CN105820125A - 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途，如式Ⅰ所示的化合物，其中，R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn；且当R1为-CH3时，R2不为H。本发明还公开了式Ⅰ化合物的制备方法、包含式Ⅰ化合物的药物组合物、以及式Ⅰ化合物及药物组合物的用途。本发明式Ⅰ化合物具有良好的降压效果，同时在大剂量或长期用药时血压变异性小，降压平缓。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
血管紧张素II(AngⅡ)是一种内源性多肽，通过与AngⅡ受体AT-1作用产生强效血管收缩作用，与心血管疾病关系密切。阻断这一受体的功能是治疗高血压和心力衰竭的重要靶标。替米沙坦是一种降压药，结构式如下：
其属于AngⅡ受体AT-1的高选择性、竞争性和高特异性的拮抗剂，通过拮抗AT-1受体，阻断循环和局部组织中的AngII所致的动脉血管收缩，交感神经兴奋和压力感受性增加等效应起到降压作用，广泛应用于临床。
当大剂量或长期使用替米沙坦时，容易造成因AngII数目增加而引起的副作用。AngII受体有两种亚型，即AT-1及AT-2，其中AT-2具有抑制细胞增生，扩张血管等作用。当AT-1受体被拮抗后，血浆中肾素水平可反馈性增加2～3倍，使血浆中AngII浓度升高。升高的AngII通过刺激AT-2受体，使血管扩张，血压降低，从而产生血压变异性增大的副作用，而血压变异性是靶器官损害和血管事件触发的重要危险因素，易造成多器官的损伤和多种并发症。
内皮素-1(ET-1)作用于血管平滑肌上的ET-A受体，引起强烈的缩血管效应。有文献报导，某些桂皮酚酸类衍生物，例如咖啡酸和阿魏酸具有拮抗ET-1的生物效应，且与其对ET-1受体的拮抗作用相关。但是这类化合物的分子量较小，在体内半衰期过短，只有0.5小时到1小时，因此并不作为抗高血压药物使用。
因此，需要一种克服上述缺陷的药物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种化合物，该化合物除具有与替米沙坦相当或更强的降压效果，同时克服了替米沙坦在大剂量或长期用药时易产生的血压变异性增大的副作用，具有降压平缓的特点。
本发明的目的之二在于提供所述化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种包含所述化合物的组合物。
本发明的目的之四在于提供所述化合物和/或组合物的用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种如式Ⅰ所示的化合物，
其中，R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn；且当R1为-CH3时，R2不为H。
作为本发明优选的式Ⅰ化合物，R1为H或-CH3；R2为H、-CH3、-C2H5，且当R1为-CH3时，R2不为H。
作为本发明特别优选的式Ⅰ化合物，R1为-CH3，R2为-CH3。
发明人经药代动力学研究发现，与替米沙坦相比，本发明化合物可以以原型入血，经代谢产生替米沙坦和式Ⅱ所示化合物：
其中R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn。当式Ⅱ化合物为酯类，即R2不为H时，该化合物还可进一步代谢生成相应的酸。通过上述代谢过程，替米沙坦的血药浓度达峰时间滞后，吸收半衰期延长，使血药浓度变化较为缓和，血压变异性较小。同时，式Ⅱ化合物或其进一步的代谢产物的半衰期延长，药时曲线下面积(AUC)增加，生物利用度增加，从而增加了一个降压作用的靶点，实现了血管紧张素受体AT-1和内皮素受体ET-A的双重拮抗作用。
发明人经过进一步的药理学实验，发现本发明化合物降压效果明显，且在较大剂量或长期用药时不会增大血压变异性，降压作用平缓，相较于替米沙坦具有明显优势。
本发明式Ⅰ化合物可采用任何可行的合成途径制备得到。
在本发明一种优选的实施方式中，所述式Ⅰ化合物通过使替米沙坦与式Ⅱ化合物的发生酯化反应而得到。
式Ⅰ化合物中，当R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn时，可采用替米沙坦和式Ⅱ化合物为原料，其中式Ⅱ化合物中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn，通过下述方法中的任一种进行制备：
(1)直接酯化法：
在酸性催化剂的存在下，将替米沙坦与式Ⅱ化合物混合，加热回流下反应生成所述式Ⅰ化合物。
优选地，所述酸性催化剂选自硫酸、磺酸或多聚磷酸。
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯或二甲苯。
优选地，替米沙坦与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:(0.8～1.8)。
优选地，所述加热回流的时间为5～8小时。
(2)间接酯化法：
先将替米沙坦与酰氯化试剂反应生成酰氯化物，然后将所得酰氯化物与式Ⅱ化合物反应，得到所述式Ⅰ化合物。具体而言，该方法可以为：
1)将替米沙坦与酰氯化试剂混合，反应生成酰氯化物；
2)在碱性试剂存在下，将所得酰氯化物与式Ⅱ化合物混合并加热回流，反应生成所述式Ⅰ化合物。
优选地，步骤1)所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷或三氯氧磷。
优选地，步骤1)中替米沙坦与酰氯化试剂的摩尔比为1:(1～5)。
优选地，步骤2)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、苯、甲苯或二甲苯。
优选地，步骤2)所述碱性试剂选自氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺或吡啶。
优选地，步骤2)所述酰氯化物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
优选地，步骤2)所述酰氯化物与式Ⅱ化合物反应的温度控制在10～50℃，反应时间为2～4小时。
(3)酰化缩合剂催化酯化法：
在酰化缩合剂存在下，加入或不加入催化剂，将替米沙坦与所述式Ⅱ化合物混合，加热回流，生成所述式Ⅰ化合物。
优选地，所述酰化缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或甲基叔丁基碳二亚胺。
优选地，所述催化剂选自吡啶、对二甲氨基吡啶或4－吡咯基吡啶。
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃。
优选地，所述酰化缩合剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选地，所述替米沙坦与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选地，所述加热回流的时间为3～8小时。
考虑到本发明参与酯化的酚羟基活性较低，因此优选采用所述酰化缩合剂催化酯化法。
式Ⅰ化合物中，当R1为-H，R2为-H时，可以使替米沙坦与原儿茶醛缩合生成酯，得到酯化物，然后将所述酯化物的醛基与丙二酸缩合生成羧基，得到所述式Ⅰ化合物。
优选地，所述式Ⅰ化合物的制备方法包括如下步骤：
1)在酰化缩合剂存在下，加入或不加入催化剂，将替米沙坦与原儿茶醛混合，加热回流，使替米沙坦的羧基与原儿茶醛的羟基缩合成酯，得到酯化物；
2)在碱性催化剂存在下，将所述酯化物与丙二酸混合，使所述酯化物的醛基与丙二酸发生缩合反应，得到式Ⅰ化合物。
优选地，步骤1)所述酰化缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或甲基叔丁基碳二亚胺。
优选地，步骤1)所述催化剂选自吡啶、对二甲氨基吡啶或4-吡咯基吡啶。
优选地，步骤1)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自氯仿或二氯甲烷。
优选地，步骤1)所述酰化缩合剂与原儿茶醛的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选地，步骤1)所述替米沙坦与原儿茶醛的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选地，步骤1)所述加热回流的时间为3～6小时。
优选地，步骤2)所述碱性催化剂选自吡啶或苯胺。
优选地，步骤2)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃或石油醚。
优选地，步骤2)中，步骤1)所述酯化物与丙二酸的摩尔比为1:(1～3)。
优选地，步骤2)反应温度为90～120℃，反应时间为3～6小时。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述式Ⅰ化合物。
所述药物组合物中还可以包含其他的药物活性成分和/或药学上可接受的辅料。
所述药物组合物可以采用任何常规的口服剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，还可制成缓释剂、控释剂、微型胶囊剂、滴丸剂、肠溶剂等。
本发明还提供式Ⅰ化合物用于制备治疗高血压的药物的用途，所述式Ⅰ化合物中，R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn。这里需要说明的是，R1为-CH3，R2为H的化合物也在所述式Ⅰ化合物范围内。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明，但这些实施例并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物的合成
称取阿魏酸甲酯0.314g(0.0015mol)，二环己基碳二亚胺(DCC)0.309g(0.0015mol)及替米沙坦0.515g(0.001mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入氯仿30ml，于80℃反应4h，冷却至室温，减压除去溶剂。以200-300目硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用硅胶柱分离反应混合物，无水乙醇重结晶，收率68.13％，m.p.:261.2～263.9℃，纯度91.25％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.84–7.79(m,1H,Ph-H),7.60(dd,J＝12.3,3.7Hz,2H,Ph-H),7.51–7.45(m,2H,Ph-H),7.44(s,1H,Ph-H),7.37(d,J＝7.9Hz,3H,Ph-H),7.28(ddd,J＝15.9,8.2,4.6Hz,3H,Ph-H,44-H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H,7’-H),5.44(d,J＝13.1Hz,2H,14-H),3.83(s,3H,9’-OCH3),3.75(s,3H,-CH3),3.66(s,3H,-CH3),2.95–2.88(m,2H,-CH2-),2.79(s,3H,-CH3),1.91–1.82(m,2H,-CH2-),1.04(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3)。
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实施例2替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物的合成
称取阿魏酸乙酯0.333g(0.0015mol)，DCC0.309g(0.0015mol)及替米沙坦0.515g(0.001mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(THF)30ml，回流反应4h。反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂。以200-300目硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用柱层析分离反应混合物，无水乙醇重结晶，得到白色结晶0.412g，收率57.32％，m.p.:254.2～256.9℃，纯度90.34％。
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实施例3替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物的合成
称取咖啡酸酸甲酯0.291g(0.0015mol)，DCC0.309g(0.0015mol)及替米沙坦0.515g(0.001mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入氯仿30ml，回流搅拌反应4h。反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂。以硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用柱层析分离反应混合物，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.391g，收率56.28％，m.p.:263.1～265.8℃，纯度91.22％。
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反应产物与2,6-二氯苯醌氯亚胺(Gibb’s试剂)反应，呈蓝色(阳性)，说明替米沙坦与咖啡酸甲酯4-OH反应形成了目标产物。
实施例4替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物的合成
称取咖啡酸乙酯0.314g(0.0015mol)，DCC0.309g(0.0015mol)及替米沙坦0.515g(0.001mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入THF(四氢呋喃)30ml，回流反应4h。反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂。以硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用柱层析分离反应混合物，无水乙醇重结晶，得到白色晶体0.383g，收率54.34％，m.p.:249.6～252.4℃，纯度93.52％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.99(dd,J＝6.3,5.6Hz,1H,Ph-H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),7.53(dt,J＝19.8,11.7Hz,2H,Ph-H,7’-H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H,Ph-H),7.45–7.36(m,3H,Ph-H),7.32(dd,J＝9.3,7.1Hz,4H,Ph-H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H,Ph-H),7.10(dd,J＝12.0,8.2Hz,2H,Ph-H),6.99–6.93(m,1H,Ph-H),6.83(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H,Ph-H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),6.17(d,J＝15.9Hz,1H,8’-H),5.28(d,J＝19.1Hz,2H,14-H),4.26–4.18(m,2H,-CH2-),3.75(d,J＝12.3Hz,3H,-CH3),2.96–2.87(m,2H,-CH2-),2.70(s,3H,-CH3),1.83(dq,J＝15.2,7.5Hz,2H,-CH2-),1.33–1.28(m,3H,-CH3),1.01(td,J＝7.3,4.4Hz,3H,-CH3)。
13CNMR(126MHz,CDCl3)：δ167.33(s,1-C),166.98(s,9’-C),166.33(d,J＝14.6Hz,Ph-C),156.53(d,J＝3.2Hz,16-C),154.43(d,J＝5.0Hz,28-C),152.07(s,Ph-C),149.68(s,Ph-C),144.07(d,J＝6.3Hz,Ph-C),143.03(d,J＝3.9Hz,Ph-C),142.02(d,J＝9.1Hz,Ph-C),141.34(s,Ph-C),140.86(s,Ph-C),140.53(s,Ph-C),139.01(s,Ph-C),136.17(s,Ph-C),134.94(s,Ph-C),134.44(d,J＝10.1Hz,Ph-C),132.66(s,Ph-C),131.71(d,J＝9.0Hz,Ph-C),130.83(s,Ph-C),130.57(d,J＝13.1Hz,Ph-C),130.10(d,J＝14.0Hz,Ph-C),129.53(d,J＝9.8Hz,Ph-C),129.31(d,J＝2.5Hz,Ph-C),127.42(s,Ph-C),127.08(s,Ph-C),126.31(d,J＝4.6Hz,Ph-C),125.52(s,Ph-C),123.56(d,J＝5.0Hz,Ph-C),122.87(dt,J＝28.8,11.2Hz,Ph-C),122.11(s,Ph-C),117.59(s,Ph-C),117.16(s,Ph-C),116.38(s,7’-C),115.30(s,8’-C),【77.33(d,J＝6.4Hz),77.10(s),76.85(s)CDCl3溶剂峰】,60.34(d,J＝11.6Hz,10’-C),47.26(d,J＝8.0Hz,14-C),31.81(s,37-C),29.59(s,17-C),21.91(d,J＝2.7Hz,18-C),16.92(d,J＝3.0Hz,27-C),14.34(d,J＝3.8Hz,11’-C),14.04(s,19-C)。
反应产物与2,6-二氯苯醌氯亚胺(Gibb’s试剂)反应，呈蓝色(阳性)，说明替米沙坦与咖啡酸乙酯4-OH反应形成了目标产物。
实施例5替米沙坦阿魏酸酯化物的合成
称取替米沙坦0.515g(0.001mol)，DCC0.309g(0.0015mol)，香草醛0.228g(0.0015mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入氯仿30ml，搅拌回流反应4h。反应结束后，在室温条件下冷却至室温，母液减压蒸除氯仿，以200-300目硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用柱层析分离反应混合物，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.476g，收率73.37％，m.p.:241.4～243.8℃。经1HNMR和13CNMR验证为所述替米沙坦香草醛酯化物。
称取所得的替米沙坦香草醛酯化物0.649g(0.001mol)，丙二酸0.208g(0.002mol)，置于150ml圆底烧瓶中，加入吡啶1.0ml，苯胺0.2ml，四氢呋喃20ml，于105℃条件下搅拌反应4h。反应完成之后，减压蒸除溶剂，以200-300目硅胶为固定相，用石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，先洗去其中的苯胺和吡啶，继而用二氯甲烷：甲醇＝5:1(V/V)洗脱，得到目标产物替米沙坦阿魏酸酯化物，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.351g，收率40.81％，m.p.:262.5～264.8℃，纯度91.43％。
1HNMR(500MHz,DMSO)：δ12.85–12.01(m,1H,9’-COOH),7.97(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.76(s,1H,Ph-H),7.71–7.66(m,1H,Ph-H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.48(dd,J＝16.0,8.2Hz,4H,Ph-H,7’-H),7.40(t,J＝11.4Hz,3H,Ph-H),7.27–7.20(m,4H,Ph-H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H,8’-H),5.64(s,2H,14-H),3.75(d,J＝11.4Hz,6H,1个-CH3,1个-OCH3),2.90(t,J＝7.5Hz,2H,-CH2-),2.64(s,3H,-CH3),1.78(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H,-CH2-),0.95(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3)。
13CNMR(126MHz,DMSO)：δ168.96(s,9’-C),168.05(s,1-C),165.81(s,Ph-C),156.75(s,16-C),154.13(s,28-C),151.60(s,Ph-C),143.70(s,Ph-C),143.02(s,Ph-C),142.04(s,Ph-C),140.94(s,Ph-C),139.89(s,Ph-C),136.75(s,Ph-C),136.06(s,Ph-C),135.09(s,Ph-C),133.90(s,Ph-C),132.77(s,Ph-C),131.34(s,Ph-C),130.56(s,Ph-C),129.72(s,Ph-C),129.45(s,Ph-C),128.75(s,Ph-C),128.15(s,Ph-C),126.95(s,Ph-C),123.86(s,Ph-C),123.21(s,Ph-C),122.79(s,Ph-C),122.60(s,Ph-C),121.63(s,Ph-C),120.09(s,Ph-C),118.77(s,Ph-C),112.23(s,7’-C),110.98(s,8’-C),109.79(s,Ph-C),79.65(s),56.39(s,10’-C),49.07(s),46.52(s,14-C),42.34(s),32.21(s,37-C),29.15(s,17-C),21.15(s,18-C),16.93(s,27-C),14.26(s,19-C)。
实施例6替米沙坦咖啡酸酯化物的合成
称取替米沙坦0.515g(0.001mol)，DCC0.309g(0.0015mol)，原儿茶醛0.207g(0.0015mol)置于150ml圆底烧瓶中，加入四氢呋喃30ml，于80℃搅拌反应4h。反应结束后，在室温条件下冷却，减压蒸除四氢呋喃，以硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，使用柱层析分离反应混合物，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.33g，产率71.99％，m.p.:223.6～226.3℃。经1HNMR和13CNMR验证为所述替米沙坦原儿茶醛酯化物。
称取所得的替米沙坦原儿茶醛酯化物0.635g(0.001mol)，丙二酸0.208g(0.002mol)，置于150ml圆底烧瓶中，加入吡啶1.0ml，苯胺0.2ml，四氢呋喃20ml，于105℃条件下搅拌反应4h。减压蒸除溶剂，以硅胶为固定相，先用石油醚：乙酸乙酯：甲醇＝20:10:3(V/V/V)的洗脱剂为流动相，洗脱除去苯胺和吡啶，然后再用二氯甲烷：甲醇＝5:1(V/V)的洗脱条件，分离得到目标产物替米沙坦咖啡酸酯化物，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.319g，收率47.14％，m.p.:271.5-273.1℃，纯度90.87％。
1HNMR(500MHz,DMSO)：δ12.57(s,1H.9’-COOH),8.01(dd,J＝20.6,7.7Hz,1H,Ph-H),7.76(d,J＝17.8Hz,1H,Ph-H,7’-H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H,Ph-H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.55–7.33(m,8H,Ph-H),7.29–7.20(m,4H,Ph-H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),6.34(dd,J＝15.9,3.1Hz,1H,8’-H),5.64(s,2H,14-H),3.75(d,J＝3.6Hz,3H,-CH3),2.90(dd,J＝15.8,8.2Hz,2H,-CH2-),2.64(d,J＝5.5Hz,3H,-CH3),1.78(dt,J＝22.2,7.6Hz,2H,-CH2-),0.94(dd,J＝13.4,6.1Hz,3H,-CH3)。
13CNMR(126MHz,DMSO)：δ168.96(s,9’-C),168.25(s,1-C),165.83(s,Ph-C),156.86(s,16-C),154.03(s,18-C),151.71(s,Ph-C),143.75(s,Ph-C),142.95(s,Ph-C),142.15(s,Ph-C),141.47(s,Ph-C),139.98(s,Ph-C),139.05(s,Ph-C),136.58(d,J＝17.2Hz,Ph-C),135.04(s,Ph-C),132.72(s,Ph-C),131.09(d,J＝78.5Hz,Ph-C),130.70–130.32(m,Ph-C),129.93(s,Ph-C),129.60(t,J＝18.9Hz,Ph-C),129.19–128.84(m,Ph-C),128.43(d,J＝89.4Hz,Ph-C),126.88(s,Ph-C),126.26(s,Ph-C),123.98(s,Ph-C),123.74(d,J＝43.5Hz,Ph-C),122.88(d,J＝18.2Hz,Ph-C),119.77(s,Ph-C),119.45(s,Ph-C),118.58(s,Ph-C),117.41(s,Ph-C),117.04(s,7’-C),116.46(s,8’-C),111.11(s,Ph-C),109.90(s,Ph-C),46.57(s,14-C),42.35(s),【40.77(s),40.37(d,J＝20.9Hz),40.12(s),39.95(s),39.86–39.41(m),39.41–39.27(m)DMSO溶剂峰】,32.23(s,37-C),29.11(s,17-C),21.13(s,18-C),16.92(s,27-C),14.20(s,19C)。
反应产物与2,6-二氯苯醌氯亚胺(Gibb’s试剂)反应，呈蓝色(阳性)，说明替米沙坦与咖啡酸4-OH反应形成了目标产物。
实施例7-14为优选化合物的抗高血压药理实验，采用Wistar大鼠，进行自发性高血压造模后得到SHR大鼠(自发性高血压模型大鼠)；药品替米沙坦为江苏中邦制药有限公司生产，批号20110901，纯度>99％；本发明实施例1-6制备得到的酯化物；采用BP-98A软隆无创血压测量仪测定血压。
实验方法：每一实施例中，将24只SHR大鼠随机分为三组，每组8只，另外一组为wistar大鼠，8只。其中，一组SHR大鼠灌胃给予实施例1-6的受试药物，为受试组；一组给予阳性药物替米沙坦+咖啡酸(或阿魏酸)，为阳性组；一组灌胃给水，为模型组；一组wistar大鼠灌胃给水，为空白组。
灌胃给药前测定SHR大鼠血压，连续灌胃一周后，于最后一次灌胃给药结束后4h之后，测定SHR大鼠血压。
实施例7替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+阿魏酸4.31mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物15.65mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表1所示，
表1替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物降压效果比较(mmHg，)
研究结果表明，阳性组和受试组与模型组相比较，均有较明显的降压效果(P均<0.05)。而阳性组与受试组比较，两者降压效果差异具有统计学意义(P<0.05)，且受试组的降压效果优于阳性组的降压效果。阳性组出现一例收缩压过低的SHR大鼠，其个体差异性大于受试组，且阳性组出现一例死亡。
实施例8替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+阿魏酸4.31mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物15.97mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表2所示，
表2替米沙坦阿魏酸乙酯酯化物降压效果(mmHg，)
研究结果表明，阳性组和受试组与模型组相比较，均有明显的降压效果(P均<0.05)，而阳性组与受试组相比较降压效果无统计学差异(P>0.05)。阳性组同样出现一例收缩压过低的SHR大鼠，而受试组则降压个体差异性较小，未出现收缩压过低的现象。阳性组因分组缺失一例。
实施例9替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+咖啡酸4.00mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物15.34mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表3所示，
表3替米沙坦咖啡酸甲酯酯化物降压效果比较(mmHg，)
由试验结果可见，阳性组和受试组与模型组相比，显示均有很强的降压效果。且阳性组与受试组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。阳性组出现一例收缩压过低的症状，而受试组则降压个体差异性较小，未出现收缩压过低的现象。
实施例10替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+咖啡酸4.00mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物15.65mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表4所示，
表4替米沙坦咖啡酸乙酯酯化物降压效果(mmHg，)
由试验结果可见，阳性组和受试组分别与模型组相比较，其降压效果均有统计学意义(P均<0.05)，而受试组与阳性组相比较，差异则不明显(P>0.05)，而阳性组同样出现一例收缩压较低的SHR大鼠，其降压个体差异性大于受试组。此次分组阳性组缺失一例。
实施例11替米沙坦阿魏酸酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+阿魏酸4.31mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦阿魏酸酯化物15.34mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表5所示，
表5替米沙坦阿魏酸酯化物降压效果(mmHg，)
由试验结果可见，阳性组和受试组与模型组相比较，均有非常明显的降压效果(P<0.05)，而受试组与阳性组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，数据表明，阳性组的降压效果要优于受试组。而阳性组仍出现一例收缩压过低的SHR大鼠，降压效果个体差异性较大。此次分组模型组缺失一例。
实施例12替米沙坦咖啡酸酯化物抗高血压效果试验
阳性组每天灌胃给药替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+咖啡酸4.00mg/kg(0.022mol/kg)，受试组给予替米沙坦咖啡酸酯化物15.03mg/Kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表6所示，
表6替米沙坦咖啡酸酯化物降血压效果(mmHg，)
由试验结果可见，阳性组和受试组与模型组相比较，降压效果均非常明显(P<0.05)。而阳性组与受试组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，且阳性组的降压效果优于受试组，阳性组仍出现一例收缩压过低的SHR大鼠，降压效果个体差异性较大。此次分组模型组缺失一例。
将实施例7-12中本发明酯化物(即受试组)降血压效果实验数据进行比较可见，替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物的降压效果优于其他组降压效果，且差异具有统计学意义(P<0.05)。
实施例13替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物及替米沙坦与阿魏酸联合应用对血压变异性的影响
将24只SHR大鼠分为三组，每组8只，其中一组灌胃给药替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物(A组)，一组灌胃给药替米沙坦(B组)，一组灌胃给药替米沙坦+阿魏酸(C组)。
高剂量组A组给予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物15.65mg/kg(0.022mol/kg)，B组给予替米沙坦11.43mg/Kg(0.022mol/kg)，C组给予替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+阿魏酸4.31mg/kg(0.022mol/kg)。
中剂量组A组给予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物7.825mg/kg(0.011mol/kg)，B组给予替米沙坦5.715mg/Kg(0.011mol/kg)，C组给予替米沙坦5.7155mg/kg+阿魏酸2.155mg/kg(0.011mol/kg)。
低剂量组A组给予替米沙坦阿魏酸甲酯酯化物3.13mg/kg(0.004mol/kg)，B组给予替米沙坦2.286mg/kg(0.004mol/kg)，C组给予替米沙坦2.286mg/kg(0.004mol/kg)+阿魏酸0.862mg/kg(0.004mol/kg)。
采用无创血压计记录早8:00～次日早8:00的血压。日间(6:00～22:00)间隔15min，夜间(22:00～6:00)间隔30min。计算24h收缩压(SBP)和舒张压(DBP)平均值，24hSBP和DBP的血压变异性。以动态血压监测得到的24h、日间、夜间SBP和DBP的标准差作为血压变异的指标。结果见表7、8和9。
表7给药前后平均动态血压参数的比较(高剂量，)
表8给药前后平均动态血压参数的比较(中剂量，)
表9给药前后平均动态血压参数的比较(低剂量，)
试验结果显示，高剂量组给药前和给药后，A、B、C三组收缩压变异性和舒张压变异性均明显减小(P均<0.05)。给药前三组收缩压变异性差异无统计学意义(P>0.05)，给药后，收缩压变异性差异具有显著性(P<0.05)，且A组血压变异性小于B组和C组，B组和C组差异不明显(P>0.05)。舒张压变异性给药前差异无统计学意义(P>0.05)，给药后A组舒张压变异性小于B组和C组，与B组和C组差异具有显著性(P均<0.05)。
中剂量组给药前后，A、B、C三组收缩压变异性和舒张压变异性均明显减小(P均<0.05)。给药前三组收缩压变异性差异无统计学意义，给药后，A组收缩压变异性明显降低，A组收缩压变异性小于B组和C组，差异均具有统计学意义(P均<0.05)，B组与C组收缩压变异性差异不明显(P>0.05)。舒张压变异性给药前差异无统计学意义，给药后，A组舒张压变异性小于B组和C组，差异均具有显著性(P均<0.05)，B组和C组差异不明显(P均>0.05)。
低剂量组给药前后，A、B、C三组收缩压变异性和舒张压变异性均明显减小(P均<0.05)。给药前A，B，C三组收缩压变异性差异无统计学差异(P<0.05),给药后，A组收缩压变异性与B组和C组相比，差异具有显著性(P<0.05)，且A组收缩压变异性较小，B组和C组差异不明显(P>0.05)。给药前A、B、C三组舒张压变异性无显著性差异(P>0.05)，给药后三组舒张压仍无明显差异(P>0.05)。
对比例1替米沙坦原儿茶醛酯化物抗高血压效果
为了证明所合成的本发明酯化物当中咖啡酸和阿魏酸部分的作用，进行了替米沙坦原儿茶醛酯化物的药效验证。
受试组给药实施例6所得的替米沙坦原儿茶醛酯化物14.09mg/kg(0.022mol/kg)，阳性组给药为替米沙坦11.43mg/kg(0.022mol/kg)+原儿茶醛3.04mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表10所示。
表10替米沙坦原儿茶醛酯化物降血压效果(mmHg，)
试验结果显示，阳性组和受试组与模型组相比较，降压效果均非常明显(P<0.05)；而受试组与阳性组比较，降压效果差异具有统计学意义(P<0.05)，并且阳性组降压效果优于受试组。而本发明酯化物的降压效果与阳性组的降压效果相当，说明本发明酯化物的咖啡酸或阿魏酸部分对于降压效果有一定贡献。与本发明酯化物相比，阳性组和受试组均出现一例收缩压较低的SHR大鼠，一定程度上说明本发明酯化物中的咖啡酸和阿魏酸部分避免了出现此类情况。
对比例2替米沙坦乙酯抗高血压效果
因为原儿茶醛与阿魏酸和咖啡酸的结构相似，为了进一步研究确证是否阿魏酸或咖啡酸发挥了一定的降压作用，进行了替米沙坦乙酯酯化物的药效验证试验。
受试组给药替米沙坦乙酯化合物11.94mg/kg(0.022mol/kg)，阳性组给药为替米沙坦11.32mg/kg(0.022mol/kg)，各组药效数据如表11所示。
表11替米沙坦乙酯降血压效果(mmHg，)
试验结果显示，阳性组和受试组与模型组相比均具有明显的降压效果(P<0.05)，而受试组降压效果与阳性组相比，差异显著(P<0.05)，阳性组要优于受试组。而本发明酯化物的降压效果与阳性组的降压效果相当，说明本发明酯化物的咖啡酸或阿魏酸部分对于降压效果有一定贡献。
Claims (10)
1.一种如式Ⅰ所示的化合物，
其中，R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn；且当R1为-CH3时，R2不为H。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特征在于，R1为H或-CH3；R2为H、-CH3、-C2H5，且当R1为-CH3时，R2不为H。
3.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其特征在于，R1为-CH3，R2为-CH3。
4.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ化合物中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn；所述方法包括：
在酸性催化剂的存在下，将替米沙坦与式Ⅱ所示的化合物混合，加热回流下反应生成所述式Ⅰ化合物；其中，所述式Ⅱ化合物的结构如下：
其中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn。
5.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ化合物中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn；所述方法包括如下步骤：
1)将替米沙坦与酰氯化试剂反应生成酰氯化物；
2)在碱性试剂存在下，将所得酰氯化物与式Ⅱ化合物混合并加热回流，反应生成所述式Ⅰ化合物；其中所述式Ⅱ化合物的结构如下：
其中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn。
6.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ化合物中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn；所述方法包括：
在酰化缩合剂存在下，加入或不加入催化剂，将替米沙坦与式Ⅱ化合物混合，加热回流，生成所述式Ⅰ化合物；其中，所述式Ⅱ化合物的结构如下：
其中，R1为H或-CH3，R2为C1-C6烷基或-Bn。
7.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ化合物中，R1为-H，R2为-H；包括：
1)在酰化缩合剂存在下，加入或不加入催化剂，使替米沙坦与原儿茶醛反应得到酯化物；
2)在碱性催化剂存在下，使所述酯化物与丙二酸反应得到式Ⅰ化合物。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3任一项所述式Ⅰ化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
10.如式Ⅰ所示化合物或根据权利要求8或9所述的组合物用于制备治疗高血压的药物的用途，
其中，式Ⅰ化合物中，R1为H或-CH3，R2为H、C1-C6烷基或-Bn。
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