CN100496490C - 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物 - Google Patents

用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物 Download PDF

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Abstract

血管紧张素-II受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物和相关的式(I)化合物：R-(Y-ONO2)s，其中R为式(II)或(III)：R0为例如：和R1为(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)。

Description

用于治疗心血管疾病的血管紧张素II受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
本发明涉及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)衍生物。本发明更特别涉及ARB硝基衍生物、含它们的药用组合物和它们治疗心血管疾病、肾病和慢性肝病、炎症(inflammatory processes)和代谢综合征的用途。
血管紧张素II受体阻断剂指一类化合物，主要包括氯沙坦、EXP3174、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦。
仅批准ARBs用于治疗高血压，其抗高血压活性主要由于选择性阻断AT1受体，因而产生血管紧张素II的降压作用。血管紧张素II通过有效的直接血管收缩作用刺激合成和分泌醛固酮和升高血压。
现有报道称，血管紧张素II受体阻断剂有副作用例如低血压、高血钾、肌痛、呼吸道疾病、肾病、背痛、胃肠紊乱、疲劳和中性白细胞减少(Martindale，第33版，第921页)。
本发明的目的是提供新ARBs衍生物，它们不仅能够消除或至少减少与其母体化合物有关的副作用，而且具有高药理活性。出乎意料之外地发现与母体(native)化合物相比，血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物的药理活性范围加大且耐受性增加，整体特征明显改善。
特别是发现本发明血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物显示强抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性，因而可用于治疗或预防心力衰竭、心肌梗塞、缺血性中风、动脉粥样硬化、高眼压症和肺动脉高血压、高血压、糖尿病性肾病、周围血管疾病、左心室功能障碍和肥大、肝纤维化、门静脉高血压和代谢综合征。
因此，本发明的目的是通式(I)血管紧张素II受体阻断剂硝基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体：
R-(Y-ONO2)s     (I)
其中：
s为等于1或2的整数；
R选自下式(II)或(III)血管紧张素II受体阻断剂残基：
Figure C200480022483D00371
其中：
R0为
Figure C200480022483D00372
或能与Y结合的基团-N0，其具有以下含义之一：
-COO-，-O-，-CONH-，-OCO-，-OCOO-或
其中R′和R＂相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；
R1选自：
Figure C200480022483D00381
Figure C200480022483D00382
或
Figure C200480022483D00383
其中m为等于0或1的整数，N0定义同上；
Figure C200480022483D00384
其中N1的含义与N0相同或等于-COOH；
条件是至少一个N1基团等于-COO-或-CONH-，即它为能与Y结合的基团；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T0，其中T0为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T取代，其中T为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选CH3；
Figure C200480022483D00391
其中n为0-20的整数，n1为1-20的整数；
d)
Figure C200480022483D00392
其中：
n1定义同上，n2为0-2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-，R2为H或CH3；
e)
其中：
n1、n2、R2和X1定义同上；
Y1为-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n 2-；
其中：
n1和R2定义同上，R3为H或-COCH3；
条件是当Y选自b)-f)中所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n 1基团连接；
Figure C200480022483D00402
其中X2为-O-或-S-，n3为1-6的整数，优选1-4，R2定义同上；
Figure C200480022483D00403
其中：
n4为0-10的整数；
n5为1-10的整数；
R4、R5、R6、R7相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R4、R5、R6、R7为H；
其中-ONO2基团连接至
Figure C200480022483D00404
其中n5定义同上；
Y2为含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族5元或6元杂环，
并选自
本文中使用的术语“C1-C20亚烷基”指支链或直链C1-C20烃基，优选具有1-10个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、亚戊基、正亚己基等。
本文中使用的术语＂C1-C10烷基＂指含1-10个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
本文中使用的术语＂亚环烷基＂指具有5-7个碳原子的环，包括但不限于任选被侧链例如直链或支链(C1-C10)-烷基、优选CH3取代的亚环戊基、亚环己基。
本文中使用的术语＂杂环＂指含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族5元或6元环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。
本发明的另一方面提供式(I)化合物与至少一种选自以下的用于治疗心血管疾病的化合物联合使用的用途：ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿药、抗血栓药例如阿司匹林、硝基化(nitrosated)ACE抑制剂、硝基化HMGCoA还原酶抑制剂、硝基化β-肾上腺素能阻断剂、硝基化阿司匹林和硝基化利尿药。
合适的ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、抗血栓药和利尿药在文献例如The Merck Index(第13版)中有描述。
在WO 98/21193、WO 97/16405和WO 98/09948中公开了合适的硝基化化合物。
报道称可同时或序贯给予以上化合物。
本发明还提供包含一个或多个容器的药剂盒，容器中装满一种或多种本发明的化合物和/或组合物以及一种或多种上述用于治疗心血管疾病的化合物。
如上所述，本发明还包括式(I)化合物的药学上可接受的盐及其立体异构体。
药学上可接受的盐的实例为那些与无机碱例如钠、钾、钙和铝的氢氧化物，或与有机碱例如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄基胺、哌啶和其它可接受的有机胺形成的盐。
当本发明化合物在分子中含有一个可成盐的氮原子时，它们可通过在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中，与相应的有机或无机酸反应，转化为相应的盐。
有机酸的实例为：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例为：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选与硝酸形成的盐。
具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可存在光学纯对映体、纯非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体外消旋混合物、外消旋体或外消旋体混合物。式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体及其混合物均在本发明目的范围内。
优选的化合物为那些式(I)化合物，其中：
s和R定义同上；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链C1-C10亚烷基，任选被T0取代：其中T0定义同上；
b)
Figure C200480022483D00431
其中n为等于0或1的整数，n1为等于1的整数；条件是-ONO2基团与-(CH2)n 1基团连接；
Figure C200480022483D00432
其中X2为-O-或-S-，n3为等于1的整数，R2为H；
以下为优选的本发明化合物：
Figure C200480022483D00441
Figure C200480022483D00451
Figure C200480022483D00461
Figure C200480022483D00471
Figure C200480022483D00481
Figure C200480022483D00491
Figure C200480022483D00501
Figure C200480022483D00511
Figure C200480022483D00521
Figure C200480022483D00531
Figure C200480022483D00551
Figure C200480022483D00561
Figure C200480022483D00571
Figure C200480022483D00581
Figure C200480022483D00591
Figure C200480022483D00601
Figure C200480022483D00611
Figure C200480022483D00621
Figure C200480022483D00631
Figure C200480022483D00641
Figure C200480022483D00651
Figure C200480022483D00661
Figure C200480022483D00671
Figure C200480022483D00681
Figure C200480022483D00691
Figure C200480022483D00701
Figure C200480022483D00711
如上所述，药用组合物也是本发明的目的，该药用组合物含至少一种本发明式(I)化合物以及药学领域常用的无毒助剂和/或载体。
应给予的活性成分的日剂量可以是单剂量，或可以是在一天内给予的、分成若干个较小剂量的有效量。通常，总日剂量可以是优选50-500mg的量。用本发明化合物和/或本发明药用组合物治疗上述疾病的剂量方案和给药频率根据多种因素选择，包括例如患者的年龄、体重、性别和医学病症以及疾病的严重程度、给药途径、药理因素和任选(eventual)的与其它药物联合疗法。在某些情况中，低于或高于前述范围的剂量水平和/或更多频率可能合适，并且这在逻辑上在医师判断范围内并取决于疾病状态。
按需要，可以任选(eventually)含常规无毒药学上可接受的载体、助剂和溶媒的制剂，经口、肠胃外、直肠或局部、经吸入或气雾剂给予本发明化合物。局部给药还涉及使用经皮给药例如透皮贴剂或离子导入装置。本文中使用的术语＂肠胃外＂包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
可按已知技术，用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制注射制剂，例如无菌注射水溶液或油混悬液。该无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液。在可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠。此外，无菌、不挥发油可方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯，此外脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混和，制备用于直肠给药的栓剂。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混和。按通常实践，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。另外，片剂和丸剂可制备成具有肠溶衣。
用于口服给药的液体剂型可包括含本领域常用的惰性稀释剂例如水的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类组合物还可包含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂等。
可如下合成本发明化合物：
A)当R为式(II)的残基时，以上定义的通式(I)化合物或药学上可接受的盐：
R-(Y-ONO2)s     (I)
可通过以下方法获得，该方法包括：
i)使式(IV)化合物：
R2-(Y-Hal)s           (IV)
其中s＝1，R2为式(IIA)的残基：
Figure C200480022483D00731
其中R3为式(VA)的基团
其中A＝H或W，W为四唑保护基例如三苯甲基、叔丁氧基羰基(BOC)和乙氧基羰基，或R3为能与Y结合的-COO-基团；
R1选自如上定义的(IIa)-(IIe)基团，其中N0为能与Y结合的基团；
Y定义同上，Hal为卤原子，优选Cl、Br或I；
在氮气下，在暗处，在20℃-80℃温度范围内，在合适的有机溶剂例如乙腈或四氢呋喃(THF)中与AgNO3反应；或者，在100-180℃温度范围内，在微波辐射下，在溶剂例如乙腈或THF中可与AgNO3在短时间(1-60min)内反应；和
ii)任选酸水解四唑保护基W，如本领域中已知，例如在T.W.Greene的“Protective groups in organic synthesis”，Harvard UniversityPress，1980中所述；和
iii)如需要，将得到的通式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。
-式(IV)化合物可通过使式(V)化合物：
Figure C200480022483D00741
其中R5为定义同上的式(VA)基团或-COOH，R4的含义与R1相同，并且N0＝-COOH或-OH，
i.1)当R5为(VA)基团时，R4＝R1，且R1为(IIa)基团，其中m＝1，N0＝-OH，
与式(VI)或(VII)化合物反应得到：
Hal-Y-COAct    (VI)
Hal-Y-OCOAct   (VII)
其中Hal和Y定义同上，Act为Hal或用于肽化学的羧酸活化基团，如：
Figure C200480022483D00742
该反应通常在无机或有机碱存在下，在非质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中，在0℃-65℃温度范围内；或在H2O/Et2O两相系统中，在20℃-40℃温度范围内进行；
其中Act＝Hal的式(VI)化合物有市售，或可由相应的式(VIII)酸，通过熟知的反应，例如通过在惰性溶剂例如甲苯、氯仿、DMF等中与亚硫酰氯或草酰氯、PIII或Pv的卤化物反应得到：
Hal-Y-COOH      (VIII)
相应的酸为市售化合物。
其中Act不为Hal的式(VI)化合物可由相应的其中Act为Hal的式(VI)化合物通过在文献中已知碱的存在下，与N-羟基琥珀酰亚胺或适当取代的酚反应得到。
其中Act＝Hal的式(VII)化合物有市售，或可由相应的式(IX)醇通过在有机碱的存在下与三光气反应得到：
Hal-Y-OH        (IX)
其中Act不为Hal的式(VII)化合物可由相应的其中Act为Hal的化合物(VII)，通过在文献中已知碱的存在下，与N-羟基琥珀酰亚胺或适当取代的酚反应得到。
或者，可通过使在i.1)中定义的式(V)化合物与定义同上的市售式(VIII)化合物，在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、EDAC存在下，在催化量的DMAP或活化剂例如N，N’-碳基二咪唑(CDI)的存在下，在溶剂例如DMF、THF、氯仿中，在-5℃至50℃温度范围内，反应得到式(IV)化合物；
i.2)当R5为(VA)基团或-COOH，R4＝R1，且R1选自其中m＝0、N0＝-COOH的(IIa)-(IId)基团时，
在溶剂例如DMF、THF、氯仿中，在-5℃至50℃温度范围内，与定义同上的式(IX)化合物在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、EDAC存在下，在催化量的DMAP存在下反应或用试剂如N，N’-碳基二咪唑(CDI)活化羧基得到。
式(IX)化合物有市售。或者，按照文献中熟知的方法，将-COOH基团转化为活化酰氯或转化为适用于酯化的另一个基团，并且在有机或无机碱的存在下，在非质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中，在0℃-65℃温度范围内；或在H2O/Et2O两相系统中，在20℃-40℃温度范围内进行该酯化反应；
Al)或者，当R为式(II)的残基时，定义同上的式(I)化合物可通过使定义同上的式(V)化合物与以下化合物反应得到：
1.1)当R5为(VA)基团，R4＝R1，且R1为(IIa)基团，其中m＝1和N0＝-OH时，
与式(X)化合物反应：
O2NO-Y-COZ       (X)
其中Y定义同前，Z为OH或已定义的Act基团，
该反应用最合适的合成路线，例如在溶剂例如DMF、THF、氯仿中，在-5℃至50℃温度范围内和/或在有机或无机碱的存在下，在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或EDAC存在下反应，或用N，N’-羰基二咪唑(CDI)活化。
可由相应的醇通过在-50℃至0℃温度范围内与硝酸和乙酸酐反应，或如前述使相应的式(VI)或(VIII)卤素衍生物与AgNO3反应，得到式(X)化合物。
i.2.1)当R5为(VA)或-COOH基团，R4＝R1，且R1选自其中m＝0和N0＝-COOH的(IIa)-(IId)基团时，
在-5℃至50℃温度范围内，在溶剂如DMF、THF、氯仿中，在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或EDAC或活化剂例如N，N’-碳基二咪唑(CDI)存在下，
与式(XI)化合物反应：
O2NO-Y-OH         (XI)
其中Y定义同上。
可通过在合适的有机溶剂例如乙腈或THF中，在氮气下，在20℃-80℃温度范围内，使式(IX)化合物与AgNO3反应，得到式(XI)化合物；或者，在100-180℃温度范围内，在微波辐射下，在溶剂例如乙腈或THF中，可与AgNO3在短时间(1-60min)内进行反应。
或者，当R5为(VA)或-COOH基团，R4＝R1，且R1选自其中m＝0和N0＝-COOH的(IIa)-(IIe)基团时，通过在能够与羧基成盐的无机或有机碱存在下，与式(XI.1)化合物反应：
O2NO-Y-Hal         (XI.1)
其中Y和Hal定义同前。
B)可通过使式(XII)化合物：
R6-(Y-Hal)s        (XII)
其中s＝2，R6为残基(III)，N1为-COO-，Y和Hal定义同上，
如前述与AgNO3反应得到其中R为式(III)的残基的通式(I)化合物。
可通过使式(XIII)化合物：
Figure C200480022483D00771
如前述在-5℃至50℃温度范围内，在缩合剂例如二环已基碳二亚胺(DCC)或EDAC或活化剂例如N，N’-碳基二咪唑(CDI)的存在下，在溶剂如DMF、THF、氯仿中，
与定义同上的式(IX)化合物反应，得到式(XII)化合物。
或者按照文献中熟知的方法，将-COOH基团转化为活性酰氯或转化为另一个适用于酯化的基团，并在有机或无机碱的存在下，在非质子极性/非极性溶剂例如THF或CH2Cl2中，在0℃-65℃温度范围内酯化，或在两相系统中进行酯化。
B1)或者，当R为式(III)的残基时，如前述在缩合剂或活化剂存在下，可通过使式(XIII)化合物与定义同上的式(XI)化合物反应，得到定义同上的通式(I)化合物。
或者，按照文献中熟知的方法，用无机或有机碱将-COOH基团转化为盐，再按文献中已知方法与：
O2NO-Y-Hal         (XI.1)反应。
C)当s＝1，R为式(II)残基，其中R0为四唑基团，R1为(IIa)基团，其中m＝1和N0为
Figure C200480022483D00781
其中R′和R＂定义同上，
定义同上的式(I)化合物可通过使式(IVa)化合物：
R2-(CR′R＂-Hal)s       (IVa)
其中s＝1，R2和Hal定义同上，R3为(VA)基团，R1为其中m＝1和N0为-OCOO-的(IIa)基团，
与定义同上的式(X)化合物在有机或无机碱的存在下，在极性溶剂例如DMF、THF、乙腈中，在-5℃至60℃温度范围内或在文献中已知的两相系统中，反应得到。
可通过使定义同上的式(V)化合物，其中R5为(VA)基团，R4＝R1，R1为其中m＝1和N0＝-OH的(IIa)基团，
按化合物(IV)所述相同方式与式(VIIa)化合物反应：
Hal-CR′R＂-OCOAct         (VIIa)
其中Act与以上(VII)中所述的含义相同；
任选如上述酸水解四唑保护基团，得到化合物(IVa)。
D)定义同上的式(I)化合物，当s＝1，R为式(II)的残基，其中R0为四唑基团，R1选自(IIa)-(IIc)基团，其中m＝0和N0为
Figure C200480022483D00782
其中R′和R＂定义同上，
可通过使其中R5为(VA)基团；R4＝R1且R1为其中N0＝-COOH的(IIc)基团的式(V)化合物，在有机或无机碱存在下，在极性溶剂例如DMF、THF、乙腈中，在-5℃至60℃温度范围内或在文献中已知的两相系统中，
与式(XIV)化合物反应得到：
Hal-CR′R＂-OCOO-Y-ONO2       (XIV)
其中Hal、Y、R′和R＂定义同上。
可通过使化合物(XI)与定义同上的化合物(VIIa)反应，得到式(XIV)化合物。通常在碱的存在下，在非质子极性/非极性溶剂例如THF或CH2Cl2中，在0℃-65℃温度范围内；或在H2O/Et2O两相系统中，在20℃-40℃温度范围内，进行该反应；任选如上述酸水解四唑保护基团。
E)当s＝1，R为式(II)的残基，其中R0为四唑基团，R1选自(IIa)-(IIc)基团，定义同上的式(I)化合物也可通过使式(XV)化合物与市售式(XVI)化合物反应得到：
Figure C200480022483D00791
其中R7为残基(IIa)-(IIc)，R3为(VA)基团，Hal同前定义。通常在碱的存在下，在非质子极性/非极性溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中，在-15℃至80℃温度范围内；或在H2O/Et2O两相系统中，在20℃-40℃温度范围内，进行该反应；并任选如上述酸水解四唑保护基团。
可通过使式(XVII)化合物：
R8-(Y-Hal)
(XVII)
其中R8为式(IIa.1)、(IIb.1)或(IIc.1)的残基：
Figure C200480022483D00801
其中PG为N-保护基团例如BOC或三苯甲基，
如前述与AgNO3反应，任选水解N-保护基团，得到式(XV)化合物。
其中R8为(IIa.1)；其中m＝1和N0＝-OCO-的化合物(XVII)可通过使相应的醇与前述式(VI)或(VII)化合物反应得到。
由市售式(IIa.2)化合物通过已知的保护和还原反应，得到定义同上的醇：
Figure C200480022483D00802
其中m为0，N00为-CHO。
其中R8为m＝0和N0＝-COO-的(IIa.1)或R8为N0＝-COO-的(IIb.1)或(IIc.1)化合物(XVII)，可通过使相应的酸与前述式(IX)化合物反应得到。
定义同上的(IIa.1)的相应酸可由其中m为0、N00为-CHO的化合物(IIa.2)通过已知的保护和氧化反应获得。
定义同上的(IIb.1)和(IIc.1)的相应的酸由市售(IIb.2)和(IIc.2)通过已知的保护反应得到：
Figure C200480022483D00811
其中N0为-COOH。
以下实施例进一步举例说明本发明，并不限定本发明。
实施例1
4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(对应于化合物(4))
将三苯基氯甲烷(4.68g，16.8mmol)分批加入氯沙坦钾盐(7.0g；15.2mmol)的THF(150ml)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌24小时。然后将反应物吸附到硅胶上，经快速层析(正己烷/AcOEt 6:4)纯化，得到2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(6.7g，66％)。
可由该化合物经过两种不同的合成方法得到标题化合物(4)：
合成方法A
在0℃下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(1.7g，2.6mmol)、4-(硝基氧基甲基)苯甲酸(0.66g，3.38mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.049g，0.4mmol)的CH2Cl2(20ml)和THF(6ml)溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺(0.722g，3.50mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应物在室温下搅拌24小时。然后将形成的二环己脲滤除，将有机相浓缩。粗物质经硅胶层析(正己烷/AcOEt 75:25)纯化，得到4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.2g，55％)，为白色固体。
将4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.2g，1.42mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，向溶液中鼓泡通入HCl 20min。然后将混合物浓缩，经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2，然后丙酮)纯化，得到粗化合物，将其溶于H2O/CH3CN，冷冻干燥，得到4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯，为白色固体(0.304g，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.73-7.56(7H，m)；7.24(1H，d)；7.00(4H，m)；5.60(2H，s)；5.39(2H，s)；5.28(2H，s)；2.61(2H，t)；1.53(2H，m)；1.28(2H，m)；0.82(3H，t).
合成方法B
在0℃下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(1.7g，2.6mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸(0.571g，3.35mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.049g，0.4mmol)的CH2Cl2(20ml)和THF(6ml)溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺(0.644g，3.12mmol)，将反应物在室温下搅拌24小时。然后将形成的二环己脲滤除，将有机相浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/AcOEt 75:25)纯化，得到4-(氯甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.56g，收率73％)。
将4-(氯甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.807g，.0.98mmol)溶于CH3CN(15ml)，氮气下、在暗处加入AgNO3(0.305g，1.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。然后将银盐沉淀滤除，有机相用ACOEt稀释，用NaH2PO4(5％，2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经快速层析(正己烷/AcOEt 75:25)纯化，得到4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.553g，66％)。
由4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯通过方法A所述方法酸水解，得到标题化合物4-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯。
实施例2
4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(对应于化合物(2))
该化合物可通过4种不同的合成方法获得：
合成方法A
在0℃下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(1.7g，2.6mmol)(得自实施例1)、4-硝基氧基丁酸(0.536g，3.6mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)的CH2Cl2(20m])和THF(6ml)溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(0.722g，3.50mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应物在室温下搅拌24小时。然后将形成的二环己脲滤除，将有机相浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/EtOAc 7:3)纯化，得到4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.45g，70％)。
将4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.0g，1.25mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，向溶液中鼓泡通入HCl 20min。然后浓缩反应物，经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2，然后丙酮)纯化，得到粗化合物，为白色泡沫状物。将其溶于H2O/CH3CN，冷冻干燥，得到4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.507g，收率71％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.66(2H，d)；7.57(1H，d)；7.49(1H，d)；7.09(2H，d)；6.95(2H，d)；5.25(2H，s)；4.99(2H，s)；4.49(2H，t)；2.54(2H，t)；2.01(2H，t)；1.60(2H，m)；1.49(2H，m)；1.32(4H，m)；0.84(3H，t).
合成方法B
在0℃下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(得自实施例1)(1.7g，2.6mmol)、4-溴丁酸(0.561g，3.36mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)的CH2Cl2(20ml)和THF(6ml)溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺(0.722g，3.50mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，将反应物在室温下搅拌24小时。然后将形成的二环己脲滤除，将有机相浓缩。粗物质经硅胶层析(正己烷/ETOAc 75:25)纯化，得到4-溴丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.27g，收率60％)。
将4-溴丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.2g，1.47mmol)溶于CH3CN(20ml)，在氮气下，在暗处加入AgNO3(0.475g，2.8mmol)。将混合物在60℃下搅拌8小时。然后使其在EtOAc和磷酸盐缓冲液(pH＝3，40ml)之间分配。有机相用磷酸盐缓冲液(pH＝3，2×25ml)、盐水(3×25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析纯化(正己烷/AcOEt 7:3)，得到4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.819g，收率70％)，为泡沫状物。
由4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯通过实施例2、方法A所述方法酸水解，得到标题化合物4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.507g，71％)。
合成方法C
在0℃下，在氮气下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(3.6g，8.5mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(0.1g，0.85mmol)和TEA(1.18ml，0.85mmol)的THF(60ml)溶液中缓慢加入4-溴丁酰氯(0.98ml，8.5mmol)的THF(1ml)溶液，将反应物在室温下搅拌1.5小时。然后使其在EtOAc和磷酸盐缓冲液(pH＝3，40ml)之间分配，用EtOAc(3×15ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2)纯化，得到4-溴丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(2.5g，收率51％)，为白色固体。
将4-溴丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.56g，0.98mmol)溶于CH3CN(15ml)，在氮气下，在暗处加入AgNO3(0.83g，4.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌8小时。然后将其冷却，倾入磷酸盐缓冲液(pH＝3，40ml)中。加入NaCl固体，混合物用EtOAc萃取。有机相用磷酸盐缓冲液(pH＝3，2×25ml)、盐水(3×25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2，然后丙酮)纯化，得到粗化合物，为白色泡沫状物。将其溶于H2O/CH3CN，冷冻干燥，得到4-硝基氧基丁酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.3g，收率55％)，为白色固体。
合成方法D
在0℃下，在氮气下，向4-溴丁酸(0.91g，5.4mmol)、五氟苯酚(1.00g，5.4mmol)和DMAP(0.13g，1.1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中分批加入N，N-二环己基碳二亚胺(1.70g，8.1mmol)。1h后，将反应物缓慢升温至室温，搅拌5小时。将二环己基脲滤除，将母液浓缩，经快速层析(正己烷/EtOAc 98:2)纯化，得到4-溴丁酸五氟苯基酯，为无色油状物(1.40g，78％)。
在微波中，将4-溴丁酸五氟苯基酯(0.65g，1.9mmol)和AgNO3(0.83g，4.9mmol)在CH3CN(8ml)中的混合物在70℃下加热20分钟。将形成的盐滤除，将溶剂浓缩，残渣经快速层析(正己烷/EtOAc 95:5)纯化，得到4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯，澄清油状物(0.38g，62％)。
在0℃下，向2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(0.48g，1.1mmol)、TEA(0.16ml，1.1mmol)和DMAP(0.14mg，1.1mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-硝基氧基丁酸五氟苯基酯(0.36g，1.1mmol)的DMF(3ml)溶液。将反应物缓慢升温至室温并搅拌3小时。然后将溶剂减压蒸发。将残渣溶于EtOAc(10ml)，依次用缓冲液(pH＝3)、盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，经快速层析(CH2Cl2/MeOH 98:2)纯化，得到标题化合物(0.41g，66％)。
实施例3
11-硝基氧基十一烷酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(对应于化合物(68))
用实施例2中所述方法A，但以2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(1.7g，2.6mmol)和11-硝基氧基十一烷酸(0.78g，3.36mmol)为原料，得到11-硝基氧基十一烷酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.65g，80％)。
由该化合物(1.6g，2.0mmol)酸水解，经Et2O/正己烷结晶后得到11-硝基氧基十一烷酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.91g，70％)。
(DMSO)：7.66(2H，d)；7.57(1H，d)；7.59(1H，d)；7.09(2H，d)；6.95(2H，d)；5.25(2H，s)；4.99(2H，s)；4.49(2H，t)；2.54(2H，t)；2.01(2H，t)；1.62(2H，m)；1.49(2H，m)；1.35-1.14(16H，m)；0.84(3H，t).
实施例4
3-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(对应于化合物(5))
将2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(由实施例1制备)(1.0g，1.5mmol)、三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(36mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。然后加入3-(氯甲基)苯甲酰氯(0.24ml，1.7mmol)，将反应物在室温下搅拌4小时。混合物用EtOAC(50ml)稀释，有机相用NaH2PO4(5％，2×25ml)、NaHCO3(5％，2×25ml)、盐水(2×25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/EtOAC 75:25)纯化，得到3-(氯甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(1.0g，81％)，为油状物。
将3-(氯甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.66g，0.20mmol)悬浮于CH3CN(10ml)，加入NaI(0.24g，1.6mmol)。将反应物回流1小时，然后用EtOAc(25ml)稀释。有机相用H2O(3×25ml)洗涤，经NaSO4干燥，浓缩。将粗物质溶于CH3CN(4ml)，在氮气下、暗处加入AgNO3(0.34g，2mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后将其用EtOAC(10ml)稀释。有机相用NaH2PO4(5％，2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，经NaSO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(己烷/EtOAc 75:25)纯化，得到3-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(230mg，33％)。
将3-(硝基氧基甲基)苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(O.23g，0.27mmol)溶于CH2Cl2(5ml)，向溶液中鼓泡通入HCl。10分钟后，将反应物浓缩，经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2，然后丙酮)纯化。使得到的黄色泡沫状物经脱色碳处理，溶于H2O/CH3CN，冷冻干燥，得到间硝基苄基苯甲酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯，为白色固体(0.11g，63％)。
(CDCl3)：7.90(2H，m)；7.78(1H，d)；7.56(3H，m)；7.40(1H，m)；7.19(1H，d)；7.06(2H，d)；6.83(2H，d)；5.40(2H，s)；5.24(2H，s)；5.14(2H，s)；2.47(2H，t)；1.61(2H，m)；1.32(2H，m)；0.87(3H，m).
实施例5
6-硝基氧基己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(对应于化合物(69)
将2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇(由实施例1制备)(2.0g，3.0mmol)、6-溴己酸(0.90g，4.6mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(38mg，03mmol)、三乙胺(1.3ml，9.3mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，将溶液冷却至0℃。然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(0.94g，9.3mmol)，将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。有机相用NaH2PO4(5％，20ml)、盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，经快速层析(正己烷/EtOAc 7:3)纯化，得到6-溴己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯，为油状物(1.94g，76％)。
将6-溴己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.77g，0.90mmol)和NaI(0.30g，2.0mmol)溶于CH3CN(10ml)，将混合物回流1小时。然后用EtOAc(50ml)稀释，有机相用H2O(2×25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物悬浮于CH3CN(7ml)，加入AgNO3(0.60g，3.5mmol)。在氮气下、暗处，将反应物在室温下搅拌3小时。然后使其在EtOAc(30ml)和磷酸盐缓冲液(pH＝3，25ml)之间分配。有机相用磷酸盐缓冲液(pH＝3，2×25ml)和盐水(3×25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/EtOAc 7:3)纯化，得到6-硝基氧基己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯，为泡沫状物(0.69g，64％)。
将6-硝基氧基己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯(0.88g)溶于CH2Cl2(20ml)，向溶液中鼓泡通入HCl 20分钟。然后将混合物浓缩，经快速层析(CH2Cl2/丙酮8:2，然后丙酮)纯化，得到黄色泡沫状产物。将其用脱色碳处理，溶于H2O/CH3CN，冷冻干燥，得到产物6-硝基氧基己酸2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基酯，为白色固体(0.41g，68％)。
(CDCl3)：7.79(1H，d)；7.63-7.49(2H，m)；7.41(1H，d)；7.08(2H，d)；6.77(2H，d)；5.14(2H，s)；4.88(2H，s)；4.38(2H，t)；2.38(2H，t)；2.06(2H，m)；1.70-1.50(6H，m)；1.37-1.30(4H，m)；0.85(3H，t)，
实施例6
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸(3-硝基氧基)丙基酯(对应于化合物(7))
向2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(1.2g，6.4mmol)的t-ButOH(35ml)溶液和5％Na2HPO4水溶液(25ml)中加入KMnO4(6.1g，38.6mmol)水(40ml)溶液。在室温6分钟后，加入40％NaHSO3水溶液猝灭混合物。将悬浮液过滤，用H2O洗涤，将滤液冷冻干燥。将残渣溶于H2O(50ml)，用3N HCl酸化至pH 2.5，用EtOAc(3×70ml)萃取。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸(1.07g，83％)，为白色固体。
在0℃下，向2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸(0.61g，3mmol)、3-溴丙醇(0.52g，3.74mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.08g，0.65mmol)的THF(12ml)溶液中缓慢分批加入二环己基碳二亚胺(0.91g，4.4mmol)，将反应物在室温下搅拌4小时。然后将形成的二环己脲滤除，将有机相浓缩。粗物质经硅胶层析(正己烷/AcOEt 8:2)纯化，得到2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸3-溴丙基酯(0.5g，50％)，为白色泡沫状物。
将2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸3-溴丙基酯(0.807g，2.47mmol)溶于CH3CN(15ml)，加入AgNO3(0.63g，3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌8h。然后将银盐沉淀滤除，有机相用ACOEt稀释，用NaH2PO4(5％，2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/AcOEt 70:30)纯化，得到2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸3-硝基氧基丙基酯(0.377g，50％)。
在0℃、氮气下，向2-丁基-4-氯-咪唑-5-甲酸3-硝基氧基丙基酯(0.76g，2.5mmol)的二甲基乙酰胺(DMA)(13ml)的溶液中缓慢分批加入叔丁醇钾(potassium tert-butylate)(0.28g，2.5mmol)。搅拌10min后，加入N-(三苯甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基-)四唑(1.7g，3mmol)的DMA(10ml)溶液，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥，浓缩。粗物质经快速层析(正己烷/EtOAc 7:3)纯化，得到2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸3-硝基氧基丙基酯(1.56g，80％)。
由2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1-三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸3-硝基氧基丙基酯(1g，1.28mmol)通过实施例1方法A中类似化合物所述方法酸水解，得到标题化合物(白色固体)(0.28g，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.60-7.20(4H，m)；7.12(2H，d)；6.92(2H，d)；5.72(2H，s)；4.58(2H，t)；4.50(2H，t)；2.54(2H，t)；2.31(2H，m)；1.49(2H，m)；1.32(2H，m)；0.84(3H，t).
对血管张力(tone)的研究
为对比ARB硝基衍生物与母体ARB诱导血管舒张的能力，在体外测试了离体兔胸主动脉标本(preparations)(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。用硫喷妥钠(50mg/kg，iv)麻醉雄新西兰兔，放血处死，然后开胸切除主动脉。在37℃下，在生理盐溶液(PSS)中，在小器官室(5ml)中制备主动脉环标本(4mm长)。PSS的组成是(mM)：NaCl 130，NaHCO3 14.9，KH2PO4 1.2，MgSO4 1.2，HEPES10，CaCl2，抗坏血酸170以及葡萄糖1.1(95％ O2/5％CO2；pH 7.4)。给每个环施加2g被动性张力。用与BIOPAC MP150系统连接的Grass传感器(Grass FT03)记录等长张力。使标本平衡1h，然后用去甲肾上腺素(NA，1μM)使其次最大收缩，当收缩稳定后，加入乙酰胆碱(ACh，10μM)。对ACh的松驰反应表明存在功能性内皮。弃去对NA不能收缩或对Ach刺激不出现松驰反应的血管。当达到稳定的预收缩时，在功能内皮存在下，得到任一血管松驰剂的累积浓度-反应曲线。将每个动脉环仅暴露于抑制剂和血管松驰剂的一种组合。此外，通过使主动脉环与ODQ(10μM)一起预温育20min，检测该化合物引起可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ(1-H-(1，2，4)-噁二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)对血管松驰的作用。
对松驰剂的反应以剩余收缩的百分率表示并对测试化合物的浓度作图。用内插法，从这些图中得到IC50值(其中IC5o是产生50％最大松驰的测试化合物浓度)。
实验期间，在这些主动脉环中，用NA获得的坪值稳定，收缩无明显自发性损失。在这些实验条件下，任何测试浓度的ARB氯沙坦都没有产生松驰作用，曲线与单独溶媒存在下所建立的曲线没有差别。
如表1所示，本发明硝基衍生物能以浓度依赖性方式产生松驰作用。此外，在ODQ(10μM)存在下进行的实验中，对测试化合物的血管松驰反应受到抑制。
表1
 
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)±sem
氯沙坦 最高达100μM无作用
实施例1化合物 33±12
实施例2化合物 15±3
实施例4化合物 54±16
实施例5化合物 18±6
IC50是抑制50％反应的浓度
氯沙坦硝基衍生物在体外对炎症途径的作用
使用RAW 264.7单核细胞巨噬细胞系进行该实验。在脂多糖(LPS)(1μg/ml)的存在下，刺激细胞16h。温育结束时，收集培养基，用标准Griess反应分析亚硝酸盐(nitrite)含量。
结果见表2，以相对于LPS处理样品的每个处理的亚硝酸盐含量％表示。
表2
Figure C200480022483D00921
如表2所示，与母体化合物不同，硝基衍生物(实施例4化合物)能抑制LPS引起的亚硝酸盐蓄积。
氯沙坦硝基衍生物体外抗血小板活性研究
评价氯沙坦硝基衍生物体外抑制人血小板聚集的能力。按照Born法(Gresele P，Arnout J，Deckmyn H等，J Clin Invest.1987；80：1435-45)，用0.25ml血小板作用(reach)血浆(PRP)样品测量血小板聚集。根据这类激动剂对一氧化氮作用敏感的事实，使用TxA2类似物U46619作凝血剂。将化合物在37℃下温育2min，然后加入该凝血剂。进行5min的聚集，测量最大幅度(cm)。用DMSO(0.05％最终浓度)作溶媒。测试化合物的浓度为10-100μM。
表3
如表3所示，硝基衍生物能够显著抑制U46619引起的血小板聚集。氯沙坦表明有弱作用。
氯沙坦硝基衍生物体内抗高血压活性的研究
在有意识的自发性高血压大鼠(SHRs)中评价氯沙坦硝基衍生物(实施例2化合物)降血压的能力。连续3日给予两组SHRs(250-300g)日口服剂量氯沙坦(10mg/kg po)或氯沙坦硝基衍生物(等摩尔剂量)。给药后，通过远距测定法监测不同时间点的收缩期血压(SBP)和心搏率。
表4
Figure C200480022483D00932
如表4所示，与母体化合物不同，在整个治疗期间硝基衍生物(实施例2化合物)能够产生明显的血压水平降低。

Claims (14)

1.一种通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
R-(Y-ONO2)s         (I)
其中：
s为等于1或2的整数；
R选自下式(II)或(III)血管紧张素II受体阻断剂残基：
Figure C200480022483C00021
其中：
R0为
Figure C200480022483C00022
或能与Y结合的基团-N0，其具有以下含义之一：
-COO-，-O-，-CONH-，-OCO-，-OCOO-或
Figure C200480022483C00023
其中R′和R＂相同或不同，且为H或直链或支链C1-C4烷基；
R1选自：
Figure C200480022483C00031
Figure C200480022483C00032
或
Figure C200480022483C00033
其中m为等于0或1的整数，且N0定义同上；
Figure C200480022483C00034
其中N1的含义与N0相同，或等于-COOH；条件是至少一个N1基团等于-COO-或-CONH-，即它为能与Y结合的基团；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)
-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T0，其中T0为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，所述环任选被侧链T取代，其中T为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选CH3；
b)
Figure C200480022483C00041
c)
Figure C200480022483C00042
其中n为0-20的整数，且n1为1-20的整数；
d)
其中：
n1定义同上，且n2为0-2的整数；
X1＝-OCO-或-COO-，且R2为H或CH3；
e)
其中：
n1、n2、R2和X1定义同上；
Y1为-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n 2-；
f)
Figure C200480022483C00051
其中：
n1和R2定义同上，R3为H或-COCH3；
条件是当Y选自b)-f)中所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n 1基团连接；
g)
Figure C200480022483C00052
其中X2为-O-或-S-，n3为1-6的整数，优选1-4，R2定义同上；
h)
Figure C200480022483C00053
其中：
n4为0-10的整数；
n5为1-10的整数；
R4、R5、R6、R7相同或不同，且为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R4、R5、R6、R7为H；
其中-ONO2基团连接至
Figure C200480022483C00054
其中n5定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5元或6元杂环，该杂环含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，
并选自
Figure C200480022483C00061
2.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体民构体，其中Y为具有以下含义的二价基团：
a)直链或支链C1-C10亚烷基，任选被T0取代，其中T0定义同上；
b)
Figure C200480022483C00062
其中n为等于0或1的整数，且n1为等于1的整数；条件是-ONO2基团与-(CH2)n 1基团连接；
g)
Figure C200480022483C00063
其中X2为-O-或-S-，n3为等于1的整数，且R2为H。
3.权利要求1-2的化合物，所述化合物选自
Figure C200480022483C00071
Figure C200480022483C00081
Figure C200480022483C00091
Figure C200480022483C00101
Figure C200480022483C00111
Figure C200480022483C00121
Figure C200480022483C00141
Figure C200480022483C00151
Figure C200480022483C00161
Figure C200480022483C00181
Figure C200480022483C00201
Figure C200480022483C00221
Figure C200480022483C00231
Figure C200480022483C00241
Figure C200480022483C00251
Figure C200480022483C00261
Figure C200480022483C00271
Figure C200480022483C00291
Figure C200480022483C00301
Figure C200480022483C00311
Figure C200480022483C00321
Figure C200480022483C00331
4.权利要求1-3的通式(I)化合物，所述化合物用作药物。
5.权利要求1-3的化合物在制备具有抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的药物中的用途。
6.权利要求1-3的化合物在制备可用于治疗或预防心血管疾病、肾病和慢性肝病、炎症及代谢综合征的药物中的用途。
7.权利要求6的化合物在制备可用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：心力衰竭、心肌梗塞、缺血性中风、动脉粥样硬化、高眼压症和肺动脉高血压、高血压、糖尿病性肾病、周围血管疾病、左心室功能障碍和肥大、肝纤维化和门静脉高血压。
8.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1-3的通式(I)化合物或其盐或立体异构体。
9.权利要求8的药用组合物，所述组合物以适用于经口、肠胃外、直肠、局部和经皮给药的形式，通过吸入喷雾剂或气雾剂或离子导入装置给药。
10.液体或固体药用组合物，所述组合物以任选包肠衣的片剂、胶囊剂和丸剂、散剂、颗粒剂、凝胶剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、注射剂、栓剂、经皮贴剂或脂质体的形式，经口、肠胃外、直肠、局部和经皮给药或吸入给药，所述组合物含有权利要求1-3的式(I)化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的载体。
11.一种药用组合物，所述组合物包含通式(I)化合物、至少一种用于治疗心血管疾病的化合物和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药用组合物，其中用于治疗心血管疾病的化合物选自：ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿药、抗血栓药例如阿司匹林、硝基化ACE抑制剂、硝基化HMGCoA还原酶抑制剂、硝基化β-肾上腺素能阻断剂、硝基化阿司匹林和硝基化利尿药。
13.一种药剂盒，所述药剂盒包含权利要求1定义的通式(I)化合物、用于治疗心血管疾病的化合物，在治疗心血管疾病中作为联合制剂同时、分别、序贯使用。
14.权利要求13的药剂盒，其中用于治疗心血管疾病的所述化合物选自：ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿药、抗血栓药例如阿司匹林、硝基化ACE抑制剂、硝基化HMGCoA还原酶抑制剂、硝基化β-肾上腺素能阻断剂、硝基化阿司匹林和硝基化利尿药。
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