KR101112515B1 - 이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염으로 구성되는 약학 조성물과 약학적으로 수용 가능한 운반체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 염은 메탄올 또는 물과 같은 전통적인 용제들 속에서의 우수한 용해성을 가지고 있으며, 그리고 생체 내에서 우수한 생체 적합성을 가지고 있다.
이미다졸, 카복실산 유도체, 염

Description

이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물{The Salts of imidizol-5-carboxylic acid derivatives, preparation methods and use thereof}
본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염 및 그 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기와 같은 화합물의 새로운 제조는 이미다졸-5-카복실산 유도체의 염 제조의 방법을 연구하여 합성되며, 상기 새로운 제조 방법은 상기와 같은 종류의 화합물의 나쁜 용해도에 따른 제조 기술에 있어서 복잡한 문제를 효과적으로 해결할 수 있다.
레닌- 앤지오텐숀-알도스테론 시스템(RAAS)의 주요 혈관 수축 신경 호르몬인 앤지오텐신II는 수많은 만성 질환에 있어 병리학적 생리학에서 중요한 역할을 하고 있다. 다양한 조직에서 존재하고 있는 앤지오텐신 II의 조제는 주로 다음과 같이 이루어 진다. 즉, 레닌 상에서 작용하는 엔지오텐시노겐은 혈관 수축에서 작은 활동성을 갖는 디카페타이드의 앤지오텐신 I(Ang I)로 변환되며, 그리고 레닌 앤지오텐숀 알도스테론 시스템(RAS)의 최종 생리학적 활성 물질인 옥타펩타이드의 엔지오 텐신 II(Ang II)로 효소 변환되는 엔지오텐신에 의하여 추가로 변환될 수 있으며, 그리고 구체적인 엔지오텐신 II(Ang II) 수용체로 결합 됨에 따른 혈관 수축 및 혈압 상승과 같은 병리학적인 기능을 가져올 수 있다.
EP0253310은 일련의 이미다졸 유도체를 공개하고 있다. 코드명 DUP753이 붙여진 화합물이 혈압을 강하시키는데 우수한 효과를 갖는다는 연구 결과가 E.I. Du Pont de Nemours 및 회사(미국)에 의해 공개하고 있다. 상기와 같은 유도체는 1994년 승인되었으며, 제1 비-펩타이드 유형의 Ang II 수용체 길항근이 되었으며, 예를 들면 팽창하는 혈관의 기능을 개선하기 위하여 Ang I 수용체 상에서 혈관 내의 연약한 근육 부분의 엔지오텐신 II의 활동을 선택적으로 막고 그리고 혈압을 낮추어서 혈관의 수축을 방지할 수 있는 것이다.
로살탄 포타슘의 개발 및 판매에 따라, 다양한 의료 연구 개발 조직 및 회사들이 Ang II 수용체 길항근 구조에 대하여 계속적인 연구를 진행하고 있다. 미국 특허 US 5,196,444는 벤지미다졸 유도체 및 그에 대한 제조 공정을 공개하고 있다. 상기의 공정은 앤지오텐신 II 길항 활동성 및 항고혈압성 활동성을 가지고 있으며, 이에 따라 고혈압성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 그 중에서, 타케다 화학 산업 주식회사(일본)에 의하여 1997년에 칸데살탄이 개발되어 유통되고 있다. 상기 칸데살탄은 생체 내에서 에스테르기를 방출하며 활성 신진 대사 물질로 가수분해되어 혈압을 낮추는데 사용되게 된다.
미국 특허 US 5,616,599는 그 구조가 로살탄과 유사한 1-바이페닐메틸이미다졸 유도체를 공개하고 있다. 그들 사이에서의 구조에 있어서 현저한 차이는 로살탄 의 이미다졸 링의 4-위치에서 클로린 원자가 1-히드록시-1-메틸에틸로 변환되고, 그리고 그의 5-위치는 에스테르 또는 아미드와 같은 카복시 기, 히드록시 기 또는 전구 약물(pro-drug) 구조로 변환되는 것이다. 이에 따라 혈압을 낮추는데 있어서 우수한 활동성을 보여주는 것으로 보인다. 그리고 산쿄 주식회사(일본)는 올메살탄 약을 개발하여, 판매를 하고 있다.
PCT/CN2006/001914는 이미다졸-5-카복실산 유도체를 공개하고 있다. 상기 구조의 특징은 이미다졸 링의 5-위치는 아실기로 변환되는 것이다. 이와 같은 종류의 화합물은 동물에 있어서 혈압을 낮추는데 있어 우수한 활동성을 보이고 있다. 다른 종류의 Ang II 수용체 길항근과 비교하여, 상기와 같은 이미다졸-5-카복실산 유도체는 낮은 독성을 가지고 있다.
그러나, 이미다졸-5-카복실산 유도체의 연구를 통하여, 그들이 일반적인 용매에서는 잘 용해되지 않는 것으로 알려졌다. 고형 분산 기술과 같은 약학적인 방법이 물에서의 용해도를 증가시키기 위하여 사용되곤 하였으나, 그 제조 기술이 복잡한 단점이 있었다. 따라서, 보다 이상적인 항고혈압 약품을 제조하기 위하여, 우수한 용해도를 가지고 있으며 그리고 정상적인 제조 기술에 쉽게 적용될 수 있는 새로운 형태의 이미다졸-5-카복실산 유도체를 개발하는 것이 시급한 실정이다.
본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염 및 그 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 본 발명은 다음 공식(I)의 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112009039862708-pct00001
공식(I)
상기의 식에서, R은 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 F, Cl, Br 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의하여 치환된다.
M은 금속 또는 암모늄 이온이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, R은 직선형 또는 가지형 C2-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R은 에틸, 이소프로필 또는 제3차 부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R은 이소프로필이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 염은 알칼리 금속 염 및 알카린 토류 염, 특히 포타슘 염, 소듐 염 또는 칼슘 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 본 발명은 다음의 단계로 구성되는 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
(a) 불활성 유기 용매 내에서, 공식(II)의 화합물은 공식(I)의 염을 형성하기 위하여 금속 또는 암모늄 이온을 제공할 수 있는 시약으로 반응한다.
Figure 112009039862708-pct00002
공식(II) 공식(I)
상기의 식에서, R은 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 F, Cl, Br 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의하여 치환된다.
여기서, M은 금속 또는 암모늄 이온이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 제조 방법은 다음의 단계를 더 포함한다.
(b) 공식(I)의 염은 반응 혼합물로부터 분리된다.
단계(b)에 있어서, 고형 제품은 반응 용액으로부터 직접 분리하여 얻을 수 있거나 또는 진공 속에서 농축하여 정제되지 않은 고형 제품으로부터 재결정화 공정을 거쳐서 얻어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 금속 이온은 알칼리 금속 이온 및 알칼린 토류 이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 시약은 금속 이온을 제공할 수 있으며, 상기 금속 이온은 트리메틸 실리케이트, 2-에틸-헥사노에이트, 카보네이트 또는 금속 클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 본 발명은 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염으로 구성되는 약학 조성물 및 약학적으로 수용 가능한 운반체를 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 본 발명은 항고혈압 약의 제조에 있어서 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염의 이용을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 본 발명은 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 질병은 앤지오텐신 II(Ang II)의 수용체(I)를 억제하여 경감 또는 치료될 수 있다. 상기의 방법은 다음과 같은 단계들을 포함하고 있다. 치료될 환자는 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염을 0.05~30mg/Kg 몸무게/1일 만큼을 먹는다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 염은 알칼리 금속 염 및 알칼린 토류 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 상기 질병은 고혈압이다.
본 발명의 실시예
심도 있고 광범위한 연구를 통하여, 본 발명의 발명자들은 이미다졸-5-카복실산 유도체, 특히 그의 알칼리 금속 염 및 알칼린 토류 염의 용해도가 우수하다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 상기와 같은 발견에 따라 완성되었다.
약학적으로 수용 가능한 염
본 발명에 있어서, "본 발명의 화합물"은 "본 발명의 염"으로 교체 가능하며, 그리고 상기 화합물 및 염은 공식(II)의 화합물로부터 얻어지는 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염, 특히 그의 알칼리 금속 염 및 알칼린 토류 염이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 공식(I)의 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염이다.
Figure 112009039862708-pct00003
(I)
Figure 112009039862708-pct00004
(II)
염 형태 비-염 형태
상기의 공식에 있어서, R은 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 F, Cl, Br 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의하여 치환된다.
여기서, M은 금속 또는 암모늄 이온이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, R은 직선형 또는 가지형 C2-C4 알킬, 바람직하게는 에틸, 이소프로필 또는 제3차 부틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서, 가장 바람직한 화합물은 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1, 1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르(R=이소프로필)의 약학적으로 수용 가능한 염이다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 수용 가능한 염은 비독성 염이며, 바람직하게는 포타슘 염, 소듐 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 또는 아연 염, 더 바람직하게는 포타슘 염, 소듐 염 또는 칼슘 염과 같은 이미다졸-5-카복실산 유도체의 알칼리 금속 염 및 알칼린 토류 염이다.
가장 바람직한 약학적으로 수용 가능한 염은 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1, 1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르(R=이소프로필)의 포타슘 염, 소듐 염, 칼슘 염 또는 아연 염이다.
제조 공정
본 발명은 다음의 단계를 포함하는 공식 I의 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
(a) 불활성 유기성 용매에 있어서, 공식(I)의 화합물은 알칼리 금속 염 또는 그의 알칼린 토류 염과 같은 공식(I)의 염을 형성하기 위하여 금속 이온을 제공할 수 있는 시약과 반응한다.
Figure 112009039862708-pct00005
공식(II)
구체적인 실시예에 있어서, 본 공정은 다음의 단계를 포함한다.
(i). 유기성 용매에 있어서, 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1, 1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르는 금속 이온을 제공할 수 있는 시약과 반응한다.
(ii). 공식(I)의 고형 염은 반응 용액으로부터 직접 분리됨에 따라 얻어지며, 또는 원료 고형 제품은 진공 상태로 농축됨으로써 얻어진다.
(iii). 목표로 하는 제품은 유기성 용매 내에서 재결정화 함으로써 얻어진다.
본 발명의 공정에 사용되는 금속 이온 또는 암모늄 이온을 제공할 수 있는 시약은 유기성 산 염, 유기성 염기, 무기성 염기 또는 금속성 염화물 등을 포함한다.
상기 유기성 산 염은 소듐 도데실 인삼염, 포타슘 도데실 인산염, 소듐 헥사데실 인산염, 포타슘 헥사데실 인산염, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 2-에틸 헥사노에이트 또는 포타슘 2-에틸 헥사노에트와 같은 도데실 인산염, 헥사데실 인삼염, 아세테이트 또는 2-에틸 헥사노에트(hexanoates) 등을 포함한다.
그리고, 상기 유기성 염기는 소듐 메틸레이트, 포타슘 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 포타슘 에틸레이트, 소듐 메틸 메르캅티드(mercaptide), 포타슘 메틸 메르캅티드, 소듐 메틸 실라놀레이트, 포타슘 메틸 실라놀레이트, 소듐 트리메틸 실라놀레이트 또는 포타슘 트리메틸 실라놀레이트를 포함한다.
상기 무기성 염기는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 아연 카보네이트, 리튬 카보네이트, 리튬 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 마그네슘 바이카보네이트, 아연 바이카보네이트, 리튬 바이카보네이트, 포타슘 수산화물, 소듐 수산화물, 칼슘 수산화물 또는 마그네슘 수산화물을 포함한다.
상기 메탈 클로라이드는 칼슘 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 아연 클로라이드를 포함한다.
일반적으로, 상기에 언급한 제조 공정은 온도 제어 방식으로 이루어진다. 반응 온도의 선택은 염을 형성하기 위한 반응에 영향을 준다. 반응 온도는 0~80℃, 바람직하게는 0~50℃이다.
반응이 완료된 이후에, 본 발명에 의한 화합물은 기존의 방법에 따라 분리 또는 정제된다. 예를 들면, 고형물 제품은 직접 침전 처리되며, 또는 고형물 제품은 진공 상태에서 반응 용액을 농축하여 제조될 수 있다.
원료 제품은 약간의 에틸 아세테이트를 이용하여 세척되며, 유기성 용매 내에서 재결정화를 수행하여 본 발명에 의한 염을 제조하게 된다.
약학적 조성물 및 사용
본 발명에 의한 화합물은 인간에게 구강을 통하여, 직장을 통하여, 비경구 방법(정맥 내 투여, 근육 내 투여 또는 피하 투여)으로 국부적으로 투여된다. 상기 화합물은 단독으로 투여될 수 있으며 또는 약학적으로 수용 가능한 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 혼합물로 투여될 수 있다.
구강을 통한 투여에 대한 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 가루약 및 입자 형태일 수 있다. 상기와 같은 고형 복용 형태에 있어서, 활성 화합물은 구연산염 소듐 또는 디칼슘 인산염 또는 다음과 같은 화합물과 혼합된 최소한 한 가지의 기존의 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합될 수 있으며, 상기의 화합물은 (a) 전분, 락토스, 자당, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 필러 또는 상용화제(compatibilizer); (b) 하이드록시메틸셀룰로오즈, 알긴산(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피로리돈, 자당 및 아라비아 검(gum)과 같은 바인더; (c) 글리세린과 같은 습윤제; (d) 한천, 칼슘 탄산염, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 약간의 조성물 실리케이트 및 소듐 탄산염과 같은 정제 분해 물질; (e) 왁스와 같은 저속 용해제; (f) 4원소 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제(sorbefacient); (g) 세틸 알콜 및 글리세린 모노스테아르산염과 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; (i) 탤크, 칼슘 스테아르산염, 마그네슘 스테아르산염, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 황산염 또는 그 혼합물과 같은 윤활제를 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약과 같은 복용 형태는 버퍼링을 추가로 포함한다.
정제, 슬개골(rotulas), 캡슐, 알약 및 입자의 고형 복용 형태는 전체 코팅 또는 당업자에 알려진 다른 재료와 같은 코팅의 방법으로 제조될 수 있다. 그것들은 불투명 제제를 포함할 수도 있다. 게다가 상기 조성물 내의 활성 화합물 또는 화합물은 음식물 통로를 통하여 천천히 투여될 수도 있다. 상기와 같은 요소들을 포장하는 방법은 폴리머 물질 및 왁스 물질을 포함할 수 있다. 만약 필요하다면, 활성 화합물은 상기에 언급한 한 개 또는 그 이상의 부형제와 조합하여, 마이크로 캡슐 형태로 제조할 수 있다.
구강을 통한 복용을 위한 액체형 복용 형태는 약학적으로 수용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제(tinctures)가 있다. 활성 화합물 이외에도, 액체형 복용 형태는 본 업종에서 기존에 사용되던 물 또는 다른 용매, 그리고 에탄올, 이소프로판올, 에틸 탄산염, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 가용화제 및 에멀션화 제제와 같은 불활성 희석제가 될 수 있다.
상기 불활성 희석제 이외에도, 상기의 조성물은 습윤제, 에멀션화 제제 및 현탁 제제, 스위트닝 제제, 교정약 및 조미료와 같은 부차적인 제제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물 이외에도, 상기의 현탁액은 에톡시화 이소옥타데카놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 탈수 소르빈산염, 마이크로결정 셀룰로즈, 메탄올 알루미늄 및 한천 및 이들 물질의 혼합물과 같은 현탁 제제를 포함한다.
비경구 주사를 위한 조성물은 생리학적으로 수용 가능한 살균 용액, 분산액 또는 물 포함 또는 물을 포함하지 않은 현탁액 또는 에멀션, 재용해되어 살균 용액 또는 분산액을 만들기 위한 살균 파우더를 포함한다. 물을 포함 또는 물을 포함하지 않는 소정의 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리알콜 및 그들의 혼합물을 포함한다.
국부 투약을 위한 본 발명에 따른 복용 형태는 연고, 파우더, 플라스터, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 요소는 생리학적으로 수용 가능한 담체 및 소정의 방부제, 버퍼 또는 살균 상태가 필요하다면 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 투여될 수 있으며, 또는 다른 약학적으로 수용 가능한 화합물과 조합으로 투여될 수 있다.
약학 조성물로서 사용될 때는, 본 발명에 의한 화합물은 인간과 같은 포유 동물에게 안전한 그리고 유효한 복용량을 투여한다. 사용된 투여량은 투약을 위한 약학적으로 유효한 복용량이다. 만약 60kg의 몸무게를 갖는 사람의 경우에는, 일일 복용량은 1~1000mg이며, 바람직하게는 20~500mg이다. 보다 구체적인 복용량은 투약의 경로, 환자의 건강 상태와 같은 인자들에 따라 결정되며, 이의 모든 것들은 숙달된 의사의 기량에 따라 결정된다.
본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다.
(a) 본 발명에 따른 염은 물과 메탄올과 같은 기존의 용액에서 우수한 용해성을 가지며, 기존의 제조 방법에 적절하다.
(b) 본 발명에 따른 염은 동물 몸에 있어서 우수한 생물학적 사용 가능성을 갖는 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 임상에 사용될 우수한 항고혈압 약으로서 개발될 것이다.
[실시예]
본 발명은 다음의 실시예들로 보다 구체화될 것이다. 이러한 실시예들은 단지 예시적으로 제공되었으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험적 방법은 일반적으로 기존의 조건 또는 제조자에 의하여 제시된 조건에 따른 것이다. 별도로 표시하지 않은 경우는, 부분 및 백분율은 무게 기준이다.
실시예 1
2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르(화합물 1)
2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산(US 5,138,069에 공개된 방법에 따라 제조)은 트리틸 클로라이드와 반응시켜, 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산을 제조하였다. 목이 하나인 100ml의 플라스크에, 0.523g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산과, 0.124g의 포타슘 탄산염과, 5ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 차례로 첨가하였다. 상기의 용액을 20분 동안 실온에서 저었다. 그후 0.562g의 1-클로로메틸 이소프로필 탄산염을 추가하였으며, 그 혼합물을 16시간 동안 45~50℃에서 반응 시켰다. 상기 반응이 완료된 이후에, 혼합 용액을 여과시키고, 30ml의 물을 여과액에 첨가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 30ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2번 추출하였다. 유기성 페이즈(phase)를 건조시켜 1.724g의 오일을 얻도록 농축하였으며, 이를 정제 과정 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
10ml의 다이옥세인(dioxane)과 5ml의 4몰/L HCl을 추가하였으며, 결과적으로 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 용액은 수성 소듐 중탄산염 용액을 이용하여 pH 6-7로 조정하였다. 상기 용액이 혼탁된 상태가 되었으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 페이즈는 포화 소금물을 이용하여 세정하였으며, 그리고 건조시키고 농축시켜 0.436g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시]메틸 에스테르를 제조하였다.
1H-NMR: (CDCl3)
δH(ppm): 0.89 (t, 3H, J = 14.6), 1.24 (d, 6H, J = 6.3), 1.37(m, 2H, J = 22.1), 1.69 (m, 2H, J = 30.5), 2.64 (t, 2H, J = 15.5), 4.81 (m, 1H, J = 12.4), 5.54 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.95-7.64 (8H), 8.08 (d, 1H, J = 7.42)
ESI(+)m/z: 552.7
Mp: 134.5-136℃
실시예 2
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[ 이소프로폭시카보닐 ) 옥시 ] 메틸 에스테르, 포타슘 염(화합물 2)
Figure 112009039862708-pct00006
목이 3개인 100ml의 플라스크에, 2.50g(4.52mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르 및 25ml의 테트라하이드로퓨란(THF)을 추가하였다. 상기 용액을 저어서 용해시켰다. 그후 15ml의 THF에 용해된 0.645g(4.52mmol)의 트리메틸 실라놀 포타슘(함량 90%, Aldrich INC.)을 추가하고, 상기 혼합물을 17시간 동안 28℃에서 반응시켰다.
상기 반응이 완료된 이후에, 작은 양의 흰색 플록(flocs)이 상기 용액에 존재하였으며, 이를 여과하여 분리하였다. 상기 여과물을 진공 상태에서 농축하여, 흰색의 원료 고형물을 만들었으며, 이는 이소프로필 에테르 및 에탄올(3:1 v/v)의 혼합된 용액으로 재결정화하여, 1.42g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 포타슘 염을 얻었으며, 수율은 53%였다.
Mp:189.5 ~ 189.7℃
요소 분석:
C27H28ClKN6O5
항목 측정값 % 계산값 %
C 54.76 54.81
H 4.75 4.74
N 14.20 14.21
IR (KBr)
흡수최고점 (cm-1) 진동타입 그룹 흡수최고점 강도
3050 γC-H Ar-H w
대략 2980 γC-H CH3,CH2 m
2800 γC-H
Figure 112009039862708-pct00007
 w
1757,1716 γC=O C=O s
1508 γC=C( Ar ) Ar m
1379,1458 δasC -H CH3 m
823 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(p-비치환)		 m
740 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(o-비치환)		 m
1H-NMR: (CD3OD)
δH(ppm): 0.87 (t, 3H, J = 14.3), 1.274 (d, 6H, J = 6.2), 1.31 (m ,2H ,J = 22.22), 158 (m, 2H, J = 15.6), 2.66 (t, 2H, J = 15.4), 4.84 (m, 1H, J = 8.8), 5.56 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.95-7.64 (8H)
+c-ESI m/z： 591.6 (M＋1)
실시예 3
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[( 이소프로폭시카보닐 ) 옥시 ] 메틸 에스테르, 포타슘 염(화합물 2)
Figure 112009039862708-pct00008
2.0g(3.62mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르를 20ml의 이소프로판올 내에서 용해시켰다. 그리고, 농도 15%를 갖는 4.83g(3.98mmol)의 포타슘 2-에틸 헥사네이트를 실온(25℃)에서 천천히 추가하였다. 혼합물을 75℃까지 가열하고, 17시간 동안 반응시켰다.
가열을 멈추고, 용액을 실온으로 자연스럽게 냉각시키고, 48시간 동안 유지시켰다. 작은 양의 흰색의 고형물이 침전되었고, 이를 여과시켜 0.51g의 흰색 고형물을 얻었으며, 수율은 24%였다. 그 후 이를 정제하여 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 포타슘 염을 얻었다.
실시예 4
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 포타슘 염(화합물 2)
Figure 112009039862708-pct00009
15ml의 무수 에탄올 및 0.276g(2mmol)의 포타슘 탄삼염을 2.212g(4mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르에 순서대로 첨가하였다. 용액의 혼합물을 30℃로 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 용액을 여과하였다. 여과물은 진공 상태에서 농축시키고, 다음 건조시켜 흰색의 고형물을 얻었으며, 이를 에탄올-이소프로필 에테르를 이용하여 재결정화하여 1.63g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 포타슘 염을 얻었으며, 수율은 69%였다.
실시예 5
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[( 이소프로폭시카보닐 ) 옥시 ] 메틸 에스테르, 소듐 염(화합물 3)
Figure 112009039862708-pct00010
2.5g(4.53mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르를 실온에서 금속성 소듐에 의하여 건조된 15ml의 무수 THF에 용해하였다. 4.61ml의 1.0M 트리메틸 실라놀 소듐 디클로로메탄을 상기 혼합물에 추가하고, 25℃의 온도에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액은 1/2 부피로 농축되었으며, 48시간 동안 유지 시킨 이후에, 흰색의 고형물이 침전되었다. 결과물을 여과시켜 0.923g의 원료 제품을 얻었으며, 수율은 35.5% 였으며, 이를 에탄올-이소프로필 에테르의 혼합물을 이용하여 재결정화하여 0.563g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 소듐 염을 얻었다.
Mp:93.0 ~ 96.8℃
요소 분석:
C27H28ClN6NaO5
항목 측정값 % 계산값 %
C 56.44 56.40
H 4.90 4.91
N 14.60 14.62
IR (KBr)
흡수최고점(cm-1) 진동타입 그룹 흡수최고점 강도
3050 γC-H Ar-H w
대략 2958 γC-H CH3，CH2 m
2871 γC-H
Figure 112009039862708-pct00011
 w
1759,1732 γC=O C=O s
1517 γC=C( Ar ) Ar C=C m
1383,1458 δasC -H CH 3 m
대략 840 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(p-비치환)		 m
763 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(o-비치환)		 m
1H-NMR: (CDCl3)
δH(ppm): 0.88 (t, 3H, J = 14.7), 1.27 (d, 6H, J = 6.2), 1.33 (m, 2H, J = 15.4), 1.58 (m, 2H, J = 30.5), 2.66 (t, 2H, J = 15.4), 4.84 (m, 1H, J = 4.01), 5.55 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.88-7.54 (8H)
+c-ESI m/z: 575.6(M＋1)
실시예 6
2-부틸-4- 클로로 -1-[2'-(1H- 테트라졸 -5- yl )1,1'- 바이페닐 - 메틸 ] 이미다졸 -5-카복실산,1-[( 이소프로폭시카보닐 ) 옥시 ] 메틸 에스테르, 소듐 염(화합물 3)
Figure 112009039862708-pct00012
15ml의 무수 메탄올 및 0.212g(2mmol)의 소듐 탄산염을 2.212g(4mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산, 1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르에 순서적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃까지 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 용액을 여과하였다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고, 건조시켜 흰색의 고형물을 얻었으며, 이를 에탄올 이소프로필 에테르의 혼합물을 이용하여 재결정화하여, 1.40g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 소듐 염을 얻었으며, 수율은 61%였다.
실시예 7
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[( 이소프로폭시카보닐 ) 옥시 ] 메틸 에스테르, 칼슘 염(화합물 4)
Figure 112009039862708-pct00013
15ml의 무수 메탄올 및 0.148g(2mmol)의 칼슘 수산화물을 2.212g(4mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르에 순서적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃까지 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 용액을 여과하였다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고, 건조시켜 흰색의 고형물을 얻었으며, 이를 아세톤-이소프로필 에테르의 혼합물을 이용하여 재결정화하여, 1.77g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 칼슘 염을 얻었으며, 수율은 77.1%였다.
Mp:156.2 ~ 156.7℃
요소 분석:
C54H58CaCl2N12O10
항목 측정값 % 계산값 %
C 56.60 56.64
H 5.10 5.07
N 14.66 14.68
IR (KBr)
흡수최고점(cm-1) 진동타입 그룹 흡수최고점 강도
>3000,부분적으로 H2O용
최고점과 오버랩		 γC-H Ar-H w
대략 2960 γC-H CH3，CH2 m
2880 γC-H
Figure 112009039862708-pct00014
 w
1761,1716 γC=O C=O s
1508 γC=C( Ar ) Ar C=C m
1379,1458 δasC -H CH 3 m
대략850 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(p-비치환)		 m
761 δasC -H ( Ar ) Ar-H
(o-비치환)		 m
1H-NMR: (DMSO-d6)
δH(ppm): 0.82 (t, 3H, J = 14.6), 1.22 (d, 6H, J = 6.2), 1.27 (m, 2H, J = 37.7), 1.54 (m, 2H, J = 15.4), 2.64 (t, 2H, J = 15.4), 4.80 (m, 1H, J = 12.5), 5.53 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.95 - 7.64 (8H)
+c-ESI m/z: 553.3(M-19)
실시예 8
2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 칼슘 염(화합물 4)
Figure 112009039862708-pct00015
25ml의 무수 메탄올 및 0.222g(2mmol)의 무수 칼슘 클로라이드 및 0.36g(4.5mmol)의 피리딘을 2.212g(4mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르에 순서적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃까지 가열하고, 17시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 이후에, 용액을 여과하였다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고, 건조시켜 흰색의 고형물을 얻었으며, 이를 에탄올-이소프로필 에테르의 혼합물을 이용하여 재결정화하여, 1.01g의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 칼슘 염을 얻었으며, 수율은 44.0%였다.
실시예 9
2-부틸-4- 클로로 -1-[2'(1H- 테트라졸 -5- yl )1, 1'- 바이페닐 - 메틸 ] 이미다졸 -5-카복실산, 1-[이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 칼슘 염(화합물 4)
Figure 112009039862708-pct00016
591g(1mmol)의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 포타슘 염을 5ml의 물에 용해하였다. CaCl2(2ml의 물속에 용해된 122mg)의 수성 용액을 실온에서 거기에 천천히 추가하였으며, 상기 용액은 흰색의 혼탁한 용액이 되었다. 상기 혼합물을 2시간 동안 저었으며, 진공 상태에서 농축하여 흰색의 고형물을 얻었다. 에탄올-이소프로필 에테르의 혼합물을 이용하여 재결정화하여, 257mg의 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산,1-[(이소프로폭시카보닐)옥시] 메틸 에스테르, 칼슘 염을 얻었으며, 이는 흰색의 고형 제품이며 그의 수율이 45%였다.
실시예 10 : 용해도 테스트
상기와 같이 제조된 각각의 화합물은 무게를 측정한 이후에, 서로 다른 부피 용량으로 용매에 추가하였다. 상기 용액을 매번 5분 마다 30초씩 강하게 저었으며, 용해도 조건이 30분 이내에 관측되었다. 용해도는 하기와 같다.
쉽게 용해 가능: 1g의 화합물이 1ml~10ml의 용매에 용해될 수 있다.
용해 가능: 1g의 화합물이 10ml~30ml의 용매에 용해될 수 있다.
조금 용해 가능: 1g의 화합물이 30ml~100ml의 용매에 용해될 수 있다.
약간 용해 가능: 1g의 화합물이 100ml~1000ml의 용매에 용해될 수 있다.
화합물 용해도(H2O 속에) 용해도(메탄올 속에)
화합물1 약간 용해 가능 약간 용해 가능
화합물2 쉽게 용해 가능 쉽게 용해 가능
화합물3 쉽게 용해 가능 쉽게 용해 가능
화합물4 쉽게 용해 가능 쉽게 용해 가능
실시예 11 : 생체 내에서의 화합물의 신진 대사 변환
SD 쥐들에 각 화합물의 20mg/kg의 복용량으로 위내부 주입(intragastric infusion)의 방법으로 경구 투여하였다. 투약 이후에 서로 다른 시간에 혈액 샘플들을 안구공(orbits)으로부터 채취하였다. 사전 조치의 결과로, 혈액 샘플들은 HPLC 방법을 이용하여 분석하였으며, 핼액 플라즈마 내의 각 화합물의 최초 유형의 양을 결정하였다. 다음의 결과들이 얻어졌다. 각각의 화합물의 최초 유형은 혈액 내에서 검출되지 않았지만, 2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-yl)1,1'-바이페닐-메틸]이미다졸-5-카복실산(단축하여 EXP3174라 칭함)의 혈액 내 약의 수치는 점점 증가하였다. 각각의 화합물의 구조적 특징에 따르면, 각각의 화합물은 생체 내에서 급격히 EXP3174로 변환되었다. 따라서 EXP3174는 각각의 화합물에 대하여 생체 내에서 흡수의 기준치(index)로 사용되었다.
실시예 12 : SD 쥐들의 약 흡수도 테스트
쥐들의 정맥 내 투약: 건강한 SD 쥐들에게 EXP3174(투약량은 10ml/kg)를 7.9mg/kg의 복용량으로 꼬리 부분에 정맥 내 주사 방법으로 투여하였다. 투약 이전 및 이후에 정맥 내 혈액은 서로 다른 시간에 쥐들의 안구 뒤의 정맥 망상 조직으로 부터 채취하였으며, 혈액 플라즈마를 분리하여 제조하였다. 혈액 플라즈마 내의 EXP3174의 농도는 액체 크로마토그라피-탄뎀 질량 스펙트로미터리 방법으로 측정하였다. EXP3174의 약동학 매개 변수는 약 농도-시간 곡선에 따라 계산되었다.
쥐들의 위 내부 주입(intragastric infusion): 건강한 SD 쥐들에게 EXP3174와 동일한 복용량으로 위 내부 주입의 방법으로 경구 투약하였다. 혈액 샘플들이 투약 이후에 서로 다른 시간에 안구공으로부터 추출되었다. 혈액 플라즈마가 분리되어 제조되었으며, 액체 크로마토그라피-탄뎀 질량 스펙트로미터리 방법으로 분석하였으며, 혈액 내의 활성 대사 산물인 EXP3174의 농도를 결정하였다. EXP3174의 약동학 인자들은 약품 농도-시간 곡선에 따라 계산되었다.
상기에 언급한 쥐 실험에 따라, Tmax 및 상기 화합물들의 생체 유효성은 다음과 같이 얻어졌다.:
화합물 Tmax 생체 유효성
화합물1 2 h 4.11%
화합물2 0.5 h 26.7%
화합물3 0.5 h 22.6%
화합물4 0.5 h 21.3%
실시예 13 : 약학적 조성물
화합물 2 23g
전분 140g
마이크로 결정 셀룰로즈 67g
기존의 방법에 따르면, 상기에 언급한 물질들은 혼합되어 동종화되었으며, 일반적인 젤라틴 켑슐 내로 투입되어 1000개의 켑슐을 얻었다.
화합물 3 및 4를 포함하고 있는 캡슐들은 이와 유사한 방법으로 각각 제조되었다.
여기에 인용된 모든 서류는 본 발명에 참조로 포함되었으며, 그들 중 각각은 개별적으로 포함되었음을 알려둔다. 상기에 설명된 기술 내용에 따라, 당업자는 여러 가지 다양한 변경 또는 수정을 할 수 있으며, 이러한 내용들은 다음의 청구항들에 정의된 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 이미다졸-5-카복실산 유도체의 약학적으로 수용 가능한 염으로 구성되는 약학 조성물과 약학적으로 수용 가능한 운반체 및 그의 제조방법에 관한 것 으로, 보다 이상적인 항고혈압 약품을 제조하기 위하여, 우수한 용해도 및 생체 적합성을 가지고 있으며, 그리고 정상적인 제조 기술에 쉽게 적용될 수 있는 새로운 형태의 이미다졸-5-카복실산 유도체를 제공할 수 있고, 또 질병, 특히 고혈압의 치료 방법을 제공할 수 있어 그 질병이 앤지오텐신 II(Ang II)의 수용체(I)를 억제하여 경감 또는 치료될 수 있게 된다.

Claims (10)

  1. 다음 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염.
    Figure 112009039862708-pct00017
    공식(I)
    상기의 식에서, R은 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 F, Cl, Br 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의하여 치환되며, M은 금속 이온 또는 암모늄 이온인 것을 특징으로 한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 직선형 또는 가지형 C2-C4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R은 에틸, 이소프로필 또는 제3차 부틸로 구성되는 그 룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염은 알칼리 금속 염 또는 알카린 토류 염인 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염은 포타슘 염, 소듐 염 또는 칼슘 염인 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염.
  7. 다음의 단계(a)로 구성되는 공식(I)의 약학적으로 수용 가능한 염의 제조 방법.
    (a) 불활성 유기 용매 내에서, 공식(II)의 화합물은 공식(I)의 염을 형성하기 위하여 금속 또는 암모늄 이온을 제공할 수 있는 시약으로 반응한다.
    Figure 112009039862708-pct00018
    공식(II) 공식(I)
    상기의 식에서, R은 수소, 직선형 또는 가지형 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬 또는 시클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 F, Cl, Br 및 OH로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의하여 치환되며, M은 금속 이온 또는 암모늄 이온이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방법은 다음의 단계(b)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적으로 수용 가능한 염의 제조 방법.
    (b) 공식(I)의 염은 반응 혼합물로부터 분리된다.
  9. 삭제
  10. 삭제
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