JPH06312926A - アンジオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１２】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基等であり、Ｒ² は水素原
子、低級アルキルスルホニル基又は式−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ⁰
で示される基であり、Ｚは酸素原子又は２個の水素原子
を表し、Ｒ⁰ は置換基を有していてもよい低級アルキル
基等であり、Ｒ³はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基であり、環Ａは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアン
ジオテンシンＩＩ拮抗薬。 【効果】 本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は優れ
たアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を示し、高血圧等に対
する予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンＩＩ拮
抗薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させるとともに副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進することにより血圧
を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩの拮抗
物質は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。

【０００３】上記作用機序にもとづく降圧薬としては、
例えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−〔｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕イミダゾ−ル等
(特開昭６３−２３８６８号）が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強いアンジ
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規イミダゾピリジン
誘導体を有効成分としてなるアンジオテンシンＩＩ拮抗
薬を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル
基であり、Ｒ² は水素原子、低級アルキルスルホニル基
又は式−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ⁰ で示される基であり、Ｚは酸素
原子又は２個の水素原子を表し、Ｒ⁰ は１）置換基を有
していてもよい低級アルキル基、２）低級アルコキシ
基、３）５又は６員複素単環式基、４）置換基を有して
いてもよいフェニル基、５）水素原子、６）置換基を有
していてもよいアミノ基、又は７）低級アルケニル基で
あり、Ｒ³ はエステル化されていてもよいカルボキシル
基であり、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基
を示す〕で示されるイミダゾピリジン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアンジオテ
ンシンＩＩ拮抗薬に関する。

【０００８】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕において、Ｒ⁰ で示される基の具体例とし
ては、１）フェニル基、ハロゲノフェニル基、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、ベン
ゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級アルキル
チオ基、低級アルカノイルアミノ基、及び低級アルカノ
イル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、２）低級アルコキシ基、３）複素原
子として酸素、硫黄もしくは窒素原子１個のみを含有す
る５又は６員複素単環式基、４）フェニル基、５）水素
原子、６）ジ低級アルキルアミノ基、又は７）低級アル
ケニル基があげられ、環Ａの具体例としては、保護され
ていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたフ
ェニル基があげられる。

【０００９】また、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基のエステルとしては、例えば低級アルキルエス
テルがあげられ、保護されていてもよいテトラゾリル基
の保護基としては、トリチル基、トリ低級アルキルシリ
ル基、シアノ低級アルキル基及び低級アルコキシベンジ
ル基等があげられる。

【００１０】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上好ましい化合物群として
は、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｚが酸素原子であ
り、環Ａがテトラゾリル基、カルボキシル基及び低級ア
ルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたフェ
ニル基であるものがあげられ、より好ましい化合物群と
しては、Ｒ² が水素原子、低級アルカノイル基、カルボ
キシ低級アルカノイル基、チエニルカルボニル基又はフ
ェニルカルボニル基である化合物があげられる。

【００１１】他の薬効上好ましい化合物群としては、Ｒ
¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が１）水素原子、２）
低級アルカノイル基、３）カルボキシ低級アルカノイル
基、４）低級アルコキシカルボニル基、５）複素原子と
して酸素、硫黄もしくは窒素原子１個のみを含有する５
又は６員複素単環式基で置換されたカルボニル基又は
６）フェニルカルボニル基であり、環Ａがテトラゾリル
基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基である化合物、と
りわけ環Ａがテトラゾリル基及びカルボキシル基から選
ばれる基で置換されたフェニル基である化合物があげら
れる。

【００１２】また、他の薬効上好ましい化合物群として
は、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子、低
級アルカノイル基、カルボキシ低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基、フリルカルボニル基、チエ
ニルカルボニル基又はフェニルカルボニル基であり、環
Ａがテトラゾリル基で置換されたフェニル基である化合
物、とりわけＲ² が水素原子、低級アルカノイル基、カ
ルボキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、チエニルカルボニル基又はフェニルカルボニル基
であり、Ｒ³ がカルボキシル基である化合物、特にＲ²
が低級アルカノイル基又はカルボキシ低級アルカノイル
基である化合物があげられる。

【００１３】さらに、他の薬効上好ましい化合物群とし
ては、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が水素原子、
低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルカノイル基、
フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基又はフェニ
ルカルボニル基であり、環Ａがテトラゾリル基及びカル
ボキシル基から選ばれる基で置換されたフェニル基であ
る化合物、とりわけ、Ｒ² が低級アルカノイル基である
化合物、特に、Ｒ³ がカルボキシル基である化合物があ
げられる。

【００１４】その他の薬効上好ましい化合物群として
は、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が１）水素原
子、２）低級アルカノイル基、３）カルボキシ低級アル
カノイル基、４）低級アルコキシカルボニル基、５）複
素原子として酸素、硫黄もしくは窒素原子１個のみを含
有する５又は６員複素単環式基で置換されたカルボニル
基又は６）フェニルカルボニル基であり、Ｒ³ がカルボ
キシル基であり、環Ａがテトラゾリル基で置換されたフ
ェニル基である化合物があげられる。

【００１５】さらに薬効上特に好ましい化合物として
は、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が低級アルカノ
イル基であり、Ｒ³ がカルボキシル基であり、環Ａがテ
トラゾリル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換
されたフェニル基である化合物、例えば、２−ｎ−プロ
ピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−５−アセチル
−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸、２−ｎ−ブチル−５−プロピオニル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸及び２−ｎ−
プロピル−５−アセチル−３−（２’−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
等があげられる。

【００１６】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し
うる塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的
に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属
塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機
アミン塩をあげることができる。

【００１７】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕には、不斉炭素原子に基づく２種の光学異
性体が存在し得るが、本発明の有効成分はこれら光学異
性体及びその混合物をいずれも含むものである。

【００１８】本発明のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、
経口的にも非経口的 (例えば、静脈内、筋肉内、皮下）
にも投与することができる。

【００１９】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００２０】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００２１】投与量は、投与方法、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当た
りの投与量は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投
与の場合には、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００２２】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【００２３】

【化３】

【００２４】〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕
で示される化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕

【００２５】

【化４】

【００２６】〔式中、Ｘ¹ は反応性残基であり、他の記
号は前記と同一意味を示す。〕で示される化合物又はそ
の塩とを反応させることにより製造することができる。

【００２７】また、化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−
ａ〕

【００２８】

【化５】

【００２９】〔式中、記号は前記と同一意味を示す〕で
示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕

【００３０】

【化６】

【００３１】〔式中、記号は前記と同一意味を示す。〕
で示される化合物又はその塩と、一般式〔Ｖ〕

【００３２】

【化７】

【００３３】〔但し、記号は前記と同一意味を示す〕で
示される化合物又はその塩とを反応させることにより、
製造することができる。

【００３４】さらに、化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ
−ｂ〕

【００３５】

【化８】

【００３６】〔式中、Ｒ²¹は、低級アルキルスルホニル
基又は式−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ⁰ で示される基であり、Ｚは酸
素原子又は２個の水素原子を表し、Ｒ⁰ は１）置換基を
有していてもよい低級アルキル基、２）低級アルコキシ
基、３）５又は６員複素単環式基、４）置換基を有して
いてもよいフェニル基、５）水素原子、６）置換基を有
していてもよいアミノ基、又は７）低級アルケニル基で
あり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示される化
合物は、化合物〔Ｉ−ａ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕

【００３７】

【化９】

【００３８】〔式中、Ｘ² は水酸基であり、他の記号は
前記と同一意味を示す〕で示される化合物、その塩又は
その反応性誘導体とを反応させて製造することができ
る。

【００３９】化合物〔ＩＩ〕と〔ＩＩＩ〕との反応は、
適当な溶媒中、冷却〜加熱下、１）アルカリ金属水素化
物（例えば水素化ナトリウム等）又はアルカリ金属アル
コキシド（例えばナトリウムメトキシド等）の存在下で
実施するか、あるいは２）脱酸剤（例えば炭酸アルカリ
金属等）の存在下で実施することができる。また、化合
物〔ＩＩＩ〕においてＸ¹ で示される反応性残基の具体
例としては、例えばハロゲン原子等があげられる。

【００４０】本発明の有効成分であるイミダゾピリジン
誘導体〔Ｉ〕は、化合物〔ＩＩ〕のイミダゾピリジン環
１位又は３位で化合物〔ＩＩＩ〕と反応して生成した２
種の位置異性体の混合物として得られる場合があり、こ
の場合はさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
法等の常法によりそれぞれの異性体に分離することもで
きる。

【００４１】化合物〔ＩＶ〕と〔Ｖ〕との反応は、適当
な溶媒中、冷却〜加熱下、酸（例えば塩酸等）又は塩基
（例えば水酸化アルカリ金属等）の存在下あるいは非存
在下で実施することができる。

【００４２】化合物〔Ｉ−ａ〕と〔ＶＩ〕との反応は、
常法に従い、例えば適当な溶媒中、冷却〜加熱下、塩基
もしくは脱水縮合剤の存在又は非存在下で実施すること
ができる。

【００４３】また、化合物〔ＶＩ〕は、例えば、その酸
無水物、あるいはＸ² をハロゲン原子等とした反応性誘
導体として用いることもでき、さらに、Ｒ²¹がアセトア
セチル基の場合はジケテンを用いることもできる。

【００４４】上記で得られる本発明の有効成分であるイ
ミダゾピリジン誘導体〔Ｉ〕は、必要あれば相互変換す
ることも可能であり、例えば、イミダゾピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうちＲ² がカルボキシ低級アルカノイル基であ
る一般式〔Ｉ−ｄ〕

【００４５】

【化１０】

【００４６】〔式中、Ｒ²³はカルボキシ低級アルカノイ
ル基であり、他の記号は前記と同一意味を示す〕で示さ
れる化合物は、イミダゾピリジン誘導体〔Ｉ〕のうちＲ
² が低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基であ
る一般式〔Ｉ−ｃ〕

【００４７】

【化１１】

【００４８】〔式中、Ｒ²²は低級アルコキシカルボニル
低級アルカノイル基であり、他の記号は前記と同一意味
を示す〕で示される化合物又はその塩を常法に従って加
水分解して製造することもできる。

【００４９】上記各反応において、各原料化合物は、そ
のまま又はその塩のいずれの形ででも使用することがで
きる。

【００５０】かくして得られた化合物〔Ｉ〕がラセミ体
の場合、当該ラセミ化合物〔Ｉ〕は、常法に従って容易
に光学分割することができる。

【００５１】また、かくして得られた化合物〔Ｉ〕にお
いて、環Ａが保護されたテトラゾリル基で置換されたフ
ェニル基である場合、当該テトラゾリル基の保護基は、
常法に従って容易に除去することができる。

【００５２】なお、化合物〔ＩＩ〕は、特開昭６１−１
６７６８７号又は特開平２−１０１０６２号記載方法に
準じて製造することができる。

【００５３】本明細書中において、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のものを表し、低級アルケニル基及び低級
アルカノイル基としては、炭素数２〜６、好ましくは炭
素数２〜４のものを表す。

【００５４】また、炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数１〜４のアルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基等があげられ、炭素数２〜４のアルケ
ニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニル基等
があげられ、炭素数２〜４の低級アルカノイル基として
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
基等があげられる。

【００５５】実験例１ （アンジオテンシンＩＩ収縮抑制作用）Ｈａｒｔｌｅｙ
系雄性モルモット（ＳＬＣ、体重２８０〜４００ｇ）の
大動脈から、幅約５ｍｍのリング状標本を作製した。標
本を栄養液（ＮａＣｌ；１１９．０ｍＭ，ＫＣｌ；４．
７ｍＭ，ＣａＣｌ₂ ；２．５ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃ ；２
５．０ｍＭ，ＫＨ₂ ＰＯ₄ ；１．２ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ ；
１．５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．０ｍＭ，９５％Ｏ
₂ −５％ＣＯ₂ 混合ガスを通気）中に懸垂した後、アン
ジオテンシンＩＩを３×１０^-10 Ｍ〜１０^-7Ｍの濃度の
間で累積的に投与し、この時の収縮高をストレインゲー
ジトランスデューサーを用いて測定し、用量依存的に収
縮することを確認した。次いで洗浄により標本を収縮状
態から回復させた後、検体３×１０^-7Ｍを添加し、さら
に１５分後にアンジオテンシンＩＩを同様に累積的に投
与し、アンジオテンシンＩＩを１０^-7Ｍ添加した時の標
本の収縮高を測定した。検体のアンジオテンシンＩＩ収
縮抑制作用は次式に従って算出される収縮抑制率 (％）
で評価した。

【００５６】

【数１】

【００５７】結果は下記第１表記載の通りである。

【００５８】

【表１】

【００５９】実験例２ （高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）における降圧作用）
２６週齢の雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ／ＮＣｒ
ｊ、体重３３０〜４００ｇ）を、一晩絶食させた後、水
に溶解した検体を、体重１ｋｇ当り５ｍｌの割合で経口
投与（投与量３．０ｍｇ／ｋｇ）した。

【００６０】検体投与前及び投与１、２、５時間後の収
縮期血圧を、ｔａｉｌ ｃｕｆｆ法で測定し、検体投与
前の血圧値に対する最大の血圧変化値を最大降圧作用と
した。結果は下記第２表に示す通りである。

【００６１】

【表２】

【００６２】実験例３ （麻酔犬におけるアンジオテンシンＩＩ昇圧抑制作用）
正常血圧のイヌ（体重９．６〜１９．９ｋｇ；１群２
匹）をペントバルビタールで麻酔後、１％Ｎｉｋｋｏｌ
溶液に溶解または懸濁した検体３ｍｇ／ｋｇを十二指腸
内投与した。検体を投与してから、１５分、３０分及び
６０分後にアンジオテンシンＩＩを静脈内投与し、アン
ジオテンシンＩＩ昇圧に対する検体の昇圧抑制作用を次
式に従って算出される昇圧抑制率 (％）で評価した。

【００６３】

【数２】

【００６４】結果は１５分、３０分及び６０分後におい
て、昇圧抑制率 (％）が最大となったものの平均値を下
記第３表に記載した。

【００６５】

【表３】

【００６６】製造例１ (1) ５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸・メチルエステル１．６０ｇをジメチルホルムアミド
２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％
ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）１７６ｍｇを加える。
０℃で２０分攪拌した後、〔２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチルブロミド２．４０ｇを加え、氷冷下に１時間、次
いで室温で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、クロ
ロホルム及び水を加える。得られた有機層を乾燥し、溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製することにより、５−ジフェニルアセチル−３−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・メチルエステル４３０ｍｇを無色フォーム状
物として得る。

【００６７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５２（Ｍ＋
Ｈ），７９２，６１０，５６７，２４４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５６（３Ｈ，ｓ），５．
１２（２Ｈ，ＡＢｑ）次いで、５−ジフェニルアセチル
−１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸・メチルエステルを無色フォーム状物
として得る。

【００６８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５２（Ｍ＋
Ｈ），７９２，６１０，５６７，２４４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．
８１（２Ｈ，ｓ）。

【００６９】製造例２ 製造例１で得た５−ジフェニルアセチル−３−〔２’−
（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
・メチルエステル０．４０ｇ及びクロロホルム１ｍｌの
混合物に、１８％塩酸−メタノール５ｍｌを加えて室温
で３０分間攪拌する。反応後、溶媒を留去し、残査をメ
タノール５ｍｌに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ１０−１２として室温で３時間攪拌す
る。生成したトリフェニルメタンをエーテル抽出によっ
て除去し、水層を減圧留去する。得られた残査を少量の
水に溶かし、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２
０；三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結
乾燥することにより、５−ジフェニルアセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・二ナ
トリウム塩０．１７ｇを得る。

【００７０】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ；ｃｍ^-1）：１６３０ さらに、製造例１で得た５−ジフェニルアセチル−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・メチルエステルから同様にして５−ジフェニ
ルアセチル−１−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸・二ナトリウム塩を得る。

【００７１】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ；ｃｍ^-1）：１６３０，
１６００。

【００７２】製造例３ ２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチルイミダゾール塩酸塩８．０９ｇ、グ
リオキシル酸水和物１．７３ｇ、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム５３ｍｌ、およびジオキサン５０ｍｌの混合物を５０
℃で２日間攪拌する。反応液を塩酸酸性としたのち減圧
留去し、残査をメタノール１００ｍｌに溶かす。これを
−３０℃に冷却してチオニルクロリド１２．４ｇを滴下
する。滴下後、６０℃で２日間攪拌する。溶媒を減圧下
に留去し、重曹水で中和したのち、クロロホルムで抽出
する。

【００７３】抽出液を乾燥後減圧留去して得られる油状
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製する
ことにより２−ｎ−ブチル−３−〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・メチルエステル３．７４ｇ
を粉末として得る。

【００７４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋
Ｈ）（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ）。

【００７５】製造例４ 製造例３で得た化合物２９６ｍｇ、トリエチルアミン３
１７ｍｇ及びクロロホルム１０ｍｌの混合物に、氷冷下
アセチルクロリド１４８ｍｇのクロロホルム溶液を滴下
する。室温で２時間攪拌し、反応液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。

【００７６】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝３０：１）
で精製することにより、５−アセチル−２−ｎ−ブチル
−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
・メチルエステル１５８ｍｇを得る。

【００７７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋
Ｈ），１１９（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），２．
１６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。

【００７８】製造例５ 製造例３で得た化合物３６１ｍｇ、塩化メチレン１０ｍ
ｌ、トリエチルアミン８５ｍｇ、安息香酸１０３ｍｇ、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１４ｍｇ、および
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩１６２ｍｇの混合物を室温で一夜攪拌
する。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することによ
り、２−ｎ−ブチル−５−ベンゾイル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエス
テル２９７ｍｇを得る。

【００７９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋
Ｈ），１０５（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ），３．
７９（３Ｈ，ｓ）。

【００８０】製造例６ 製造例３で得た化合物４８３ｍｇとチオフェン−２−カ
ルボン酸１５８ｍｇとを製造例５と同様に処理して２−
ｎ−ブチル−５−（２−チエニル）カルボニル−３−
〔２’−（１−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・
メチルエステル３０６ｍｇを得る。

【００８１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋
Ｈ），１１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ），３．
７３（３Ｈ，ｓ）。

【００８２】製造例７ 製造例３で得た化合物２．９８ｇ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム１４ｍｌ、及びメタノール３０ｍｌの混合物を、室
温で一夜攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残査をメタノ
ール−水で再結晶することにより、２−ｎ−ブチル−３
−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸２．
１１ｇを得る。

【００８３】ｍ．ｐ．２１６−２１７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ），
４．３７（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），６．０
１（１Ｈ，ｄ）。

【００８４】製造例８ 製造例４で得た化合物１４２ｍｇ、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム０．６０ｍｌ、及びメタノール５ｍｌの混合物を、
室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残査を非イ
オン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）
充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することによ
り、２−ｎ−ブチル−５−アセチル−３−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・二ナトリウム塩１
００ｍｇを得る。

【００８５】ｍ．ｐ．＞２６５℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ；ｃｍ^-1）：１６２０ ＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８１，０．８４（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｔ）、１．６９，２．０３（３Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｓ）。

【００８６】製造例９−１０ 製造例５及び６で得た化合物を製造例８と同様に処理す
ることにより、下記第４表記載の化合物を得る。

【００８７】

【表４】

【００８８】製造例１１ （１）２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−
１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール
３．６６ｇ及びメタノール３０ｍｌの混合物に９％塩化
水素−メタノール５０ｍｌを加え、室温で４０分攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで
洗浄後、水層を減圧留去し、トルエン共沸することによ
り、粗製の２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチ
ル）−１−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール塩酸塩２．
６８ｇを得る。

【００８９】（２）上記（１）で得た化合物２．１５ｇ
を製造例３と同様に処理して２−ｎ−プロピル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチ
ルエステル０．７６ｇをフォーム状物として得る。

【００９０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋
Ｈ），２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ）。

【００９１】製造例１２ ２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チルイミダゾール・塩酸塩を製造例３と同様に処理する
ことにより、粗製の２−ｎ−ブチル−３−（２’−メト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステルを得る。

【００９２】製造例１３ 製造例１２で得られた化合物１．７０ｇとピリジン２０
ｍｌの混合物に無水酢酸５ｍｌを加え、一夜攪拌する。
溶媒を減圧留去し、残査にクロロホルムを加え、洗浄、
乾燥して、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：エタノー
ル＝１０：１）にて精製することにより２−ｎ−ブチル
−５−アセチル−３−（２’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
・メチルエステル０．４７ｇを油状物として得る。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８（３
Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）。

【００９４】製造例１４ ２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチルイミダゾール塩酸塩０．２７８ｇ、
グリオキシル酸エチルエステル０．１７９ｇ及びエタノ
ール５ｍｌの混合物を３日間加熱還流する。クロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。

【００９５】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）
にて精製することにより２−ｎ−ブチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエス
テル０．１３６ｇをフォーム状物として得る。

【００９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９２（３
Ｈ，ｔ），１．３５（３Ｈ，ｔ），５．０８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。

【００９７】製造例１５ ２−ｎ−ブチル−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノエチル）−１−（２’−メトキシカルボニルビフェ
ニル−４−イル）メチルイミダゾール２．０２ｇとクロ
ロホルム５０ｍｌの混合物にトリフルオロ酢酸２５ｍｌ
を加え、室温で３０分間攪拌する。溶媒を留去し、残査
にテトラヒドロフラン３０ｍｌ、水１ｍｌ及び炭酸水素
ナトリウム１．１３ｇを加えて攪拌する。クロロホルム
を加え、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残査にグリオキ
シル酸エチルエステル水和物０．５７０ｇ、エタノール
４０ｍｌを加え、１５分間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製す
ることにより２−ｎ−ブチル−３−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸・エチルエステル０．５５１ｇをフォーム
状物として得る。

【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ），３．６５（３Ｈ，
ｓ），５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ）。

【００９９】製造例１６−３１ 製造例３、１１及び１５で得た化合物を、製造例４又は
５と同様に処理することにより、下記第５表及び第６表
記載の化合物を得る。

【０１００】

【表５】

【０１０１】

【表６】

【０１０２】

【表７】

【０１０３】製造例３２ 製造例３で得た化合物０．５０ｇとメタノール１０ｍｌ
の混合物にジケテン０．２０ｇを加え、室温で２時間攪
拌する。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：酢
酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製するこ
とにより、２−ｎ−ブチル−５−アセトアセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチ
ルエステル０．２９ｇをフォーム状物として得る。

【０１０４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋
Ｉ），２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ），２．
２２（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ）。

【０１０５】製造例３３ 製造例１６で得た化合物０．１３１ｇとメタノール２ｍ
ｌの混合物に、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液０．
５３ｍｌを加える。５分後、溶媒を減圧留去し、残査を
非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社
製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥することに
より、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエス
テル・ナトリウム塩０．０８９ｇを粉末として得る。

【０１０６】Ｍ．Ｐ．：１９６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８３−０．９２（３
Ｈ，ｍ），１．９２ａｎｄ２．１２（３Ｈ，ｓ），３．
２７ａｎｄ３．３２（３Ｈ，ｓ）。

【０１０７】製造例３４−３７ 製造例４、２０、２１及び２４で得た化合物を製造例３
３と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合
物を得る。

【０１０８】

【表８】

【０１０９】製造例３８−４６ 製造例１３、１６、２０−２５及び２７で得た化合物
を、製造例８と同様に処理することにより、下記第８表
記載の化合物を得る。

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】製造例４７ （１）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセチ
ル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸・メチルエステル２．０ｇ、トリエチルアミン０．６
９ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混合物にトリチルクロ
リド１．４３ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。反応
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−〔２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエス
テル１．２９ｇを針状晶として得る。

【０１１３】Ｍ．Ｐ．１２４−１２６℃ （２）本品を光学活性体分離用ＨＰＬＣカラム（商品
名：キラルセルＯＤ；ダイセル化学工業（株）社製）に
て分割（溶媒：ｎ−ヘキサン−エタノール＝７：３）し
て、（＋）−体及び（−）−体を各々得る。

【０１１４】（＋）−体 〔α〕_D ：＋２５．２°（ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃） （−）−体 〔α〕_D ：−２２．８°（ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃）。

【０１１５】製造例４８ （＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステル３９５ｍｇ及び
テトラヒドロフラン４ｍｌの混合物に９０％ギ酸８ｍｌ
を氷冷下加え、室温で３０分間攪拌後、溶媒を減圧下留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製して、
（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸・メチルエステル２７０ｍｇを泡状物として得る。

【０１１６】〔α〕_D ：＋７０．４°（ｃ＝０．５，ク
ロロホルム、２０℃）。

【０１１７】製造例４９ （−）−２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステルを製造例４８と
同様に処理して、（−）−２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・メチルエステルを泡状物として
得る。

【０１１８】〔α〕_D ：−７０．８°（ｃ＝０．５，ク
ロロホルム、２０℃）。

【０１１９】製造例５０ ２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール１．０
１ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びグリオキシル酸
エチル水和物１９５ｍｇの混合物を、室温で一夜攪拌し
た後、５０℃で３０分間加熱する。冷却後、７％塩化水
素−エタノール溶液３ｍｌとクロロホルム１０ｍｌを加
え、２０分間加熱還流する。溶媒を減圧留去した後、ク
ロロホルム３０ｍｌを加え、無水酢酸２９０ｍｇ、重炭
酸ナトリウム１．２ｇの２０ｍｌ水溶液を加える。室温
で一夜攪拌後、クエン酸酸性とし、クロロホルムで抽出
後、洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残査にエタノール
３５ｍｌ及びフマル酸１００ｍｇを加え、５時間加熱還
流後、減圧留去し、メタノール−エーテルから再結晶す
ることにより、２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチ
ルエステル・フマル酸塩７２８ｍｇを得る。

【０１２０】収率８０％ ｍ．ｐ．１８４−１８５℃。

【０１２１】製造例５１ ２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール２１．
９５ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物に、グ
リオキシル酸エチル水和物４．２５ｇのテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ溶液を５℃で加え、室温で一夜攪拌した
後、３０分間還流する。反応液に８％塩化水素−エタノ
ール溶液１００ｍｌを加え、３０分間攪拌した後、減圧
濃縮する。残査にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、
減圧濃縮し、シュウ酸を加えエタノールより再結晶する
ことにより、２−ｎ−プロピル−３−〔２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル・シュ
ウ酸塩１０．８４ｇを得る。

【０１２２】ｍ．ｐ．１４０−１４２℃ さらにこの化合物にクロロホルム３００ｍｌを加え、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を乾燥し減
圧濃縮することにより２−ｎ−プロピル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエス
テル３．６９ｇを泡状物として得る。

【０１２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．００（３
Ｈ，ｔ），３．９８（１Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，
ｑ）。

【０１２４】製造例５２−５９ 製造例１１又は製造例５１で得た化合物と対応原料化合
物を、製造例４又は５と同様に処理することによって、
下記第９表及び第１０表記載の化合物を得る。

【０１２５】

【表１１】

【０１２６】

【表１２】

【０１２７】製造例６０ 製造例５１で得た化合物を製造例３２と同様に処理する
ことにより、２−ｎ−プロピル−５−アセトアセチル−
３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・
エチルエステルを得る。

【０１２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０３（３
Ｈ，ｔ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ），５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ），５．３６（１Ｈ，
ｓ）。

【０１２９】製造例６１ 製造例６０で得た化合物２００ｍｇ、塩化マグネシウム
３４ｍｇ、ピリジン５８μｌ及びアセトニトリル２ｍｌ
の混合物に、冷却下、ベンゾイルクロリド４２μｌを加
え、室温で一夜攪拌する。反応液にクロロホルム５０ｍ
ｌを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより、
残査２６６ｍｇを得る。該残査２６０ｍｇに１０％塩酸
１．０ｍｌのエタノール溶液６．０ｍｌ溶液を加え、１
時間還流する。反応液にクロロホルム３０ｍｌを加え、
洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：クロロホルム−エタノール）で精製
することにより、２−ｎ−プロピル−５−ベンゾイルア
セチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・エチルエステル１４４ｍｇを泡状物として得
る。

【０１３０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（ＭＨ
＋），２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ），４．
００−４．２８（５Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），
５．４０（１Ｈ，ｓ）。

【０１３１】製造例６２ ２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−
イル〕メチルイミダゾール１０．０ｇ及びテトラヒドロ
フラン１００ｍｌの混合物に、グリオキシル酸エチル水
和物２．５０ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温で加
え、一夜攪拌した後、３０分間還流し、減圧濃縮する。
残査にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮
し、シュウ酸を加えエタノール−エーテルから再結晶す
ることにより、２−ｎ−プロピル−３−〔２’−（ｔ−
ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル・２シュウ
酸塩８．４５ｇを得る。

【０１３２】ｍ．ｐ．１６６−１６８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ），
１．２５（９Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．４
０（２Ｈ，ｓ）。

【０１３３】製造例６３ 製造例６２で得た化合物１．００ｇをクロロホルムに懸
濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
後、減圧濃縮する。残査に室温でエトキシカルボニル酢
酸０．３３ｇ、塩化メチレン１０ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩０．４８ｇを加え、１時間攪拌し、洗浄後、有機層
を乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）で精製する
ことにより、２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニ
ルアセチル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸・エチルエステル０．７０ｇを得る。

【０１３４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（ＭＨ
＋），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ），１．
２８（９Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），５．３７
（２Ｈ，ＡＢｑ）。

【０１３５】製造例６４ 製造例６２で得た化合物１．００ｇ、重炭酸ナトリウム
１．４１ｇ、クロロホルム２０ｍｌ及び水１０ｍｌの混
合物に、室温で無水酢酸５１６ｍｇを加え、一夜攪拌
後、有機層を、洗浄、乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒／クロロホルム：酢酸
エチル＝２０：１）で精製することにより、２−ｎ−プ
ロピル−５−アセチル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸・エチルエステル０．９０ｇを泡状物
として得る。

【０１３６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（ＭＨ
＋），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．
２８（９Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ＡＢｑ），６．０
２（１Ｈ，ｓ）。

【０１３７】製造例６５ 製造例６２で得た化合物とプロピオニルクロリドを製造
例６４と同様に処理することにより、２−ｎ−プロピル
−５−プロピオニル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸・エチルエステル０．８２ｇを泡状物とし
て得る。

【０１３８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（ＭＨ
＋），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．
１２（３Ｈ，ｔ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．２９
（９Ｈ，ｓ）。

【０１３９】製造例６６ 製造例６２で得た化合物とクロル炭酸エチルを製造例６
４と同様に処理することにより、２−ｎ−プロピル−５
−エトキシカルボニル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸・エチルエステル０．８２ｇを泡状物
として得る。

【０１４０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（ＭＨ
＋），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９５ａｎｄ０．９６（３
Ｈ，ｔ），１．１２−１．３１（１５Ｈ，ｍ），５．２
２−５．６０（３Ｈ，ｍ）。

【０１４１】製造例６７ 製造例６３で得た化合物６５７ｍｇ、トリフルオロ酢酸
１３ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一
夜攪拌し、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−
メタノール）で精製することにより、２−ｎ−プロピル
−５−エトキシカルボニルアセチル−３−（２’−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸・エチルエステルを得る。

【０１４２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（ＭＨ
＋），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ），３．
５５（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ）。

【０１４３】製造例６８−７０ 製造例６４−６６で得た化合物を製造例６７と同様に処
理することにより、下記第１１表の化合物を得る。

【０１４４】

【表１３】

【０１４５】製造例７１ ２−エチル−４−（２−アミノエチル）−１−〔２’−
（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチルイミダゾール７．４８ｇ及び
テトラヒドロフラン６０ｍｌの混合物に、グリオキシル
酸エチル水和物１．５６ｇを加え、一夜攪拌した後、１
時間還流し、減圧濃縮する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−エタノール）
で精製することにより、２−エチル−３−〔２’−（１
−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エ
チルエステル５．５４ｇを得る。

【０１４６】シュウ酸塩 ｍ．ｐ．１４２−１４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：４．９３（１Ｈ，ｓ），
５．２３（２Ｈ，ｓ）。

【０１４７】製造例７２ 製造例７１で得た化合物１．９４ｇ、マロン酸モノエチ
ル０．７４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩０．８０ｇ、トリエチ
ルアミン１．４０ｇ及びジクロロメタン２０ｍｌの混合
物を、室温で一夜攪拌する。反応液を洗浄、乾燥後、減
圧濃縮する。残査にエタノール３０ｍｌ、フマル酸２．
００ｇを加え、３時間還流した後、減圧濃縮する。残査
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した後、クロロホル
ムで抽出する。得られる有機層を乾燥後、減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホ
ルム−メタノール）で精製することにより、２−エチル
−５−エトキシカルボニルアセチル−３−〔２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル
１．０７ｇを得る。

【０１４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．２９（２
Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，
ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ）。

【０１４９】製造例７３ 製造例７１で得た化合物１．５１ｇ、無水酢酸０．４４
ｇ、重炭酸ナトリウム１．０９ｇ、クロロホルム１８ｍ
ｌ及び水１８ｍｌの混合物を、室温で一夜攪拌する。水
層をクロロホルムで抽出し、有機層と混合した後、洗
浄、乾燥し、減圧留去する。残査にエタノール２０ｍ
ｌ、フマル酸１．２ｇを加え、４時間還流した後、減圧
濃縮する。残査を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した
後、クロロホルムで抽出する。得られる有機層を乾燥
後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製することに
より、２−エチル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル０．
７６ｇを泡状物として得る。

【０１５０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（ＭＨ
＋），２０７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），２．
１６（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４５
（１Ｈ，ｓ）。

【０１５１】製造例７４ ２−エチル−４−（２−アミノエチル）−１−〔２’−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メ
チルイミダゾール５．３０ｇ及びテトラヒドロフラン４
０ｍｌの混合物に、グリオキシル酸エチル水和物１．６
７ｇを加え、室温で一夜攪拌した後、２時間還流し、減
圧濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製すること
により、２−エチル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸・エチルエステル５．９０ｇを黄色油状物
として得る。

【０１５２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋
１），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），１．
２８（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ），４．３６
（１Ｈ，ｓ）。

【０１５３】製造例７５ 製造例７４で得た化合物を製造例６４と同様に処理する
ことにより、２−エチル−５−アセチル−３−〔２’−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル２．
１０ｇを泡状物として得る。

【０１５４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋
１），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．
２８（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），６．０５
（１Ｈ，ｓ）。

【０１５５】製造例７６ 製造例７４で得た化合物１．７２ｇ、マロン酸モノエチ
ル０．９４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０２ｇ、トリエチ
ルアミン１．７８ｇ及びジクロロメタン２０ｍｌの混合
物を、室温で一夜攪拌する。反応液を洗浄、乾燥後、減
圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製することに
より、２−エチル−５−エトキシカルボニルアセチル−
３−〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−
４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチル
エステル１．５７ｇを油状物として得る。

【０１５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１２（３
Ｈ，ｔ），１．２８（９Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，
ｑ），６．００（１Ｈ，ｓ）。

【０１５７】製造例７７ 製造例７６で得た化合物を製造例６７と同様に処理する
ことにより、２−エチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステルを
得る。

【０１５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９８（３
Ｈ，ｔ），１．１６（３Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，
ｔ），５．３３（２Ｈ，ｑ），６．００（１Ｈ，ｓ）。

【０１５９】製造例７８ 製造例７５で得た化合物を製造例６７と同様に処理する
ことにより、２−エチル−５−アセチル−３−（２’−
カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸・エチルエステルを得る。

【０１６０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋
１），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ），２．
２０（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．９５
（２Ｈ，ｄ）。

【０１６１】製造例７９ 製造例６２で得た化合物０．２０ｇ、炭酸カリウム０．
０８２ｇ、臭化アリル０．０５７ｇ及びテトラヒドロフ
ラン２ｍｌの混合物を室温で一夜攪拌した後、クロロホ
ルムを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−
メタノール）で精製することにより、２−ｎ−プロピル
−５−アリル−３−〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸・エチルエステル０．１２８ｇを油状物として
得る。

【０１６２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋
１），２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．
１９（３Ｈ，ｔ），１．３０（９Ｈ，ｓ），４．２５
（１Ｈ，ｓ）。

【０１６３】製造例８０ 製造例６２で得た化合物０．６５ｇ、炭酸カリウム０．
５３３ｇ及びジメチルホルムアミド６ｍｌの混合物に、
臭化ベンジル０．３３ｇを加え、室温で１時間攪拌した
後、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製することにより、２−ｎ
−プロピル−５−ベンジル−３−〔２’−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸・エチルエステル０．４９ｇを得
る。

【０１６４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋
１），９１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．
１６（３Ｈ，ｔ），１．２８（９Ｈ，ｓ），４．２２
（１Ｈ，ｓ）。

【０１６５】製造例８１ 製造例７９で得た化合物を製造例６７と同様に処理する
ことにより、２−ｎ−プロピル−５−アリル−３−
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステルを得る。

【０１６６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋
１），４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７４（３Ｈ，ｔ），１．
１８（３Ｈ，ｔ），４．３４（１Ｈ，ｓ）。

【０１６７】製造例８２ 製造例８０で得た化合物を製造例６７と同様に処理する
ことにより、２−ｎ−プロピル−５−ベンジル−３−
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステルを得る。

【０１６８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋
１），９１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７７（３Ｈ，ｔ），１．
０９（３Ｈ，ｔ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．７６
（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｓ）。

【０１６９】製造例８３ ２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール６．９
２ｇ、グリオキシル酸エチル水和物１．３０ｇ及びテト
ラヒドロフラン７０ｍｌの混合物を、室温で一夜攪拌し
た後、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製す
ることにより、２−ｎ−プロピル−３−〔２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチ
ルエステル５．３２ｇを泡状物として得る。

【０１７０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４（Ｍ＋
１），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．
２１（３Ｈ，ｔ），１．９２（ｂｒｓ），４．１７（１
Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ）。

【０１７１】製造例８４ 製造例８３で得た化合物２．００ｇ、炭酸カリウム１．
１６ｇ、臭化エチル０．６１ｇ及びジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌの混合物を、室温で一夜攪拌した後、酢酸エ
チルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−
メタノール）で精製することにより、２−ｎ−プロピル
−５−エチル−３−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル１．１
２ｇを泡状物として得る。

【０１７２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２（Ｍ＋
１），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），０．
９７（３Ｈ，ｔ），１．１５（３Ｈ，ｔ），４．１５
（１Ｈ，ｓ）。

【０１７３】製造例８５ 製造例８３で得た化合物２．００ｇ、炭酸カリウム１．
１６ｇ、臭化ベンジル０．７２ｇ及びジメチルホルムア
ミド１０ｍｌの混合物を、氷冷下２時間攪拌した後、酢
酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製することにより、２−ｎ−プロ
ピル−５−ベンジル−３−〔２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル
１．５０ｇを泡状物として得る。

【０１７４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０４（Ｍ＋
１），２４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．
１３（３Ｈ，ｔ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．７７
（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｓ）。

【０１７５】製造例８６ 製造例８４で得た化合物１．１０ｇ、フマル酸１．２ｇ
及びエタノール２０ｍｌの混合物を１時間還流し、減圧
濃縮する。残査にクロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、
減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製すること
により、２−ｎ−プロピル−５−エチル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエス
テル０．６５ｇを泡状物として得る。

【０１７６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋
１），４３（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ），０．
９９（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），４．０５
（１Ｈ，ｓ）。

【０１７７】製造例８７ 製造例８５で得た化合物を製造例８６と同様に処理する
ことにより、２−ｎ−プロピル−５−ベンジル−３−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチ
ルエステルを得る。

【０１７８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ＋
１），９１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．
０３（３Ｈ，ｔ），３．５４（１Ｈ，ｄ），３．６８
（１Ｈ，ｄ），４．０２（１Ｈ，ｓ）。

【０１７９】製造例８８−１０２ 製造例５２−５６、５９、６８−７０、７３、７８、８
１、８２、８６及び８７で得た化合物を、製造例８と同
様に処理することにより、下記第１２表、第１３表、第
１４表及び第１５表記載の化合物を得る。

【０１８０】

【表１４】

【０１８１】

【表１５】

【０１８２】

【表１６】

【０１８３】

【表１７】

【０１８４】製造例１０３ ２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・エチルエステル５
０．０ｇ及びメタノール５００ｍｌの混合物に、氷冷下
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、室温で一
夜攪拌した後、減圧濃縮する。残査をエタノールから再
結晶することにより、２−ｎ−プロピル−５−アセチル
−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
・２ナトリウム塩４４．３ｇを得る。

【０１８５】ｍ．ｐ．＞３００℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋Ｎａ），５３０
（Ｍ＋１），１７７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８１−０．９３（３Ｈ，
ｍ），１．６７ ａｎｄ ２．０２（３Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ），４．５３ ａｎｄ ５．４４（１Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ）。

【０１８６】製造例１０４ 製造例１１で得た化合物０．５０ｇを製造例８と同様に
処理することにより、２−ｎ−プロピル−３−〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・ナトリウム
塩０．２１ｇを得る。

【０１８７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋
Ｈ），１１９（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３），４．４２（１Ｈ，ｓ）５．３７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）。

【０１８８】参考例１ ４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸・メチルエステルを実施例５
と同様に処理することにより、５−ジフェニルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・メチルエステルを淡黄
色フォーム状物として得る。

【０１８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６８（３
Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ）。

【０１９０】参考例２ (1) １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）エチル〕イミダゾール７８．
１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解させ、メトキシ
メチルクロリド２２．２ｇを加えて室温で一夜攪拌す
る。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液に注加し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去
することにより、５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル〕−１−メトキシメチル−イミダゾール
５４．４ｇを油状物として得る。

【０１９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４３（９
Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，
ｓ） (2) 上記(1) で得た化合物５５ｇをテトラヒドロフラン
１．５リットルに溶解させ、−４０℃に冷却する。これ
に１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液）１
５０ｍｌを滴下し、３０分間攪拌後、ヘキサメチルホス
ホアミド１５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウム１
３７ｍｌを加える。この溶液に、温度を−３０℃に保っ
てヨウ化ｎ−ブチル３７．５ｇを滴下する。滴下後１０
分間攪拌を続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応を止め、酢酸エチルを加える。有機層を分取して、
洗浄、乾燥後溶媒を留去する。得られる油状残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル：メタノール＝３２：８：１）で精製
することにより、５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル〕−２−ｎ−ブチル−１−メトキシメチ
ル−イミダゾール４４．８ｇを油状物として得る。

【０１９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９４（３
Ｈ，ｔ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ、
ｓ），５．０９（２Ｈ、ｓ） (3) 上記(2) で得た化合物８０．７ｇ、クロル炭酸エチ
ル８４．５ｇ及びクロロホルム１．３リットルの混合物
を２．５時間加熱後、溶媒を留去し、残査にエタノール
３００ｍｌと１０％水酸化ナトリウム２００ｍｌを加え
て氷冷下２０分間攪拌する。溶媒を留去したのちクロロ
ホルムと水を加え、クロロホルム層を乾燥後留去する。
得られる残査をイソプロピルエーテルから再結晶するこ
とにより、４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル〕−２−ｎ−ブチル−イミダゾール５０．３
ｇを得る。

【０１９３】ｍ．ｐ．１１８−１２０℃ (4) 上記(3) で得た化合物を実施例１と同様に処理して
４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル〕
−２−ｎ−ブチル−１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チルイミダゾールを得る。

【０１９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ），１．４３（９Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，
ｓ） (5) 上記(4) で得た化合物１５．２ｇを１０％塩酸４０
ｍｌと共にメタノール６０ｍｌ中１時間加熱還流する。
反応後、メタノールを留去し、水層を洗浄し、減圧乾固
して得られる残査から、無水トルエンにより共沸で水分
を除去することにより、粗製の２−ｎ−ブチル−４−
（２−アミノエチル）−１−〔２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダ
ゾール塩酸塩９．７ｇをカラメルとして得る。

【０１９５】収率：１００％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）（ｂａｓ
ｅ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ），
１．４３（９Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ）。

【０１９６】参考例３ (1) ２−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール
２．６１ｇをチオニルクロリド４．５ｍｌに加え５０℃
で２時間加温する。溶媒を留去し、残査をジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解させ、シアン化ナトリウム５．
４７ｇのジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶液に滴下す
る。室温で一夜攪拌した後、溶媒を留去し、残査に酢酸
エチルを加え、洗浄、乾燥して溶媒を留去する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル）で精製することにより２−ｎ−プロピル−４−
シアノメチルイミダゾール３．０８ｇを油状物として得
る。

【０１９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９５（３
Ｈ，ｔ），３．６７（２Ｈ，ｄ） (2) 上記(1) で得た化合物３．０８ｇを酢酸３０ｍｌに
溶解させ、１０％塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒
として接触還元する。反応後、酸化白金をろ過して除
き、溶媒を減圧留去して２−ｎ−プロピルヒスタミン・
塩酸塩４．８３ｇを得る。

【０１９８】(3) 上記(2) で得た化合物４．８３ｇ、無
水フタル酸３．０４ｇ、酢酸ナトリウム６．１０ｇ及び
酢酸５０ｍｌの混合物を、１９時間加熱還流する。減圧
で溶媒を留去し、水を加えて重曹で中和した後、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、溶媒を留去して得
られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
することにより、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタル
イミドエチル）イミダゾール２．７２ｇを得る。

【０１９９】ｍ．ｐ．１３７−１３９℃。

【０２００】参考例４ 参考例３で得た化合物を、実施例１と同様に処理するこ
とにより２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミドエ
チル）−１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダ
ゾールを得る。

【０２０１】シュウ酸塩 ｍ．ｐ．１１２℃。

【０２０２】参考例５ 参考例４で得た化合物４．１１ｇ及びエタノール１００
ｍｌの混合物に、１００％ヒドラジンヒドラート２ｍｌ
を加え、室温で５時間攪拌する。反応後、クロロホルム
を加え、洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、粗製
の２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−
〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール３．６
８ｇを油状物として得る。

【０２０３】参考例６ ４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル〕
−２−ｎ−ブチル−イミダゾール３．０ｇと４’−ブロ
モメチルビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル
３．７５ｇより実施例１と同様に処理し２−ｎ−ブチル
−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−
１−〔２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル〕メチルイミダゾール２．６５ｇを油状物として得
る。

【０２０４】ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１（Ｍ⁺ ）２２
５（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ），３．
６６（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ）。

【０２０５】参考例７ 参考例６で得た化合物を１０％塩酸４０ｍｌと共にメタ
ノール６０ｍｌ中１時間加熱還流する。反応後、メタノ
ールを留去し、水層を洗浄し、減圧乾固して得られる残
査から、無水トルエンにより共沸で水分を除去すること
により、粗製の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチ
ル）−１−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾール塩酸塩を得る。

【０２０６】参考例８ （１）ｎ−ブタンアミジン・塩酸塩５．０ｇ、炭酸カリ
ウム１１．４ｇ及びアセトニトリル１００ｍｌの混合物
を、８０−９０℃に加熱し、撹拌下、１−ブロモ−４−
フタルイミドブタン−２−オン１０ｇのアセトニトリル
２００ｍｌ溶液を滴下する。１．５時間同温度に加熱
後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残査に酢酸エチル
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査にフマル
酸を加え、エタノール−エーテルから再結晶することに
より、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾール・１／２フマル酸塩９．９ｇを得る。

【０２０７】ｍ．Ｐ．１８５−１８７℃ （２）上記（１）で得た化合物１３．７ｇを酢酸エチル
−水に懸濁し、炭酸水素ナトリウム５．８ｇを加えて処
理することにより、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタ
ルイミドエチル）イミダゾール９．２４ｇを得る。該遊
離化合物９．２４ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ及
びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、４−
（２’−シアノフェニル）ベンジルブロミド９．３ｇを
加え、−５０℃に冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド
３．８４ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌを滴下する。
２０℃に昇温し２時間攪拌した後、アンモニウムクロリ
ド水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去することにより、油状物
１５．３ｇを得る。得られた油状物にエタノール及びシ
ュウ酸を加え、エタノールより再結晶することにより、
２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−
１−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル−イ
ミダゾール・シュウ酸塩１３．４４ｇを得る。

【０２０８】ｍ．ｐ．１６２−１６６℃ （３）上記（２）で得た化合物０．５ｇ及びトリ−ｎ−
ブチルスズアジド０．７０ｇの混合物を一夜１１０℃に
加熱する。反応液に８％塩化水素−エタノール溶液５ｍ
ｌを加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮する。
残査に水３０ｍｌを加え、洗浄し、水層を重炭酸ナトリ
ウムで中性とした後、クロロホルムで抽出し、乾燥後、
減圧濃縮する。残査にトリフェニルクロロメタン０．３
８ｇ、トリエチルアミン０．２０ｍｌ及びクロロホルム
５．０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した後、洗浄、乾
燥し、減圧濃縮する。残査にシュウ酸を加え、エタノー
ルより再結晶することにより、２−ｎ−プロピル−４−
（２−フタルイミドエチル）−１−〔２’−（１−トリ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル〕メチルイミダゾール・シュウ酸塩０．７０ｇを
得る。

【０２０９】ｍ．ｐ．１１２℃。

【０２１０】参考例９ （１）２−エチルイミダゾール１００ｇ、トリエチルア
ミン１１５ｇ及びクロロホルム８００ｍｌの混合物を０
℃で攪拌し、ジメチルスルファモイルクロリド１５３ｇ
のクロロホルム２００ｍｌ溶液を加え、室温で一夜攪拌
する。反応液に水１５００ｍｌを加え、有機層を分取し
乾燥後、残査に酢酸エチル１０００ｍｌを加え洗浄、乾
燥後、濃縮し、蒸留することにより、１−ジメチルスル
ファモイル−２−エチルイミダゾール１８２ｇを得る。

【０２１１】ｂ．ｐ．１３９−１４２℃（５ｍｍＨｇ） （２）上記（１）で得た化合物５３ｇ及びテトラヒドロ
フラン１０００ｍｌの混合物に、−７８℃で１．６Ｍｎ
−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１８５ｍｌを加え、１
時間攪拌した後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−アジリ
ジン５２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液及び三
フッ化ホウ素・エ−テル錯体１４７ｇを加え、さらに２
時間攪拌する。反応液を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液２
０００ｍｌに加え、減圧濃縮した後、水層を酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノ
ール）で精製することにより、１−ジメチルスルファモ
イル−２−エチル−５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチルイミダゾール６７ｇを黄色油状物とし
て得る。

【０２１２】（３）上記（２）で得た化合物６７ｇ及び
１０％塩酸６００ｍｌの混合物を２時間還流後、溶媒を
減圧留去し、残査に酢酸３００ｍｌ、酢酸ナトリウム６
２ｇ及び無水フタル酸３４ｇを加え、一夜還流する。反
応液を減圧濃縮し、残査にアセトン３００ｍｌを加えて
粉末化することにより、２−エチル−４−（２−フタル
イミドエチル）イミダゾール２６ｇを白色粉末として得
る。

【０２１３】（４）上記（３）で得た化合物６．５６
ｇ、２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチルブロミド１６．３
ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌ及びジメチルホルム
アミド５０ｍｌの混合物に、−６０℃でカリウムｔ−ブ
トキシド３．０１ｇを加え、室温まで昇温させる。反応
液を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した後、洗
浄、乾燥し、濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製する
ことにより、２−エチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）−１−〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾ
ール１０．６９ｇを泡状物として得る。

【０２１４】フマル酸塩 ｍ．ｐ．１７３−１７４℃ （５）上記（４）で得た化合物１０．６９ｇ、エタノー
ル１５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン９０ｍｌの混合物
に、０℃でヒドラジンヒドラート６．２５ｇを加え、室
温で一夜攪拌した後、ろ過し濃縮する。残査に０．５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加え、クロロホル
ムで抽出した後、有機層を乾燥し濃縮することにより、
２−エチル−４−（２−アミノエチル）−１−〔２’−
（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチルイミダゾール７．４８ｇを泡
状物として得る。

【０２１５】参考例１０ （１）１−（ジエトキシ）メチルイミダゾール２６０ｇ
及びテトラヒドロフラン５０００ｍｌの混合物に、１．
６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を−４５℃で滴
下し、さらに３０分後にヨウ化ｎ−ブチルを滴下し、室
温で一夜攪拌した後、減圧濃縮する。残査にエーテル２
０００ｍｌを加えた後、１０％塩酸で抽出し、水層を水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホ
ルムで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
得られた粗生成物２０４ｇ、トリエチルアミン１７０ｇ
及びクロロホルム２０００ｍｌの混合物に、氷冷下ジメ
チルスルファモイルクロリド２００ｇのクロロホルム２
００ｍｌ溶液を滴下し、室温で一夜攪拌した後、洗浄、
乾燥し、減圧濃縮後、蒸留し精製することにより、２−
ｎ−ブチル−１−ジメチルスルファモイルイミダゾール
２４９．４ｇを得る。

【０２１６】ｂ．ｐ．１２４℃（１ｍｍＨｇ） （２）上記（１）で得た化合物を参考例９（２）と同様
に処理することにより、１−ジメチルスルファモイル−
２−ｎ−ブチル−５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル〕イミダゾールを油状物として得る。

【０２１７】（３）上記（２）で得た化合物を参考例９
（３）と同様に処理することにより、２−ｎ−ブチル−
４−（２−フタルイミドエチル）イミダゾールを得る。

【０２１８】ｍ．ｐ．１１４−１１７℃ （４）上記（３）で得た化合物を参考例９（４）と同様
に処理することにより、２−ｎ−ブチル−４−（２−フ
タルイミドエチル）−１−〔２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチルイミダゾールを得る。

【０２１９】（５）上記（４）で得た化合物を参考例９
（５）と同様に処理することにより、２−ｎ−ブチル−
４−（２−アミノエチル）−１−〔２’−（１−トリチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル〕メチルイミダゾールを得る。

【０２２０】参考例１１ （１）ヨウ化ｎ−ブチルに代えてヨウ化ｎ−プロピルを
用いる以外は参考例１０（１）と同様に処理することに
より、２−ｎ−プロピル−１−ジメチルスルファモイル
イミダゾールを得る。

【０２２１】ｍ．ｐ．１４１−１４３℃（３ｍｍＨｇ） （２）上記（１）で得た化合物を参考例９（２）と同様
に処理することにより、１−ジメチルスルファモイル−
２−ｎ−プロピル−５−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕イミダゾールを油状物として得る。

【０２２２】（３）上記（２）で得た化合物を参考例９
（３）と同様に処理することにより、２−ｎ−プロピル
−４−（２−フタルイミドエチル）イミダゾールを得
る。

【０２２３】ｍ．ｐ．１３７−１３９℃。

【０２２４】参考例１２ （１）参考例９（３）で得た化合物９．００ｇ、２’−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルメチ
ルブロミド１３．９３ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍ
ｌ及びジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物に、−
６０℃でカリウムｔ−ブトキシド４．１２ｇを加え、室
温まで昇温させる。反応液を水１００ｍｌに加え、テト
ラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を洗浄、乾燥し、濃縮後、残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）
で精製することにより、２−エチル−４−（２−フタル
イミドエチル）−１−〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール９．３
９ｇを油状物として得る。

【０２２５】（２）上記（１）で得た化合物を参考例９
（５）と同様に処理することにより、２−エチル−４−
（２−アミノエチル）−１−〔２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾール
を得る。

【０２２６】参考例１３ （１）参考例１１（３）で得た化合物１０．００ｇ、
２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イ
ルメチルブロミド１３．５ｇ、テトラヒドロフラン１５
０ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物に、
−６０℃でカリウムｔ−ブトキシド４．１６ｇのテトラ
ヒドロフラン４０ｍｌ溶液を加え、室温まで昇温させ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を洗浄、乾燥し、濃縮後、残査にシュウ酸を加えエタノ
ール−エーテルから再結晶することにより、２−ｎ−プ
ロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−１−〔２’
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル〕
メチルイミダゾール・シュウ酸塩１５．６ｇを得る。

【０２２７】ｍ．ｐ．１２８−１３１℃ （２）上記（１）で得た化合物を参考例９（５）と同様
に処理することにより、２−ｎ−プロピル−４−（２−
アミノエチル）−１−〔２’−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル〕メチルイミダゾールを得
る。

【０２２８】

【発明の効果】本発明の有効成分であるイミダゾピリジ
ン誘導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、優
れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧症、
腎炎、糖尿病性腎症、原発性アルドステロン症、動脈硬
化症、痴呆症、脳循環不全、慢性心不全、狭心症に対す
る治療及び／又は予防薬として使用することができる。

【０２２９】さらに、本発明の有効成分であるイミダゾ
ピリジン誘導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩
は、毒性が低く高い安全性を有する。例えば、ラットに
２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３−〔２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸・二ナトリウム塩を１
日あたり３００ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した場
合、１カ月間経過しても死亡例は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＸ ＡＣＶ ＡＥＨ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＢＳ // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｅ 7602−4Ｃ (72)発明者 成田 寛 埼玉県浦和市大字大門1436

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ
   ² は水素原子、低級アルキルスルホニル基又は式−Ｃ
   （＝Ｚ）Ｒ⁰ で示される基であり、Ｚは酸素原子又は２
   個の水素原子を表し、Ｒ⁰ は１）置換基を有していても
   よい低級アルキル基、２）低級アルコキシ基、３）５又
   は６員複素単環式基、４）置換基を有していてもよいフ
   ェニル基、５）水素原子、６）置換基を有していてもよ
   いアミノ基、又は７）低級アルケニル基であり、Ｒ³ は
   エステル化されていてもよいカルボキシル基であり、環
   Ａは置換基を有していてもよいフェニル基を示す〕で示
   されるイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に許容
   しうる塩を有効成分としてなるアンジオテンシンＩＩ拮
   抗薬。
2. 【請求項２】 Ｒ⁰ が、１）フェニル基、ハロゲノフェ
   ニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、シアノ基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニ
   ル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルアミノ
   基、及び低級アルカノイル基から選ばれる１〜２個の基
   で置換されていてもよい低級アルキル基、２）低級アル
   コキシ基、３）複素原子として酸素、硫黄もしくは窒素
   原子１個のみを含有する５又は６員複素単環式基、４）
   フェニル基、５）水素原子、６）ジ低級アルキルアミノ
   基、又は７）低級アルケニル基であり、環Ａが保護され
   ていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基及び低級
   アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されたフ
   ェニル基である請求項１記載のアンジオテンシンＩＩ拮
   抗薬。
3. 【請求項３】 Ｚが酸素原子であり、環Ａがテトラゾリ
   ル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基
   から選ばれる基で置換されたフェニル基である請求項１
   又は２記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が低級アルキル基である請求項１、
   ２又は３記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
5. 【請求項５】 Ｒ² が水素原子、低級アルカノイル基、
   カルボキシ低級アルカノイル基、チエニルカルボニル基
   又はフェニルカルボニル基である請求項４記載のアンジ
   オテンシンＩＩ拮抗薬。
6. 【請求項６】 Ｒ² が１）水素原子、２）低級アルカノ
   イル基、３）カルボキシ低級アルカノイル基、４）低級
   アルコキシカルボニル基、５）複素原子として酸素、硫
   黄もしくは窒素原子１個のみを含有する５又は６員環複
   素単環式基で置換されたカルボニル基又は６）フェニル
   カルボニル基である請求項４記載のアンジオテンシンＩ
   Ｉ拮抗薬。
7. 【請求項７】 環Ａがテトラゾリル基及びカルボキシル
   基から選ばれる基で置換されたフェニル基である請求項
   ６記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
8. 【請求項８】 Ｒ² が水素原子、低級アルカノイル基、
   カルボキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基又
   はフェニルカルボニル基であり、環Ａがテトラゾリル基
   で置換されたフェニル基である請求項４記載のアンジオ
   テンシンＩＩ拮抗薬。
9. 【請求項９】 Ｒ² が水素原子、低級アルカノイル基、
   カルボキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、チエニルカルボニル基又はフェニルカルボニル
   基であり、Ｒ³ がカルボキシル基である請求項８記載の
   アンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
10. 【請求項１０】 Ｒ² が低級アルカノイル基又はカルボ
    キシ低級アルカノイル基である請求項９記載のアンジオ
    テンシンＩＩ拮抗薬。
11. 【請求項１１】 Ｒ² が水素原子、低級アルカノイル
    基、カルボキシ低級アルカノイル基、フリルカルボニル
    基、チエニルカルボニル基又はフェニルカルボニル基で
    ある請求項７記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
12. 【請求項１２】 Ｒ² が低級アルカノイル基である請求
    項７記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
13. 【請求項１３】 Ｒ³ がカルボキシル基である請求項１
    ２記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
14. 【請求項１４】 Ｒ³ がカルボキシル基であり、環Ａが
    テトラゾリル基で置換されたフェニル基である請求項６
    記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
15. 【請求項１５】 Ｒ² が低級アルカノイル基である請求
    項１４記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
16. 【請求項１６】 ２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３
    −〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
    イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸又は
    その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアンジ
    オテンシンＩＩ拮抗薬。
17. 【請求項１７】 ２−ｎ−ブチル−５−アセチル−３−
    〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
    ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸又はそ
    の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアンジオ
    テンシンＩＩ拮抗薬。
18. 【請求項１８】 ２−ｎ−ブチル−５−プロピオニル−
    ３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
    ニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒド
    ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸又
    はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアン
    ジオテンシンＩＩ拮抗薬。
19. 【請求項１９】 ２−ｎ−プロピル−５−アセチル−３
    −（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
    ４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
    ピリジン−４−カルボン酸又はその薬理的に許容しうる
    塩を有効成分としてなるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
20. 【請求項２０】 高血圧症、腎炎、糖尿病性腎症、原発
    性アルドステロン症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不
    全、慢性心不全又は狭心症の治療及び／又は予防剤であ
    る請求項１〜１９記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。