JPH06312927A - アンジオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents
アンジオテンシンｉｉ拮抗薬Info
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- JPH06312927A JPH06312927A JP3111094A JP3111094A JPH06312927A JP H06312927 A JPH06312927 A JP H06312927A JP 3111094 A JP3111094 A JP 3111094A JP 3111094 A JP3111094 A JP 3111094A JP H06312927 A JPH06312927 A JP H06312927A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１２】
〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子等、環
Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは０又は
１を表す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘導体又
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアン
ジオテンシンＩＩ拮抗薬。 【効果】 本発明の有効成分であるイミダゾインドリジ
ン誘導体は優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を示
し、高血圧等の予防・治療剤として有用である。
Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは０又は
１を表す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘導体又
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアン
ジオテンシンＩＩ拮抗薬。 【効果】 本発明の有効成分であるイミダゾインドリジ
ン誘導体は優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を示
し、高血圧等の予防・治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンＩＩ
拮抗薬に関する。
拮抗薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが知られ
ている。
【０００３】上記作用機序にもとづく降圧薬としては、
例えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル等（特
開昭６３−２３８６８号）が知られている。
例えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル等（特
開昭６３−２３８６８号）が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強いアンジ
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規イミダゾインドリ
ジン誘導体を有効成分としてなるアンジオテンシンＩＩ
拮抗薬を提供するものである。
オテンシンＩＩ拮抗作用を有する新規イミダゾインドリ
ジン誘導体を有効成分としてなるアンジオテンシンＩＩ
拮抗薬を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化２】
【０００７】〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水
素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基
を有していてもよいフェニル基、アリールカルボニル
基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル
基、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは
０又は１を表す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬に関する。
素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基
を有していてもよいフェニル基、アリールカルボニル
基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル
基、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは
０又は１を表す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なるアンジオテンシンＩＩ拮抗薬に関する。
【０００８】本発明の有効成分であるイミダゾインドリ
ジン誘導体〔Ｉ〕において、Ｒ2 で示される置換基を有
していてもよいフェニル基としては、例えば、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及
びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いフェニル基があげられ、環Ａで示される置換基を有し
ていてもよいフェニル基としては、例えば、保護されて
いてもよいテトラゾリル基、保護されていてもよいカル
ボキシル基及び低級アルキルスルホニルアミノ基から選
ばれる基で置換されていてもよいフェニル基があげられ
る。
ジン誘導体〔Ｉ〕において、Ｒ2 で示される置換基を有
していてもよいフェニル基としては、例えば、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及
びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよ
いフェニル基があげられ、環Ａで示される置換基を有し
ていてもよいフェニル基としては、例えば、保護されて
いてもよいテトラゾリル基、保護されていてもよいカル
ボキシル基及び低級アルキルスルホニルアミノ基から選
ばれる基で置換されていてもよいフェニル基があげられ
る。
【０００９】また、保護されていてもよいテトラゾリル
基の保護基としては、トリチル基、トリ低級アルキルシ
リル基、シアノ低級アルキル基及び低級アルコキシベン
ジル基等があげられ、保護されていてもよいカルボキシ
ル基の保護基としては、低級アルキル基等があげられ
る。
基の保護基としては、トリチル基、トリ低級アルキルシ
リル基、シアノ低級アルキル基及び低級アルコキシベン
ジル基等があげられ、保護されていてもよいカルボキシ
ル基の保護基としては、低級アルキル基等があげられ
る。
【００１０】本発明の有効成分であるイミダゾインドリ
ジン誘導体〔Ｉ〕の内、薬効上好ましい化合物群として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよい
フェニル基；又はアリールカルボニル基であり、環Ａが
保護されていてもよいテトラゾリルフェニル基及び保護
されていてもよいカルボキシル基から選ばれる基で置換
されていてもよいフェニル基であり、ｍが０又は１であ
る化合物があげられる。より好ましい化合物群として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；又はアリールカルボニル基、環
Ａがテトラゾリルフェニル基、カルボキシフェニル基で
あり、ｍが０又１である化合物があげられ、さらに好ま
しい化合物としては、Ｒ2 がシアノ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アル
コキシカルボニル基、ハロゲノフェニル基又はベンゾイ
ル基である化合物、とりわけＲ2 がシアノ基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノフ
ェニル基又はベンゾイル基であり、ｍが１である化合
物、特にＲ2 がシアノ基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンゾイル基である化合物があげられる。
ジン誘導体〔Ｉ〕の内、薬効上好ましい化合物群として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよい
フェニル基；又はアリールカルボニル基であり、環Ａが
保護されていてもよいテトラゾリルフェニル基及び保護
されていてもよいカルボキシル基から選ばれる基で置換
されていてもよいフェニル基であり、ｍが０又は１であ
る化合物があげられる。より好ましい化合物群として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；又はアリールカルボニル基、環
Ａがテトラゾリルフェニル基、カルボキシフェニル基で
あり、ｍが０又１である化合物があげられ、さらに好ま
しい化合物としては、Ｒ2 がシアノ基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アル
コキシカルボニル基、ハロゲノフェニル基又はベンゾイ
ル基である化合物、とりわけＲ2 がシアノ基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノフ
ェニル基又はベンゾイル基であり、ｍが１である化合
物、特にＲ2 がシアノ基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンゾイル基である化合物があげられる。
【００１１】他の薬効上好ましいものとしては、Ｒ1 が
低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基又は低級アルカノイル
基、環Ａがテトラゾリルフェニル基、ｍが１である化合
物があげられる。
低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基又は低級アルカノイル
基、環Ａがテトラゾリルフェニル基、ｍが１である化合
物があげられる。
【００１２】薬効上より好ましいものとしては、Ｒ1 が
エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基、Ｒ2 がシ
アノ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、クロロフ
ェニル基又はベンゾイル基、環Ａがテトラゾリルフェニ
ル基又はカルボキシフェニル基である化合物、例えば２
−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テト
ラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン
−７−オン、２−ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロ
キシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テ
トラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジ
ン−７−オン及び２−ｎ−ブチル−８−アセチル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン等があげられる。
エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基、Ｒ2 がシ
アノ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、クロロフ
ェニル基又はベンゾイル基、環Ａがテトラゾリルフェニ
ル基又はカルボキシフェニル基である化合物、例えば２
−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テト
ラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン
−７−オン、２−ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロ
キシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テ
トラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジ
ン−７−オン及び２−ｎ−ブチル−８−アセチル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン等があげられる。
【００１３】本発明の有効成分であるイミダゾインドリ
ジン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許
容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬
理的に許容しうる塩としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金
属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機
アミン塩をあげることができる。
ジン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的に許
容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬
理的に許容しうる塩としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金
属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機
アミン塩をあげることができる。
【００１４】本発明の有効成分である一般式〔Ｉ〕で示
されるイミダゾインドリジン誘導体は、２種の位置異性
体、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
されるイミダゾインドリジン誘導体は、２種の位置異性
体、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１５】
【化３】
【００１６】及び一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００１７】
【化４】
【００１８】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、さらにイミダゾインドリジン
誘導体〔Ｉ〕は、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び
その混合物をいずれも含むものである。
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、さらにイミダゾインドリジン
誘導体〔Ｉ〕は、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び
その混合物をいずれも含むものである。
【００１９】本発明のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、
経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）
にも投与することができる。
経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）
にも投与することができる。
【００２０】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。
【００２１】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００２２】イミダゾインドリジン誘導体〔Ｉ〕又はそ
の薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法・患者の
年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なるが、
通常１日当たりの投与量は、経口投与の場合には、０．
０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与の場合には、０．００２〜１ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好
ましい。
の薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法・患者の
年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なるが、
通常１日当たりの投与量は、経口投与の場合には、０．
０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与の場合には、０．００２〜１ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好
ましい。
【００２３】本発明の有効成分であるイミダゾインドリ
ジン誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
ジン誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００２４】
【化５】
【００２５】〔但し、−ＣＯＯＲ3 は保護されていても
よいカルボキシル基、環Ａ’は置換基を有していてもよ
いフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはその塩
を分子内閉環反応させ、環Ａ’が保護されたテトラゾリ
ル基又は保護されたカルボキシル基で置換されたフェニ
ル基の場合、所望により該保護基を除去して製造するこ
とができる。
よいカルボキシル基、環Ａ’は置換基を有していてもよ
いフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはその塩
を分子内閉環反応させ、環Ａ’が保護されたテトラゾリ
ル基又は保護されたカルボキシル基で置換されたフェニ
ル基の場合、所望により該保護基を除去して製造するこ
とができる。
【００２６】化合物〔ＩＩ〕の保護基（Ｒ3 ）は、分子
内閉環反応に際し、容易に脱アルコ−ルされうる基であ
ればいずれも用いることができ、具体的にはメチル基、
エチル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、ベンジル基等のフェニル基で置換された炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を好
適に使用することができる。
内閉環反応に際し、容易に脱アルコ−ルされうる基であ
ればいずれも用いることができ、具体的にはメチル基、
エチル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、ベンジル基等のフェニル基で置換された炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を好
適に使用することができる。
【００２７】化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例えばアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いることが
できる。
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いることが
できる。
【００２８】分子内閉環反応は、適当な溶媒中、塩基の
存在下で適宜実施することができる。
存在下で適宜実施することができる。
【００２９】更に、イミダゾインドリジン誘導体〔Ｉ〕
のうち、環Ａがテトラゾリルフェニル基又はカルボキシ
フェニル基である化合物は、原料化合物〔ＩＩ〕におい
て、環Ａ’が保護されたテトラゾリル基置換フェニル基
又は保護されたカルボキシル基置換フェニル基である化
合物を、上記と同様に分子内閉環反応に付した後或いは
閉環反応と同時に、該保護基を除去して製することもで
きる。
のうち、環Ａがテトラゾリルフェニル基又はカルボキシ
フェニル基である化合物は、原料化合物〔ＩＩ〕におい
て、環Ａ’が保護されたテトラゾリル基置換フェニル基
又は保護されたカルボキシル基置換フェニル基である化
合物を、上記と同様に分子内閉環反応に付した後或いは
閉環反応と同時に、該保護基を除去して製することもで
きる。
【００３０】これら保護基の除去は、その種類に応じ、
加水分解、還元等、常法により実施することができる。
加水分解、還元等、常法により実施することができる。
【００３１】また上記反応はいずれもラセミ化を伴わず
に進行するため、光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕を用い
て分子内閉環反応を行えば、光学活性なイミダゾインド
リジン誘導体〔Ｉ〕を得ることができる。
に進行するため、光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕を用い
て分子内閉環反応を行えば、光学活性なイミダゾインド
リジン誘導体〔Ｉ〕を得ることができる。
【００３２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、新
規化合物であり、例えば、特開昭６１−１６７６８７号
又は特開平２−１０１０６２号記載の方法に準じて製造
した一般式〔ＩＩＩ〕
規化合物であり、例えば、特開昭６１−１６７６８７号
又は特開平２−１０１０６２号記載の方法に準じて製造
した一般式〔ＩＩＩ〕
【００３３】
【化６】
【００３４】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物をカルボキシ
ル基に隣接するイミノ基を保護しながら一般式〔ＩＶ〕
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物をカルボキシ
ル基に隣接するイミノ基を保護しながら一般式〔ＩＶ〕
【００３５】
【化７】
【００３６】〔但し、Ｘ1 はハロゲン原子を表し、環
Ａ’は前記と同一意味を有する。〕で示されるビフェニ
ル化合物と脱酸剤の存在下で反応させ、イミノ基の保護
基を除去して一般式〔Ｖ〕
Ａ’は前記と同一意味を有する。〕で示されるビフェニ
ル化合物と脱酸剤の存在下で反応させ、イミノ基の保護
基を除去して一般式〔Ｖ〕
【００３７】
【化８】
【００３８】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物を得た後、該
化合物〔Ｖ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物を得た後、該
化合物〔Ｖ〕又はその塩と一般式〔ＶＩ〕
【００３９】
【化９】
【００４０】〔但し、Ｒ2 は前記と同一意味を有す
る。〕で示される遊離のカルボン酸化合物とを慣用の脱
水剤の存在下で反応させるか、又は化合物〔Ｖ〕又はそ
の塩とカルボン酸化合物〔ＶＩ〕の反応性誘導体とを脱
酸剤の存在又は非存在下で反応させて製造することがで
きる。また原料化合物〔ＩＩ〕においてＲ2 がアセチル
基の場合は、化合物〔Ｖ〕とジケテンとを反応させて製
造することもできる。
る。〕で示される遊離のカルボン酸化合物とを慣用の脱
水剤の存在下で反応させるか、又は化合物〔Ｖ〕又はそ
の塩とカルボン酸化合物〔ＶＩ〕の反応性誘導体とを脱
酸剤の存在又は非存在下で反応させて製造することがで
きる。また原料化合物〔ＩＩ〕においてＲ2 がアセチル
基の場合は、化合物〔Ｖ〕とジケテンとを反応させて製
造することもできる。
【００４１】上記反応において化合物〔ＩＶ〕の環Ａ’
がテトラゾリルフェニル基もしくはカルボキシフェニル
基の場合、該テトラゾリル基及びカルボキシル基は反応
に際し、慣用の保護基で保護しておくのが好ましい。
がテトラゾリルフェニル基もしくはカルボキシフェニル
基の場合、該テトラゾリル基及びカルボキシル基は反応
に際し、慣用の保護基で保護しておくのが好ましい。
【００４２】また光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えばラセミ型の化合物〔ＩＩ〕を光学異性体分離カラム
クロマトに付すことにより製することができる。
えばラセミ型の化合物〔ＩＩ〕を光学異性体分離カラム
クロマトに付すことにより製することができる。
【００４３】なお、一般式〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕及び
〔Ｖ〕で示される化合物において、下式
〔Ｖ〕で示される化合物において、下式
【００４４】
【化１０】
【００４５】で示される部分構造は、式
【００４６】
【化１１】
【００４７】で示される構造を示す。
【００４８】なお本明細書中において、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４のものを表し、低級アルカノイル基と
しては、炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜４のもの
を表し、アリール基としては、炭素数６〜１５、好まし
くは炭素数６〜１０のものを表す。
及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４のものを表し、低級アルカノイル基と
しては、炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜４のもの
を表し、アリール基としては、炭素数６〜１５、好まし
くは炭素数６〜１０のものを表す。
【００４９】また、炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数１〜４のアルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、炭素数２〜４の低
級アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル基等があげられ、炭素数６〜１
０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が
あげられ、含窒素５〜６員複素単環式基としては、ピリ
ジル基、ピロリル基、イミダゾリル基等があげられる。
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数１〜４のアルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、炭素数２〜４の低
級アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル基等があげられ、炭素数６〜１
０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が
あげられ、含窒素５〜６員複素単環式基としては、ピリ
ジル基、ピロリル基、イミダゾリル基等があげられる。
【００５０】
実験例１ 〔アンジオテンシンＩＩ収縮抑制作用〕Ｈａｒｔｌｅｙ
系雄性モルモット（ＳＬＣ、体重２８０〜４００ｇ）の
大動脈から、幅約５ｍｍのリング状標本を作製した。標
本を栄養液（ＮａＣｌ；１１９．０ｍＭ，ＫＣｌ；４．
７ｍＭ，ＣａＣｌ2 ；２．５ｍＭ，ＮａＨＣＯ3 ；２
５．０ｍＭ，ＫＨ2 ＰＯ4 ；１．２ｍＭ，ＭｇＳＯ4 ；
１．５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．０ｍＭ，９５％Ｏ
2 −５％ＣＯ2 混合ガスを通気）中に懸垂した後、アン
ジオテンシンＩＩを３×１０-10 Ｍ〜１０-7Ｍの濃度の
間で累積的に投与し、この時の収縮高をストレインゲー
ジトランスデューサーを用いて測定し、用量依存的に収
縮することを確認した。次いで洗浄により標本を収縮状
態から回復させた後、検体３×１０-7Ｍを添加し、さら
に１５分後にアンジオテンシンＩＩを同様に累積的に投
与し、アンジオテンシンＩＩを１０-7Ｍ添加した時の標
本の収縮高を測定した。検体のアンジオテンシンＩＩ収
縮抑制作用は次式に従って算出される収縮抑制率 (％）
で評価した。
系雄性モルモット（ＳＬＣ、体重２８０〜４００ｇ）の
大動脈から、幅約５ｍｍのリング状標本を作製した。標
本を栄養液（ＮａＣｌ；１１９．０ｍＭ，ＫＣｌ；４．
７ｍＭ，ＣａＣｌ2 ；２．５ｍＭ，ＮａＨＣＯ3 ；２
５．０ｍＭ，ＫＨ2 ＰＯ4 ；１．２ｍＭ，ＭｇＳＯ4 ；
１．５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．０ｍＭ，９５％Ｏ
2 −５％ＣＯ2 混合ガスを通気）中に懸垂した後、アン
ジオテンシンＩＩを３×１０-10 Ｍ〜１０-7Ｍの濃度の
間で累積的に投与し、この時の収縮高をストレインゲー
ジトランスデューサーを用いて測定し、用量依存的に収
縮することを確認した。次いで洗浄により標本を収縮状
態から回復させた後、検体３×１０-7Ｍを添加し、さら
に１５分後にアンジオテンシンＩＩを同様に累積的に投
与し、アンジオテンシンＩＩを１０-7Ｍ添加した時の標
本の収縮高を測定した。検体のアンジオテンシンＩＩ収
縮抑制作用は次式に従って算出される収縮抑制率 (％）
で評価した。
【００５１】
【数１】
【００５２】結果は下記第１表記載の通りである。
【００５３】
【表１】
【００５４】実験例２ 〔高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）における降圧作用〕
２６週齢の雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ／ＮＣｒ
ｊ、体重３３０〜４００ｇ）を、一晩絶食させた後、水
に溶解した検体を、体重１ｋｇ当り５ｍｌの割合で経口
投与（投与量３．０ｍｇ／ｋｇ）した。
２６週齢の雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ／ＮＣｒ
ｊ、体重３３０〜４００ｇ）を、一晩絶食させた後、水
に溶解した検体を、体重１ｋｇ当り５ｍｌの割合で経口
投与（投与量３．０ｍｇ／ｋｇ）した。
【００５５】検体投与前及び投与１、２、５時間後の収
縮期血圧を、ｔａｉｌ ｃｕｆｆ法で測定し、検体投与
前の血圧値に対する最大の血圧変化値を最大降圧作用と
した。結果は下記第２表記載の通りである。
縮期血圧を、ｔａｉｌ ｃｕｆｆ法で測定し、検体投与
前の血圧値に対する最大の血圧変化値を最大降圧作用と
した。結果は下記第２表記載の通りである。
【００５６】
【表２】
【００５７】実験例３ （麻酔犬におけるアンジオテンシンＩＩ昇圧抑制作用）
正常血圧のイヌ（体重９．６〜１９．９ｋｇ；１群２
匹）をペントバルビタールで麻酔後、イオン交換水に溶
解または懸濁した検体３ｍｇ／ｋｇを十二指腸内投与し
た。検体を投与してから、１５分、３０分及び６０分後
にアンジオテンシンＩＩを静脈投与し、アンジオテンシ
ンＩＩ昇圧に対する検体の昇圧抑制作用を次式に従って
算出される昇圧抑制率 (％）で評価した。
正常血圧のイヌ（体重９．６〜１９．９ｋｇ；１群２
匹）をペントバルビタールで麻酔後、イオン交換水に溶
解または懸濁した検体３ｍｇ／ｋｇを十二指腸内投与し
た。検体を投与してから、１５分、３０分及び６０分後
にアンジオテンシンＩＩを静脈投与し、アンジオテンシ
ンＩＩ昇圧に対する検体の昇圧抑制作用を次式に従って
算出される昇圧抑制率 (％）で評価した。
【００５８】
【数２】
【００５９】結果は１５分、３０分及び６０分後におい
て、昇圧抑制率 (％）が最大となったものの平均値を下
記第３表に記載した。
て、昇圧抑制率 (％）が最大となったものの平均値を下
記第３表に記載した。
【００６０】
【表３】
【００６１】製造例１ （１）２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル１．２６ｇ及び触媒量
の１０％パラジウム−炭素をメタノ−ル３００ｍｌに加
え、水素雰囲気下かくはんする。反応後、パラジウム−
炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル０．９４ｇを泡状物と
して得る。
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル１．２６ｇ及び触媒量
の１０％パラジウム−炭素をメタノ−ル３００ｍｌに加
え、水素雰囲気下かくはんする。反応後、パラジウム−
炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル０．９４ｇを泡状物と
して得る。
【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，
ｓ） （２）本品０．９６ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．２ｇを加え、氷冷下エトキシ
カルボニルアセチルクロリド０．２２ｍｌを滴下し、室
温で２時間かくはん後、クロロホルム及び水を加えて分
液する。水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
と合わせて乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−クロロ
ホルム）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカ
ルボニルアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．７
４ｇを無色油状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，
ｓ） （２）本品０．９６ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．２ｇを加え、氷冷下エトキシ
カルボニルアセチルクロリド０．２２ｍｌを滴下し、室
温で２時間かくはん後、クロロホルム及び水を加えて分
液する。水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
と合わせて乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−クロロ
ホルム）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカ
ルボニルアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．７
４ｇを無色油状物として得る。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，Ａ
Ｂq ） （３）本品０．６７ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶
解し、９０％ギ酸５ｍｌを加えて室温で４時間かくはん
する。溶媒を減圧下留去し、残査をメタノ−ル２０ｍｌ
に溶解し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍ
ｌを加える。この溶液を室温で一夜かくはん後、溶媒を
留去して水及びエ−テルを加えて分液する。水層を減圧
下留去して得られる油状物を非イオン性吸着樹脂（商品
名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラムクロマトで
精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−７−エトキシ
カルボニル−８−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩０．３９ｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，Ａ
Ｂq ） （３）本品０．６７ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶
解し、９０％ギ酸５ｍｌを加えて室温で４時間かくはん
する。溶媒を減圧下留去し、残査をメタノ−ル２０ｍｌ
に溶解し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍ
ｌを加える。この溶液を室温で一夜かくはん後、溶媒を
留去して水及びエ−テルを加えて分液する。水層を減圧
下留去して得られる油状物を非イオン性吸着樹脂（商品
名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラムクロマトで
精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−７−エトキシ
カルボニル−８−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩０．３９ｇを粉末として得る。
【００６４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
【００６５】製造例２ （１）２−ｎ−ブチル−１−｛２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル０．８１ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２
６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．１７ｇ、
シアノ酢酸０．１１ｇ及びアセトニトリル１０ｍｌの混
合物を室温で一夜かくはんする。反応後、酢酸エチルを
加え、重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−シ
アノアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．８３
ｇを泡状物として得る。
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル０．８１ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２
６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．１７ｇ、
シアノ酢酸０．１１ｇ及びアセトニトリル１０ｍｌの混
合物を室温で一夜かくはんする。反応後、酢酸エチルを
加え、重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−シ
アノアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．８３
ｇを泡状物として得る。
【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，
ｓ）、４．８８（２Ｈ，ＡＢq ） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−シアノ−８−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２
ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，
ｓ）、４．８８（２Ｈ，ＡＢq ） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−シアノ−８−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２
ナトリウム塩を得る。
【００６７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
【００６８】製造例３ （１）２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル
−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステルを製造例１−（１）と
同様に処理して、２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステルを製造例１−（１）と
同様に処理して、２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，
ｓ） （２）本品及びメトキシカルボニルアセチルクロリドを
製造例１−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−メトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，
ｓ） （２）本品及びメトキシカルボニルアセチルクロリドを
製造例１−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−メトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
【００７０】（３）本品を製造例１−（３）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−７−メトキシカルボニル−８
−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，８
ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕
インドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を得る。
理して、２−ｎ−ブチル−７−メトキシカルボニル−８
−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，８
ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕
インドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を得る。
【００７１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ＡＢq）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ＡＢq）。
【００７２】製造例４ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル及びエトキシカルボニルアセチルクロリドを製造例１
−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ルを得る。
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル及びエトキシカルボニルアセチルクロリドを製造例１
−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ルを得る。
【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１−０．
９１（３Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−
６−オン・２ナトリウム塩を得る。
９１（３Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品を製造例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−
６−オン・２ナトリウム塩を得る。
【００７４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
【００７５】製造例５ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシカル
ボニルアセチルクロリドを製造例１−（２）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシカル
ボニルアセチルクロリドを製造例１−（２）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。
【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９５（３
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．５０（２Ｈ，
ｓ）、５．２８（２Ｈ，ＡＢq ）、５．４０（１Ｈ，
ｓ） （２）本品０．２４ｇをエタノ−ル１５ｍｌに溶解し、
これに水素化ナトリウム（オイル分散型）０．０３５ｇ
を加えて室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、残査を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；
三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥
して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン・２ナトリウム塩０．１５ｇを得
る。
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．５０（２Ｈ，
ｓ）、５．２８（２Ｈ，ＡＢq ）、５．４０（１Ｈ，
ｓ） （２）本品０．２４ｇをエタノ−ル１５ｍｌに溶解し、
これに水素化ナトリウム（オイル分散型）０．０３５ｇ
を加えて室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、残査を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；
三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥
して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン・２ナトリウム塩０．１５ｇを得
る。
【００７７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８１
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
【００７８】製造例６ （１）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセチ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸メチルエステル２．０ｇ、トリエチルアミン０．６９
ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混合物にトリチルクロリ
ド１．４３ｇを加え、室温で３０分間かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１．２９ｇを針状晶として得る。
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸メチルエステル２．０ｇ、トリエチルアミン０．６９
ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混合物にトリチルクロリ
ド１．４３ｇを加え、室温で３０分間かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１．２９ｇを針状晶として得る。
【００７９】Ｍ．Ｐ．１２４−１２６℃（分解） （２）本品を光学異性体分離用ＨＰＬＣカラム（商品
名：キラルセルＯＤ；ダイセル化学工業（株）社製）に
て分割（溶媒：ｎ−ヘキサン−エタノ−ル＝７：３）し
て、（＋）−体及び（−）−体を各々得る。
名：キラルセルＯＤ；ダイセル化学工業（株）社製）に
て分割（溶媒：ｎ−ヘキサン−エタノ−ル＝７：３）し
て、（＋）−体及び（−）−体を各々得る。
【００８０】（＋）−体 〔α〕D ：＋２５．２°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃） （−）−体 〔α〕D ：−２２．８°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃）。
２５℃） （−）−体 〔α〕D ：−２２．８°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃）。
【００８１】（３）（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル３９５ｍｇ及びテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物に
９０％ギ酸８ｍｌを氷冷下加え、室温で３０分間かくは
ん後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−
ル）で精製して、（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル２７０ｍｇを泡状
物として得る。
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル３９５ｍｇ及びテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物に
９０％ギ酸８ｍｌを氷冷下加え、室温で３０分間かくは
ん後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−
ル）で精製して、（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル２７０ｍｇを泡状
物として得る。
【００８２】〔α〕D ：＋７０．４°（Ｃ＝０．５，ク
ロロホルム，２０℃） （４）本品２７０ｍｇ、エタノ−ル３．５ｍｌ及び水
１．５ｍｌの混合物に炭酸水素ナトリウム７７ｍｇを加
え、６０℃で１時間かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥して、
（−）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩２４４ｍｇを粉
末として得る。
ロロホルム，２０℃） （４）本品２７０ｍｇ、エタノ−ル３．５ｍｌ及び水
１．５ｍｌの混合物に炭酸水素ナトリウム７７ｍｇを加
え、６０℃で１時間かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥して、
（−）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩２４４ｍｇを粉
末として得る。
【００８３】〔α〕D ：−１６５°（Ｃ＝０．４２，メ
タノ−ル、２０℃）。
タノ−ル、２０℃）。
【００８４】製造例７ （１）（−）−２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニ
ルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを製造例６−
（３）と同様に処理して、（−）−２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを泡状物
として得る。
ルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを製造例６−
（３）と同様に処理して、（−）−２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを泡状物
として得る。
【００８５】〔α〕D ：−７０．８°（Ｃ＝０．５，ク
ロロホルム，２０℃） （２）本品を製造例６−（４）と同様に処理して、
（＋）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
ロロホルム，２０℃） （２）本品を製造例６−（４）と同様に処理して、
（＋）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
【００８６】〔α〕D ：＋１６２°（Ｃ＝０．４２，メ
タノ−ル、２０℃）。
タノ−ル、２０℃）。
【００８７】製造例８ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩０．
５３ｇ、エトキシカルボニル酢酸０．３２ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル０．３２ｇ、トリエチルアミ
ン０．３３５ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．４６ｇ及び
塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−
５−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．３
３ｇを無色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩０．
５３ｇ、エトキシカルボニル酢酸０．３２ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル０．３２ｇ、トリエチルアミ
ン０．３３５ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．４６ｇ及び
塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−
５−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．３
３ｇを無色泡状物として得る。
【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９３（３
Ｈ，ｔ）、１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ）、３．４３
−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６５ａｎｄ３．６８（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−７−エ
トキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ）、３．４３
−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６５ａｎｄ３．６８（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−７−エ
トキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
【００８９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０
（３Ｈ，ｔ）、５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００９０】製造例９ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びシア
ノ酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−
ブチル−５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びシア
ノ酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−
ブチル−５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００９１】ＩＲNujol νMax （ｃｍ-1）：１７４０、
１６７０ （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−シア
ノ−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｆ〕イ
ンドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
１６７０ （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−シア
ノ−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｆ〕イ
ンドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
【００９２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
【００９３】製造例１０ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びベン
ジルオキシカルボニル酢酸を製造例８−（１）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びベン
ジルオキシカルボニル酢酸を製造例８−（１）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００９４】ＩＲNujol νMax （ｃｍ-1）：１７４０、
１６６０ （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−ベン
ジルオキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
１６６０ （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−ベン
ジルオキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
【００９５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）。
【００９６】製造例１１ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びシアノ酢酸を
製造例２−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びシアノ酢酸を
製造例２−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，
ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２
ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，
ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２
ナトリウム塩を得る。
【００９８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８１
（３Ｈ，ｔ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）。
【００９９】製造例１２ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇ及びメ
タノ−ル１０ｍｌの混合物中へジケテン０．２０ｇを加
え、室温で２時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、
クロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、さらに溶媒を減圧
下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ−ル）で
精製して、２−ｎ−ブチル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル０．２９ｇを泡状物として得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇ及びメ
タノ−ル１０ｍｌの混合物中へジケテン０．２０ｇを加
え、室温で２時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、
クロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、さらに溶媒を減圧
下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ−ル）で
精製して、２−ｎ−ブチル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル０．２９ｇを泡状物として得る。
【０１００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９６（３
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−８−アセ
チル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末
として得る。
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−８−アセ
チル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末
として得る。
【０１０１】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．７８（３Ｈ，
ｔ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０１０２】製造例１３ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシ
カルボニル酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルアセチル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシ
カルボニル酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルアセチル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを得る。
【０１０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０３（３
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．７３（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリ
ウム塩を粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．７３（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリ
ウム塩を粉末として得る。
【０１０４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８７
（３Ｈ，ｔ）、１．１４（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１４（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
【０１０５】製造例１４ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及び（４−クロロ
フェニル）酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）アセチル
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及び（４−クロロ
フェニル）酢酸を製造例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）アセチル
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
メチルエステルを得る。
【０１０６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９７（３
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，
ｓ） （２）本品３０４ｍｇ及びｔ−ブタノ−ル１０ｍｌの混
合物中へカリウムｔ−ブトキシド１２０ｍｇを加え、室
温で４０分間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査
を塩酸酸性とし、クロロホルム−メタノ−ル混液で抽出
後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−８−（４
−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン１３１
ｍｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，
ｓ） （２）本品３０４ｍｇ及びｔ−ブタノ−ル１０ｍｌの混
合物中へカリウムｔ−ブトキシド１２０ｍｇを加え、室
温で４０分間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査
を塩酸酸性とし、クロロホルム−メタノ−ル混液で抽出
後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−８−（４
−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン１３１
ｍｇを粉末として得る。
【０１０７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８０
（３Ｈ，ｔ）、４．５４（１Ｈ，ｓ） （３）本品１６５ｍｇ及びメタノ−ル２０ｍｌの混合物
中へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌを加え
る。その後、溶媒を減圧下留去し、残査を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラ
ムクロマトで精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−
８−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩９９ｍｇを粉末として得る。
（３Ｈ，ｔ）、４．５４（１Ｈ，ｓ） （３）本品１６５ｍｇ及びメタノ−ル２０ｍｌの混合物
中へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌを加え
る。その後、溶媒を減圧下留去し、残査を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラ
ムクロマトで精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−
８−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩９９ｍｇを粉末として得る。
【０１０８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．７７（３Ｈ，
ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０１０９】製造例１５ （１）２−ｎ−ブチル−３−（２’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル及びエトキシカルボニル酢酸を製
造例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−メトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
ルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル及びエトキシカルボニル酢酸を製
造例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−メトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４−０．
９６（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ） （２）本品４０９ｍｇ及びエタノ−ル４ｍｌの混合物中
へ水素化ナトリウム（オイル分散型、６２％）３０ｍｇ
及びエタノ−ル４ｍｌの混合物を加え、室温で１０分間
かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アン
モニウム水を加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシ
カルボニル−９−ヒドロキシ−１−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン３７２ｍｇを泡状物として得る。
９６（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ） （２）本品４０９ｍｇ及びエタノ−ル４ｍｌの混合物中
へ水素化ナトリウム（オイル分散型、６２％）３０ｍｇ
及びエタノ−ル４ｍｌの混合物を加え、室温で１０分間
かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アン
モニウム水を加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシ
カルボニル−９−ヒドロキシ−１−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン３７２ｍｇを泡状物として得る。
【０１１１】（３）本品を製造例１４−（３）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−
７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン
・２ナトリウム塩を粉末として得る。
処理して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−
７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン
・２ナトリウム塩を粉末として得る。
【０１１２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８２（３Ｈ，
ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０１１３】製造例１６ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．００ｇ、
シアノ酢酸０．３６ｇ及び塩化メチレン２０ｍｌの混合
物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩０．８２ｇを加えて室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）
で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−５−シアノアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル０．７６ｇを白色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．００ｇ、
シアノ酢酸０．３６ｇ及び塩化メチレン２０ｍｌの混合
物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩０．８２ｇを加えて室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）
で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−５−シアノアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル０．７６ｇを白色泡状物として得る。
【０１１４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
【０１１５】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，
ｔ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ）、
５．９０（１Ｈ，ｄ）。
ｔ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ）、
５．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１１６】製造例１７ (１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを製造例１２
− (１）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−５−ア
セトアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを製造例１２
− (１）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−５−ア
セトアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物として得る。
【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０３（３
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．３６（１Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−アセチル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．３６（１Ｈ，
ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−アセチル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
【０１１８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，
ｔ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２４（１Ｈ，
ｄ）、６．０３（１Ｈ，ｄ）。
ｔ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２４（１Ｈ，
ｄ）、６．０３（１Ｈ，ｄ）。
【０１１９】製造例１８ （１）２−ｎ−プロピル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル２００ｍｇ、塩化マグネシウム３４ｍｇ、ピリ
ジン５８μｌ及びアセトニトリル２ｍｌの混合物に、氷
冷下ベンゾイルクロリド４２μｌを加え、室温で一夜か
くはんする。反応液をクロロホルム５０ｍｌで希釈後、
洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られた油状残
査に１０％塩酸１．０ｍｌ及びエタノール５．０ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３０
ｍｌで希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ク
ロロホルム−エタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−５−ベンゾイルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４４ｍ
ｇを白色泡状物として得る。
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル２００ｍｇ、塩化マグネシウム３４ｍｇ、ピリ
ジン５８μｌ及びアセトニトリル２ｍｌの混合物に、氷
冷下ベンゾイルクロリド４２μｌを加え、室温で一夜か
くはんする。反応液をクロロホルム５０ｍｌで希釈後、
洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られた油状残
査に１０％塩酸１．０ｍｌ及びエタノール５．０ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３０
ｍｌで希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ク
ロロホルム−エタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−５−ベンゾイルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４４ｍ
ｇを白色泡状物として得る。
【０１２０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ）、４．
００−４．２８（５Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、
５．４０（１Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ）、４．
００−４．２８（５Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、
５．４０（１Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
【０１２１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ
Ｈ+ ）、１１９（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ）、４．５７
（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄ）、５．９０（１
Ｈ，ｄ）。
Ｈ+ ）、１１９（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ）、４．５７
（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄ）、５．９０（１
Ｈ，ｄ）。
【０１２２】製造例１９ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１．００
ｇをクロロホルムに懸濁し、懸濁液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下留去する。残査０．７５ｇ、エトキシカルボニル酢
酸０．３３ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物に、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩０．４８ｇを加えて室温で１時間かく
はんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）で精
製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エ
トキシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
エチルエステル０．７０ｇを得る。
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１．００
ｇをクロロホルムに懸濁し、懸濁液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下留去する。残査０．７５ｇ、エトキシカルボニル酢
酸０．３３ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物に、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩０．４８ｇを加えて室温で１時間かく
はんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）で精
製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エ
トキシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
エチルエステル０．７０ｇを得る。
【０１２３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（９Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、５．３７
（２Ｈ，ＡＢｑ） （２）本品６５７ｍｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及び塩
化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、２−ｎ−プロピル
−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル５１６ｍｇを得る。
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（９Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、５．３７
（２Ｈ，ＡＢｑ） （２）本品６５７ｍｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及び塩
化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、２−ｎ−プロピル
−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル５１６ｍｇを得る。
【０１２４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ）、３．
５５（２Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ） （３）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウ
ム塩を得る。
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ）、３．
５５（２Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ） （３）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウ
ム塩を得る。
【０１２５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋Ｎ
ａ）、５６０（ＭＨ+ ）、１７７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、５．３８
（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｄ）。
ａ）、５６０（ＭＨ+ ）、１７７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、５．３８
（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１２６】製造例２０ （１）２−エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９
４ｇ、マロン酸モノエチルエステル０．７４ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩０．８０ｇ及びトリエチルアミン１．４０
ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液の混合物を室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留
去する。残査をエタノール３０ｍｌに溶解し、フマル酸
２．００ｇを加え、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を分取し、乾燥後、溶
媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製
して、２−エチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル
−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル１．０７ｇを泡状物として得る。
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９
４ｇ、マロン酸モノエチルエステル０．７４ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩０．８０ｇ及びトリエチルアミン１．４０
ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液の混合物を室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留
去する。残査をエタノール３０ｍｌに溶解し、フマル酸
２．００ｇを加え、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を分取し、乾燥後、溶
媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製
して、２−エチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル
−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル１．０７ｇを泡状物として得る。
【０１２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．２９（２
Ｈ，ｓ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，
ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
Ｈ，ｓ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，
ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ） （２）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
【０１２８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１０
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４５（１
Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，
ｄ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４５（１
Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，
ｄ）。
【０１２９】製造例２１ （１）２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステルを製造例２０−（１）と同様
に処理して、２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として得る。
ニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステルを製造例２０−（１）と同様
に処理して、２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として得る。
【０１３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，
ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例１９−（２）と同様に処理して、２
−エチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物とし
て得る。
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，
ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （２）本品を製造例１９−（２）と同様に処理して、２
−エチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物とし
て得る。
【０１３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９８（３
Ｈ，ｔ）、１．１６（３Ｈ，ｔ）、１．２７（３Ｈ，
ｔ）、５．３３（２Ｈ，ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （３）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム
塩を白色泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１６（３Ｈ，ｔ）、１．２７（３Ｈ，
ｔ）、５．３３（２Ｈ，ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （３）本品を製造例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム
塩を白色泡状物として得る。
【０１３２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：４．５０
（１Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄ）、６．３６（１
Ｈ，ｄ）。
（１Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄ）、６．３６（１
Ｈ，ｄ）。
【０１３３】参考例１ （１）２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ
−ル３３．３ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、さらに
１８％塩化水素−メタノ−ル溶液１６０ｍｌを加えた
後、溶媒を減圧下留去する。残査に、トルエン１５０ｍ
ｌを加え、氷冷下、チオニルクロリド５２ｍｌを滴下
し、５０℃で２時間かくはん後、減圧乾固して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル・塩酸塩５
８．３ｇを油状物として得る。アルゴン雰囲気中、Ｎ−
アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル１４０．８ｇ
をナトリウムエチラ−ト４４ｇのエタノ−ル５００ｍｌ
溶液に氷冷下加え、０℃で１５分間かくはんする。この
溶液に２−ｎ−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル
・塩酸塩のエタノ−ル２５０ｍｌ溶液を滴下した後、室
温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査に酢
酸エチル１リットル及び飽和塩化アンモニウム水溶液５
００ｍｌを加えて分液する。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層と合わせて留去する。残査に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで洗浄後、重曹で中和し、酢酸エチルで
抽出して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−アセチルアミノ
−２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチル｝イミダ
ゾ−ル５６．８ｇを粉末として得る。
−ル３３．３ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、さらに
１８％塩化水素−メタノ−ル溶液１６０ｍｌを加えた
後、溶媒を減圧下留去する。残査に、トルエン１５０ｍ
ｌを加え、氷冷下、チオニルクロリド５２ｍｌを滴下
し、５０℃で２時間かくはん後、減圧乾固して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル・塩酸塩５
８．３ｇを油状物として得る。アルゴン雰囲気中、Ｎ−
アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル１４０．８ｇ
をナトリウムエチラ−ト４４ｇのエタノ−ル５００ｍｌ
溶液に氷冷下加え、０℃で１５分間かくはんする。この
溶液に２−ｎ−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル
・塩酸塩のエタノ−ル２５０ｍｌ溶液を滴下した後、室
温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査に酢
酸エチル１リットル及び飽和塩化アンモニウム水溶液５
００ｍｌを加えて分液する。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層と合わせて留去する。残査に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで洗浄後、重曹で中和し、酢酸エチルで
抽出して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−アセチルアミノ
−２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチル｝イミダ
ゾ−ル５６．８ｇを粉末として得る。
【０１３４】Ｍ．Ｐ．８０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ）、１．
２４（６Ｈ，ｔ）、２．０１（３Ｈ，ｓ） （２）本品５８．９ｇを６Ｎ塩酸６００ｍｌに加え、一
夜加熱還流する。減圧乾固後、得られる残査をメタノ−
ル２００ｍｌに溶解し、油状残査をトルエンを用いて共
沸により水分を除去して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−
アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ
−ル・塩酸塩４６．０ｇを油状物として得る。
２４（６Ｈ，ｔ）、２．０１（３Ｈ，ｓ） （２）本品５８．９ｇを６Ｎ塩酸６００ｍｌに加え、一
夜加熱還流する。減圧乾固後、得られる残査をメタノ−
ル２００ｍｌに溶解し、油状残査をトルエンを用いて共
沸により水分を除去して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−
アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ
−ル・塩酸塩４６．０ｇを油状物として得る。
【０１３５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９６
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品４５ｇを３７％ホルマリン水溶液４５ｍｌ及
び水６００ｍｌに加え、２時間還流する。反応液を減圧
下留去し、得られる結晶性残査をアセトン中で粉末と
し、その後ろ取して、２−ｎ−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸・塩酸塩５０ｇを得る。
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品４５ｇを３７％ホルマリン水溶液４５ｍｌ及
び水６００ｍｌに加え、２時間還流する。反応液を減圧
下留去し、得られる結晶性残査をアセトン中で粉末と
し、その後ろ取して、２−ｎ−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸・塩酸塩５０ｇを得る。
【０１３６】Ｍ．Ｐ．１７６−１７９℃（分解） （４）本品３０ｇをメタノ−ル３００ｍｌに懸濁させ、
チオニルクロリド３０ｍｌを加え、一夜加熱還流する。
反応液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２８．３ｇを
油状物として得る。
チオニルクロリド３０ｍｌを加え、一夜加熱還流する。
反応液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２８．３ｇを
油状物として得る。
【０１３７】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ） （５）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．６９ｇ及びト
リエチルアミン０．６ｇを無水ジメチルホルムアミド５
ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド１．０２ｇを滴下する。この混合物を１０分間かく
はんした後、トリエチルアミン２．０ｇを加え、次に２
−ｎ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル・塩酸塩１．５５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を加え、室温で一夜かくはん後、反応液を減圧下濃縮
し、水及びクロロホルムを加えて分液する。水層をさら
にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層と合わせて乾
燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−
メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル１．２１ｇを淡黄色油状物として得る。
ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ） （５）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．６９ｇ及びト
リエチルアミン０．６ｇを無水ジメチルホルムアミド５
ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド１．０２ｇを滴下する。この混合物を１０分間かく
はんした後、トリエチルアミン２．０ｇを加え、次に２
−ｎ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル・塩酸塩１．５５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を加え、室温で一夜かくはん後、反応液を減圧下濃縮
し、水及びクロロホルムを加えて分液する。水層をさら
にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層と合わせて乾
燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−
メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル１．２１ｇを淡黄色油状物として得る。
【０１３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （６）本品１２．６９ｇをジメチルホルムアミド３００
ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイ
ル分散型）１．８３ｇを加え、０℃で３時間かくはんし
た後、２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド２３．８
１ｇを加え、氷冷下１時間さらに室温で１時間かくはん
する。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え
て分液する。有機層を乾燥後、減圧下留去すると黄色泡
状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−で分離精製する。まず、クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１の流出部より２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（以下、
生成物〔Ａ〕と略称）１４．６８ｇが、次にクロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１の流出部より２−ｎ−ブチル−
５−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２’−（１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−
４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル（以下、生成物〔Ｂ〕と略称）８．２３ｇがそれ
ぞれ泡状物として得られる。
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （６）本品１２．６９ｇをジメチルホルムアミド３００
ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイ
ル分散型）１．８３ｇを加え、０℃で３時間かくはんし
た後、２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド２３．８
１ｇを加え、氷冷下１時間さらに室温で１時間かくはん
する。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え
て分液する。有機層を乾燥後、減圧下留去すると黄色泡
状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−で分離精製する。まず、クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１の流出部より２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（以下、
生成物〔Ａ〕と略称）１４．６８ｇが、次にクロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１の流出部より２−ｎ−ブチル−
５−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２’−（１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−
４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル（以下、生成物〔Ｂ〕と略称）８．２３ｇがそれ
ぞれ泡状物として得られる。
【０１３９】生成物〔Ａ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、３．
６０（３Ｈ，ｓ） 生成物〔Ｂ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、３．
５８ａｎｄ３．６３（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）（各ｓｉｎ
ｇｌｅｔを合わせて３Ｈ分）。
６０（３Ｈ，ｓ） 生成物〔Ｂ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、３．
５８ａｎｄ３．６３（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）（各ｓｉｎ
ｇｌｅｔを合わせて３Ｈ分）。
【０１４０】参考例２ （１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−｛２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾ−ル５
４．４ｇを油状物として得る。
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾ−ル５
４．４ｇを油状物として得る。
【０１４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４３（９
Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （２）本品５５ｇをテトラヒドロフラン１．５リットル
に溶解し、−４０℃に冷却する。これに１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを滴下し、
３０分間かくはんする。その後、ヘキサメチルホスホア
ミド１５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウム１３７
ｍｌを加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ化ｎ−ブ
チル３７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間かくはんを
続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止
め、酢酸エチルを加えて分液する。
Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （２）本品５５ｇをテトラヒドロフラン１．５リットル
に溶解し、−４０℃に冷却する。これに１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを滴下し、
３０分間かくはんする。その後、ヘキサメチルホスホア
ミド１５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウム１３７
ｍｌを加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ化ｎ−ブ
チル３７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間かくはんを
続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止
め、酢酸エチルを加えて分液する。
【０１４２】有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。得られる油状残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ
−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−３−メトキシメ
チルイミダゾ−ル４４．８ｇを油状物として得る。
去する。得られる油状残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ
−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−３−メトキシメ
チルイミダゾ−ル４４．８ｇを油状物として得る。
【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３
Ｈ，ｔ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，
ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ） （３）本品８０．７ｇ及びクロロギ酸エチルエステル８
４．５ｇにクロロホルム１．３リットルを加え、２．５
時間還流する。反応液を減圧下留去し、残査にエタノ−
ル３００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液２００
ｍｌを加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒を留去
した後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有機層を
乾燥後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピルエ−
テルから再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル５
０．３ｇを得る。
Ｈ，ｔ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，
ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ） （３）本品８０．７ｇ及びクロロギ酸エチルエステル８
４．５ｇにクロロホルム１．３リットルを加え、２．５
時間還流する。反応液を減圧下留去し、残査にエタノ−
ル３００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液２００
ｍｌを加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒を留去
した後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有機層を
乾燥後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピルエ−
テルから再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル５
０．３ｇを得る。
【０１４４】Ｍ．Ｐ．：１１８−１２０℃ （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル
−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル｝−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ
−ルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル
−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル｝−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ
−ルを得る。
【０１４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，
ｓ） （５）本品１５．２ｇ、１０％塩酸４０ｍｌ及びメタノ
−ル６０ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。反応後、
メタノ−ルを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、その
後減圧下乾固して得られる残査から、無水トルエンによ
り共沸で水分を除去すると、ほぼ定量的に粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩９．７ｇをカラメルと
して得る。
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，
ｓ） （５）本品１５．２ｇ、１０％塩酸４０ｍｌ及びメタノ
−ル６０ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。反応後、
メタノ−ルを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、その
後減圧下乾固して得られる残査から、無水トルエンによ
り共沸で水分を除去すると、ほぼ定量的に粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩９．７ｇをカラメルと
して得る。
【０１４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、５．４０（２
Ｈ，ｓ） （６）本品８．０９ｇ、グリオキシル酸水和物１．７３
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３ｍｌ及びジオキサ
ン５０ｍｌの混合物を約５０℃で２日間かくはんする。
反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去し、残査をメタ
ノ−ル１００ｍｌに溶解する。これを−３０℃に冷却し
てチオニルクロリド１２．４ｇを滴下する。そして、約
６０℃で２日間かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査
に水を加え、重曹水で中和した後、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−３
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル４．２２ｇを粉末として得る。
（３Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、５．４０（２
Ｈ，ｓ） （６）本品８．０９ｇ、グリオキシル酸水和物１．７３
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３ｍｌ及びジオキサ
ン５０ｍｌの混合物を約５０℃で２日間かくはんする。
反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去し、残査をメタ
ノ−ル１００ｍｌに溶解する。これを−３０℃に冷却し
てチオニルクロリド１２．４ｇを滴下する。そして、約
６０℃で２日間かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査
に水を加え、重曹水で中和した後、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−３
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル４．２２ｇを粉末として得る。
【０１４７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０
（３Ｈ，ｔ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２
Ｈ，ｓ）。
【０１４８】参考例３ （１）２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾ−ル及びＮ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステ
ルを参考例１−（１）と同様に処理して、２−ｎ−プロ
ピル−４−｛２−アセチルアミノ−２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ルを粉末として得
る。
ゾ−ル及びＮ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステ
ルを参考例１−（１）と同様に処理して、２−ｎ−プロ
ピル−４−｛２−アセチルアミノ−２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ルを粉末として得
る。
【０１４９】Ｍ．Ｐ．９４−９７℃ （２）本品を参考例１−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−４−｛２−アミノ−２−（メトキシカル
ボニル）エチル｝イミダゾ−ル・塩酸塩を油状物として
得る。
ｎ−プロピル−４−｛２−アミノ−２−（メトキシカル
ボニル）エチル｝イミダゾ−ル・塩酸塩を油状物として
得る。
【０１５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９１
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品５．７４ｇ、トリエチルアミン６．８１ｇ及
びクロロホルム２００ｍｌの混合物に、氷冷下ベンジル
オキシカルボニルクロリド２．８７ｇのクロロホルム１
００ｍｌ溶液を滴下する。室温で一夜かくはん後、反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタ
ノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−｛２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（メト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル３．３６ｇを油
状物として得る。
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品５．７４ｇ、トリエチルアミン６．８１ｇ及
びクロロホルム２００ｍｌの混合物に、氷冷下ベンジル
オキシカルボニルクロリド２．８７ｇのクロロホルム１
００ｍｌ溶液を滴下する。室温で一夜かくはん後、反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタ
ノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−｛２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（メト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル３．３６ｇを油
状物として得る。
【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３
Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｄ）、３．６７（３Ｈ，
ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−１−｛２’−（１−トリ
チル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４
−イル｝メチル−４−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝
イミダゾ−ルを泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｄ）、３．６７（３Ｈ，
ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−１−｛２’−（１−トリ
チル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４
−イル｝メチル−４−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝
イミダゾ−ルを泡状物として得る。
【０１５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８３（２Ｈ，
ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｓ） （５）本品５．１８ｇ及びメタノ−ル４０ｍｌの混合物
に、９％塩化水素−メタノ−ル溶液６０ｍｌを加え、室
温で１時間かくはん後、溶媒を留去する。残査をメタノ
−ル５０ｍｌに溶解させ、１０％パラジウム−炭素を触
媒として接触還元する。反応後、触媒をろ過して除き、
溶媒を留去する。得られる油状残査をメタノ−ル５０ｍ
ｌ中ホルマリン水溶液４ｍｌと共に１時間加熱還流す
る。溶媒留去後、生成物を酢酸エチル中で粉末とし、ろ
過して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩３．
７３ｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８３（２Ｈ，
ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｓ） （５）本品５．１８ｇ及びメタノ−ル４０ｍｌの混合物
に、９％塩化水素−メタノ−ル溶液６０ｍｌを加え、室
温で１時間かくはん後、溶媒を留去する。残査をメタノ
−ル５０ｍｌに溶解させ、１０％パラジウム−炭素を触
媒として接触還元する。反応後、触媒をろ過して除き、
溶媒を留去する。得られる油状残査をメタノ−ル５０ｍ
ｌ中ホルマリン水溶液４ｍｌと共に１時間加熱還流す
る。溶媒留去後、生成物を酢酸エチル中で粉末とし、ろ
過して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩３．
７３ｇを粉末として得る。
【０１５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３
Ｈ，ｔ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
Ｈ，ｔ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
【０１５４】参考例４ （１）２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾ−ル２．６１ｇをチオニルクロリド４．５ｍｌに加
え、５０℃で２時間加温する。溶媒を留去し、残査をジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、シアン化ナト
リウム５．４７ｇのジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶
液に滴下する。室温で一夜かくはん後、溶媒を留去し、
残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥して溶媒を留去
し、さらに得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−４−シアノメチルイミダゾ−ル３．０８ｇを油
状物として得る。
ゾ−ル２．６１ｇをチオニルクロリド４．５ｍｌに加
え、５０℃で２時間加温する。溶媒を留去し、残査をジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、シアン化ナト
リウム５．４７ｇのジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶
液に滴下する。室温で一夜かくはん後、溶媒を留去し、
残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥して溶媒を留去
し、さらに得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−４−シアノメチルイミダゾ−ル３．０８ｇを油
状物として得る。
【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９５（３
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｄ） （２）本品３．０８ｇを酢酸３０ｍｌに溶解し、１０％
塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒として接触還元す
る。反応後触媒をろ過して除去し、溶媒を減圧留去し
て、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）イミ
ダゾ−ル・塩酸塩４．８３ｇを得、精製することなく次
の工程に用いる。
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｄ） （２）本品３．０８ｇを酢酸３０ｍｌに溶解し、１０％
塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒として接触還元す
る。反応後触媒をろ過して除去し、溶媒を減圧留去し
て、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）イミ
ダゾ−ル・塩酸塩４．８３ｇを得、精製することなく次
の工程に用いる。
【０１５６】（３）本品４．８３ｇ、無水フタル酸３．
０４ｇ、酢酸ナトリウム６．１０ｇ及び酢酸５０ｍｌの
混合物を１９時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、
水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥し、溶媒を留去後、得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホル
ム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−
（２−フタルイミドエチル）イミダゾ−ル２．７２ｇを
泡状物として得る。
０４ｇ、酢酸ナトリウム６．１０ｇ及び酢酸５０ｍｌの
混合物を１９時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、
水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥し、溶媒を留去後、得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホル
ム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−
（２−フタルイミドエチル）イミダゾ−ル２．７２ｇを
泡状物として得る。
【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、７．６１−７．８６
（４Ｈ，ｍ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミド
エチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミ
ダゾ−ルを泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、７．６１−７．８６
（４Ｈ，ｍ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミド
エチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミ
ダゾ−ルを泡状物として得る。
【０１５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、４．８２（２Ｈ，ｓ） （５）本品４．１１ｇ及びエタノ−ル１００ｍｌの混合
物に、１００％ヒドラジンヒドラ−ト２ｍｌを加えて室
温で５時間かくはんする。反応後、反応液にクロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２−
ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’
−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル３．６８ｇを
油状物として得る。
Ｈ，ｔ）、４．８２（２Ｈ，ｓ） （５）本品４．１１ｇ及びエタノ−ル１００ｍｌの混合
物に、１００％ヒドラジンヒドラ−ト２ｍｌを加えて室
温で５時間かくはんする。反応後、反応液にクロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２−
ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’
−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル３．６８ｇを
油状物として得る。
【０１５９】（６）本品を参考例２−（５）と同様に処
理して、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）
−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩を得
る。
理して、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）
−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩を得
る。
【０１６０】（７）本品及びグリオキシル酸水和物を参
考例２−（６）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを泡状物として得る。
考例２−（６）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを泡状物として得る。
【０１６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９８
（３Ｈ，ｔ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．０６（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
（３Ｈ，ｔ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．０６（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
【０１６２】参考例５ （１）２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル及び２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イルメチルブロミドを参
考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間は一
夜）、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝−１−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチルイミダゾ−ルを得
る。
ボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル及び２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イルメチルブロミドを参
考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間は一
夜）、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝−１−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチルイミダゾ−ルを得
る。
【０１６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３
Ｈ，ｔ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，
ｓ） （２）本品を参考例２−（５）と同様に処理して、粗製
の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チルイミダゾ−ル・塩酸塩を得、さらに、得られた化合
物及びグリオキシル酸水和物を参考例２−（６）と同様
に処理して、粗製の２−ｎ−ブチル−３−（２’−メト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
Ｈ，ｔ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，
ｓ） （２）本品を参考例２−（５）と同様に処理して、粗製
の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チルイミダゾ−ル・塩酸塩を得、さらに、得られた化合
物及びグリオキシル酸水和物を参考例２−（６）と同様
に処理して、粗製の２−ｎ−ブチル−３−（２’−メト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１６４】参考例６ （１）２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−
１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル２
１．９５ｇ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物
にグリオキシル酸エチルエステル水和物４．２５ｇのテ
トラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を５℃で加えた後、室温
で一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流する。反応
液を室温まで冷却し、その中に８％塩化水素−エタノー
ル溶液１００ｍｌを加え、同温度で３０分間かくはんし
た後、溶媒を減圧下留去する。残査をクロロホルムに溶
解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査に
シュウ酸及びエタノールを加えて結晶化させて、２−ｎ
−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１０．８４ｇを
得る。
１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル２
１．９５ｇ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物
にグリオキシル酸エチルエステル水和物４．２５ｇのテ
トラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を５℃で加えた後、室温
で一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流する。反応
液を室温まで冷却し、その中に８％塩化水素−エタノー
ル溶液１００ｍｌを加え、同温度で３０分間かくはんし
た後、溶媒を減圧下留去する。残査をクロロホルムに溶
解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査に
シュウ酸及びエタノールを加えて結晶化させて、２−ｎ
−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１０．８４ｇを
得る。
【０１６５】Ｍ．Ｐ．１４０−１４２℃ （２）本品４．０ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧下溶媒を留去して、２−ｎ−プロピル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル３．６９ｇを白色泡状物として得る。
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧下溶媒を留去して、２−ｎ−プロピル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル３．６９ｇを白色泡状物として得る。
【０１６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．００（３
Ｈ，ｔ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，
ｑ）。
Ｈ，ｔ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，
ｑ）。
【０１６７】参考例７ （１）２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾ−ル１０．０ｇ、２’−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イルメチルブロミド１３．５
ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ及びジメチルホルム
アミド１５ｍｌの混合物に、カリウムｔ−ブトキシド
４．１６ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−６０
℃で加え、その後室温になるまで徐々に昇温させながら
２．５時間かくはんする。反応液に水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下留去する。得られた残査にシュウ酸及びエタノ
ール−エーテル混液を加えて結晶化させて、２−ｎ−プ
ロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−１−｛２’
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾ−ル・シュウ酸塩１５．６ｇを得る。
ル）イミダゾ−ル１０．０ｇ、２’−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イルメチルブロミド１３．５
ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ及びジメチルホルム
アミド１５ｍｌの混合物に、カリウムｔ−ブトキシド
４．１６ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−６０
℃で加え、その後室温になるまで徐々に昇温させながら
２．５時間かくはんする。反応液に水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下留去する。得られた残査にシュウ酸及びエタノ
ール−エーテル混液を加えて結晶化させて、２−ｎ−プ
ロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−１−｛２’
−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾ−ル・シュウ酸塩１５．６ｇを得る。
【０１６８】Ｍ．Ｐ．１２８−１３１℃ （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−アミノ
エチル−１−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ルを得る。
し、反応時間は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−アミノ
エチル−１−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ルを得る。
【０１６９】（３）本品１０．０ｇ及びテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌの混合物にグリオキシル酸エチルエステ
ル水和物２．９０ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温で
加えた後、一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流す
る。反応後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルム
に溶解し、２％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
る残査をシュウ酸、エタノール及びエーテルで処理し
て、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩８．４５
ｇを得る。
ラン１００ｍｌの混合物にグリオキシル酸エチルエステ
ル水和物２．９０ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温で
加えた後、一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流す
る。反応後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルム
に溶解し、２％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
る残査をシュウ酸、エタノール及びエーテルで処理し
て、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩８．４５
ｇを得る。
【０１７０】Ｍ．Ｐ．１６６−１６８℃。
【０１７１】参考例８ （１）２−エチルイミダゾール１００ｇ及びトリエチル
アミン１１５ｇのクロロホルム８００ｍｌ溶液を０℃で
かくはんしながら、その中にジメチルスルファモイルク
ロリド１５３ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液を加え、
室温で一夜かくはんする。反応液に水１．５リットルを
加え、有機層を分取後、濃縮する。濃縮残査を酢酸エチ
ル１リットルに溶解し、洗浄、乾燥後、濃縮し、さらに
減圧蒸留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチ
ルイミダゾール１８２ｇを無色液体として得る。
アミン１１５ｇのクロロホルム８００ｍｌ溶液を０℃で
かくはんしながら、その中にジメチルスルファモイルク
ロリド１５３ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液を加え、
室温で一夜かくはんする。反応液に水１．５リットルを
加え、有機層を分取後、濃縮する。濃縮残査を酢酸エチ
ル１リットルに溶解し、洗浄、乾燥後、濃縮し、さらに
減圧蒸留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチ
ルイミダゾール１８２ｇを無色液体として得る。
【０１７２】ｂ．ｐ．１３９−１４２℃（５ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．
８９（６Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２３
（１Ｈ，ｄ） （２）本品５３ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液
を−７８℃でかくはんしながら、１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１８５ｍｌを加えて同温度で
１時間かくはんし、さらにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
アジリジン５２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液
を加え、続いてボロントリフルオリド−エチルエーテル
錯体１４７ｇを加え、同温度で２時間かくはんする。そ
の後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液２リットル中へ
冷却下注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、水層
を酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホ
ルム−メタノ−ル）で精製して、１−ジメチルスルファ
モイル−２−エチル−５−｛２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチル｝イミダゾール６７ｇを黄色油状物
として得る。
８９（６Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２３
（１Ｈ，ｄ） （２）本品５３ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液
を−７８℃でかくはんしながら、１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１８５ｍｌを加えて同温度で
１時間かくはんし、さらにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
アジリジン５２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液
を加え、続いてボロントリフルオリド−エチルエーテル
錯体１４７ｇを加え、同温度で２時間かくはんする。そ
の後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液２リットル中へ
冷却下注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、水層
を酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホ
ルム−メタノ−ル）で精製して、１−ジメチルスルファ
モイル−２−エチル−５−｛２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エチル｝イミダゾール６７ｇを黄色油状物
として得る。
【０１７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３５（３
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．８７（６Ｈ，
ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ） （３）本品６７ｇの１０％塩酸６００ｍｌ溶液を２時間
加熱還流後、溶媒を減圧下留去する。残査（黒色油状
物）を酢酸３００ｍｌに溶解後、無水フタル酸及び酢酸
ナトリウムを加え、参考例４−（３）と同様に処理し
て、粗製の２−エチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾール２６ｇを白色粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．８７（６Ｈ，
ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ） （３）本品６７ｇの１０％塩酸６００ｍｌ溶液を２時間
加熱還流後、溶媒を減圧下留去する。残査（黒色油状
物）を酢酸３００ｍｌに溶解後、無水フタル酸及び酢酸
ナトリウムを加え、参考例４−（３）と同様に処理し
て、粗製の２−エチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾール２６ｇを白色粉末として得る。
【０１７４】（４）本品及び２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルブロミドを参考例７−（１）と同様に処理後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）で精製して、２−エチル−４−（２−フ
タルイミドエチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾールを白色泡状物として得る。 Ｍ．Ｐ．１７３−１７４℃（フマル酸塩） （５）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール
を泡状物として得る。
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルブロミドを参考例７−（１）と同様に処理後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）で精製して、２−エチル−４−（２−フ
タルイミドエチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾールを白色泡状物として得る。 Ｍ．Ｐ．１７３−１７４℃（フマル酸塩） （５）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール
を泡状物として得る。
【０１７５】（６）本品７．４８ｇをテトラヒドロフラ
ン６０ｍｌに溶解し、さらにグリオキシル酸エチルエス
テル水和物１．５６ｇを加えた後、室温で一夜かくはん
し、さらに１時間加熱還流する。反応後、溶媒を減圧下
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製して、２−
エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩５．
５４ｇを得る。
ン６０ｍｌに溶解し、さらにグリオキシル酸エチルエス
テル水和物１．５６ｇを加えた後、室温で一夜かくはん
し、さらに１時間加熱還流する。反応後、溶媒を減圧下
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製して、２−
エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩５．
５４ｇを得る。
【０１７６】Ｍ．Ｐ．１４２−１４６℃。
【０１７７】参考例９ （１）２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）イ
ミダゾール及び２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イルメチルブロミドを参考例８−（４）と同様
にして、２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ）、１．
２５（９Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６４
（１Ｈ，ｓ） （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。
ミダゾール及び２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イルメチルブロミドを参考例８−（４）と同様
にして、２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ）、１．
２５（９Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６４
（１Ｈ，ｓ） （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。
【０１７８】（３）本品を参考例７−（３）と同様に処
理して、２−エチル−３−（２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
理して、２−エチル−３−（２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
【０１７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２（３
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（ＭＨ+ ）、２１１
（ｂａｓｅ）
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（ＭＨ+ ）、２１１
（ｂａｓｅ）
【０１８０】
【発明の効果】本発明の有効成分であるイミダゾインド
リジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、
優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するので、高
血圧症、腎炎、糖尿病性腎症、原発性アルドステロン
症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不全、慢性心不全、狭
心症の予防及び／又は治療に効果的に用いることができ
る。
リジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、
優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するので、高
血圧症、腎炎、糖尿病性腎症、原発性アルドステロン
症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不全、慢性心不全、狭
心症の予防及び／又は治療に効果的に用いることができ
る。
【０１８１】さらにイミダゾインドリジン誘導体〔Ｉ〕
及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性が低く、例え
ば、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒ
ドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ
−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インド
リジン−７−オン・２ナトリウム塩をマウスに３００ｍ
ｇ／ｋｇを１週間経口投与しても、死亡例は全く観察さ
れなかった。
及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性が低く、例え
ば、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒ
ドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ
−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インド
リジン−７−オン・２ナトリウム塩をマウスに３００ｍ
ｇ／ｋｇを１週間経口投与しても、死亡例は全く観察さ
れなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 7602−4Ｃ (72)発明者 成田 寛 埼玉県浦和市大字大門1436
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、アリールカルボニル基、又は含窒素
５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基、環Ａは置換
基を有していてもよいフェニル基、ｍは０又は１を表
す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩を有効成分とするアンジオテン
シンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項２】 Ｒ2 がシアノ基；低級アルカノイル基；
低級アルコキシカルボニル基；フェニル低級アルコキシ
カルボニル基；置換基を有していてもよいフェニル基；
又はアリールカルボニル基であり、環Ａが保護されてい
てもよいテトラゾリル基及び保護されていてもよいカル
ボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいフェ
ニル基である請求項１記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗
薬。 - 【請求項３】 Ｒ2 がシアノ基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲノフェニル基又はベンゾイル基、
環Ａがテトラゾリルフェニル基又はカルボキシフェニル
基である請求項１記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項４】 Ｒ2 がシアノ基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノフェニル基又は
ベンゾイル基であり、ｍが１である請求項３記載のアン
ジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項５】 Ｒ2 がシアノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はベンゾイル基である請求項４記載のアンジオ
テンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項６】 Ｒ2 がシアノ基又は低級アルカノイル
基、環Ａがテトラゾリルフェニル基である請求項４記載
のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項７】 Ｒ1 がエチル基、ｎ−プロピル基又はｎ
−ブチル基、Ｒ2 がシアノ基、アセチル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、クロロフェニル基又はベンゾイル基である
請求項６記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項８】 ２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニ
ル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｇ〕インドリジン−７−オンまたはその薬理的に許容
しうる塩を有効成分とするアンジオテンシンＩＩ拮抗
薬。 - 【請求項９】 ２−ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒド
ロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ
−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インド
リジン−７−オンまたはその薬理的に許容しうる塩を有
効成分とするアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項１０】 ２−ｎ−ブチル−８−アセチル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オンまたはその薬理的に許容しうる塩を
有効成分とするアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。 - 【請求項１１】 高血圧症、腎炎、糖尿病性腎症、原発
性アルドステロン症、動脈硬化症、痴呆症、脳循環不
全、慢性心不全又は狭心症の予防及び／又は治療剤であ
る請求項１〜１０記載のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3111094A JPH06312927A (ja) | 1993-03-04 | 1994-03-01 | アンジオテンシンｉｉ拮抗薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-43109 | 1993-03-04 | ||
| JP4310993 | 1993-03-04 | ||
| JP3111094A JPH06312927A (ja) | 1993-03-04 | 1994-03-01 | アンジオテンシンｉｉ拮抗薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06312927A true JPH06312927A (ja) | 1994-11-08 |
Family
ID=26369565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3111094A Pending JPH06312927A (ja) | 1993-03-04 | 1994-03-01 | アンジオテンシンｉｉ拮抗薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06312927A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530851A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-10-13 | アングルディア | 高血圧症の治療のためのカゼインペプチドの使用方法 |
-
1994
- 1994-03-01 JP JP3111094A patent/JPH06312927A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530851A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-10-13 | アングルディア | 高血圧症の治療のためのカゼインペプチドの使用方法 |
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