CN101214242A - 新的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可用于心血管疾病的新的药用组合物，以2－丁基－4－氯－1－[2′－(1H－四唑－5－基)1，1′－联苯基－甲基]咪唑－5－羧酸，1－[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯为活性成分，分散于药学上可接受的载体材料中。这种组合物可制备成散剂、颗粒剂、滴丸、微丸、片剂、胶囊、锭剂等固体剂型供口服或其他方式如舌下等途径服用。

Description

新的药用组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体说，涉及一种新的具有药理活性的化合物的药用组合物，以及该组合物的制备方法和用于制备心血管药物的用途。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素，它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用可转化为十肽的血管紧张素I(AngI)，AngI仅有微弱的收缩血管的作用，可进一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素II(Ang II)，它是RAAS的最终生理活性物质，可与特异性的血管紧张素II受体结合而产生血管紧缩，血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，美国杜邦公司经研究发现代号为DUP753的化合物有很好的降血压作用，并于1994年获得上市批准，成为了第一个非肽类的Ang II受体拮抗剂，即氯沙坦钾，它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素II对其I型受体的作用而抑制血管收缩，从而达到舒张血管、降低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市，各类医药研发机构和公司陆续开展了AngII受体拮抗剂的结构学研究。US5196444公开了一系列苯并咪唑衍生物以及它们的制备方法，这类衍生物具有血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压。其中的坎地沙坦酯由日本武田公司于1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物，发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列1-联苯甲基咪唑衍生物，结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上4位的氯原子改造为1-羟基-1-甲基乙基，5位改造为羧基、羟基以及前药结构酯或酰胺，证明具有良好的降血压作用，由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。
PCT/CN2006001914描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，这类化合物在动物体内表现出良好的降血压活性。与其他Ang II受体拮抗剂相比，该咪唑-5-羧酸类衍生物具有毒性更低的优点，尤其公开了以下化合物：
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1 H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯，结构式如式I所示。
Figure A20071003623700051
式I
该活性成分可作为普通的口服制剂供患者服用。在口服制剂中，药物的溶解性能与人体对药物的生物利用度紧密相关。改善溶解度的方法，可采用粉碎的方法，如机械粉碎、微粉化等技术，使颗粒减小，增加溶出表面积，提高溶出度；也可对化合物进行结构改造，如成盐或酯；也可采用制剂手段，如采用环糊精包合技术、固体分散技术、添加增溶物质等。
本发明对含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯作为药理活性成分的药用组合物进行了广泛而深入的研究，使之能以合理的制剂形式供临床使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含新的药理活性成分的药用组合物，其形式可以是散剂、颗粒剂、微丸、滴丸、胶囊、片剂、锭剂及其他适宜的固体制剂，也可以是服用之前以液体分散，然后吞服的固体制剂。这种新的药用组合物可用于心血管疾病的治疗。
本发明的另一目的是提供所述药物的增溶组合物，将药物高度分散于载体材料中，尤其是一种水溶性的载体材料中，从而提高药物的溶出度，提高吸收利用率，增加生物利用度。
本发明的另一目的是提供由这种包含所述药物的增溶组合物制成的可用于口服的固体制剂，其形式可以是散剂、颗粒剂、滴丸、胶囊剂、片剂、锭剂及其他适宜的固体形式，也可以是服用之前以液体分散，然后吞服。本发明还提供了这种制剂的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种可用于心血管疾病的药用组合物。
本发明的其他目的包括提供一种可以提高药物经胃肠道吸收程度的制剂技术。
在本发明中，所述“药物”或“药理活性成分”指2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯。
固体口服组合物
本发明首先提供了包含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯的固体组合物，通过添加药学上可接受的载体材料(或称赋形剂)达到这个目的，所述载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、泡腾剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂以及其他种类的固体制剂的赋形剂。该组合物可以是散剂、颗粒剂、微丸、胶囊、片剂或锭剂的制剂形式，但这并不构成对其制剂形式的限制，如本领域一般技术人员所知的，在片剂中，可任选地制备为普通素片、薄膜衣片、糖衣片、双层片或多层片、泡腾片、分散片、口崩片、缓释片。通常该组合物适合于口服，但也适合于其他方式的给药，例如舌下给药，例如使用前以液体分散，然后以液体形式吞服。
填充剂可选自以下物质一种或几种的组合：碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、氧化镁、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纤维素。
崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素。
泡腾剂可选自枸橼酸、酒石酸、硼酸、马来酸等与碳酸盐的组合，或选用磷酸盐的组合，或选用琥珀酸酐，枸橼酸酐等有机酸酐类。
表面活性剂可选自以下物质之一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
润湿剂可选自以下物质一种或几种的组合：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、十二烷基磺酸钠、吐温类表面活性剂。
粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸钠、山梨醇、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯。
润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、聚乙二醇。
助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉。
矫味剂可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精，矫嗅剂可选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素。
如本领域技术人员所容易理解的，对固体口服制剂而言，上述物质的列举并不构成对技术方案的限制，未列举的其他的固体制剂所用的赋形剂同样也可以适用于本方案，因而也包括在本方案中。
本发明的用于口服的药用组合物，通过添加固体制剂中常规的赋形剂，以常规的处方筛选方法和制备方法，可制备成散剂、颗粒剂、微丸、片剂、锭剂、胶囊剂。在组合物中，药物与载体的重量百分比为3％至30％。在制备中，优选将药物微粉化，以提高药物的分散度，增加药物的溶出表面积，提高溶出性能；或出于制剂稳定的需要，可以进行包衣，例如所选用的填充剂或崩解剂对水分比较敏感时，可按照制药实践中常规的方法，选用对水分具有隔离作用的薄膜衣材料进行包衣；或出于获得更好的口感的需要，可按照制药实践中常规的方法，包覆糖衣层。如果需要，例如在制备微丸时，可以选用空白丸芯，将药物分散在适宜的载体材料中包覆在空白丸芯外面，还可包覆膨胀层、隔离层、控释层。
下面对实现本发明的几个技术方案进行说明，所述百分比均为重量百分比。
一个技术方案为：药物3％-30％，乳糖或葡萄糖70％-97％。制备：分别粉碎药物和赋形剂过80-120目筛，按等量递加法逐渐加入所处方量的乳糖或葡萄糖，至混合均匀，分装即得该药物的散剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂，
另一个技术方案为：药物5％-25％，崩解剂选自淀粉和纤维素类衍生物，优选羧甲基淀粉钠，占4％-8％，余量为填充剂，选自淀粉、微晶纤维素、乳糖或蔗糖，以及适量的粘合剂选自淀粉浆或聚维酮。制备：粉碎药物和赋形剂过80-120目筛，均匀混合，加入用水或有机溶剂溶解的粘合剂溶液进行混合，制软材，制粒，干燥，整粒，进行或不进行包衣，分装即得该药物的颗粒剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂，也可加入酸碱缓冲剂，制成泡腾颗粒剂。
另一个技术方案为：按下述重量配比称量药物和赋形剂：药物5％-15％乳糖30％-40％，微晶纤维素30％-50％，羧甲基淀粉钠5％-10％，润滑剂0.3％-3.0％，以及适量的粘合剂，将药物与乳糖混合，优选等量递加法，进行混合粉碎，过80-100目筛，加入预先粉碎的80目筛的微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，同样优选以等量递加法混合均匀，加入粘合剂，制软材，以摇摆式制料机制备12-14目的颗粒，50℃-90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，混合均匀，装入0号至2号胶囊，即得。在本方案中，优选采用PH101或PH103型号的微晶纤维素，润滑剂选用硬脂酸镁，粘合剂选用重量比5％-20％的PVPK30的乙醇溶液。
另一个技术方案为：药物5％-15％，微晶纤维素35％-50％，乳糖25％-40％，交联聚维酮5％-15％，硬脂酸镁0-5％，将药物与微晶纤维素和乳糖进行混合粉碎，过80-100目筛，加入预先粉碎的80-100目的交联聚维酮，优选以等量递加法混合均匀，以普通旋转式直接压片，即得。在本方案中，优选采用PH101或PH103型号的微晶纤维素。
另一个技术方案为：药物5％-15％，羟丙甲基纤维素30％-40％，乳糖30％-55％，羧甲基淀粉钠5％-8％，滑石粉0-3％，将药物与羟丙甲基纤维素和乳糖进行混合粉碎，过80-100目筛，加入预先粉碎的80-100目的羧甲基淀粉钠，优选以等量递加法混合均匀，加入蒸馏水或淀粉浆，制软材，制备20-50目的颗粒，50℃-90℃干燥，整粒，加入适量的润滑剂，以普通旋转式压片，或装入1号至2号胶囊，即得。在该方案中，作为填充剂的乳糖可以淀粉替换，作为崩解剂的羧甲基淀粉钠可以交联聚维酮替换，其用量为5％-15％。
可以采用的技术方案还包括将药物包覆于空白丸芯表面制成微丸，或将药物与适当的载体混合在一起制备为丸芯再包覆隔离层，如用于丸芯的主要有稀释剂和粘合剂。常用作微丸的丸芯或包衣的载体材料有：蔗糖、淀粉、糊精、蜂蜡、脂肪酸、虫胶、聚维酮、甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素、聚乙二醇或它们的混合物。如果需要，还可包覆膨胀层、控释层。微丸可直接分剂量供临床服用，或可进一步添加适宜的赋形剂，按照常规的制备方法制成胶囊剂或压制为片剂。
在上述提到的方案中的微丸、片剂和胶囊，如果需要的话，均可以施以薄膜包衣或糖衣或肠溶衣。在本方案中，优选的是不包覆衣层，即可达到制剂的稳定。
对于有吞咽障碍的患者而言，能够将口服的固体制剂在服用之前溶解成为液体形式，或者能够在口腔中崩解为颗粒状态从而避免吞咽较大体积的固体制剂，也即药剂学中所说的分散片和口崩片，也是非常有益的。实现此目的的方案如本领域技术人员所知，在片剂中加入足量的崩解性能优良的崩解剂，可使片剂迅速崩解。优选的崩解剂有交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，其用量占片剂总重4％-10％，能使片剂遇水后迅速崩解。对于这种希望迅速崩解的制剂而言，粘合剂应选自具备良好的可压性也即可作为干燥粘合剂，同时又具备较强崩解性能的物质，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和低取代羟丙基纤维素等。
同样，在片剂中加入遇水能够产生二氧化碳气体的物质，这种物质在制剂中常称为泡腾剂，本发明组合物中含有的泡腾剂可选自有机酸如酒石酸或苹果酸与碳酸氢钠的组合，或选用磷酸盐的组合，或选用琥珀酸酐，枸橼酸酐等有机酸酐类，也可达到使之迅速崩解的目的，所制得的片剂称为泡腾片。这种片剂可直接服用，或在服用前先以水溶解，对不习惯服用胶囊、片剂、锭剂等固体制剂的患者而言，也是有益的。一个达到此目的的组合为：药物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、蔗糖细粉、糖精钠、苹果酸、碳酸氢钠、无水碳酸钠、十二烷基硫酸钠、香精。制备：先将碳酸氢钠过30目筛备用，将无水碳酸钠、十二烷基硫酸钠、香精过60目筛备用，将药物与微晶纤维素混合粉碎过80目筛，交联羧甲基纤维素钠、苹果酸、蔗糖粉碎过30目筛，与糖精钠混合，混合物以聚维酮异丙醇液制粒，干燥，过30目筛整粒后与其余成分混合，以普通压片机压片即得。
在上述分散片、口崩片、泡腾片的制备工艺中，制粒不是必需的工序，如果所筛选得到的组合物处方有足够的可压性和流动性，可以将物料直接压片，得到这种含有药物的组合物片剂，具体的实施方案在实施例中以举例的方式说明。同样，上述分散片、口崩片、泡腾片出于获得好的口感的需要，可以加入矫味剂、矫嗅剂或其他赋形剂。
增溶组合物
本发明还可通过首先将药物分散于药学上可接受的载体中，使药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。在本发明中将这部分载体称为增溶载体。常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。本发明增溶载体材料优先选用以下几类：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。这几类载体可单独或联合使用。
下面对增溶组合物的几个方案进行具体说明，但并不构成对本发明的限制，如本领域技术人员所公知的，进行简单的处方筛选和制备工艺的优化，载体材料和制备方法可以进行替换。
聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体的PEG的分子量一般在1000-20000之间，常用有PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。药物分散于该类载体时，常以滴制法来制备，如可采用滴丸机来制备PEG为主要载体的含药滴丸。
以PEG类作为增溶载体的一个技术方案如下：按下述重量配比称量药物和载体：药物2％-8％PEG4000 10％-30％PEG6000 60％-80％泊洛沙姆188 3％-5％硬脂酸0-5％，将药物粉碎过80目筛，加入到在80℃-90℃水浴加热融熔的其余基质中，搅拌使混合均匀，药物粉术完全消失，将熔融的含药液体置于滴丸机的保温箱中，调整滴速，以每分钟20-30粒的速度滴至冷凝剂中。冷凝剂选用二甲基硅油或液体石蜡，冷凝温度4℃-10℃。然后收集制得的滴丸，以吸水纸拭干表面冷凝液，置于4℃的冰箱中放置24小时，即得滴丸。这种滴丸可直接服用。溶出试验证明制得的滴丸能够在迅速分散，特别适用于舌下给药，以起到速效作用。
聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinyl pyrrolidone；Povidone；Plasdone；Kollidone；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPk15、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90等。用PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。一个实施方案为：PVPk29/32和PVPPXL作为载体，药物占增溶载体材料的重量百分比为2％-50％。制备方法：药物和PVP29/32溶解于乙醇和丙酮的混合溶液中，采用流化床法喷在PVPPXL上，或者将溶液直接喷雾干燥。另一个制备方案为：取药物与载体材料，药物占增溶载体材料的重量百分比为2％-50％，加入有机溶剂无水乙醇和二氯甲烷或70％乙醇，搅拌使溶解；水浴50℃左右蒸去大部分溶剂，之后置于冰箱冷冻层放置6小时，置真空干燥箱中继续干燥24-48小时，干燥物经研磨，过筛，得粉末，即得固体分散体。将上述得到的颗粒可添加适当的赋形剂制备为散剂、颗粒剂、胶囊或片剂。
水溶性的纤维素类衍生物也可作为增溶载体。一个实施方案是将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作载体材料，药物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比为1∶3-5∶0.2-0.5，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇、丙酮和水的混合物，将药物加入其中，混合均匀，将制得的溶液喷到流化床中的空白丸芯上，从而制得固体分散体组合物的颗粒。在该方案中，所用溶剂选择下列一种或几种的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。
可用于制备固体分散体的糖类与醇类有：右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些物质的分子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。针对本发明中的药物，优选甘露醇作为主要载体。
冷冻干燥法也适用于所述增溶组合物的制备。如选用聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖类物质作为增溶载体材料，药物与载体材料的投料重量比为1∶5-1∶20，将药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70％乙醇)中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为24-48小时，取出，过80目筛，即得固体分散体。
如本领域技术人员所公知的，制备固体分散体的载体不限于上述载体，如水解明胶、表面活性剂类也是适用于本发明方案的。即使是针对水溶性不是很理想的药物，采用难溶性载体材料或脂质材料，如乙基纤维素、丙烯酸树脂E、RL、RS型、胆固醇、巴西棕榈蜡等，通过加入水溶性载体材料如PEG，PVP，可制备出非速释型的固体分散体，正如现有药学研究所表明的，这种缓控释制剂对于维持长时间的药物释放是有益的。
上述的这些固体分散体可直接给药，如滴丸，也可作为制剂的中间体，添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP，L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。
一个实施方案为：将所得固体分散体进一步制成胶囊剂，加入的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、CMS-Na，PVPP，用量占处方量的60％-95％，，加入的助流剂和润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶或它们的混合物，用量为总处方量的0-3％，按前述方案制得的含有药物的增溶载体的用量占处方量的40％-75％，粉碎过60目筛，与赋形剂均匀混合，装入1号或2号明胶壳制成的硬胶囊即得。
另一个实施方案为：药物与聚维酮K29/32、PVPPXL制成增溶组合物进一步制成片剂。增溶组合物占片剂总重40％-80％，填充剂如微晶纤维素，占15％-55％，崩解剂如PVPP，占5-8％，如果必要，再加入润滑剂等赋形剂。一种制备方法为：将药物与聚维酮K29/32、PVPPXL在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1∶1)中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀，直接压片即得。
本发明药用组合物中，药理活性成分的含量可以是20mg-180mg，优选人体日剂量的三分之一或二分之一，或日剂量的倍数，如以通用的动物有效剂量与人用剂量的换算方法，根据动物试验结果推算，可以为20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，120mg，140mg，160mg，180mg。
本发明所得药用组合物或其制剂形式可用于制备抗心血管药物，尤其是抗高血压药物。这种药物可以直接给药于人，给药途径可以是口服或舌下给药。
将本发明药用组合物的制剂形式按照中国药典2005版附录XC溶出度测定法第二法，溶出介质为900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液，恒温37℃，转速50转/分，45分钟时取样以紫外分光光度法测定其中药物的含量，计算溶出度。结果表明，含有本发明药用组合物的固体制剂有较好的溶出度，尤其是，含有增溶载体的固体制剂具有优越的溶出度。
利用药理学常规实验方法，将本发明制备的药用组合物的制剂形式进行比格犬吸收试验，结果表明：药物各制剂形式在体内的吸收程度优于原料药的混悬液，尤其是，含有增溶载体的固体制剂在动物体内具有较好的吸收。
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。正如本领域技术人员所应知道的，本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供，并不构成对载体选择、制备方法和用途的限制。
具体实施方式
2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯的制备
于100ml单口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸0.523g，K2CO3 0.124g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室温搅拌20min，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反应16h。反应结束后，过滤，滤液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，浓缩后得到油状物1.724g，不用纯化，直接用于下面反应。
再加入二氧六环10ml，加入4mol/L的盐酸溶液5ml，室温反应16h.停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调节反应液pH 6-7，有混浊出现，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯0.436g。
药理作用以及相关的医药用途研究
(一)采用比格犬作为试验动物，每组六只动物，分别以3.0mg/kg、9.0mg/kg和27mg/kg将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯混悬于生理盐水中单剂量灌胃给药，各剂量组在设定的时间点采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中该活性成分的代谢产物EXP3174的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算代谢物EXP3174的药动学参数，对主要药动学参数Cmax和AUC0-t与剂量进行相关性考察，结果表明：在3.0mg/kg-27mg/kg剂量范围内，Cmax和AUC0-t值随着剂量增加而增加。
(二)采用大鼠自发性高血压模型(SHR)，以15mg/kg和30mg/kg，将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯混悬于生理盐水中灌胃给药，给药前后血压分别下降10mm汞柱和20mm汞柱，结果表明：将该化合物以大于或等于15mg/kg的剂量经口服给药吸收后，对大鼠具有明显的降压作用。
含有2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯的组合物的制备
实施例A1
处方：药物4g乳糖36g
制备：分别粉碎药物过120目筛，乳糖过80目筛，按等量递加法逐渐加入处方量的乳糖，至混合均匀，分装即得该药物的散剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例A2
处方：药物5g  淀粉15g  蔗糖10g  羧甲基淀粉钠2g  浓度为70％的淀粉浆  适量
制备：分别粉碎药物过120目筛，其他赋形剂过80目筛，将药物与淀粉、乳糖及羧甲基淀粉钠均匀混合，加入适量淀粉浆制软材，以14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，分装即得该药物的颗粒剂。在该方案中，还可视需要加入适量的矫味剂、矫嗅剂以及防腐剂。
实施例A3
处方：药物5g，微晶纤维素  15g，乳糖20g，羧甲基淀粉钠3g，硬脂酸镁1g交联聚维酮  适量
制备：将药物与乳糖混合粉碎过80-100目筛，加入预先粉碎的80目筛的微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，加入5％-20％的PVPK30的乙醇溶液，制软材，以摇摆式制料机制备12-14目的颗粒，50-90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，混合均匀，装入1号胶囊，即得。45分钟时测定溶出度为76.6％。
实施例A4
处方：药物4g，微晶纤维素20g，乳糖15g，交联聚维酮5g，硬脂酸镁1g
制备：将药物与各赋形剂充分粉碎过80目筛，混合均匀，直接压片即得。45分钟时测定溶出度为71.9％。
实施例A5
处方：主药5g，乳糖25g，羟丙甲基纤维素101 20g，羧甲基淀粉钠4g，硬脂酸镁1g
制备：将药物与各赋形剂在60℃干燥，药物与处方量的乳糖混合，充分粉碎，过80目筛，加入处方量的羟丙甲基纤维素101和羧甲基淀粉钠，混合均匀，加入适量蒸馏水，制成软材，以24目筛制粒，湿颗粒于60℃热风干燥，干燥后以14目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。45分钟时测定溶出度为75.5％。
实施例A6
处方：主药4g，淀粉15g，羟丙甲基纤维素101 12g，PVPPXL 4g，硬脂酸镁0.5g 7％浓度的淀粉浆适量
制备：将药物与各赋形剂在60℃干燥，药物与处方量的淀粉混合，充分粉碎，过100目筛，加入处方量的羟丙甲基纤维素101和PVPPXL，混合均匀，以适量7％浓度的淀粉浆制成软材，14目筛制粒，湿颗粒于60℃热风干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，整粒，装入1号硬胶囊，即得。45分钟时测定溶出度为74.8％。
实施例A7
丸芯处方：药物5g，微晶纤维素20g，低取代羟丙基纤维素  10g，硬脂酸镁1g，十二烷基磺酸钠  1g
隔离层包衣液处方：羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)  13g，聚乙二醇400 2.6g，滑石粉6.5g，水  适量
制备：将药物粉碎过80目筛，其余辅料分别粉碎过60目筛，将十二烷基磺酸钠溶于适量水，将药物、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，用十二烷基磺酸钠溶液制备软材，应用挤出滚圆设备制备微丸，将微丸60℃烘干，筛分，取18～24目微丸置于流化床中包隔离层。
将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入聚乙二醇400，将滑石粉分散在其中配制隔离层包衣液，将制备的微丸用流化床底喷包衣，包衣增重为4％。包隔离层微丸40℃干燥30min即得微丸。45分钟时测定溶出度为84.5％。
实施例A8
处方：空白丸芯60g，药物10g，羟丙甲纤维素603 10g，低取代羟丙基纤维素3g，水  适量
制备：将处方量的羟丙甲纤维素603溶于水，药物粉碎过80目筛，与低取代羟丙基纤维素分散于羟丙甲纤维素603的水溶液中，将空白丸芯60g投入流化床中，以底喷工艺上药，制得的微丸填装于明胶硬胶囊即得。45分钟时测定溶出度为74.5％。
实施例B1
处方：药物5g  甘露醇10g  微晶纤维素10g  交联聚维酮2.25g  硬脂酸镁0.25g  柠檬香精0.12g  阿斯巴甜0.12g  滑石粉0.2g
制备：将药物与甘露醇混合粉碎过80目筛，其余成分粉碎过60目筛，混合均匀，直接压片即得。该片剂在5ml蒸馏水中，3分钟内崩解。按照前述方法测定溶出度，45分钟时溶出度为64.5％。
实施例B2
处方：药物20g  酒石酸50g  碳酸氢钠56g  羧甲基纤维素20g  微晶纤维素30g  滑石粉6g  硬脂酸镁2g
制备：将药物、酒石酸、羧甲基纤维素、微晶纤维素药物混合过16目筛，以7％聚维酮异丙醇溶液制粒，干燥，过30目筛制粒；碳酸氢钠粉碎过30目筛，与制得的颗粒相混合，加入滑石粉，硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。该片剂为泡腾片。按前述的溶出度测定方法，该片剂在45分钟时溶出度为64.5％。
实施例C1
处方：药物5g PEG4000 20g PEG6000 70g泊洛沙姆188 5g硬脂酸5g
制备：将药物粉碎过80目筛，加入到在80℃-90℃水浴加热融熔的其余基质中，搅拌使混合均匀，至药物粉末完全消失，将熔融的含药液体置于滴丸机的保温箱中，调整滴速，以每分钟20-30粒的速度滴至冷凝剂中。冷凝剂选用二甲基硅油或液体石蜡，冷凝温度4℃-10℃。然后收集制得的滴丸，以吸水纸拭干表面冷凝液，置于4℃的冰箱中放置24小时，即得滴丸。溶出试验证明制得的滴丸能够在15分钟内溶散。该滴丸适用于舌下给药，以起到速效作用。
实施例C2
处方：药物5g PEG12000 20g PEG6000 60g泊洛沙姆188 4g
制各：将药物粉碎过80目筛，加入到在80℃-90℃水浴加热融熔的其余基质中，搅拌使混合均匀，药物粉末完全消失，将熔融的含药液体置于滴丸机的保温箱中，调整滴速，以每分钟20-30粒的速度滴至冷凝剂中。冷凝剂选用二甲基硅油或液体石蜡，冷凝温度4℃-10℃。然后收集制得的滴丸，以吸水纸拭干表面冷凝液，置于4℃的冰箱中放置24小时，即得滴丸。溶出试验证明制得的滴丸能够在5分钟溶散。该滴丸特别适用于舌下给药，以起到速效作用。
实施例D1
处方：药物5g  聚维酮(Plasdone K-29/32)36g  微晶纤维素  20g乳糖20g  交联聚维酮4g  硬脂酸镁4g
制备：将药物和聚维酮(Plasdone K-29/32)溶解在适量甲醇中，喷雾干燥，将喷雾干燥样品与其余物料混合均匀，压片，45分钟时测定溶出度为95.5％。
实施例D2
处方：药物5g  交联聚维酮(Polyplasdone XL)(A)20g  微晶纤维素20g  乳糖20g  交联聚维酮(B)4g  硬脂酸镁4g
制备：将药物溶解在适量丙酮中，加入交联聚维酮(A)混合均匀，将样品减压干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀，压片，平均片重为441mg，45分钟时测定溶出度为96.8％。
实施例D3
处方：药物5g  聚维酮(Plasdone K-29/32)10g  交联聚维酮(Polyplasdone XL)(A)26g  微晶纤维素10g  乳糖10g  交联聚维酮(Polyplasdone XL)(B)3g  硬脂酰富马酸钠0.5g
制备：将药物和聚维酮溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1∶1)中，将交联聚维酮(A)加入流化床中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀，压片，平均片重为250mg，45分钟时测定溶出度为96.7％。
实施例D4
处方：药物15g  聚维酮(Plasdone K-29/32)  20g交联聚维酮(Polyplasdone XL)(A)20g  微晶纤维素10g  乳糖10g  交联聚维酮(Polyplasdone XL)(B)2.5g  硬脂酰富马酸钠0.4g
制备：将药物和聚维酮溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1∶1)中，将交联聚维酮(A)加入流化床中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀，压片，45分钟时测定溶出度为98.5％。
实施例E1
处方：药物10g  微晶纤维素(A)20g  微晶纤维素(B)  10g  乳糖10g羧甲基淀粉钠2.5g  硬脂酸0.4g
制备：将药物与微晶纤维素(A)研磨混合20分钟，与其余物料混合均匀，压片45分钟时测定溶出度为86.7％。
实施例F1
采用比格犬作为试验动物，每组六只，以原料药混悬液、实施例A1和D3制备的制剂分别以9.0mg/kg单剂量灌胃给药，各组在设定的时间点采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中该活性成分的代谢产物EXP3174的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算代谢物EXP3174的药动学参数，结果见表1。由结果可知，比格犬口服同等剂量的药物，药物各制剂形式在体内的吸收程度优于原料药的混悬液，含有增溶载体的制剂其在体内的吸收程度大于普通制剂。
表1动物吸收试验结果

Claims (14)

1.一种药用组合物，含有药理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯和药学上可接受的载体材料。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药理活性成分在组合物中的重量百分比为2％-30％。
3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述载体材料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂以及其他种类的固体制剂的赋形剂。
4.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂可选自以下物质一种或几种的组合：碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、氧化镁、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纤维素；崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合：淀粉、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素；表面活性剂可选自以下物质之一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温类、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂；润湿剂可选自以下物质一种或几种的组合：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、十二烷基磺酸钠、吐温类表面活性剂；粘合剂可选自以下物质一种或几种的组合：阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸钠、山梨醇、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯；润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合：硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、聚乙二醇；助流剂可选自以下物质一种或几种的组合：胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉；矫味剂可选自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素及各种香精；矫嗅剂可选用芳香油，着色剂可选用人工或合成的色素。
5.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，还进一步包含泡腾剂，选自枸橼酸、酒石酸、硼酸、马来酸等与碳酸盐的组合、磷酸盐的组合、琥珀酸酐和枸橼酸酐等有机酸酐类。
6.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，其用量占组合物总重的2％-8％。
7.如权利要求1至6任一所述的药用组合物，其特征在于，载体材料进一步包含增溶载体，药理活性成分分散在增溶载体中，所述增溶载体选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸和糖类、固醇类、脂类物质中之一种或几种。
8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述增溶载体材料选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物中之一种或几种。
9.如权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，药理活性成分与增溶载体的重量比例为2％-50％。
10.如权利要求1至6，8至9任一所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物含有的药理活性成分的重量为20mg-180mg。
11.如权利要求10所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物含有的药理活性成分可选自如下重量：20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，120mg，140mg，160mg，180mg。
12.如权利要求11所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的制剂形式为散剂、颗粒剂、微丸、片剂、胶囊剂、滴丸剂、锭剂。
13.如权利要求1至12任一所述的组合物用于制备心血管药物的用途。
14.如权利要求1至12任一所述的组合物用于制备降血压药物的用途。
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