CN102300558A - 有机化合物的盖伦制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种用于口服施用的具有片芯和外层包衣的片剂形式的固体单位剂型，其中所述片剂的片芯包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐，外层包衣为具有掩味性能和/或控释功能的膜包衣形式。该片芯片剂优选是多颗粒系统的一部分，特别是小片剂。该固体口服剂型特别适用于儿科应用。

Description

有机化合物的盖伦制剂
本发明涉及固体口服剂型，其在适宜的载体介质中包含作为活性成分的口服有效的肾素抑制剂阿利吉仑或其可药用的盐、特别是其半富马酸盐，和膜包衣形式的外层包衣。具体的讲，本发明提供了一种用于治疗儿科群体和/或因为疾病或年龄的原因有吞咽问题的患者的疾病或情况的固体口服剂型，该固体口服剂型仅包含阿利吉仑或其可药用的盐、特别是其半富马酸盐，或者还包含其它活性剂。本发明还涉及制备所述固体口服剂型的方法以及所述固体口服剂型作为药物的用途。
在下文中，如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”被理解为游离碱形式及其盐形式，尤其是其可药用的盐，特别是其半富马酸盐。
由肾释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原从而形成十肽血管紧张素I。其接下来被肺、肾和其它器官中的血管紧张素转化酶裂解从而形成八肽血管紧张素II。该八肽既通过动脉血管收缩直接升高血压，又通过由肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，同时伴有细胞外液体积增加。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成减少。结果是，产生的血管紧张素II的数量减少。这种活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂或其盐可用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心衰。
已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中有效并且也被很好地耐受。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示
Figure BDA0000079245600000021
其化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是其半富马酸盐，其在EP 678503 A中作为实施例83被具体公开。
迄今为止，还没有在高血压儿童中用阿利吉仑作为单一疗法或与其它抗高血压药联合进行研究。由于阿利吉仑是首例新型抗高血压药(Daugherty等人，2008)，因此与0.5-17岁的高血压儿童可获得的其它现有疗法相比，其提供了潜在的益处。
随着儿童高血压患病率的增加(Sorof等人，2004)，目前可获得的那些疗法的替代治疗将越来越有意义。因为已经表明与正常体重指数(BMI)的那些患者相比，阿利吉仑在肥胖的成年患者中功效相当，所以阿利吉仑在6-17岁的原发性高血压儿童中可能尤其重要(Jensen等人，2008)。肥胖被认为是学龄儿童和青少年原发性高血压的主要诱发因素(Weinberger等人，2008)。
虽然不如成人高血压那么普遍，但是因为合并肾功能异常、心脏病或糖尿病的高血压儿科患者可能更需要用药理学活性剂进行治疗，因此，儿童高血压代表了一种未被满足的医学需求。此外，全球学龄儿童和青少年肥胖的患病率增加造成了儿科高血压负担的增加(Weinberger等人，2008)。由于缺乏基于对照的随机临床试验的儿科给药建议和与年龄适宜的儿科药物制剂，使这一情况更加复杂化。
目前可获得的活性剂包括ACE抑制剂、钙通道阻滞剂、β阻滞剂和ARB。438名北美儿科肾病学家最近的调查回顾表明，在原发性高血压的一线治疗中，大多数使用血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEI)，然后是钙通道阻滞剂(分别为47％和37％)。
仅7％的受访者用β阻滞剂作为一线药物，而17％用其作为二线治疗(Chesney和Jones，2007)。利尿剂，如氢氯噻嗪(HCTZ)也已经被用于儿科患者高血压的治疗中；然而，迄今为止还未用HCTZ进行对照的儿科高血压研究。
新的抗高血压治疗选项如阿利吉仑可帮助医师解决一些在成人中发生的上面所列举的问题。迄今为止，还没有用阿利吉仑治疗儿童高血压的研究；阿利吉仑是一种提供了不同作用机理的药物并因此具有为0.5-17岁的高血压儿童提供治疗选择的潜能。
在儿科应用中，将活性剂以溶液、粉末颗粒或片剂或膜包衣片或胶囊形式进行口服施用与一些可供选择的其它施用形式如胃肠外施用，即静脉内或肌肉内施用相比具有某些优势。认为需要用令人痛苦的可注射制剂进行治疗的疾病比可用口服剂型治疗的那些疾病更严重。然而，使用口服制剂的主要优点在于其适于自我施用，而胃肠外制剂在大多数情况中必需由医师或医疗辅助人员施用。
市售的阿利吉仑可以以口服剂型例如最低150mg剂量强度的立即释放的膜包衣片的形式获得。这是一种具有约11mm直径和约4mm厚度的不可分割的圆形片剂，因此在剂量强度、给药灵活性、患者接受性(吞咽能力)和尺寸方面不能满足儿科制剂的需求。
该药物的物理化学性质和十分苦的味道也妨碍了液体口服制剂的研制，而该制剂是0.5-17岁儿童护理的标准制剂。
因此，需要研制和提供治疗儿童高血压的治疗方案，并进一步需要一种克服了市售阿利吉仑立即释放膜包衣片在儿科应用方面的缺陷的阿利吉仑儿科制剂，即具有儿童应用所需的尺寸、给药灵活性和味道并且维持了与市售药品相当的生物利用度的制剂。
然而，适于儿科应用的大部分常用儿科制剂如糖浆和其它液体制剂并不被提倡，这是因为阿利吉仑的物理化学性质和十分苦的味道阻止了该类常用儿科制剂的研制。例如，发现因为不能找到能提供可获得儿童可接受味道的足够掩味的甜味剂和/或矫味剂和/或粘度调节剂，研制阿利吉仑的液体制剂是不可行的。由于阿利吉仑化合物具有很高的水溶性(在pH 1至8之间＞350g/l)，进一步阻止了具有较小苦味的液体制剂例如混悬液形式的液体制剂的研制。此外，之前的临床研究已经表明，液体阿利吉仑制剂的生物利用度低于固体口服形式。
因为预期在高表面积情况下实现掩味所需的聚合物的高数量将不能被所建议的年龄组的儿科应用接受，所以认为用于重建的包衣粉末或包衣颗粒也是不合适的。此外，因为吸湿性高，阿利吉仑的物理化学性质也不支持包衣粉末或包衣颗粒。
因为吸湿以及其对稳定性的影响(已经表明其是限用于成人群体的市售阿利吉仑膜包衣片剂制剂的一个问题)，阿利吉仑的这种高吸湿性将阻碍具有高表面积的药品/制剂的研制。
此外，也不认为涂布一层阿利吉仑的膜包衣小丸是适宜的剂型，这是因为该药物的多晶型行为变为了无定形，其可能对药品稳定性具有有害影响。
还已知以可靠和稳固的方式制备片剂形式的口服制剂在技术上有困难。
这些困难之一例如是由阿利吉仑的针状晶习造成的，其对药物的堆积性能，例如流动性和堆密度具有负面影响。药物的压缩行为差，导致弱的颗粒间键合以及在压力下多晶型的改变。阿利吉仑具有强的弹性成分，其也导致颗粒间键合变弱。其药物品质可随对片剂加工性能例如粒度分布、堆密度、流动性、润湿行为、表面积和粘附趋势的影响而变化。
此外，阿利吉仑具有高吸湿性。在与水接触时，该药物的多晶型变成无定形状态，其比结晶态的稳定性差。这些障碍综合起来使得标准的片剂生产工艺变得十分困难。
因为例如针形颗粒结构、流动性差以及因此造成的加工问题和剂量均匀度问题，对于阿利吉仑的常规生产而言，直接压缩不是可行的选项。
儿科应用有时考虑的另一种剂型是小片剂(minitablet)形式的制剂，其可在具有或不具有少量软的食物，例如布丁或磨碎的蔬菜的情况下被提供。然而，上面概括的技术困难的组合使得用于制备小片剂如WO2005/089729中所述的小片剂的标准片剂制备方法变得十分困难。由于这些技术困难，也不期望这种选择能产生可接受的结果。
尽管在阿利吉仑的制剂方面存在一些技术困难，本发明在小片剂的制备方面仍研发了适宜的工艺调整，这些调整使得可克服许多技术难题和提供用于口服施用的阿利吉仑的固体单位剂型，该剂型为具有片芯和外层包衣的小片剂形式，其中：
-所述片剂的片芯包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐，和
-外层包衣为具有掩味性能和/或控释功能的膜包衣的形式，特别是能掩盖阿利吉仑化合物的苦味的膜包衣。
具体的讲，本发明提供了一种符合技术、施用和药动学需求的、作为适龄儿科制剂的包衣小片剂形式的用于口服施用的阿利吉仑的固体单位剂型。
本发明的单位剂型不限于儿童应用，而是可广泛用于例如由于患者的疾病或年龄而在吞咽方面有困难的患者。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上文所述的固体单位剂型，其中所述小片剂具有1mm至3mm，特别是1.25mm至2.5mm，但特别是1.5mm至2.5mm的尺寸。
在本发明的一个实施方案中，该小片剂具有2mm的尺寸。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的小片剂形式的固体单位剂型，其中所述小片剂包含完全由阿利吉仑或其可药用的盐组成的活性剂，活性剂的含量范围为每单位剂型2mg至约4mg游离碱，特别是每单位剂型约2.5mg至3.5mg游离碱。
在本发明的一个实施方案中，该小片剂每片包含3.125mg阿利吉仑或其可药用的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了如上所述的固体单位剂型，其中所述膜包衣具有控释功能。
在本发明的一个实施方案中，所述膜包衣具有pH-依赖性的释放特性。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣在约2的pH下导致10分钟后约75％或更低、20分钟后约96％或更低和30分钟后约98％或更低的阿利吉仑体外溶出(变型A)。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣在约4.5的pH下导致10分钟后约70％或更低、20分钟后约95％或更低和30分钟后约98％或更低的阿利吉仑体外溶出(变型A)。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣在约6.8的pH下导致10分钟后约4％或更低、20分钟后约32％或更低和30分钟后约70％或更低的阿利吉仑体外溶出(变型A)。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物作为成膜剂。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含乙基纤维素水性分散体作为成膜剂并任选地在成膜剂中包含羟丙甲纤维素作为致孔剂。
在一个实施方案中，提供了如本文所述的本发明的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物，特别是A型甲基丙烯酸铵共聚物和/或B型甲基丙烯酸铵共聚物作为成膜剂。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗儿科群体的疾病或情况的口服施用的固体单位剂型，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐，特别是其半富马酸盐，特别是如文本所述的本发明的固体口服剂型。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗高血压、充血性心衰、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心衰的固体单位剂型，特别是如本文所述的本发明的固体口服剂型。定义：
术语“有效量”或“治疗有效量”是指阻止或减弱所治疗疾病的进程或者完全或部分治愈该情况或对该情况起缓解作用的活性成分或活性剂的量。
术语“阿利吉仑”是指下式所示的化合物
化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。
在上下文中，如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”被理解为是指游离碱以及其盐，尤其是其可药用的盐，如半富马酸盐、硫酸氢盐、乳清酸盐或硝酸盐，最优选其半富马酸盐。
如上所述，最优选地是其半富马酸盐，其在EP678503A中作为实施例83具体公开。
已知阿利吉仑、特别是其半富马酸盐是一种与性别、年龄或种族无关的、在降低血压的治疗中有效的肾素抑制剂并且也可以被很好地耐受。
本文所述的术语“释放”是指口服药物剂型与液体接触并且该液体将药物转运到剂型外部围绕着该剂型的液体中的过程。给定剂型在患者体内所表现出来的传递速率和传递持续时间的组合可以被描述为其体内释放特性。剂型的释放特性可能表现出不同的释放速率和持续时间并且可以是连续的。连续的释放特性包括其中一种或多种活性成分以恒定或可变的速率连续释放的释放特性。
对于本申请的目的而言，立即释放制剂是一种表现出未被特定制剂方案或制备方法有意改变的活性成分释放的制剂。
对于本申请的目的而言，“改变释放的制剂”是一种表现出被特定制剂方案或制备方法有意改变的活性成分释放的制剂。这种改变的释放通常可通过延迟活性成分的释放时间来获得。对于本发明的目的而言，改变的释放是指释放被延迟30-60分钟。
本文所用的术语“时延”是指包含本发明组合物的剂型的施用时间和活性成分从其特定组分中释放的时间之间的时段。
本文所用的术语“时滞”是指活性成分由剂型的一种组分中释放和活性成分由该剂型的另一种组分中释放之间的时间。
本文所用的术语“崩解”是指口服药物剂型瓦解成单独的颗粒(通常借助于液体)并分散的过程。根据USP<701>，当固体口服剂型处于一种其中除不溶性包衣或胶囊壳(如果存在的话)外，留在试验装置的筛上的该固体口服剂型的任何残渣是一种没有可察觉的硬核的软块的状态时，崩解完成。用于测定崩解特性的液体是水，如自来水或去离子水。用本领域技术人员已知的标准方法测量崩解时间，见药典USP<701>和EP 2.9.1以及JP中所述的协调程序。
本文所用的术语“溶出”是指一种固体物质(在这里是指活性成分)以分子形式分散在介质中的过程。用标准化液体/固体界面、温度和溶剂组成条件下，每单位时间进入到溶液中的药物数量来定义本发明口服药物剂型的活性成分的溶出度。用本领域技术人员已知的标准方法测量溶出度，见药典USP<711>和EP 2.9.3以及JP中所述的协调程序。对于本发明的目的而言，按照药典USP<711>，在pH 2.0下，用篮法，在100rpm(每分钟的转数)下进行测量各活性成分的溶出的试验。溶出介质优选是一种缓冲液，典型地是磷酸盐缓冲液，尤其是如实施例“溶出试验”中所述的缓冲液。该缓冲液的摩尔浓度优选为0.1M。
本申请范围内的术语“小片剂”表示在其未包衣形式下具有约2至30mg，例如约4至9mg，例如约7mg的总重的小型片剂。小片剂是本文所定义的多颗粒的特定形式。其可如本文所述来进行制备，包括由其它更小的多颗粒，如微粒、颗粒或小珠来制备。该小片剂可具有片剂领域技术人员已知的任何形状，例如圆形，例如具有约1.25至3mm的直径；圆柱形，例如具有凸顶面和凸底面并且例如圆柱直径和高度彼此独立地为1至3mm；或双凸面小片剂，例如其高和直径大约相等并且为1.25至3mm。
本发明小片剂的片芯可包含适于制备本发明固体口服剂型的添加剂或赋形剂。可以使用片剂制剂中常用的压片助剂，并且可参考该主题的广泛文件，特别是参见Fiedler′s“Lexikon der Hilfstoffe”，第4版，ECVAulendorf1996，其被引入本文作为参考。这些助剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、颜料等。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐作为活性成分和填充剂作为添加剂的固体口服剂型。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选为如上文所定义的那些量。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐作为活性成分和填充剂及崩解剂作为添加剂的固体口服剂型。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选为如上文所定义的那些量。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐作为活性成分和填充剂、崩解剂及润滑剂作为添加剂的固体口服剂型。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选为如上文所定义的那些量。
本发明还涉及一种含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐作为活性成分和填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂作为添加剂的固体口服剂型。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选为如上文所定义的那些量。
本发明还涉及一种包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐作为活性成分和填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及粘合剂作为添加剂的固体口服剂型。另外的添加剂包括但不限于稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选为如上文所定义的那些量。
本领域技术人员可以通过常规试验、在没有任何过度负担的情况下，根据固体口服剂型所需的特定性质选择和使用一种或多种这些添加剂。
在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含填充剂或稀释剂作为添加剂，例如，糖果用的糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、淀粉类，例如，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉，优选微晶纤维素，例如，可以以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL获得的产品。最优选的填充剂是微晶纤维素，特别是具有约0.45g/cm3的密度的微晶纤维素，例如，AVICEL。
就崩解剂而言，可提及的特别是羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交联聚维酮、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(交联聚维酮)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉-Na(PRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是交联聚维酮。
就润滑剂而言，可提及的特别是硬脂酸Mg、硬脂酸铝(Al)或硬脂酸Ca、PEG 4000至8000和滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯类、硬脂酰基富马酸Na、氢化棉籽油等。最优选的润滑剂是硬脂酸Mg。
就助流剂而言，可提及的特别是胶体硅石，如胶体二氧化硅，例如，AEROSIL、三硅酸镁(Mg)、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙或这些物质与填充剂或粘合剂的组合，例如，硅化的微晶纤维素(PROSOLV)。最优选的助流剂是胶体二氧化硅(例如AEROSIL 200)。
就用于湿法制粒的粘合剂而言，可提及的特别是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)例如PVP K 30、HPMC例如粘度等级为3或6cps的HPMC、和聚乙二醇类(PEG)例如PEG 4000。最优选的粘合剂是PVP K 30。
因此，在一个实施方案中，本发明的固体口服剂型包含填充剂，特别是微晶纤维素作为添加剂。
在一个实施方案中，除填充剂外，本发明的固体口服剂型还包含崩解剂，特别是微晶纤维素和交联聚维酮作为添加剂。
在一个实施方案中，除填充剂和崩解剂外，本发明的固体口服剂型还包含润滑剂，特别是微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁作为添加剂。
在一个实施方案中，除填充剂、崩解剂和润滑剂外，本发明的固体口服剂型还包含助流剂，特别是微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁和胶体二氧化硅作为添加剂。
在一个实施方案中，除填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂外，本发明的固体口服剂型还包含粘合剂，特别是微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和聚维酮作为添加剂。
如本文所述的本发明的小片剂的片芯特别是可以由与阿利吉仑的SPP100市售制剂相同的颗粒和外层或外相，特别是与参照的市售制剂相比包含较高数量硬脂酸镁且不含超级崩解剂的外相的混合物压制获得。
所用各类型添加剂，例如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂或膜包衣的量可以在本领域常规范围内变化。因此，例如，润滑剂的量可以在0.2至5％重量的范围内变化，特定地，对于硬脂酸Mg而言，在1.0％至3.0％重量，例如，1.5％至2.5％重量的范围内变化；粘合剂的量可以在0至约20％重量，例如，2.5％至4.5％重量的范围内变化；崩解剂的量可以在0至约20％重量，例如，3％至5％重量的范围内变化；填充剂或稀释剂的量可以在0至约80％重量，例如，20至50％重量的范围内变化；助流剂的量可以在0至约5％重量，例如至0.4至1.0％重量的范围内变化；膜包衣的量可以在0至5mg/cm2，例如0.4mg/cm2至0.7mg/cm2的范围内变化。
本发明的固体口服剂型的特征在于它们在给出高活性成分含量的情况下仅包含相对少量的添加剂。这使得可以制备小体积单位剂型。给定的未包衣单位剂量中的添加剂的总量可以为该固体口服剂型总重量的约65％或更低，更特定地为约60％或更低。以半富马酸盐为基础，添加剂含量范围优选地为约35％至58％重量，更特定地，添加剂含量范围为约50％至约56％重量。
片芯中的填充剂，尤其是微晶纤维素的优选含量范围为每单位剂型重量的约30％至40％，特别是约33％至40％。
片芯中的粘合剂，尤其是聚维酮的优选含量范围为每单位剂型重量的约2.5％至4.5％，特别是约3％至4％。
片芯中的崩解剂，尤其是交联聚维酮的优选含量范围为每单位剂型重量的约3％至5％，特别是约3.5％至4.5％。
片芯中的助流剂，尤其是胶体二氧化硅的优选含量范围为每单位剂型重量的约0.4至1.0％，特别是约0.6％至0.9％。
片芯中的润滑剂，尤其是硬脂酸Mg的优选含量范围为每单位剂型重量的约1.5％至3％，特别是约1.5％至2.5％。
膜包衣的优选含量范围为每单位剂型约0.4mg/cm2至0.7mg/cm2。
在说明性实施例中进一步给出了阿利吉仑和添加剂的优选含量。
各添加剂的绝对含量以及相对于其它添加剂的含量同样取决于所需固体口服剂型的性质并且也可以由本领域技术人员在没有过度负担的情况下用常规实验来进行选择。例如，可以选择使该固体口服剂型在进行或不进行活性剂释放定量控制的情况下表现出活性剂的加速和/或延迟释放。
在本发明一个特定的实施方案中，用微晶纤维素作为填充剂/粘合剂；用交联聚维酮作为崩解剂；用聚维酮作为填充剂/粘合剂；用具有5％异丙醇的乙醇作为造粒液体(其稍后在加工期间可被除去)；用硅石、胶体无水/胶体二氧化硅作为助流剂和用硬脂酸镁作为润滑剂，特别是以说明性实施例中所示的浓度使用。
外相中的硬脂酸镁的浓度范围可以是每单位剂型重量的约1.5％至3％，特别是约1.5％至2.5％。
可以用包衣包覆如本文所述的本发明的小片剂的片芯，其中所述包衣可用于掩盖药物的苦味并因此改善患者的顺从性和/或用于控制阿利吉仑活性化合物的体外和体内释放。
因此，本发明的固体口服剂型还可以以包衣片剂或锭剂，特别是膜包衣片或锭剂的形式被提供，在此情况中，为该固体口服剂型提供包衣，通常为聚合物如HPMC、PVP等、糖、虫胶或本领域常规的其它膜包衣。注意力被转移到许多本领域所用的已知包衣方法，例如，在流化床中喷雾包衣，例如用可得自Aeromatic、Glatt、Wurster或Hiittlin的装置用已知方法进行包衣；在多孔的盘式包衣机中包衣，例如，用可得自Accela Cota、Glatt、Driam等的装置用已知方法进行包衣；或者用本领域的其它常规方法进行包衣。在该类方法中可以使用成型中常用的添加剂。
在一个变型中，用掩味材料，例如聚丙烯酸酯，优选EudragitR如EudragitR-E或EudragitR-RD100或-RS/RL(见“药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，在下文中引用，第362页)，尤其是EudragitR-E来对小片剂进行包衣。
用于本发明组合物的适宜包衣材料包括聚丙烯酸酯类，尤其是聚甲基丙烯酸酯类，优选：
1.a)由选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的单体形成的共聚物；
2.b)由选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯的单体形成的共聚物；或
3.c)由选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物的单体形成的共聚物；
更优选2.b)中提到的那些共聚物，例如可以以商标EudragitR得自Evonik的那些共聚物。
尤其优选的聚丙烯酸聚合物是：
1.1)由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯的单体形成的1∶1共聚物，如可以以商标EudragitRL获得的由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物，例如EudragitR L100，和可以以商标EudragitR L100-55获得的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1共聚物；
2.2)可以以商标EudragitR E获得的由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶2∶1共聚物；和
3.3)可以以商标EudragitR RL获得的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物形成的1∶2∶0.2共聚物；或者可以以商标EudragitR RS获得的相应的1∶2∶0.1共聚物；或者与羧甲基纤维素联合并且可以以商标EudragitR RD获得的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物形成的1∶2∶0.2共聚物；
更优选2.2)中提到的那些共聚物。
上面的聚丙烯酸酯类优选地具有约50′000至约500′000，例如约150′000的平均分子量。
已经发现聚丙烯酸酯类，尤其是EudragitK E特别适用于对包含游离碱以及其盐形式的阿利吉仑例如阿利吉仑半富马酸盐的固体剂型进行包衣，这是因为使用EudragitR E的包衣在口腔的中性pH下不容易溶解，而仅在低于5的pH下溶解，从而可以在转移到胃之前阻止阿利吉仑的苦味溶出。
上文所定义的包衣材料可以与包衣制剂中常见的其它赋形剂混合，所述其它赋形剂例如滑石粉、硬脂酸镁或二氧化硅，例如SyloidR型(Grace)的合成的无定形硅酸，例如SyloidR 244FP、或胶体二氧化硅，例如AerosilR，例如AerosilR 200、或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠或上述聚乙二醇类或聚山梨醇酯类。
另一方面，该固体剂型可包含其它包衣，例如应用到上述包衣之一上的抗粘材料层，例如包含胶体二氧化硅产品，例如AerosilR，其可避免该固体剂型彼此粘连或粘着到容器材料例如胶囊的壁上。
本发明尤其优选的组合物是进行了包衣的阿利吉仑颗粒，例如片剂如小片剂或小丸，其中该包衣包含(掩味的)聚丙烯酸酯包衣，优选EudragitRE或Eudragit RD100R，尤其是EudragitR E。
该包衣可进一步包含其它组分如增塑剂，例如甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、或邻苯二甲酸二乙酯和/或抗粘剂，例如硬脂酸镁、胶体二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244FP、滑石粉或甘油单硬脂酸酯。该包衣可进一步包含(尤其是在水性分散体中)一种或多种增稠剂以避免混悬的赋形剂沉降，例如HPMC 3cps或HPMC 6cps。
在本发明一个特定的实施方案中，用硬脂酸镁作为抗粘剂，用碱式丁基化甲基丙烯酸酯共聚物作为成膜剂，用癸二酸二丁酯作为增塑剂，用十二烷基硫酸钠/月桂基硫酸钠作为增溶剂和用净化水作为溶剂(变型A)。
如果需要延迟释放，则可以使用用于多颗粒、蜡基质系统、聚合物骨架片或聚合物包衣的包衣技术或本领域常见的其它技术。
活性剂释放的定量控制可以用本领域已知的常规技术来完成。该类剂型被称为口服渗透系统(例如OROS)、包衣片、骨架片、压制包衣片、多层片等。
可方便地用能够提供阿利吉仑活性化合物或其可药用的盐在体内(优选在肠内)持续、连续、逐渐或延长释放的组分，例如改变释放的包衣，例如扩散包衣对本发明的具有改变的释放的组合物进行包衣。
该类改变释放的包衣组分的实例有例如纤维素衍生物；例如乙基纤维素，例如可得自FMC的
Figure BDA0000079245600000151
ECD；可得自Colorcon的Surelease、丙烯酸共聚物，优选包含季铵基团例如三(C1-4烷基)-铵甲基甲基丙烯酸酯基团，例如三甲基铵甲基丙烯酸酯基团的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，例如具有不同季铵基团比例的丙烯酸/甲基丙烯酸酯20∶1RL/40∶1RS，例如可以以商标Eudragit RLR、Eudragit RSR或Eudragit NER商业得自RohmPharma的该类聚合物，或共聚物；和/或其混合物。特别优选重量比为约75∶25，优选90∶10，优选95∶5的Eudragit RSR：Eudragit RLR。
该改变释放的包衣组分可以位于水性分散体中，例如为30％水性分散体形式，或者可以是有机溶液，例如12.5％的有机溶液。例如，该改变释放的包衣组分是位于30％水性分散体或12.5％有机溶液中的Eudragit RLR和Eudragit RSR的混合物。
该改变释放的包衣组分的量可以为该包衣总重量的约30至约100重量％，更优选地为约50至约100重量％。
改变释放的包衣，例如扩散包衣优选地占该组合物总重量的1至50重量％，更优选2-20重量％，甚至更优选4-10重量％。
本领域技术人员将能调整改变释放的包衣聚合物的性质和含量以便根据需要调整阿利吉仑组分的释放特性。
在本发明另一个特定的实施方案中，提供了一种延迟释放的包衣，其中用癸二酸二丁酯作为增塑剂，用乙基纤维素水性分散体作为成膜剂，用羟丙甲纤维素作为另一种成膜剂，用硅石、无水胶体/胶体二氧化硅作为助流剂和用净化水作为(变型B)。
该改变释放的包衣可进一步包括一种或多种其它组分或赋形剂，例如致孔剂、增塑剂、抗粘剂、润湿剂，例如如下文所公开的物质。
适宜的致孔剂可以是非pH依赖性致孔剂，如HPMC，或者pH依赖性致孔剂。适宜的pH依赖性致孔剂可以是肠溶致孔剂，如肠溶包衣聚合物。
如本文所定义的，肠溶致孔剂是一种在pH＞5的环境中，例如在肠液中提供药物释放，在酸性环境中，例如在胃中抑制药物释放的致孔剂。本发明的肠溶致孔剂的实例有HPMC-邻苯二甲酸酯(HPMC-P)，例如HP50、HP55，例如得自ShinEtsu；HPMC-醋酸酯-琥珀酸酯(HPMC-AS)，例如Aqoat LF或Aqoat MF，例如得自ShinEtsu；甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物，例如得自Rohm Pharma的Eudragit L、S、L100-55和/或L30D、得自Colorcon的Acryl-Eze、得自BASF的KollicoatMAE 30 DP；邻苯二甲酸醋酸纤维素，例如得自FMC Biopolymer的Aquacoat CPD或得自Eastman Kodak的Polymer；和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，例如Sureteric、Colorcon，或其任何混合物。优选地，HPMC-P和HPMC-AS可与乙基纤维素或包含季铵基团例如三(C1-4烷基)-铵甲基丙烯酸酯基团的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，例如位于有机包衣溶液中的Eudragit RS组合，也可以将分散于水中的HPMC-AS与乙基纤维素水性分散体例如Aquacoat ECD，FMC组合。
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素典型地具有20,000至100,000道尔顿例如80,000至130,000道尔顿的分子量，例如5至10％的羟丙基含量、18至24％的甲氧基含量和21至35％的邻苯二甲酰基含量。适宜的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的实例是具有6-10％的羟丙基含量、20-24％的甲氧基含量、21-27％的邻苯二甲酰基含量、约84,000道尔顿的分子量的商标为HP50且可得自日本东京的Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.的市售产品和羟基丙基含量、甲氧基含量和邻苯二甲酰基含量分别为5-9％、18-22％和27-35％且具有78,000道尔顿的分子量、商标为HP55且可得自相同供应商的市售产品。
可以使用的适宜邻苯二甲酸醋酸纤维素的实例有例如商标为AqoatLF或Aqoat MF的可商业获得的产品，例如得自日本东京的Shin-EtsuChemical Co.Ltd.的产品。
本发明组合物的改变释放的包衣可包含占该改变释放的包衣的总重0至70重量％，更优选5至50重量％的致孔剂。
本发明的组合物可进一步包括致孔剂，例如提供水溶性孔的致孔剂，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素或其它纤维素衍生物，例如在酸性介质中可溶的纤维素衍生物，例如为铵盐、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯形式，例如，Eudragit E或Eudragit EPO；聚丙烯酸；在水中膨胀的致孔剂，例如Eudragit RS、RL、NE 30D，其在碱性介质中可溶，即肠溶包衣聚合物，例如Eudragit L、S、L100-55或其任何混合物。由于其水溶液的粘性，HPMC也可作为增稠剂。根据本发明，致孔剂可以是亲水性物质，例如水溶性增塑剂，例如PEG、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、或亲水的二氧化硅，例如Aerosil 200或Syloid 244FP。
本发明适宜的增塑剂包括例如，甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇400、3000、4000或6000、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯和邻苯二甲酸二乙酯，或它们的混合物。增塑剂优选地是柠檬酸三乙酯或硅酸二丁酯。增塑剂通常使包衣聚合物膨胀，从而使得该聚合物的玻璃转化温度降低、弹性和韧性增加并且渗透性发生改变。当增塑剂为亲水性的时，如为聚乙二醇时，包衣的透水性通常增加。当增塑剂为疏水性的时，如为邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯时，包衣的透水性通常减弱。
增塑剂的存在量优选地为包衣总重量的1至50％重量，优选2至35％，更优选5-25％。
抗粘剂的实例有二氧化硅，例如胶体二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244FP、滑石粉、Aerosil 200或甘油单硬脂酸酯。抗粘剂优选地是Areosil 200和Syloid 244 FP。当抗粘剂为亲水性的时，如为Aerosil 200或Syloid 244 FP时，包衣的透水性/膨胀性(并且因此也导致药物的释放特性)通常增加。当增塑剂为疏水性的时，如为滑石粉或甘油单硬脂酸酯时，包衣的透水性通常减弱。在包衣制剂中任选地包含抗粘剂以避免药核彼此粘连和确保它们高度分散。
抗粘剂的存在量优选地为该包衣总重量的1至50％重量，更优选5至25％重量。
适宜的润湿剂包括例如月桂基硫酸钠、聚西托醇(cetomacrogol)、蜡、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇酯和泊洛沙姆。由于它们降低界面张力和改善喷雾溶液或混悬液与所处理表面的接触的性质，在包衣制剂中任选地包括润湿剂。
润湿剂的存在量优选为包衣干重的0.1至20％重量，更优选1至5％重量。
在本发明另一个特定的实施方案中，提供了一种缓释包衣，其中用硅石、胶体无水/胶体二氧化硅作为助流剂，用柠檬酸三乙酯作为增塑剂，用A型甲基丙烯酸铵共聚物作为成膜剂，用B型甲基丙烯酸铵共聚物作为另一种成膜剂和用净化水作为溶剂(变型C)。
对于所有三种变型A、B和C而言，令人吃惊地表明，阿利吉仑化合物的生物利用度可以被基本维持在与已知的固体剂型如市售的阿利吉仑产品或胶囊制剂相当的水平上，在之前的临床研究中表明该固体剂型的生物利用度显著高于液体阿利吉仑制剂的生物利用度。因此，令人吃惊地发现，使用本发明的制剂可以获得比固体剂型更快的、与用液体制剂观察到的溶出度类似的溶出度并且不损害生物利用度，其生物利用度与已知固体剂型相当并且与液体制剂相比得到了改善。
如本文所述的本发明的固体单位剂型，特别是包衣小片剂形式的用于口服施用的阿利吉仑的固体单位剂型具有显著高于液体阿利吉仑制剂的生物利用度。特别地，与液体阿利吉仑制剂相比，该包衣小片剂的生物利用度增加了至少1.1倍，特别是至少1.3倍，尤其是至少1.5倍。
对于变型A的固体单位剂型而言，尤其令人吃惊地是，它们在施用后表现出十分迅速的、与液体制剂相当的活性成分释放。
对于包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐的片芯片剂的制备而言，可以使用湿法制粒。
使用水和/或含水的粘合剂溶液、用赋形剂对阿利吉仑进行湿法制粒会导致药物的多晶型性发生变化，其部分变为无定形态并造成药品的化学稳定性较差。
然而，已经发现用有机溶剂或有机粘合剂溶液的混合物对阿利吉仑进行湿法制粒是制备适宜的阿利吉仑固体口服剂型，尤其是片剂的最好方法，其表现出下面的优点：
·所述湿法制粒降低了制粒期间阿利吉仑的松装体积；
·将改变药物质量的影响最小化；
·可容易地实现每单位剂型超过46％重量的高药物负载；
·可配制具有足够硬度、抗脆碎性、崩解时间、溶出度等的片剂；
·将药物的粘附趋势和差的流动性降低至最低程度；
·可实现稳固的DP生产工艺；
·完成了产生可再现DP性能的制剂和工艺的按比例放大；和
·获得了获得合理保存期的足够稳定性。
赋形剂可部分分配到内(颗粒)相中和部分分配在外相中，这种情况是本发明所述的情况。微晶纤维素(填充剂)和交联聚维酮(崩解剂)部分位于内相中和部分位于外相中，PVP K 30(粘合剂)仅是内相部分，是制粒期间的粘合剂，而胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸Mg(润滑剂)仅是外相部分。
将内相赋形剂，例如，填充剂、粘合剂及崩解剂和药物混合并用粘合剂的乙醇溶液及另外的乙醇制粒。将颗粒干燥和筛分。将包含例如崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的外相与该进行了干燥的颗粒一起筛分和混合。将该混合物压缩成片剂。任选地用膜包衣对该片芯进行包衣。
颗粒相被定义为内相，被加入到该颗粒中的赋形剂被定义为该压片混合物的外相。
本发明同样涉及一种制备本文上面所述的固体口服剂型的方法。该类固体口服剂型可以通过对适宜量的本文上面所定义的组分进行处理从而形成单位剂型来进行制备。
因此，本发明提供了一种制备本发明的固体口服剂型的方法，其包括：
1)将活性成分和添加剂混合并用制粒液体对所述组分进行制粒；
2)在伴随中间的筛分步骤的情况下，干燥所得颗粒；
3)将进行了干燥的颗粒与外相赋形剂混合；
4)将所得混合物压缩形成作为片芯片剂的固体口服剂型；和
5)任选地对所得片芯片剂进行包衣从而得到一种包衣片。
优选地，步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂；步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
制粒液体可以是乙醇；乙醇和水的混合物；乙醇、水和异丙醇的混合物；或PVP在前述混合物中的溶液。乙醇和水的优选混合物的范围为约50/50至约99/1(％w/w)，最优选地为约94/6(％w/w)。乙醇、水和异丙醇的优选混合物的范围为约45/45/5至约98/1/1(％w/w/w)，最优选地为约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。PVP在上述混合物中的优选浓度范围为约5至约30％重量，优选为约15至约25％，更优选为约16至约22％。
可以采用本领域使用的多种已知的制粒、干燥和混合方法，例如，在流化床中喷雾制粒、在高剪切混合机中湿法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由降落或翻转式搅拌机中混合、在单冲或旋转压片机上压成片剂。
可以在适于有机制粒工艺的标准装备上进行颗粒的制造。终极混合物的制备和片剂的压缩也可以在标准装备上进行。
例如，步骤(1)可以用高剪切制粒机，例如，Collette Gral进行；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以在自由降落混合机(例如容器式搅拌机、翻转式搅拌机)中进行；步骤(4)可以用干压法，例如旋转压片机进行。
如上所述，然后任选地对片芯片剂包膜衣从而提供一种本文前面所述的膜包衣片。
由于阿利吉仑的高吸湿性以及在多晶型变化方面对水的敏感性，优选避免使用水以防止药物由于上述原因发生多晶型变化(无定形态，化学稳定性差)。所述问题的解决方法是应用有机膜包衣方法。
令人吃惊地发现，使用标准膜包衣组合物的含水膜包衣工艺可在不引起多晶型变化的情况下应用于阿利吉仑片芯片剂。
该膜包衣还可包含作为聚合物的HPMC、氧化铁色素、作为着色剂的二氧化钛、作为软化剂的PEG和作为抗粘剂的滑石粉。可以用着色剂或颜料来增强组合物的外观和鉴别。通常适用的其它颜料包括类胡萝卜素、叶绿素和色淀。
该膜包衣组合物必须确保片芯不会吸收大量水分和片芯内的药物不会与水滴密切接触。其可通过降低进入到片芯中的湿气量的工艺参数设置来实现。
因此，小片剂的生产可以以标准剂型生产中所用的现有颗粒为基础，但是，必需对配方和生产工艺进行调整。
在具有特殊多头(multi-tip)工具的标准旋转压片机上压制小片剂。多头工具可由每个冲最多19个头组成。与标准压片冲头相比，该类小片剂的冲头在冲模中的接触面积更大。因此，配方和/或工具的润滑(例如喷雾润滑)在生产工艺中起重要作用。
在研制试验期间，尽管使用低推片力，仍然观察到下冲的不灵活。为克服这一问题，在旋转压片机上使用不同的冲端设计和特殊的填充凸轮。也可以调整配方，例如增加润滑剂浓度。
在另一步骤中，通过经由涂覆膜包衣改变释放来将小片剂的溶出度行为校正至单片的溶出度行为。
在本发明一个特定的实施方案中，提供了由制备SPP100市售制剂所用的相同颗粒混合物制备的三种变型，其中通过涂覆不同的包衣来改变其外相。这些变型被描述为：
变型A：pH-敏感的Eudragit EPO包衣，最快的溶出度(DR)
变型B：乙基纤维素+HPMC包衣，中等的DR
变型C：Eudragit RL/RS包衣，最慢的DR
为了克服小片剂的高表面积与阿利吉仑的高吸湿性不利地同时发生以及与之相关的一些问题，改变包衣锅里的干燥条件以降低膜包衣小片剂的高水含量。其可以通过使用具有改良的干燥条件的包衣装置，例如流化床包衣机来实现。
在一个另外的步骤中，还可通过除去崩解剂(其本质上为吸湿性的)来改变外相。因为可以通过小片剂所提供的高表面积来代偿崩解剂的去除，所以其使得甚至可以在没有崩解剂的情况下仍然可较快崩解。此外，因为在小片剂的生产中所用的多头工具具有大的接触面积，因此，与市售剂型相比，可增加润滑剂的量。
本发明的固体口服剂型特别是可用于儿科中来降低儿童的血压，无论是收缩压还是舒张压。本发明可应用的情况包括但不限于高血压(无论是恶性的、原发性的、肾血管性的、糖尿病性的、单纯收缩性的还是其它继发性的)、充血性心衰、心绞痛(稳定或不稳定型的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)和中风、头痛以及慢性心衰。
本发明同样涉及一种治疗高血压(无论是恶性的、原发性的、肾血管性的、糖尿病性的、单纯收缩性的还是其它继发性的)、充血性心衰、心绞痛(稳定或不稳定型的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心衰的方法，其包括给需要该类治疗的儿童，特别是0.5-17岁的儿童施用治疗有效量的本发明的固体口服剂型。
本发明同样涉及本发明的固体口服剂型用于制备用于高血压(无论是恶性的、原发性的、肾血管性的、糖尿病性的、单纯收缩性的还是其它继发性的)、充血性心衰、心绞痛(稳定或不稳定型的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心衰的儿科治疗的药物的用途。
本发明同样涉及一种用于高血压(无论是恶性的、原发性的、肾血管性的、糖尿病性的、单纯收缩性的还是其它继发性的)、充血性心衰、心绞痛(稳定或不稳定型的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心衰的儿科治疗的药物组合物，其包含本发明的固体口服剂型。
最后，活性剂的确切剂量和施用的特定配方取决于许多因素，例如所治疗的情况、所需的治疗持续时间和活性成分的释放速率。例如，可根据确定血浆内特定活性成分的浓度可在疗效可接受的水平上保持多长时间的已知体外或体内技术来确定所需的活性成分量以及其释放速率。
上面的描述充分公开了包括其优选实施方案在内的本发明。对本文特定公开的实施方案进行的修改和改进都落在下面权利要求书的范围内。认为在不需要进一步详细说明的情况下，本领域技术人员可用前面的描述最大限度地利用本发明。因此，本文的实施例仅仅用于进行说明，并不是要以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例
实施例1：小片剂变型的制备
用也用于SPP100市售制剂的相同颗粒混合物制备三种儿科小片剂变型(300mg SPP100小片剂(3.125mg/片))。对片芯片剂的外相进行修改并涂覆可产生如下变型的包衣：
1.变型A：pH-敏感的Eudragit EPO包衣，最快的DR
2.变型B：乙基纤维素+HPMC包衣，中等DR
3.变型C：Eudragit RL/RS包衣，最慢的DR
在表1-1、1-2和1-3中描述了上面变型的组成。
实施例2：相对BA研究
设计相对BA研究来评估儿科小片剂变型A(300mg SPP100小片剂(3.125mg/片))的制剂性能。在表1-1中给出了所研究药物的组成。用市售的SPP100300mg Final Market Image(FMI)片剂作为比较的标准。
在成人志愿者中测量药动学参数以及味道。在表2至3和图1中提供了变型A的这些研究的结果。
参考实施例1：阿利吉仑胶囊
胶囊填充物的组成[mg](#0胶囊)：
Figure BDA0000079245600000251
用药物和赋形剂的干混合物填充胶囊。用两枚胶囊施用75mg剂量的阿利吉仑碱。
参考实施例2：液体阿利吉仑制剂
在不使用任何添加的赋形剂的情况下将75mg阿利吉仑碱当量(＝82.8mg半富马酸盐)原料药填充到一个125ml的瓶中，然后与200ml自来水一起给药，其中用一部分水使药物在瓶中溶解并用剩余的水对瓶进行冲洗。
实施例3：在儿科患者中的药动学
在24名年龄为6-17岁的儿科患者中进行开放标签的多剂量药动学和药效学研究。连续8天，以2mg/kg或6mg/kg的剂量水平每天施用一次阿利吉仑。在第1天和第8天收集血样并用非隔室分析法对药动学进行评估。
观察到阿利吉仑在儿科患者中的暴露情况与相当剂量下健康成人中发现的暴露情况相似。结果示于表5和图2-13中。在2mg/kg和6mg/kg下，平均药物暴露(AUC和Cmax)与在健康成中人观察到的暴露相似(图2-5)，但是差异性较大，其可能是由样品容量较小造成的(12-17岁：n＝总共19，2mg/kg下n＝9，6mg/kg下n＝10；6-11岁：n＝总共5，2mg/kg下n＝3，6mg/kg下n＝2)。中值Tmax、平均药物蓄积指数和末端消除半衰期与在成人中观察到的一致。
当将第8天的平均暴露曲线与第1天的平均暴露曲线进行比较时，12-17岁患者的总体药物蓄积为低至中等。比较6mg/kg剂量和2mg/kg的平均暴露曲线，响应于剂量的增加，观察到合理的暴露增加。在稳态(第8天)，在12-17岁患者中，剂量增加3倍导致AUC增加2.5倍和Cmax增加1.7倍。这些结果与在成人个体中的阿利吉仑药动学一致。6-11岁大患者的结果与成人和较大儿科群体中观察到的那些结果相似。
图6表示了2mg/kg下12-17岁大的儿科患者第1天和第8天的平均浓度-时间曲线，图7表示了6mg/kg下12-17岁大的儿科患者第1天和第8天的平均浓度-时间曲线。
图8表示了12-17岁大的儿科患者在2mg/kg(n＝9)和6mg/kg(n＝10)剂量下第1天的平均浓度-时间曲线。图9表示了12-17岁大的儿科患者在2mg/kg(n＝9)和6mg/kg(n＝10)剂量下第8天的平均浓度-时间曲线。
图10表示了6-11岁大的儿科患者在2mg/kg(n＝3)的剂量下第1天和第8天的平均浓度-时间曲线。图11表示了6-11岁大的儿科患者在6mg/kg(n＝3)的剂量下第1天和第8天的平均浓度-时间曲线。
图12表示了6-11岁大的儿科患者在2mg/kg(n＝3)和6mg/kg(n＝2)剂量下第1天的平均浓度-时间曲线。图13表示了6-11岁大的儿科患者在2mg/kg(n＝3)和6mg/kg(n＝2)剂量下第8天的平均浓度-时间曲线.
表
表1-1SPP1003.125mg膜包衣‘小’片剂的组成；用以碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物为基础的膜包衣进行包衣(变型A)
表1-2SPP1003.125mg膜包衣‘小’片剂的组成；用以乙基纤维素和羟丙甲纤维素为基础的膜包衣进行包衣(变型B)
Figure BDA0000079245600000281
表1-3SPP1003.125mg膜包衣‘小’片剂的组成；用以A型和B型甲基丙烯酸铵共聚物为基础的膜包衣进行包衣(变型C)
Figure BDA0000079245600000291
表2变型A的SPP Cmax和AUC的几何平均(CV％)值
Figure BDA0000079245600000301
表3SPP变型A的几何平均比值和90％CI
Figure BDA0000079245600000302
表475mg SPP100溶液的SPP Cmax和AUC的几何平均值
Figure BDA0000079245600000303
本发明制剂的生物利用度与市售阿利吉仑片剂(参考)以及胶囊制剂的生物利用度相当并且与液体制剂相比生物利用度改善很多。
表5儿科患者的药动学
*中值(min，max)

Claims (13)

1.一种用于口服施用的具有片芯和外层包衣的片剂形式的固体单位剂型，其中所述片剂的片芯包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐，外层包衣为具有掩味性能和/或控释功能的膜包衣的形式。
2.权利要求1的固体单位剂型，其中所述片芯片剂是多颗粒系统的一部分，特别是小片剂。
3.权利要求2的固体单位剂型，其中所述小片剂具有1mm至4mm，特别是1.5mm至3mm，特别是1.5mm至2.5mm的尺寸。
4.权利要求2的固体单位剂型，其中所述小片剂具有2mm的尺寸。
5.权利要求2的固体单位剂型，其中所述小片剂含有约2mg/片至约4mg/片阿利吉仑。
6.权利要求2的固体单位剂型，其中所述小片剂含有3.125mg/片阿利吉仑。
7.前面任意一项权利要求的固体单位剂型，其中所述膜包衣具有pH-依赖性的释放特性。
8.权利要求7的固体单位剂型，其中所述膜包衣在约2至4的pH下导致5分钟后约30％或更低、10分钟后约80％或更低和15分钟后约95％或更低的阿利吉仑体外溶出，并且在约6至7，特别是6.8的pH下导致15分钟后约10％或更低、30分钟后约70％或更低和60分钟后约95％或更低的阿利吉仑体外溶出。(变型A)
9.权利要求8的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物作为成膜剂。
10.权利要求1的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含乙基纤维素水性分散体和任选的羟丙甲纤维素作为成膜剂。
11.权利要求1的固体单位剂型，其中所述膜包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物，特别是A型甲基丙烯酸铵共聚物和/或B型甲基丙烯酸铵共聚物作为成膜剂。
12.一种用于治疗儿科群体的疾病或情况的口服施用的固体单位剂型，其包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用的盐。
13.权利要求9的固体口服剂型，其用于治疗高血压、充血性心衰、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心衰。
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