KR20110117199A - 유기 화합물의 생약 제제 - Google Patents

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사비느 데쎄-브레떼스
슈테판 히르쉬
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노파르티스 아게
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Abstract

본 출원은 코어 및 외부 코팅을 가진 정제 형태의 경구 투여용 고체 단위 투여형에 관한 것이며, 여기서 상기 정제의 코어는 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 외부 코팅은 맛 차폐 특징 및/또는 제어 방출 기능을 갖는 필름-코팅의 형태이다. 바람직하게는, 코어 정제는 다입자 시스템, 특히 소형 정제의 일부이다. 고체 경구 투여형은 특히 소아과 용도에 적합하다.

Description

유기 화합물의 생약 제제 {GALENIC FORMULATIONS OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 적합한 담체 매질 내 활성 성분으로서 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염, 및 필름-코팅 형태의 외부 코팅을 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염을 단독으로 또는 다른 활성 제제와 함께 포함하는, 질환 또는 연령 때문에 삼킴이 어려운 소아과 집단 및/또는 환자의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여형을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 고체 경구 투여형의 제조 방법 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
이하에서 용어 "알리스키렌"이란, 특별히 한정되지 않으면, 유리 염기 및 그의 염 둘 모두로서, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 헤미-푸마레이트로서 이해되어야 한다.
신장으로부터 방출되는 레닌은 순환계에서 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 그 다음, 데카펩티드 안지오텐신 I은 폐, 신장 및 그 밖의 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 Ⅱ를 형성한다. 이 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 그리고 부신으로부터 나트륨 이온-유지 호르몬 알도스테론을 유리 (세포외액 부피 증가를 수반함)시킴으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과로 보다 소량의 안지오텐신 Ⅱ가 생성된다. 이 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는, 예컨대 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염이, 예컨대 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전의 치료에 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 혈압을 떨어뜨리는 치료에 유효한 것으로 알려져 있고, 또한 내약성이 우수하다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식으로 표시되고
<화학식 Ⅰ>
Figure pct00001
화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의된다. 상기에 전술한 바와 같이, 가장 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염인데, 이는 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 특별히 개시되어 있다.
고혈압이 있는 아이들에 대한 연구는 지금까지 단일 치료로서의 알리스키렌 또는 다른 항고혈압 치료제와 조합한 알리스키렌으로 연구된 바가 없다. 알리스키렌은 항고혈압 치료제 (도허티 (Daugherty) 등 2008)의 신규한 첫번째 종이기 때문에, 고혈압이 있는 0.5 내지 17세의 어린이들에게 사용가능한 다른 현존하는 치료들과 비교하여 잠재적인 이익을 제공한다.
어린이들의 고혈압 발병률이 증가하고 있기 때문에 (소로프 (Sorof) 등 2004), 현재 이용가능한 치료를 대체할 수 있는 치료의 중요성이 증가할 것이다. 알리스키렌이 정상적인 체질량 지수 (BMI)를 지닌 성인 환자들에 비해 비만 성인 환자에게서 필적할만한 효능을 나타냈기 때문에 알리스키렌은 본태성 고혈압을 지닌 6 내지 17세 아이들에게 특히 중요할 수 있다 (얀센 (Jensen) 등 2008). 비만은 취학 연령의 어린이들 및 사춘기 청소년들에게 본태성 고혈압을 일으키는 데에 주요한 기여를 하는 것으로 생각된다 (바인버거 (Weinberger) 등 2008).
신장 기능 장애, 심장 질환 또는 당뇨병과 결합된 고혈압이 있는 소아과 환자들이 약리학적 제제로의 치료를 더 필요로 할 수 있기 때문에, 어린이들에게서 나타나는 고혈압은, 비록 성인의 고혈압보다는 덜 만연하지만, 의학적으로 미충족되고 있다. 또한, 전세계적으로, 취학 연령의 어린이들 및 사춘기 청소년들에게서 나타나는 비만 유행의 증가가 소아과 고혈압의 부담이 증가하는 기초가 되고 있다 (바인버거 등 2008). 대조군 무작위 임상 시험 및 연령에 맞는 소아과 약물 제제에 의해 뒷받침되는 소아과 투여 권고 부족은 이것을 더욱 복잡하게 한다.
현재 사용가능한 제제에는 ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, β 차단제 및 ARB가 포함된다. 최근 조사된 438명의 북아메리카 소아과 신장전문의의 고찰에 따르면 원발성 고혈압의 1차 치료에서, 대부분 안지오텐신-전환 효소 억제제 (ACEI)에 이어 칼슘-채널 차단제 (각각 47％ 및 37％)를 사용하는 것으로 나타났다. 응답자의 7％만이 β-차단제를 1차 치료제로 사용하였지만, 2차 치료에서는 17％가 치료제로 사용하였다 (체스니 및 존스 (Chesney and Jones) 2007). 또한 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드 (HCTZ)를 소아과 환자의 고혈압 치료에 사용해 왔으나; 지금까지 HCTZ로 대조군 소아과 고혈압 연구를 수행하지 않았다.
알리스키렌과 같은 신규한 항고혈압 치료제 선택은 의사가 성인들에게 상기 인용된 몇몇의 이슈를 처리하는 데에 도움을 줄 수 있다. 지금까지, 알리스키렌으로 고혈압이 있는 어린이 치료를 위한 연구를 한 적이 없었고; 다른 작용 메카니즘을 제공하며, 따라서 0.5 내지 17세의 고혈압 어린이들을 위한 치료의 대안을 제공할 잠재성을 가질 수 있는 약물도 없었다.
소아과 이용에서, 용액, 산제, 입제 또는 정제 또는 필름 코팅된 정제 또는 캡슐 형태로 약제를 경구 투여하는 것은 비경구 투여 (즉, 정맥내 또는 근육내 투여)에 비하여 대안으로서 확실한 장점이 있다. 아픈 주사 제형으로의 치료가 필요한 질환은 경구 투여형으로 치료할 수 있는 병태보다 더 위중하다고 여겨진다. 그러나, 경구 제형의 주된 이점은 자가 투여에의 적합성에 있다고 생각되는 반면에, 비경구 제형은 대부분의 경우 의사 또는 의료보조원에 의해 투여되어야 한다.
시판되는 알리스키렌은 150mg 이상의 농도를 지닌 즉시 방출형 필름-코팅 정제로서 경구 투여형으로 입수가능하다. 이것은 대략 11mm의 직경 및 대략 4mm의 두께를 갖는 나눌 수 없는 원형 정제이며, 따라서 농도, 투여 유연성, 환자의 수용성 (삼킴 능력) 및 크기의 관점에서 소아과 제제의 요건을 충족시키지 못한다.
또한, 약물 물질의 물리-화학적 특징 및 매우 쓴 맛은 0.5 내지 17세의 어린이들의 치료에 표준이 되는 액상 또는 경구 제형의 개발을 가로막는다.
따라서, 어린이들의 고혈압 치료를 위한 치료 처방 계획 및 소아과 적용의 관점에서 시판용 알리스키렌 즉시 방출 필름-코팅 정제의 결점이 없는 추가의 알리스키렌 소아과 제제 (즉, 어린이들에게 적용하기 위해 요구되는 크기, 투여 유연성 및 맛을 지니며 시판되는 약물 제품과 필적할만한 생체이용률을 유지하는 제제)의 개발 및 제공이 미충족되고 있다.
그러나, 알리스키렌의 물리-화학적 특성 및 매우 쓴 맛이 어린이들에게 적합한 흔히 사용되는 소아과 제제의 개발을 저해하기 때문에, 그러한 흔히 사용되는 대부분의 소아과 제제, 예컨대 시럽 및 다른 액상 제제가 가능하지 않다. 예컨대, 어린이들이 받아들일 수 있는 맛을 달성하기 위한 충분한 맛 차폐를 제공하는 감미제 및/또는 향미제 및/또는 점도 조절제를 발견할 수 없었기 때문에, 알리스키렌의 액상 제제를 개발하는 것은 불가능하다고 밝혀졌다. 또한 액상 제제 (예컨대, 쓴 맛이 덜한 현탁액의 형태)의 개발은, 알리스키렌 화합물의 매우 높은 수용성 (pH 1 내지 8에서 >350g/l) 때문에 방해되었다. 게다가, 이전의 임상 연구는 액상 알리스키렌 제제의 생체이용률이 고체 경구 형태의 생체이용률보다 더 낮다고 밝혀냈다.
또한, 맛-차폐를 달성하기 위해 요구되는, 높은 표면적을 가진 예상되는 다량의 중합체는 제시된 연령 그룹에서 소아과 용도로 허용될 수 없기 때문에, 재구성을 위한 코팅된 분말 또는 코팅된 과립은 부적합하다고 여겨졌다. 추가로, 알리스키렌의 물리-화학적 특징은 또한 화합물의 높은 흡습성 때문에 코팅된 분말 또는 코팅된 과립에 적합하지 않다.
수분 흡수 및 그의 안정성에 대한 영향 (이것은 이미 성인 집단용으로서 시판되는 알리스키렌 필름 코팅 정제 제제의 문제점으로 밝혀졌음) 때문에, 알리스키렌의 높은 흡습성은 그러한 높은 표면적을 갖는 약물의 제품/제제의 개발을 어렵게 한다.
게다가, 약물 물질의 다형체 거동이 약물 제품의 안정성에 해로운 영향을 끼칠 수 있는 비정질로 변하기 때문에, 알리스키렌이 층을 이룬 필름-코팅된 펠렛 또한 투여형으로서 적합하지 않다고 여겨졌다.
또한, 신뢰할 수 있고 견실한 방식으로 정제 형태의 경구 제제를 제조하는 방법은 기술적으로 어렵다고 알려져 있었다.
이러한 어려움 중 하나는, 예컨대 알리스키렌의 바늘 모양의 결정 습성 때문에 발생하며, 이것은 약물 물질의 벌크 특성, 예컨대 흐름 특성 및 벌크 밀도에 부정적인 영향을 끼친다. 약물 물질의 압축 거동이 불량하여, 가압하에서 약한 입자간 결합 및 다형성 변화를 초래한다. 알리스키렌은 또한 입자간 결합을 약화시키는 강한 탄성 성분을 가진다. 약물 물질의 품질은 정제의 가공성, 예컨대 입도 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 점착 경향에 대한 영향으로 가변적이다.
게다가, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과 접촉시, 약물 물질의 다형성이 비정질 상태로 변하고, 이것은 결정질 상태에 비하여 열등한 안정성을 나타낸다. 이러한 장애물의 조합이 표준 정제 제조 방법을 매우 어렵게 만든다.
예를 들어, 바늘형 입자 구조, 불량한 유동성으로 인한 가공성 문제 및 용량 균일성 문제 때문에, 직접 압축은 알리스키렌의 일반적인 제조를 위한 가능한 옵션이 아니다.
때때로 소아과 용도로 고려되는 또다른 투여형은 소형 정제 형태의 제제이며, 이것은 소량의 부드러운 음식, 예컨대 푸딩 또는 으깬 야채와 함께 또는 이것 없이 제공될 수 있다. 그러나, 상기 요약된 기술적 어려움의 조합은 WO2005/089729에 전술되어있는 것처럼 소형 정제 제조를 위한 표준 정제 제조 방법을 매우 어렵게 만든다. 이러한 기술적 어려움 때문에, 이 옵션 또한 허용되는 결과를 초래할 것으로 기대되지 않았다.
알리스키렌 제제화의 기술적 어려움과 관계없이, 본 발명의 범주 내에서 소형 정제의 제조에 대한 적합한 공정 적응법을 개발하였고, 이것은 많은 기술적 어려움을 극복하게 하여, 코어 및 외부 코팅을 갖는 소형 정제 형태의 경구 투여용 알리스키렌의 고체 단위 투여형을 제공할 수 있게 하였으며, 여기서
- 상기 정제의 코어는 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용된 염을 포함하고,
- 외부 코팅은 맛 차폐 특징 및/또는 제어 방출 기능을 갖는 필름-코팅, 특히 알리스키렌 화합물의 쓴 맛을 차폐할 수 있는 필름-코팅의 형태이다.
특히, 본 발명은 기술적 투여 및 약물동태학적 요구를 만족시키는 연령-적합한 소아과 제제로서, 코팅된 소형 정제 형태의 경구 투여용 알리스키렌의 고체 단위 투여형을 제공한다.
본 발명에 따른 단위 투여형은 어린이들에 대한 적용으로만 제한되는 것이 아니라 일반적으로, 예컨대 환자의 질환 또는 연령 때문에 삼킴이 어려운 환자들에게도 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 소형 정제는 1mm 내지 3mm, 특히 1.25mm 내지 2.5mm, 특히 1.5mm 내지 2.5mm의 크기를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 소형 정제는 2mm의 크기를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 본원에 전술된 바와 같은 소형 정제 형태의 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 소형 정제는 단위 투여형 당 유리 염기 약 2mg 내지 약 4mg의 양, 특히 단위 투여형 당 유리 염기 약 2.5mg 내지 3.5mg 양으로 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 전체가 구성된 활성 제제를 함유한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 소형 정제는 정제 당 3.125mg의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 제어 방출 기능을 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 필름-코팅은 pH-의존적인 방출 프로파일을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 약 pH 2에서, 10분 후에 약 75％ 이하, 20분 후에 약 96％ 이하 및 30분 후에 약 98％ 이하의 알리스키렌의 시험관내 용해를 초래한다 (변형 A).
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 약 pH 4.5에서, 10분 후에 약 70％ 이하, 20분 후에 약 95％ 이하 및 30분 후에 약 98％ 이하의 알리스키렌의 시험관내 용해를 초래한다 (변형 A).
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 약 pH 6.8에서, 10분 후에 약 4％ 이하, 20분 후에 약 32％ 이하 및 30분 후에 약 70％ 이하의 알리스키렌의 시험관내 용해를 초래한다 (변형 A).
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 필름 형성제로서 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 필름 형성제로서 에틸셀룰로즈 수성 분산액 및 임의로, 필름 형성제에서 포어 형성제로서의 히프로멜로즈를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 단위 투여형이 제공되며, 여기서 상기 필름-코팅은 필름 형성제로서 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 특히 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및/또는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 B를 포함한다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염을 포함하는, 소아과 집단의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 경구 투여용 고체 단위 투여형, 특히 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 경구 투여형이 제공된다.
한 실시양태에서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료에 사용하기 위한, 고체 단위 투여형, 특히 본 발명에 따른 및 본원에 전술된 바와 같은 고체 경구 투여형이 제공된다.
정의:
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"이란 치료할 병태의 진행을 중지 또는 약화시키거나, 또 다르게는 병태를 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 또는 병태에 완화 작용을 하는 활성 성분 또는 제제의 양을 지칭한다.
용어 "알리스키렌"은, 하기 화학식에 의해 표시되는 화합물을 지칭하며
<화학식 Ⅰ>
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화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의된다.
상기 또는 하기에서 용어 "알리스키렌"은, 특별히 정의되지 않으면, 유리 염기 및 그의 염 둘 다로서, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 헤미-푸마레이트, 수소 술페이트, 오로테이트 또는 나이트레이트, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해된다.
상기에 전술된 바와 같이, 가장 바람직한 것은 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 특별히 개시된 그의 헤미-푸마레이트 염이다.
알리스키렌, 특히 그의 헤미푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종에 관계없이 혈압을 떨어뜨리는 치료에 유효한 것으로 알려진 레닌 억제제이며, 또한 내약성이 우수하다.
본원에 사용된 용어 "방출"은 제약상 경구 투여형이 유체와 접촉하고, 유체가 약물(들)을 투여형 밖으로 수송하여 투여형을 둘러싼 유체로 보내는 과정을 지칭한다. 주어진 투여형에 의해 환자에게서 나타나는 전달 속도와 전달 지속 기간의 조합을 그의 생체내 방출 프로파일로서 기술할 수 있다. 투여형의 방출 프로파일은 다른 방출 속도 및 지속 기간을 나타낼 수 있으며, 연속될 수도 있다. 연속적인 방출 프로파일은 하나 이상의 활성 성분이, 일정한 또는 가변적인 속도로, 연속적으로 방출되는 방출 프로파일을 포함한다.
본 출원의 목적을 위해, 즉시 방출 제제는 특별한 제제 디자인 또는 제조 방법에 의해 고의로 변형된 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다.
본 출원의 목적을 위해, "변형 방출 제제"는 특별한 제제 디자인 또는 제조 방법에 의해 고의로 변형된 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제제이다. 활성 성분의 방출 시간을 지연시킴으로써 일반적으로 변형된 방출을 획득할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 목적을 위해, 변형된 방출은 30 내지 60분만큼의 지연된 방출을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시간 지연"은 본 발명의 조성물을 포함하는 투여형의 투여와 그의 특별한 성분으로부터 나오는 활성 성분의 방출 사이의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 "지체 시간"은 투여형의 하나의 성분으로부터 나오는 활성 성분의 방출과 투여형의 또다른 성분으로부터 나오는 활성 성분의 방출 사이의 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "붕해"는 제약상 경구 투여형이, 일반적으로 유체에 의해, 각각의 입자로 분리 및 분산되는 과정을 지칭한다. USP <701>에 따라, 존재한다면, 시험 장치의 스크린에 남아있는, 불용성 코팅 또는 캡슐 껍질의 단편을 제외하고, 고체 경구 투여형의 임의의 잔기가 명백한 필름 코어를 갖지 않는 부드러운 덩어리인 상태일 때 고체 경구 투여형의 붕해가 일어난다. 붕해 특성을 결정하는 유체는 물, 예컨대 수돗물 또는 탈이온수이다. 붕해 시간은 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 측정되고, USP <701> 및 EP 2.9.1 및 JP에 기재되어 있는 통일된 절차를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "용해"는 고체 물질 (본원에서는 활성 성분)이 매질에서 분자 형태로 분산되는 과정을 지칭한다. 본 발명의 제약상 경구 투여형의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건 하에 단위 시간 당 용액으로 퍼지는 약물 물질의 양에 의해 정해진다. 용해 속도는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 측정되고, USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 기재되어 있는 통일된 절차를 참조한다. 본 발명의 목적을 위하여, 약전 USP <711>에 따라 100rpm (분 당 회전수)에서 바스켓 방법을 이용하여 pH 2.0에서 각각의 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험을 수행하였다. 용해 매질은 바람직하게 완충액이며, 일반적으로 포스페이트 완충액, 특히 "용해 시험" 실시예에 기재된 바와 같은 것이다. 완충액의 몰농도는 바람직하게 0.1M이다.
본 출원의 범주에서 용어 "소형 정제"는 코팅되지 않은 형태에서 전체 중량이 대략 2 내지 30mg, 예컨대 대략 4 내지 9mg, 예컨대 대략 7mg인 작은 정제를 의미한다. 소형 정제는 본원에 정의된 바와 같은 다입자의 특별한 형태이다. 이러한 소형 정제는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 보다 작은 다른 다입자들, 예컨대 입자, 과립제 또는 비드로부터의 제조가 여기에 포함된다. 소형 정제는 당업자에게 공지된 임의의 모양의 정제, 예컨대 둥근 소형 정제 (예컨대, 직경이 약 1.25 내지 3mm); 원통형의 소형 정제 (예컨대, 볼록한 위쪽 면 및 볼록한 아래쪽 면을 가지며, 예컨대 원통형의 직경 및 높이가 각각 독립적으로 1 내지 3mm); 또는 양면이 볼록한 소형 정제 (예컨대, 그의 높이와 직경이 대략 같고 1.25 내지 3mm)의 형태를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 소형 정제의 코어는 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 정제 제제화에 일반적으로 사용되는 정제화 보조제를 사용할 수 있고, 이 주제에 대한 광범위한 문헌, 특히 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌 [Fiedler's "Lexikon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참조한다. 이들의 비제한적인 예로는 충전재, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 또는 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 연화제, 안료 등이 있다.
이와 유사하게, 본 발명은 활성 제제로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 첨가제로서 충전재를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제들의 비제한적인 예로는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제들의 양은 바람직하게 상기에 정의된 양이다.
이와 유사하게, 본 발명은 활성 제제로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 첨가제로서 충전재 및 붕해제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제들의 비제한적인 예로는 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제들의 양은 바람직하게 본원의 상기에서 정의된 양이다.
이와 유사하게, 본 발명은 활성 제제로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 첨가제로서 충전재, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제들의 비제한적인 예로는 결합제, 활택제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제들의 양은 바람직하게 본원의 상기에서 정의된 양이다.
이와 유사하게, 본 발명은 활성 제제로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 첨가제로서 충전재, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제들의 비제한적인 예로는 결합제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제들의 양은 바람직하게 본원의 상기에서 정의된 양이다.
이와 유사하게, 본 발명은 활성 제제로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 첨가제로서 충전재, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 결합제를 포함하는 고체 경구 투여형에 관한 것이다. 추가적인 첨가제들의 비제한적인 예로는 안정화제, 희석제, 계면활성제, 필름 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 있다. 활성 성분 및 추가적인 첨가제들의 양은 바람직하게 본원의 상기에서 정의된 양이다.
당업자는 일상적인 실험에 의해 어떠한 과도한 부담도 없이 고체 경구 투여형의 특히 바람직한 특성을 고려하여 이들 첨가제 중 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서 예컨대, 정제당, 압축당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 전분, 예컨대 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), 산제화된 셀룰로즈, 소르비톨, 수크로즈 및 활석, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 예컨대 등록 상표 아비셀 (AVICEL), 필트락 (FILTRAK), 휴에텐 (HEWETEN) 또는 파마셀 (PHARMACEL) 하에 입수가능한 제품과 같은 충전재 또는 희석제를 포함한다. 가장 바람직한 충전재는, 특히 밀도가 약 0.45g/cm3인 미정질 셀룰로즈, 예컨대 아비셀이다.
붕해제로서, 특히 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 (CMC-Na), 가교결합된 PVP (예컨대, 크로스포비돈 (CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) 또는 콜리돈 XL (KOLLIDON XL)), 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아 검, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP (크로스포비돈), 가교결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (프리모젤 (PRIMOJEL) 및 엑스플로탭 (EXPLOTAB))을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.
윤활제로서, 특히 Mg 스테아레이트, 알루미늄 (Al) 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000 내지 8000 및 활석, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화된 면실유 등을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 윤활제는 Mg 스테아레이트이다.
활택제로서, 특히 콜로이드성 실리카, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실 (AEROSIL), 마그네슘 (Mg) 트리실리케이트, 산제화된 셀룰로즈, 전분, 활석 및 3염기성 인산칼슘 또는 이들과 충전재 또는 결합제의 조합물, 예컨대 규화 미정질 셀룰로즈 (프로솔브 (PROSOLV))를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예컨대, 에어로실 200)이다.
습식 과립화를 위한 결합제로서, 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP K 30, HPMC (예컨대, 점도 등급 3 또는 6cps) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예컨대 PEG 4000을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.
따라서, 한 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서 충전재, 특히 미정질 셀로로즈를 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서, 충전재 이외에, 붕해제, 특히 미정질 셀룰로즈 및 크로스포비돈을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서, 충전재 및 붕해제 이외에, 윤활제, 특히 미정질 셀룰로즈, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서, 충전재, 붕해제 및 윤활제 이외에, 활택제, 특히 미정질 셀룰로즈, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 첨가제로서, 충전재, 붕해제, 윤활제 및 활택제 이외에, 결합제, 특히 미정질 셀룰로즈, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 포비돈을 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 및 본원에 기재된 바와 같은 소형 정제의 코어는 알리스키렌의 시판용 제제인 SPP100과 동일한 과립과 바깥 또는 외부 상, 특히 기준이 되는 시판용 제제와 비교하여 초붕해제가 없고 다량의 마그네슘 스테아레이트를 포함한 외부상과의 혼합물로부터 압축될 수 있다.
사용된 각 첨가제 유형, 예컨대 활택제, 결합제, 붕해제, 충전재 또는 희석제 및 윤활제 또는 필름 코팅의 양은 당업계에서 통상적인 범위 이내에서 변할 수 있다. 따라서, 예컨대 윤활제의 양은 0.2 내지 5 중량％, 특히 Mg 스테아레이트의 경우 1.0 내지 3.0 중량％, 예컨대 1.5 내지 2.5 중량％ 이내에서 변할 수 있고; 결합제의 양은 0 내지 약 20 중량％, 예컨대 2.5 내지 4.5 중량％ 이내에서 변할 수 있고; 붕해제의 양은 0 내지 약 20 중량％, 예컨대 3 내지 5 중량％ 이내에서 변할 수 있고; 충전재 또는 희석제의 양은 0 내지 약 80 중량％, 예컨대 20 내지 50 중량％ 이내에서 변할 수 있으며; 활택제의 양은 0 내지 약 5 중량％, 예컨대 0.4 내지 1.0 중량％ 이내에서 변할 수 있고; 필름 코팅의 양은 0 내지 약 5㎎/㎠, 예컨대 0.4 내지 0.7㎎/㎠ 이내에서 변할 수 있다.
본 고체 경구 투여형의 특징은, 활성 제제의 함량이 높다면 이들이 비교적 소량의 첨가제만을 함유한다는 것이다. 이로써 물리적으로 작은 단위 투여형의 제조가 가능하다. 코팅되지 않은 단위 투여에서 첨가제의 총량은 고체 경구 투여형의 총 중량을 기준으로 약 65 중량％ 이하, 더 특히 약 60 중량％ 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제의 함량은 헤미푸마레이트를 기준으로 하여 약 35 내지 58 중량％의 범위이고, 더 특히 첨가제의 함량은 약 50 내지 약 56 중량％의 범위이다.
정제 코어의 충전재, 특히 미정질 셀룰로즈의 바람직한 양은, 단위 투여형 당 약 30 내지 40 중량％, 특히 약 33 내지 40 중량％의 범위이다.
정제 코어의 결합제, 특히 포비돈의 바람직한 양은, 단위 투여형 당 약 2.5 내지 4.5 중량％, 특히 약 3 내지 4 중량％의 범위이다.
정제 코어의 붕해제, 특히 크로스포비돈의 바람직한 양은, 단위 투여형 당 약 3 내지 5 중량％, 특히 약 3.5 내지 4.5 중량％의 범위이다.
정제 코어의 활택제, 특히 콜로이드성 이산화규소의 바람직한 양은, 단위 투여형 당 약 0.4 내지 1.0 중량％, 특히 약 0.6 내지 0.9 중량％의 범위이다.
정제 코어의 윤활제, 특히 Mg 스테아레이트의 바람직한 양은, 단위 투여형 당 약 1.5 내지 3 중량％, 특히 약 1.5 내지 2.5 중량％의 범위이다.
필름 코팅의 바람직한 양은 단위 투여형 당 약 0.4㎎/㎠ 내지 0.7㎎/㎠의 범위이다.
알리스키렌 및 첨가제의 바람직한 양을 예시적 실시예에 추가적으로 나타내었다.
각 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대적인 양은 고체 경구 투여형의 원하는 특성에 따라 유사하게 달라지고, 또한 당업자에 의해 과도한 부담 없이 일상적인 실험에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여형은 활성 제제 방출의 정량적인 제어 하에 또는 제어없이 활성 제제의 가속화 방출 및/또는 지연 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 충전재/결합제로서 미정질 셀룰로즈를 사용하며; 붕해제로서 크로스포비돈, 충전재/결합제로서 포비돈 (과립화 액체로서 5％ 이소프로판올을 함유한 에탄올이며, 나중에 가공 도중 제거될 수 있음), 활택제로서 실리카, 콜로이드성 무수/콜로이드성 이산화규소 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 특히 예시적 실시예에서 나타낸 농도를 갖는 것을 사용한다.
특히, 외부상에 있는 마그네슘 스테아레이트는 단위 투여형 당 약 1.5 내지 3 중량％, 특히 약 1.5 내지 2.5 중량％ 범위의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 및 본원에 기재된 바와 같은 소형 정제의 코어는 코팅으로 코팅될 수 있으며, 여기서 상기 코팅은 약물 물질의 쓴맛을 차폐하여 환자의 순응도를 향상시키고/거나 시험관내 및 생체내에서 알리스키렌 활성 화합물의 방출을 제어하는 작용을 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형은 또한 코팅된 정제 또는 당의정, 특히 필름-코팅된 정제 또는 당의정 형태로 제공될 수 있고, 이 경우에서 고체 경구 투여형은 일반적으로 HPMC, PVP 등과 같은 중합체, 또는 당, 셸락 또는 당업계에서 완전히 통상적인 다른 필름-코팅으로의 코팅을 구비한 상태로 제공된다. 당업계에서 사용되는 다수의 공지된 코팅 방법, 예컨대, 천공 팬 코터에서 에어로매틱 (Aeromatic), 글라트 (Glatt), 부르스터 (Wurster) 또는 휘틀린 (Huettlin)으로부터 입수가능한 장치를 사용하는 공지의 방법, 예컨대 악셀라 코타 (Accela Cota), 글라트, 드리암 (Driam) 등으로부터의 장치를 사용하는 공지의 방법, 또는 당업계에서 통상적인 다른 방법에 의한 유동상에서의 분무 코팅이 관심을 끈다. 이들 방법에 당 제조에서 흔히 사용되는 첨가제를 사용할 수 있다.
하나의 변형에서, 소형 정제는 맛-차폐 물질, 예컨대 폴리아크릴레이트, 바람직하게는 유드라지트R (EudragitR), 예컨대 유드라지트R-E 또는 유드라지트R-RD100 또는 -RS/RL (하기에서 인용된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 362 쪽] 참조), 특히 유드라지트R-E로 코팅한다.
본 발명의 조성물을 위한 적합한 코팅 물질로는 폴리아크릴레이트, 특히 폴리메타크릴레이트, 바람직하게는
1. a) 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르로부터 선택된 단량체로부터 형성된 공중합체;
2. b) 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택된 단량체로부터 형성된 공중합체; 또는
3. c) 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 선택된 단량체로부터 형성된 공중합체
가 포함되고,
더 바람직하게는 2. b)에서 언급된 것으로, 예컨대 상표명 유드라지트R 하에 에보니크 (Evonik)에서 입수가능한 것이 포함된다.
특히 바람직한 폴리아크릴계 중합체로는
1. 1) 상표명 유드라지트R L, 예컨대 유드라지트R L100 하에 입수가능한 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:1 공중합체와 같은 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로부터 선택된 단량체로부터 형성된 1:1 공중합체, 및 상표명 유드라지트R L100-55 하에 입수가능한 메타크릴산 및 아크릴산 에틸 에스테르의 1:1 공중합체;
2. 2) 상표명 유드라지트R E 하에 입수가능한 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성된 1:2:1 공중합체; 및
3. 3) 상표명 유드라지트R RL 하에 입수가능한 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 형성된 1:2:0.2 공중합체; 또는 상표명 유드라지트R RS 하에 입수가능한 상응하는 1:2:0.1 공중합체; 또는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 형성된 1:2:0.2 공중합체 (카르복시메틸 셀룰로즈의 배합물이고, 유드라지트R RD 하에 입수가능함);
더 바람직하게는 2.2)에서 언급된 것이 있다.
상기 폴리아크릴레이트는 바람직하게는 약 50,000 내지 약 500,000, 예컨대 약 150,000의 평균 분자량을 갖는다.
폴리아크릴레이트, 특히 유드라지트K E는, 유리 염기 형태 및 그의 염 형태 (예컨대, 알리스키렌 헤미푸마레이트)로 알리스키렌을 포함하는 고체 투여형의 코팅에 특히 적합한 것으로 밝혀졌는데, 예컨대 유드라지트R E의 코팅은 입의 중성 pH에서는 쉽게 녹지 않고, 5 미만의 pH 값에서만 녹기 때문이며, 이에 의해 위에 도달할 때까지 알리스키렌의 쓴 맛이 용해되는 것을 방지한다.
본원 상기에 정의된 바와 같은 코팅 물질은 코팅 제제화에서 통상적인 추가 부형제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소, 예컨대 실로이드R (SyloidR) 유형 (그레이스 (Grace))의 합성된 비정질 규산, 예컨대 실로이드R 244 FP 또는 콜로이드성 이산화규소, (예컨대 에어로실R, 예컨대 에어로실R 200) 또는 습윤제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 또는 앞서 언급한 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리솔베이트와 함께 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 고체 투여형은 추가적인 코팅, 예컨대 상기 언급한 코팅, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 제품, 예컨대 에어로실R 을 포함하는 코팅 중 하나를 적용한 점착방지 물질 층을 포함할 수 있으며, 이것은 고체 투여형이 서로 또는 용기 물질, 예컨대 캡슐의 벽에 점착되는 것을 방지할 수 있다.
특히 본 발명의 바람직한 조성물은 코팅된 알리스키렌 입자, 예컨대 소형 정제 또는 펠렛과 같은 정제이며, 여기서 코팅은 (맛-차폐) 폴리아크릴레이트 코팅, 바람직하게 유드라지트R E 또는 유드라지트 RD100R, 특히 유드라지트R E를 포함한다.
추가적으로 코팅은 가소제, 예컨대 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디에틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 또는 디에틸프탈레이트 및/또는 점착방지제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 합성된 비정질 규산, 예컨대 실로이드 244 FP, 활석 또는 글리세린 모노스테아레이트와 같은 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 추가적으로 코팅은, 특히 수성 분산액에서, 현탁된 부형제의 침전을 피하기 위해 하나 이상의 증점제, 예컨대 HPMC 3cps 또는 HPMC 6cps를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 점착방지제로서 마그네슘 스테아레이트, 필름 형성제로서 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 가소제로서 디부틸 세바케이트, 용해제로서 나트륨 라우릴술페이트/나트륨 라우릴 술페이트 및 용매로서 정제수를 사용한다 (변형 A).
지연 방출을 원한다면 다입자를 위한 코팅 기술, 왁스 매트릭스 시스템, 중합체 매트릭스 정제 또는 중합체 코팅 또는 당업계의 통상적인 다른 기술을 이용할 수 있다.
활성 제제 방출의 정량적인 제어는 당업계에 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 투여형은 경구 삼투 시스템 (예컨대, 오로스 (OROS)), 코팅된 정제, 매트릭스 정제, 가압-코팅된 정제, 다층 정제 등으로서 공지되어 있다.
본 발명에 따른 변형 방출 조성물은 신체에서, 바람직하게는 장에서, 알리스키렌 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 지속적인, 끊임없는, 점진적인 또는 장기간에 걸친 방출을 제공하는 성분, 예컨대 변형 방출 코팅, 예컨대 확산 코팅으로 편리하게 코팅될 수 있다.
상기의 변형 방출 코팅 성분의 예로는, 예컨대 셀룰로즈 유도체들; 예컨대 에틸셀룰로즈, 예컨대 FMC에서 입수가능한 아쿠아코트® ECD (Aquacoat® ECD); 콜로르콘 (Colorcon)에서 입수가능한 수릴리즈 (Surelease), 아크릴계 공중합체, 바람직하게는 4급 암모늄 기, 예컨대 트리(C1 - 4알킬)-암모늄 메틸메타크릴레이트 기, 예컨대 트리메틸암모늄 메틸메타크릴레이트 기를 함유한 아크릴계 및 메타크릴계 공중합체, 예컨대 20:1 RL/40:1 RS의 상이한 4급 암모늄 기 비율을 갖는 아크릴/메타크릴산-에스테르, 예컨대 상표명 유드라지트 RLR, 유드라지트 RSR 또는 유드라지트 NER 하에 룀 파마 (Roehm Pharma)에서 상업적으로 입수가능한 상기 중합체들 또는 공중합체; 및/또는 이들의 혼합물이 있다. 유드라지트 RSR:유드라지트 RLR의 중량 비율이 약 75:25, 바람직하게는 90:10, 바람직하게는 95:5인 것이 특히 바람직하다.
변형 방출 코팅 성분은 수성 분산액, 예컨대 30％ 수성 분산액 또는 유기 용액, 예컨대 12.5％ 유기 용액에 있을 수 있다. 예컨대, 변형 방출 코팅 성분은 30％ 수성 분산액 또는 12.5％ 유기 용액에서의 유드라지트 RLR 및 유드라지트 RSR 의 혼합물이다.
변형 방출 코팅 성분의 양은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 내지 약 100 중량％, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 100 중량％일 수 있다.
변형 방출 코팅, 예컨대 확산 코팅은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 50 중량％, 더 바람직하게는 2 내지 20 중량％, 심지어 더 바람직하게는 4 내지 10 중량％를 차지한다.
숙련된 사람은 변형 방출 코팅 중합체의 특징 및 양을 조절하여 알리스키렌 성분의 용해 프로파일을 필요한 만큼 조절할 것이다.
본 발명의 또다른 특정한 실시양태에서, 지연 방출 코팅이 제공되며, 여기서 가소제로서 디부틸 세바케이트, 필름 형성제로서 에틸셀룰로즈 수성 분산액, 또다른 필름 형성제로서 히프로멜로즈, 활택제로서 실리카, 콜로이드성 무수/콜로이드성 이산화규소 및 용매로서 정제수를 사용한다 (변형 B).
추가로, 변형 방출 코팅은 하나 이상의 추가적인 성분 또는 부형제, 예컨대 포어 형성제, 가소제, 점착방지제, 습윤제, 예컨대 하기에 개시된 것을 포함할 수 있다.
적합한 포어-형성제는 pH에 독립적인 포어-형성제, 예컨대 HPMC 또는 pH 의존적인 포어-형성제일 수 있으며, 적합한 pH 의존적인 포어-형성제는 장 포어-형성제, 예컨대 장 코팅 중합체일 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 장 포어-형성제는 pH > 5인 환경, 예컨대 장 유체에서는 약물 방출을 제공하고, 산성인 환경, 예컨대 위에서는 약물 방출을 억제하는 포어-형성제이다. 본 발명에 따른 장 포어-형성제의 예로는 HPMC-프탈레이트 (HPMC-P), 예컨대 신에츠 (ShinEtsu)의, 예컨대 HP50, HP55; HPMC-아세테이트-숙시네이트 (HPMC-AS), 예컨대 신에츠의, 예컨대 아코트 LF (Aqoat LF) 또는 아코트 MF; 메틸 아크릴산-에틸 아크릴산 공중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체, 예컨대 룀 파마의 유드라지트 L, S, L100-55 및/또는 L30D, 콜로르콘의 아크릴-이제 (Acryl-Eze), 바스프 (BASF)의 콜리코트 MAE 30 DP (Kollicoat MAE 30 DP); 셀룰로즈아세테이트프탈레이트, 예컨대 FMC 바이오폴리머의 아쿠아코트 CPD (Aquacoat CPD) 또는 이스트만 코닥 (Eastman Kodak)의 중합체; 및 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 예컨대 수레테릭, 콜로르콘 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다. 바람직하게 HPMC-P 및 HPMC-AS는 에틸셀룰로즈와 조합될 수 있거나, 또는 4급 암모늄 기, 예컨대 트리(C1-4알킬)암모늄 메틸메타크릴레이트 기를 함유하는 아크릴계 및 메타크릴계 공중합체, 예컨대 유기 코팅 용액에서의 유드라지트 RS와 조합될 수 있으며, 물에 분산된 HPMC-AS 또한 수성 에틸셀룰로즈 분산액, 예컨대 아쿠아코트 ECD, FMC와 조합될 수 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트는, 일반적으로 20,000 내지 100,000 달톤의 분자량, 예컨대 80,000 내지 130,000 달톤, 예컨대 5 내지 10％의 히드록시프로필 함량, 18 내지 24％의 메톡시 함량 및 21 내지 35％의 프탈릴 함량을 갖는다. 적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트의 예로는 상표명이 HP50으로 공지된 것이며 일본 도쿄 소재의 신-에츠 케미날 컴퍼니 리미티드 (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japan)에서 입수가능한, 6 내지 10％의 히드록시프로필 함량, 20 내지 24％의 메톡시 함량, 21 내지 27％의 프탈릴 함량, 약 84,000 달톤의 분자량을 갖는 시판품, 및 상표명이 HP55로 공지된 것이며 같은 공급업체에서 입수가능한, 히드록시프로필 함량, 메톡시 함량 및 프탈릴 함량이 각각 5 내지 9％, 18 내지 22％ 및 27 내지 35％를 갖고 78,000 달톤의 분자량을 갖는 시판품이 있다.
적합한 히드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트의 예는 상표명 아코트 LF 또는 아코트 MF로 알려져 있고, 상업적으로, 예컨대 일본 도쿄 소재의 신-에츠 케미날 컴퍼니 리미티드에서 입수가능한 것으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 변형 방출 코팅은 변형 방출 코팅의 총 중량을 기준으로 하여, 0 내지 70 중량％, 더 바람직하게는 5 내지 50 중량％의 포어-형성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예컨대 수용성 포어를 제공하는 (예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 셀룰로즈 유도체들, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로즈 또는 다른 셀룰로즈 유도체), 예컨대 산성 매질에 녹는 (예컨대, 암모늄 염, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르, 예컨대 유드라지트 E 또는 유드라지트 EPO; 폴리아크릴산); 물에서 팽창하는 (예컨대, 유드라지트 RS, RL, NE 30D), 알칼리성 매질에 녹는 (즉, 장 코팅 중합체, 예컨대 유드라지트 L, S, L100-55 또는 이들의 임의의 혼합물) 포어-형성제를 추가적으로 포함할 수 있다. HPMC는 또한 그의 수용액의 점도 때문에 증점제로서 작용할 수 있다. 본 발명에 따르면, 포어 형성제는 친수성 제제, 예컨대 수용성 가소제, 예컨대 PEG, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트 또는 친수성 실리슘 디옥사이드, 예컨대 에어로실 200 또는 실로이드 244 FP일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 가소제에는, 예컨대 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸 세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 400, 3000, 4000 또는 6000, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 및 디에틸프탈레이트 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게 가소제는 트리에틸시트레이트 또는 디부틸세바케이트이다. 가소제는 일반적으로 중합체의 유리 전이온도가 낮아지고, 그의 유연성 및 인성이 증가하며, 그의 투과도가 변하도록 코팅 중합체를 팽창시킨다. 가소제가 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성일 때, 코팅의 물 투과도는 일반적으로 증가한다. 가소제가 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트와 같은 소수성일 때, 코팅의 물 투과도는 일반적으로 감소한다.
바람직하게 가소제는 코팅 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량％, 바람직하게는 2 내지 35 중량％, 더 바람직하게는 5 내지 25 중량％의 양으로 존재한다.
점착방지제의 예로는 이산화규소, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 합성된 비정질 규산, 예컨대 실로이드 244 FP, 활석, 에어로실 200 또는 글리세린 모노스테아레이트가 있다. 바람직하게 점착방지제는 에어로실 200 및 실로이드 244 FP이다. 점착방지제가 에어로실 200 및 실로이드 244 FP와 같은 친수성일 때, 코팅의 물 투과도/팽창도 (및, 따라서, 또한 약물 방출)은 일반적으로 증가한다. 가소제가 활석 또는 글리세롤모노스테아레이트와 같은 소수성이라면, 코팅의 물 투과도는 일반적으로 감소한다. 점착방지제는 임의로 코팅 제제에 포함되어 약물 코어의 점착을 방지하고 약물 코어의 높은 분리를 보장한다.
바람직하게 점착방지제는 코팅 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량％, 더 바람직하게는 5 내지 25 중량％의 양으로 존재한다.
적합한 습윤제에는, 예컨대 나트륨 라우릴술페이트, 세토마크로골, 왁스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르 및 폴록사머가 포함된다. 습윤제는 그 특성상 임의로 코팅 제제에 포함되어 계면 장력을 감소시키고, 처리한 표면과 분무액 또는 현탁액의 접촉을 향상시킨다.
바람직하게 습윤제는 코팅 건조 중량을 기준으로, 0.1 내지 20 중량％, 더 바람직하게는 1 내지 5 중량％의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 느린 방출 코팅이 제공되며, 여기서 활택제로서 실리카, 콜로이드성 무수/콜로이드성 이산화규소, 가소제로서 트리에틸 시트레이트, 필름 형성제로서 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A, 또다른 필름 형성제로서 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 및 용매로서 정제수를 사용한다 (변형 C).
모든 세 가지의 변형 A, B 및 C의 경우, 놀랍게도 알리스키렌 화합물의 생체이용률이, 생체이용률이 액상 알리스키렌 제제의 생체이용률보다 유의하게 더 높다는 것이 이전 임상 연구에서 밝혀진 시판되는 알리스키렌 제품 또는 캡슐 제제와 같은 알려진 고체 투여형의 생체이용률과 필적할만한 수준에서 실질적으로 유지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 제제로 고체 투여형보다 더 빠른 용해 속도를 달성할 수 있고, 액상 제제에서 나타낸 용해 속도와 유사하지만, 알려진 고체 투여형과 필적할만한 생체이용률을 손상시키지 않고, 액상 제제에 비해 생체이용률을 향상시켰다는 것은 놀라운 발견이었다.
본 발명에 따른 및 본원에 기재된 바와 같은 고체 단위 투여형, 특히 코팅된 소형 정제 형태의 경구 투여용 알리스키렌의 고체 단위 투여형은 액상 알리스키렌 제제보다 유의하게 더 높은 생체이용률을 갖는다. 특히, 코팅된 소형 정제의 생체이용률은 액상 알리스키렌 제제와 비교하여 적어도 1.1배, 특히 적어도 1.3배, 특히 적어도 1.5배만큼 증가한다.
변형 A에 따른 고체 단위 투여형이, 액상 제제와 필적할만하게 투여 후 활성 성분의 매우 빠른 방출을 보여준다는 점은 특히 놀랍다.
치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코어 정제의 제법을 위해, 습윤 과립화를 이용할 수 있다.
물 및/또는 수성 결합제 용액을 사용하여 부형제와 함께 알리스키렌을 습윤 과립화하면 약물 물질의 다형성에 변화를 초래하고, 이것은 부분적으로 비정질 상태로 변화시켜 약물 제품(DP)의 열등한 화학 안정성을 일으킨다.
그러나, 유기 용매 또는 유기 결합제 용액의 혼합물을 사용한 알리스키렌의 습윤 과립화는 적합한 알리스키렌 고체 경구 투여형, 특히 정제를 제조하는 가장 좋은 방법으로 밝혀졌으며, 하기의 장점들을 나타낸다.
·상기 습윤 과립화는 과립화가 진행되는 동안 알리스키렌의 벌크 부피를 줄이고;
·약물 물질의 품질 변화의 영향은 최소화되고;
·단위 투여형 당 46 중량％ 초과의 높은 약물 로딩이 쉽게 달성될 수 있고;
· 충분한 경도, 파쇄 저항성, 붕해 시간, 용해 속도 등을 갖는 정제의 제제화가 가능하고;
· 약물 물질의 점성 경향 및 불량한 유동이 최소로 감소되고;
· DP의 견실한 제조 공정이 달성되고;
· 재현성 있는 DP 성능을 가져오는 제제화 및 공정의 확대가 달성되고;
· 적당한 보존 기간을 달성하기에 충분한 안정성이 달성된다.
부형제는 내부(과립)상에 일부, 외부상에 일부가 분포될 수 있고, 이는 기재된 발명에서의 경우이다. 미정질 셀룰로즈 (충전재) 및 크로스포비돈 (붕해제)은 내부상에 일부, 외부상에 일부가 있고, 과립화하는 동안의 결합제인 PVP K 30 (결합제)은 오직 내부상의 일부에 있는 반면, 콜로이드성 이산화규소 (활택제) 및 Mg 스테아레이트 (윤활제)는 오직 외부상의 일부에 있다.
내부상 부형제 (예컨대, 충전재, 결합제 및 붕해제) 및 약물 물질을 혼합하고, 결합제의 에탄올 용액 및 추가의 에탄올과 함께 과립화한다. 과립화물을 건조시키고 체질한다. 예컨대, 붕해제, 충전재, 활택제 및 윤활제를 함유하는 외부상을 건조된 과립화물과 함께 스크리닝하고 혼합한다. 이 혼합물을 정제로 압축한다. 코어를 필름-코팅으로 임의로 코팅할 수 있다.
과립상은 내부상으로서 정의되고, 과립화물에 첨가되는 부형제는 정제화 혼합물의 외부상으로서 정의된다.
이와 유사하게, 본 발명은 본원 상기에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여형의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고체 경구 투여형은 본원 상기에 한정된 바와 같은 적당량의 성분들을 후처리하여 단위 투여형을 형성함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은
1) 활성 성분 및 첨가제를 혼합하고, 상기 성분을 과립화 액체로 과립화시키는 단계;
2) 생성된 과립화물을 개재 스크리닝 수단과 함께 건조시키는 단계;
3) 건조된 과립화물을 외부상 부형제와 혼합하는 단계;
4) 생성된 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고체 경구 투여형을 형성하는 단계; 및
5) 임의로, 생성된 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 고체 경구 투여형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 단계 (1)의 첨가제는 충전재, 붕해제 및 결합제 중에서 선택하고, 단계 (3)의 외부상 부형제는 충전재, 붕해제, 윤활제 및 활택제 중에서 선택한다.
과립화 액체는 에탄올, 에탄올 및 물의 혼합물, 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물 또는 상기에서 언급한 혼합물 중 PVP의 용액이 될 수 있다. 에탄올 및 물의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (중량/중량％)의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 94/6 (중량/중량％)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (중량/중량/중량％)의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (중량/중량/중량％)이다. 상기에서 언급한 혼합물 중 PVP의 바람직한 농도는 약 5 내지 약 30 중량％이고, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 중량％, 더 바람직하게는 약 16 내지 약 22 중량％이다.
당업계에 이용되는 다수의 공지된 과립화, 건조 및 혼합 방법, 예컨대 유동상에서의 분무 과립화, 고전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동상 건조기에서의 건조, 자유 낙하 또는 회전식 블렌더에서의 혼합, 단발 정제기 (single-punch press) 또는 회전식 정제기 (rotary tablet press)에서의 정제로의 압축이 관심을 끈다.
과립화물의 제조는 유기 과립화 공정에 적합한 표준 설비에서 수행될 수 있다. 최종 블렌드의 제조 및 정제의 압축 또한 표준 설비에서 수행될 수 있다.
예컨대, 단계 (1)은 고전단 과립화기, 예컨대 콜레트 그랄 (Collette Gral)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (2)는 유동상 건조기에서 수행될 수 있고; 단계 (3)은 자유 낙하 혼합기 (예컨대, 용기 블렌더, 회전식 블렌더)에 의해 수행될 수 있고; 단계 (4)는 건식 압축 방법, 예컨대 회전식 정제기를 사용하여 수행될 수 있다.
전술된 바와 같이, 코어 정제는 그 다음 임의로 필름-코팅되어 상기 본원에 기재된 바와 같이 필름-코팅된 정제를 제공할 수 있다.
다형성의 변화에 있어서 알리스키렌의 높은 흡습성 및 수분 민감성 때문에, 상기의 언급된 이유 (비정질 상태, 열등한 화학 안정성)로 약물 물질의 다형성이 변화되지 않도록, 바람직하게 물의 사용을 피하였다. 상기 문제의 해결책은 유기 필름-코팅 공정을 적용하는 것이다.
놀랍게도, 표준 필름-코팅 조성물을 사용한 수성 필름 코팅 공정은 다형성의 변화 없이 알리스키렌 코어 정제에 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
필름-코팅은 또한 중합체로서 HPMC, 착색제로서 산화 철 안료, 이산화티탄, 연화제로서 PEG 및 점착방지제로서 활석을 포함할 수 있다. 착색제 또는 염료의 사용은 외관을 향상시키고 조성을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 사용하기에 적합한 다른 염료로는 전형적으로 카로티노이드, 클로로필 및 레이크가 있다.
필름 코팅 조건은 정제 코어가 상당량의 수분을 흡수하지 않고 정제 내의 약물 물질이 물 액적과 밀접하게 접촉하게 되지 않음을 보장하여야 한다. 이는 정제 코어에 적용되는 습도의 정도를 감소시키는 공정 변수 설정에 의해 달성된다.
따라서, 소형 정제의 제조는 표준 투여형의 제조에 사용되는 기존의 과립화물을 기본으로 할 수 있으나, 제제화 및 제조 공정의 적응에 대한 적합화가 필수적이다.
소형 정제는 특별한 멀티-팁 공구를 구비한 표준 회전식 정제기에서 압축된다. 멀티-팁 공구는 펀치 당 19 팁까지 구성될 수 있다. 이러한 소형 정제 펀치는 표준 정제 펀치와 비교하여 금형에서 더 넓은 접촉 면적을 갖는다. 따라서, 제제 및/또는 공구의 윤활제 (예컨대, 분무 윤활제) 옵션은 제조 공정에서 중요한 역할을 한다.
낮은 방출 힘에도 불구하고 개발 실험 동안 펀치 강도가 더 낮다는 것이 관찰되었다. 이러한 문제를 극복하기 위해, 회전식 정제기에 다른 펀치 팁 디자인 및 특별한 필링 캠을 사용하였다. 제제화에 대한 적합화, 예컨대, 윤활제 농도의 증가 또한 이루어질 수 있다.
추가 단계에서 소형 정제의 용해 속도 거동은 필름 코팅의 적용을 통해 방출을 변형시킴으로써 단일 정제의 용해 속도 거동과 맞추어 조정하였다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 시판되는 제제인 SPP100의 제조에 사용되는 동일한 과립 혼합물로부터 제조된 세 가지 변형을 제공하였으며, 여기서 외부상은 다른 코팅의 적용을 통해 변형하였다.
변형은 다음과 같이 기재된다.
변형 A: pH-민감한 유드라지트 EPO 코팅, 가장 빠른 DR
변형 B: 에틸셀룰로즈 + HPMC 코팅, 중간 DR
변형 C: 유드라지트 RL/RS 코팅, 가장 느린 DR
알리스키렌의 흡습성과 관련된 소형 정제의 높은 표면적 및 이것과 관련된 문제들의 부정적인 동시 발생을 해결하기 위하여, 필름-코팅된 소형 정제의 높은 수분 함량을 감소시키고자 팬의 건조 조건을 변형하였다. 이것은, 예를 들면 유동상 코팅기와 같은 향상된 건조 조건을 가진 코팅 장치를 사용하여 달성할 수 있다.
추가적인 단계에서, 또한 자연에서 흡습성이 있는 붕해제를 제거함으로써 외부상을 변형할 수 있다. 붕해제 없이도 소형 정제에 의해 제공되는 높은 표면적이 빠른 붕해를 일으켜 붕해제의 제거를 보상할 수 있으므로, 이것이 가능하다. 게다가, 소형 정제의 제조에 사용되는 멀티-팁 공구가 더 넓은 접촉 면적을 갖기 때문에, 시판되는 투여형과 비교하여 윤활제의 양을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 고체 경구 투여형은 어린이들의 수축기 혈압 또는 확장기 혈압 또는 둘 모두를 낮추기 위한 소아과학에서 사용될 수 있다. 본 발명이 유용한 병태로는, 비제한적으로 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지 또는 다른 속발성 유형이든지), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애 (예컨대, 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전이 있다.
이와 유사하게, 본 발명은 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지 또는 다른 속발성 유형이든지), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료가 필요한 어린이들, 특히 0.5 내지 17세의 어린이들에게 치료상 효과적인 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
이와 유사하게, 본 발명은 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지 또는 다른 속발성 유형이든지), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 소아과 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 고체 경구 투여형의 용도에 관한 것이다.
이와 유사하게, 본 발명은 본 발명에 따른 고체 경구 투여형을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신장혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기성이든지 또는 다른 속발성 유형이든지), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성이든지 또는 불안정성이든지), 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 소아과 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
궁극적으로, 투여되는 활성 제제 및 특정 제제의 정확한 용량은 다수의 인자, 예컨대 치료할 병태, 바람직한 치료 지속 시간 및 활성 제제의 방출 속도에 달려있다. 예를 들어, 활성 제제의 필요량 및 그의 방출 속도는, 혈장 내 특정한 활성 제제의 농도가 치료 효과를 내기 위한 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정하는 공지의 시험관내 또는 생체내 기술에 근거하여 결정될 수 있다.
상기 설명에 의해 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 충분히 개시하였다. 본원에 특별히 개시된 실시양태의 변형물 및 개선물은 하기 청구의 범위의 범주에 속한다. 추가로 공들이지 않아도, 당업자는 앞선 설명을 이용하여, 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석해야 하고, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예
실시예 1: 소형 정제 변형의 제법
시판되는 제제인 SPP100에서도 사용된 동일한 과립 혼합물로부터 세 가지의 소아과 소형 정제 변형 (300mg의 SPP100 소형 정제 (정제 1개 당 3.125mg))을 제조하였다. 코어 정제의 외부상을 변형하였고, 코팅을 적용하여 하기의 변형을 초래하였다.
1. 변형 A: pH-민감한 유드라지트 EPO 코팅, 가장 빠른 DR
2. 변형 B: 에틸셀룰로즈 + HPMC 코팅, 중간 DR
3. 변형 C: 유드라지트 RL/RS 코팅, 가장 느린 DR
상기 변형의 조성을 표 1-1, 1-2 및 1-3에 기재하였다.
실시예 2: 상대적 BA 연구
소아과학 소형 정제 변형 A (300mg의 SPP100 소형 정제 (정제 1개 당 3.125mg))의 제제 성능을 평가하기 위해 상대적 BA 연구를 고안하였다. 조사한 약물의 조성을 표 1-1에 나타내었다. 시판되는 300mg의 SPP100 최종 마켓 이미지 (Final Market Image (FMI)) 정제를 비교 표준으로서 이용하였다.
성인 지원자를 대상으로 약물동태학적 변수 및 맛을 측정하였다. 변형 A의 이 연구 결과를 표 2 내지 3 및 도 1에 나타내었다.
참조 실시예 1: 알리스키렌 캡슐
캡슐 충전물의 조성 [mg] (캡슐 #0):
알리스키렌 헤미푸마레이트 41.44
엠코셀 50M 171.1
폴리플라스돈 XL 26.56
에어로실 200 2.4
마그네슘스테아레이트 3.6
합 245.1
캡슐을 약물 물질 및 부형제의 건조 블렌드로 충전하였다. 두 개의 캡슐로 75mg의 알리스키렌 염기 투여량이 투여되었다.
참조 실시예 2: 액상 알리스키렌 제제
75mg 당량의 알리스키렌 염기 (=82.8mg의 헤미푸마레이트) 약물 물질을 임의의 추가적인 부형제 없이 125ml의 병에 충전한 후 200ml의 수돗물과 함께 투여하여, 물의 일부에 의해 약물 물질이 병에서 용해되고, 나머지 물은 병을 세척하는데 사용되도록 하였다.
실시예 3: 소아과 환자에 대한 약물동태학
공개 (open label) 다중 용량 약물동태학 및 약역학 연구를 6 내지 17세인 24명의 소아과 환자를 대상으로 수행하였다. 2mg/kg 또는 6mg/kg 중 하나의 용량 수준에서 알리스키렌의 단일 1일 용량을 연속 8일 동안 투여하였다. 혈액 샘플을 1일째 및 8일째에 수집하여 비구획 분석 방법을 이용하여 약물동태학을 평가하였다.
소아과 환자의 알리스키렌 노출은 비슷한 용량에서 건강한 성인에게서 발견된 노출과 유사한 것으로 관찰되었다. 결과를 표 5 및 도 2-13에 나타내었다. 2mg/kg 및 6mg/kg 둘 모두에서 평균 약물 노출 (AUC 및 Cmax)은 건강한 성인에게서 관찰된 노출과 유사하지만 (도 2-5), 아마도 더 작은 샘플 크기 (12 내지 17세: n=총19, 2mg/kg에서 n=9 및 6mg/kg에서 n=10; 6 내지 11세: n=총5, 2mg/kg에서 n=3 및 6mg/kg에서 n=2) 때문에 더 큰 가변성을 가졌다. 중앙값 Tmax, 평균 약물 축적 지수 및 말기 제거 반감기는 성인에게서 관찰된 값과 일치했다.
8일째 평균 노출 커브를 1일째 평균 노출 곡선과 비교했을 때, 12 내지 17세인 환자들에게서 나타나는 전반적인 약물 축적은 낮은 수준 내지 중간 수준이었다. 6mg/kg의 용량 및 2mg/kg의 평균 노출 곡선을 비교했을때, 투여량 증가에 따른 합리적인 노출 증가가 관찰되었다. 안정적인 상태 (8일째)에서, 12 내지 17세의 환자들에게 용량을 3배 증가시켜 2.5배의 AUC 증가 및 1.7배의 Cmax 증가가 초래되었다. 이러한 결과는 성인 대상체의 알리스키렌 약물동태학과 일치하는 것이었다. 6 내지 11세 환자들의 결과는 성인 및 더 연령이 높은 소아과 집단에서 관찰된 결과와 유사하였다.
2mg/kg를 투여한 12 내지 17세 소아과 환자들의 1일째 및 8일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 6에 나타내었고, 6mg/kg를 투여한 경우는 도 7에 나타내었다.
2mg/kg (n=9) 및 6mg/kg (n=10)을 투여한 12 내지 17세의 소아과 환자들의 1일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 8에 나타내었다. 2mg/kg (n=9) 및 6mg/kg (n=10)을 투여한 12 내지 17세 소아과 환자들의 8일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 9에 나타내었다.
2mg/kg (n=3)를 투여한 6 내지 11세의 소아과 환자들의 1일째 및 8일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 10에 나타내었다. 6mg/kg (n=3)를 투여한 6 내지 11세의 소아과 환자들의 1일째 및 8일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 11에 나타내었다.
2mg/kg (n=3) 및 6mg/kg (n=2)를 투여한 6 내지 11세 소아과 환자들의 1일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 12에 나타내었다. 2mg/kg (n=3) 및 6mg/kg (n=2)를 투여한 6 내지 11세 소아과 환자들의 8일째 평균 농도-시간 프로파일을 도 13에 나타내었다.
<표>
표 1-1 SPP100 3.125mg의 필름-코팅된 '소형' 정제의 조성; 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 기본으로 한 필름-코팅으로 코팅됨 (변형 A)
Figure pct00003
표 1-2 SPP100 3.125mg의 필름-코팅된 '소형' 정제의 조성; 에틸셀룰로즈 및 히프로멜로즈를 기본으로 한 필름-코팅으로 코팅됨 (변형 B)
Figure pct00004
표 1-3 SPP100 3.125mg의 필름-코팅된 '소형' 정제의 조성; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및 B를 기본으로 한 필름-코팅으로 코팅됨 (변형 C)
Figure pct00005
표 2 변형 A의 SPP Cmax 및 AUC의 기하 평균 (CV％) 값
Figure pct00006
표 3 SPP 변형 A의 기하 평균 비율 및 90％ CI
Figure pct00007
표 4 75MG의 SPP100 용액의 SPP Cmax 및 AUC의 기하 평균 값
Figure pct00008
본 발명에 따른 제제의 생체이용률은 캡슐 제제뿐 아니라 시판되는 알리스키렌 정제 (기준)에 대해 필적할만한 생체이용률을 가지며, 액상 제제에 비해 매우 향상된 생체이용률을 갖는다.
표 5 소아과 환자의 약물동태학
Figure pct00009

Claims (13)

  1. - 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코어, 및
    - 맛 차폐 특징 및/또는 제어 방출 기능을 갖는 필름-코팅 형태의 외부 코팅을 갖는 정제 형태의 경구 투여용 고체 단위 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어 정제가 다입자 시스템, 특히 소형 정제의 일부인 고체 단위 투여형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 소형 정제가 1mm 내지 4mm, 특히 1.5mm 내지 3mm, 특히 1.5mm 내지 2.5mm의 크기를 갖는 것인 고체 단위 투여형.
  4. 제2항에 있어서, 상기 소형 정제가 2mm의 크기를 갖는 것인 고체 단위 투여형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 소형 정제가 정제 1개 당 약 2mg 내지 약 4mg의 알리스키렌을 함유하는 것인 고체 단위 투여형.
  6. 제2항에 있어서, 상기 소형 정제가 정제 1개 당 3.125mg의 알리스키렌을 함유하는 것인 고체 단위 투여형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름-코팅이 pH-의존적인 방출 프로파일을 갖는 것인 고체 단위 투여형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 필름-코팅이 pH 약 2 내지 4.5에서, 5분 후에 약 30％ 이하, 10분 후에 약 80％ 이하 및 15분 후에 약 95％ 이하의 알리스키렌의 시험관내 용해를 초래하고, pH 약 6 내지 7, 특히 pH 6.8에서, 15분 후에 약 10％ 이하, 30분 후에 약 70％ 이하 및 60분 후에 약 95％ 이하의 알리스키렌의 시험관내 용해를 초래하는 것인 (변형 A) 고체 단위 투여형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 필름-코팅이 필름 형성제로서 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 고체 단위 투여형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 필름-코팅이 필름 형성제로서 에틸셀룰로즈 수성 분산액 및, 임의로, 히프로멜로즈를 포함하는 것인 고체 단위 투여형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 필름-코팅이 필름 형성제로서 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 특히 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및/또는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 유형 B를 포함하는 것인 고체 단위 투여형.
  12. 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 소아과 집단의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 경구 투여용 고체 단위 투여형.
  13. 제9항에 있어서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 경색, 동맥경화, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여형.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5822758B2 (ja) * 2011-03-02 2015-11-24 第一三共ヘルスケア株式会社 速溶性防湿フィルムコーティング製剤及びその製造方法
EP2596802A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-29 PLS-Design GmbH Pharmaceutical composition for treatment of allergic reactions
CN108601741B (zh) 2016-02-03 2022-05-24 诺华股份有限公司 有机化合物的盖伦制剂
JP7461295B2 (ja) 2018-08-10 2024-04-03 キッセイ薬品工業株式会社 スクロオキシ水酸化鉄含有顆粒及び医薬組成物
ES2966816T3 (es) 2019-02-22 2024-04-24 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimización de la aglomeración, aireación y conservación del recubrimiento de composiciones farmacéuticas que comprenden ibuprofeno
GB2597578B (en) * 2019-02-22 2023-04-26 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Preserving functionally-coated API particles produced by solventless mixing processes in aqueous suspension
WO2021011538A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 R.P. Scherer Technologies, Llc Capsule dosage forms, methods of preparation and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AR034813A1 (es) * 2001-07-20 2004-03-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas
WO2004100871A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
PE20110121A1 (es) * 2004-03-17 2011-02-28 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
WO2005105054A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Dosage form having polymorphic stability
KR20130048281A (ko) * 2004-10-08 2013-05-09 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도
JP2010540548A (ja) * 2007-09-28 2010-12-24 ノバルティス アーゲー アリスキレンとバルサルタンの医薬組み合わせ剤

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