JP2727009B2 - 持続性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、吸収性の優れた持続性製剤に関し、更に詳
しくは、速放部として糖衣層中に生理活性物質を含有さ
せた、所謂Sustained−release型持続性糖衣錠に関す
る。

〔従来の技術〕

β遮断剤が降圧剤として臨床的に用いられたのは、19
64年Prichardがプロプラノロールを高血圧症患者に投与
し、その降圧効果を報告したことに始まり、その後アル
プレノロール，ピンドロール等のβ遮断剤にも降圧効果
のあることが知られるようになった。特にその作用が純
粋で選択的であることが認められているピンドロールは
半減期が平均3.5時間と短いことから、臨床諸家の間で
はコンプライアンス向上を目指した持続性製剤の開発が
望まれていた。

ピンドロール持続性製剤の製法として、ピンドロール
を高級脂肪族アルコールのモノ硫酸エステルと共に含有
する薬剤芯部に腸溶性コーティングを施し、これを核と
しその周囲をピンドロールを含有する賦形剤で被覆した
有核錠とする方法がある。（特公昭57−26650号公報） この製法の特徴は、界面活性剤に高級脂肪族アルコー
ルのモノ硫酸エステル、特にラウリル硫酸ナトリウムを
使用することにより腸内でのピンドロール吸収を有効に
増加させるというものである。このピンドロール持続性
製剤において、高級脂肪族アルコールのモノ硫酸エステ
ルは生理活性物質、特にピンドロールに対し、0.2:1な
いし2:1の重量比となる添加量を必要としている。一般
に界面活性剤等の医薬品は、消化粘膜を破壊するため、
極力少量に抑えることが望まれており、この点から上記
の持続性製剤では高級脂肪酸アルコールのモノ硫酸エス
テルの添加量が多く、改善が望まれている。

また、現在すでに市販されているピンドロール持続性
製剤には剤形として２種類がある。その１つは錠剤（Lo
ntab型：商品名「カルビスケン−Ｒ」）であり、他の１
つはカプセル剤（Spansules型：商品名「ブロクリン−
Ｌ」）である。これら２品目はいずれもSustaind−rele
ase型持続性製剤で、その構造は速放部と徐放部からな
り、まず容易に治療効果が達成できるように、最初に放
出量が多く、その後は徐々に一定速度で薬物の放出が行
われる様に設計された製剤である。

しかし、これらの剤形は実際に服薬する側にとって服
用し難い点が指摘されている。すなわち、ピンドロール
の適応は、本態性高血圧症で、投薬する対象に高齢者が
多く、錠剤の大きさが直径9.0mmを超えるようなものは
患者にとって服薬し難いとされていた。有核錠は、中心
に核となる徐放性の錠剤を用い、その周囲を速放部で固
めたものであり、したがって、その大きさは必然的に核
になる錠剤よりも大きくならざるを得ない。

本発明の目的は、上記した従来技術の課題を解決し、
腸粘膜を破壊するおそれのある成分量を減少させること
ができ、かつ高齢者等にとって服用し易い小型の錠剤と
することができる持続性製剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

上記した目的を達成させるために、鋭意検討した結
果、生理活性物質としてのピンドロールと非イオン性界
面活性剤とマトリックス成分としての水溶性高分子物質
とを含み、錠剤に成型された持続性製剤、上記の錠剤に
胃液に対して不溶性でpH5.0以上で溶解する腸溶性被膜
物質が被覆された持続性製剤、及び上記の錠剤に胃液に
対して不溶性でpH5.0以上で溶解する腸溶性被膜物質が
被膜され、その表面に生理活性物質を含む糖衣層が破壊
されている持続性製剤に到達するに至った。

本発明における生理活性物質とは、ピンドロール（薬
効群：β−遮断剤）をいう。

本発明における生理活性物質としてはピンドロールの
微粉末が有効であって、ピンドロールの微粉末とはその
粒子径がおおよそ50μｍ以下のものが好適であり、ピン
ドロールを単独または乳糖、結晶セルロース等他の公知
の賦形剤とピンドロールの混合物を例えば、ボールミ
ル、ハンマーミル、パルペライザー粉砕機で粉砕するこ
とによって得られる。こうして得られた平均粒子径50μ
ｍ以下のピンドロール微粉末は、持続性製剤に求められ
る薬物の易吸収性と血中濃度の持続化という２つの要件
を満足せしめる上で後に述べる非イオン性界面活性剤を
用いる手段と共に重要なものである。

また本発明に用いる非イオン性界面活性剤とは、ピン
ドロール結晶表面の消化液に対する「ぬれ」を改善し、
消化管とくに小腸からのピンドロール吸収性を改善する
ために用いるものである。一般的に界面活性剤のような
医薬品添加物は消化管粘膜を破壊することから、生体に
とって決して有意義な物質ではない。従ってその使用量
は極力少量に抑える必要がある。本発明者らは、数多く
の界面活性剤の中から特に少量でその目的が充分達成で
きる添加剤を検討した結果、非イオン性界面活性剤、特
にHLBグループ番号が約10ないし20を有する非イオン性
界面活性剤が好ましいことが判った。これに相当する非
イオン性界面活性剤として例えば、デカグリセリン脂肪
酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエ
チレンヒマシ油・硬化ヒマシ油類、或いはそれらの混合
物から適宜選択される。

これらの中で望ましい非イオン性界面活性剤は、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類である。例
えば、「日局」ポリソルベート80（ICI製:Tween80、日
光ケミカルズ製:TO−10M）がある。その配合量は製剤全
重量の0.01〜0.20重量％、好ましくは0.0625〜0.125重
量％であり、生理活性物質、特にピンドロールに対して
は0.1〜10.0重量％、より好ましくは0.5〜2.0重量％で
ある。

上記のように生理活性物質としてのピンドロールと非
イオン性界面活性剤を含有するす混合物がマトリックス
成分としての水溶性高分子物質を用いて顆粒に成型さ
れ、さらに衝撃的圧縮法により錠剤に成型される。

本発明における非イオン性界面活性剤は、製剤全重量
及びピンドロールに対する重量比が少なく、このため、
消化粘膜に対する破壊が少なくなる。非イオン性界面活
性剤は、必要に応じて１成分又は２成分以上使用するこ
とができる。

また、本発明に使用される水溶性高分子物質は、本発
明品を持続性とする上で最も重要な物質である。その機
構は、水と接した水溶性高分子物質がヒドロゲル層を形
成して膨潤してゆく過程の中で、このヒドロゲル層のマ
トリックス中をピンドロールが外部に拡散〜溶出するこ
とによって、錠剤からのピンドロール溶出を制御するも
のである。

水溶性高分子物質の例としては、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、或いはそれらの混合物があげられる。

水溶性高分子物質として特に好ましい物質は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製：メト
ローズ60SH−、同65SH−、同90SH−）またはメチルセル
ロース（信越化学工業製：メトローズSM−）である。そ
の粘度（２％動粘度）は1,000〜10,000cps、特に好まし
い粘度は4,000cpsである。その配合量は製剤全重量の２
〜10％であり、好ましくは３〜７％である。

これを顆粒に成型したのち乾燥機に入れて乾燥する。
乾燥物はこれを打錠末とするために適度な粒子径となる
ように破砕する。

破砕物は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを
１錠重量の約0.2〜1.0重量％程度加えて混合し打錠す
る。錠剤は、一例として１錠重量80mg、φ＝6.0mm、ｄ
＝3.0mm、硬度＝５〜6kg/cm²となるように打錠すること
ができ、これによって徐放部が構成される。

ところで、錠剤の大きさは胃における排出運動と関連
して効果的な持続性を持たせるには一概にその大きさを
決定するには至らない。しかし、小さい錠剤ほど排出時
間の変動が少なくなると一般に考えられている。本発明
の錠剤の径は5.5〜6.0mmとすることができ、排出時間の
変動を少なくできるものと考えられる。

こうして得られた錠剤は、胃通過後に始めてピンドロ
ールが放出されるように持続性効果をより確実なものと
するためにその表面を腸溶性被膜剤を用いて腸溶性コー
ティングされる。

ここに使用される腸溶性被膜物質の例としては、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエ
チルセルロース等がある。これらの腸溶性被膜剤の中で
特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートがあげられる。更に具体的にはHP−50、HP−55
（信越化学製）である。

腸溶コーティングされた錠剤はピンドロール微粉末を
含有した糖衣成分を用いて糖衣コーティングが施されて
速放部が構成される。この場合、速放部及び徐放部に
は、それぞれ生理活性物質としてピンドロールが含有さ
れる。

このように本発明品は速放部を糖衣層にて巻くことに
より、小さく且つ甘味のある服用し易いピンドロール持
続性製剤を得ることが可能である。

これを更に詳しく説明すれば、まず糖衣コーティング
に用いる機械はハイコーター（フロイント産業製）や糖
衣パン等がある。そして、通常糖衣に使用される成分と
して、精製白糖、ゼラチン、アラビアゴム、タルク、酸
化チタン等をピンドロールの微粉末とともに加えて糖衣
錠とし、最後にカルナウバロウやサラシミツロウを用い
て艶出しを行う。一般的に糖衣錠は重量バラツキが大き
く、その原因の１つに、糖衣成分の１つとして一般的に
使用されている沈降炭酸カルシウムの使用が考えられ、
この使用を避けることで重量バラツキが小さくなること
を発見した。

すなわち、沈降炭酸カルシウムは糖衣コーティングの
際、錠剤エッジ部分の成長が速く、透湿・透気遮断効果
が良好なため一般によく使用されている物質である。従
って、錠剤に均一にコーティングされれば全く問題はな
いが、コーティングパン内での錠剤の流動性が何らかの
原因で不均一であったり、スプレーガンのタイプや取り
付け位置が適当でなかったり、或いはバッフルに付着し
た糖衣成分が錠剤に再び付着する様なことがあれば、沈
降炭酸カルシウムは重質であるがために錠剤重量バラツ
キの変動が瞬く間に大きくなってしまうものである。

また、沈降炭酸カルシウムのような弱塩基性物質は、
直接腸溶性コートされた部分と接することでその被膜を
劣化させる恐れがある。本発明における糖衣成分には沈
降炭酸カルシウムの使用を避けており、重量バラツキの
小さい、しかも経時的にも安定な糖衣錠とすることが可
能である。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。な
お、各実施例の効果を明瞭にするため、対照例及び参考
品と対比した。

実施例 １ 成 分 （素 錠） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）乳 糖 27,650g ｃ）結晶セルロース 5,000g ｄ）ヒドロキシプロピル 2,000g メチルセルロース（4,000cps） ｅ）ポリソルベート80 50g ｆ）ステアリン酸マグネシウム 300g 合 計 40,000g 製 法 予めハンマーミルで粉砕され、粒子径50μｍ以下とな
ったａ）ピンドロールの微粉末およびｂ）乳糖、ｃ）結
晶セルロースを上記指示量に従い秤量し、混合機にて均
一になるまで混合した。次に未変性アルコール6,600gに
ｅ）ポリソルベート80を50g加えて溶解した後、これに
ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2,000gおよび
イオン交換水6,600gを加えて溶解した。

この溶液を練合機内に仕込んだ混合末に加えて練合し
たのち、練合物を造粒機に入れて押出し顆粒とした。押
出された顆粒を乾燥機にて65℃、10時間乾燥した。乾燥
機より乾燥物を取り出し、オシレーターにて破砕し、滑
沢剤としてステアリン酸マグネシウム300gを加えて５分
間Ｖ型混合機内で混合した。混合物は１錠重量＝80.0m
g、φ＝6.0mm、ｄ＝3.0mmとなるよう打錠した。（１錠
中ピンドロールとして10.0mg含有） 次に腸溶性被膜物質として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートおよび可塑剤としてポリエチレ
ングリコール＃6,000を１錠当り5.0mg被覆するようハイ
コーター（フロイント産業製）を用いて腸溶コーティン
グした。（合計１錠重量＝85.0mg） さらに、この腸溶性コーティングされた錠剤に、以下
に示す糖衣成分を用いて１錠当り75.0mg（ピンドロール
として10.0mg含有）の糖衣成分が被覆されるようにハイ
コーターを用いて糖衣コーティングを行った。

成 分 （糖 衣） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）精製白糖 24,200g ｃ）ゼラチン 400g ｄ）アラビアゴム 800g ｅ）タルク 6,600g ｆ）酸化チタン 500g ｇ）カルナウバロウ 20g ｈ）サラシミツロウ 4g 合 計 37,524g こうして得られた持続性製剤の大きさは表−１に示す
ように１錠重量160.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mmで、１
錠中ピンドロールとして20.0mgを含有するものであっ
た。

対照例 １ 上記素錠の成分中ｅ）ポリソルベート80:50gの代わり
にｂ）乳糖:50gを加えた他は全て同様の処理を行い、１
錠重量＝160.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mm、１錠中ピン
ドロールとして20.0mgを含有する持続性製剤を得た。ま
た、参考品として、表−１に示す性状、大きさのカルビ
スケン−Ｒ（１錠重量＝310.0mg、φ＝10.0mm、ｄ＝5.3
mm、）を用いた。

これらの試料につき日本薬局方、溶出試験法第２法に
従い溶出試験を実施した。パドル回転数は100rpmで行
い、はじめに第１液にて120分間、次に試験液を全量入
れ替え、第２液にてピンドロール全量放出が終了するま
で行った。その結果を第１図に示した。

本発明による製剤は、対照例１）と比較して溶出率が
改善され、さらに参考品（カルビスケン−Ｒ）の溶出率
とほぼ同等であることが明らかとなった。

また、これらの試料につき生物学的利用率の比較検討
を行った。すなわち健康成人男子10名を用い、クロスオ
ーバー法により１錠を食後投与した。各時間毎に血液を
採取し、蛍光光度計により血中濃度を測定した。その結
果を表−２及び第２図に示した。本発明による製剤は、
対照例１）と比較して明らかに生物学的利用率の向上が
見られ、しかも有効濃度維持時間は約18時間で、且つ参
考品と同様の血中濃度曲線を示し、臨床におけるコンプ
ライアンスの向上が期待できるものと考えられる。

実施例 ２ 成 分 （素 錠） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）乳 糖 26,450g ｃ）結晶セルロース 5,000g ｄ）ヒドロキシプロピル 3,200g セルロース（HPC−Ｈ） ｅ）ポリソルベート80 50g ｆ）ステアリン酸マグネシウム 300g 合 計 40,000g 上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理を行い１
錠重量＝80.0mgの素錠を得た。また、腸溶コーティング
と糖衣コーティングも実施例１）と同様にして行い、１
錠重量＝160.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mm、１錠中ピン
ドロールとして20.0mgを含有する持続性製剤を得た。

実施例 ３ 成 分 （素 錠） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）乳 糖 27,650g ｃ）結晶セルロース 5,000g ｄ）メチルセルロース 2,000g （4,000cps） ｅ）ポリソルベート80 50g ｆ）ステアリン酸マグネシウム 300g 合 計 40,000g 上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理を行い１
錠重量＝80.0mgの素錠を得た。また、腸溶コーティング
と糖衣コーティングも実施例１）と同様にして行い、１
錠重量＝160.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mm、１錠中ピン
ドロールとして20.0mgを含有する持続性製剤を得た。

実施例 ４ 成 分 （素 錠） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）乳 糖 26,320g ｃ）結晶セルロース 5,000g ｄ）カルボキシメチルセルロース 3,330g ナトリウム（TPT−JP〈1200〉） ｅ）ポリソルベート80 50g ｆ）ステアリン酸マグネシウム 300g 合 計 40,000g 上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理を行い１
錠重量＝80.0mgの素錠を得た。また、腸溶コーティング
と糖衣コーティングも実施例１）と同様にして行い、１
錠重量＝160.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mm、１錠中ピン
ドロールとして20.0mgを含有する持続性製剤を得た。

実施例２）〜４）の試料につき、溶出試験を行った。
操作法は実施例１）と同様にして行った。その結果を第
３図に示した。

本発明の製剤はいずれも第１図に示す対照例１）と比
較して、溶出率の改善は明らかであり、また参考品（カ
ルビスケン−Ｒ）と同等の溶出率を示している。

実施例 ５ 成 分 （素 錠） ａ）ピンドロール 5,000g ｂ）乳 糖 27,650g ｃ）結晶セルロース 5,000g ｄ）ヒドロキシプロピル 2,000g メチルセルロース（4,000cps） ｅ）ポリソルベート80 50g ｆ）ステアリン酸マグネシウム 300g 合 計 40,000g 上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理を行い１
錠重量＝80.0mgの素錠を得た。次に実施例１）と同様に
腸溶性コーティングを施し、さらに下記成分を用いて糖
衣錠とした。

成 分 （糖 衣） ａ）ピンドロール 2,500g ｂ）精製白糖 26,700g ｃ）ゼラチン 400g ｄ）アラビアゴム 800g ｅ）タルク 6,600g ｆ）酸化チタン 500g ｇ）カルナウバロウ 20g ｈ）サラシミツロウ 4g 合 計 37,524g こうして得られた持続性製剤の大きさは、１錠重量16
0.0mg、φ＝7.2mm、ｄ＝4.0mmで、１錠中ピンドロール
として15.0mgを含有するものであった。

〔発明の効果〕

以上のように本発明の持続性製剤によれば、腸粘膜を
破壊するおそれのある界面活性剤の使用量を低減しても
溶出率を従来と同等に維持でき、しかも高齢者にとって
服用しやすい小型の錠剤とすることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１、参考品（カルビスケン−Ｒ）及び対
照例の各々のピンドロール溶出曲線図、第２図は実施例
１、参考品（カルビスケン−Ｒ）及び対照例の各々のピ
ンドロールの血中濃度曲線図、第３図は実施例２〜実施
例４、参考品（カルビスケン−Ｒ）の各々のピンドロー
ル溶出曲線図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 弘之 富山県富山市赤田120番15 (56)参考文献 特開 昭62−221626（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−132915（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生理活性物質としてのピンドロールと非イ
   オン性界面活性剤とマトリックスとしての水溶性高分子
   物質とを含み、錠剤に成形されていることを特徴とする
   持続性製剤。
2. 【請求項２】前記ピンドロールが、微粉末であることを
   特徴とする請求項（１）に記載の持続性製剤。
3. 【請求項３】前記ピンドロールが、平均粒径50μｍ以下
   の微粉末であることを特徴とする請求項（１）に記載の
   持続性製剤。
4. 【請求項４】前記非イオン性界面活性剤の親水性／親油
   性バランス値（HLB）が10〜20であることを特徴とする
   請求項（１）に記載の持続性製剤。
5. 【請求項５】前記水溶性子高分子物質の２％動粘度が1,
   000〜10,000センチストークスであることを特徴とする
   請求項（１）に記載の持続性製剤。
6. 【請求項６】前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシ
   エチレンソルビタン脂肪酸エステルの群から選ばれる１
   種又は２種以上であることを特徴とする請求項（４）に
   記載の持続性製剤。
7. 【請求項７】前記水溶性子高分子物質が、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
   ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
   トリウムの群から選ばれることを特徴とする請求項
   （１）に記載の持続性製剤。
8. 【請求項８】生理活性物質としてのピンドロールと非イ
   オン界面活性剤とマトリックスとしての水溶性高分子物
   質とを含む錠剤の表面に胃液に対して不溶性でpH5.0以
   上で溶解する腸溶性被覆物質が被覆されていることを特
   徴とする持続性製剤。
9. 【請求項９】生理活性物質としてのピンドロールと非イ
   オン界面活性剤とマトリックスとしての水溶性高分子物
   質とを含む錠剤の表面に胃液に対して不溶性でpH5.0以
   上で溶解する腸溶性被覆物質が被覆され、その表面に生
   理活性物質としてのピンドロールを含む糖衣錠が被覆さ
   れていることを特徴とする持続性製剤。
10. 【請求項１０】前記糖衣錠が、沈降炭酸カルシウム等の
    弱塩基性物質を含まない糖衣成分からなることを特徴と
    する請求項（９）に記載の持続性製剤。