JP3282832B2 - 持続性錠剤 - Google Patents

持続性錠剤

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孝彦 和唐
直樹 内田
美鈴 角陸
重幸 高間
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、主薬の薬理作用を持続
的に発揮させることのできる持続性錠剤に関するもので
ある。
【0002】
【従来の技術】キチンは、カニ,エビ,オキアミ等の甲
殻類や昆虫類の外骨格の構成成分として含まれ、自然界
に広く存在する天然の塩基性多糖である。N−アセチル
−P−グルコサミンが直鎖に結合したキチン、及びキチ
ンの脱アセチル化によって得られるキトサンは、長い間
未利用生物資源として放置されてきた。ところが近年、
毒性のないことや物理化学的性質に注目され、キチンや
キトサンを有効利用する研究が活発に進められており、
凝集剤,イオン交換体,酵素固定化剤,頭髪化粧品原
料,医用材料,食品添加物,土壌改良剤等の幅広い分野
での利用が期待されている。特にキトサンは希塩酸や有
機酸水溶液等にも容易溶解すること、および分子鎖を構
成するグルコサミン残基が遊離の一級アミノ基(−NH
2)を有する高分子電解質である等の利点を有すること
から有望視されている。
【0003】一方医薬品の分野においては、医薬剤の体
内での放出を制御しつつ(徐放溶出)吸収を調整し、薬
理作用の持続性の向上を図る経口投与用製剤の技術が様
々検討されてきた。持続性製剤の形態としてはこれまで
様々なものが提案されており、例えば顆粒剤や錠剤の
表面に半透過性皮膜を形成したもの、水溶性の媒体
と、不溶性若しくは難溶性の物質とからなる連続マトリ
ックス中に薬剤を分散させたもの、溶解性の物質より
なる連続マトリックス中に薬剤を分散させたもの、等が
知られている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれまで
の持続性製剤では、その調製法が複雑であるばかりでな
く、特にマトリックス製剤等では使用する薬剤の物性に
よっては製剤の機能が変動するということが発生し、特
定の薬剤しか使用できず応用性に乏しいという欠点があ
った。またこれまでの技術では、持続性製剤の効果が必
ずしも有効に発揮されていないという問題もあった。例
えば薬剤の徐放溶出が確実に行なわれず速やかに溶出す
ることがあり、これでは通常の製剤と同様に早期に吸収
されて薬理作用の持続性が図れないばかりでなく、望ま
しくない副作用が発生することがある。或は薬剤が溶出
せず吸収されないままに排泄され、薬剤による薬理作用
を発揮しないままに終るということもある。薬剤の溶出
の調整を、固形製剤の表面に施した被膜の厚みによって
調整することも行なわれているが、膜厚をあまり大きく
すると、フィルムコーティングの際に錠剤同士が付着
し、作業時間が長くなるという好ましくない事態も発生
する。本発明はこうした状況のもとになされたものであ
って、その目的は、従来技術における様な問題を生じる
ことなく、キトサンを有効に利用し、最適な形態の持続
性錠剤を実現しようとするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成し得た本
発明とは、主薬を含む錠剤の表面に、滑沢剤を含有する
キトサンを主体とする被膜を形成したものである点に要
旨を有する持続性製剤である。
【0006】
【作用】本発明者らは、毒性のないキトサンを持続性製
剤の素材に有効に利用するという観点に立脚し、最適な
形態の持続性錠剤について様々な角度から検討した。そ
の結果錠剤の表面にキトサンを主体とする被膜を形成す
れば、被膜による溶出制御能力によって持続性の錠剤が
容易に得られることを見出し、本発明を完成した。
【0007】本発明で使用されるキトサンは希酸溶液に
溶解する、キチンを脱アセチル化したものであり、脱ア
セチル化度が60%以上であれば由来生物、精製法およ
び脱アセチル化法等に何ら限定されない。またキトサン
を主体とする被膜を形成する際にキトサンを溶解する溶
媒としては、酢酸,乳酸,クエン酸,リンゴ酸,酒石酸
等が挙げられる。
【0008】キトサンを主体とする被膜には、滑沢剤が
含有される。即ちキトサンと滑沢剤を適切に組合わせる
ことによって、錠剤中の主薬における放出速度を任意に
且つ容易に調節できる。この様な滑沢剤としてタルク,
ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸アルミニウム
(モノ,ジ,トリのいずれも含む),ステアリン酸カル
シウム等が挙げられ、これらの1種以上を用いることが
できる。
【0009】滑沢剤を含有させる場合、キトサンに滑沢
剤の比は95:5〜5:95程度が好ましく、より好ま
しくは70:10〜10:90である。滑沢剤の比率が
あまり多くなり過ぎると、被膜が脆くなって、亀裂等の
発生が起こり好ましくない。
【0010】キトサンを主体とする被膜を形成するに
は、主薬を用いて通常法に従って作成した素錠を、キト
サン水溶液(または滑沢剤を含むキトサン水溶液)に浸
漬して行なえばよい。この水溶液には、必要に応じてグ
リセリン,ポリエチレングリエール,プロピレングリコ
ール,ブタンジオール等の可塑剤を含有させることがで
きる。可塑剤を含有させる場合は、その添加量は60%
程度までとすべきであり、あまり多くすると被膜表面へ
の浸み出しが生じ好ましくない。またキトサンを主体と
する被膜の厚みは、30〜300μmであることが好ま
しく、より好ましくは40〜150μm程度である。
【0011】キトサンを主体とする被膜の表面には、必
要に応じて腸溶性高分子化合物からなる被膜が形成され
る。即ち錠剤は前述の構成のままで胃内で溶解させるこ
とはできるが、キトサンを主体とする被膜の表面に更に
上記腸溶性高分子化合物からなる被膜を形成することに
よって、錠剤の胃内での溶解を防止し、下部消化管に至
ってから溶解させることができる。この様な腸溶性高分
子化合物としては、例えばメタクリル酸コポリマー(オ
イドラギットL,オイドラギットS,いずれも商品
名),ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
(HPMCP),ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート(HPMCAS),セルロース
アセテートフタレート(CAP),ヒドロキシプロピル
セルロース(HPC),シェラック等が挙げられる。
【0012】腸溶性高分子化合物を主体とする被膜を形
成するには、キトサンを主体とする被膜を形成した錠剤
を、腸溶性高分子化合物の水性懸濁液に浸漬して行なえ
ばよい。この懸濁液には、必要に応じて、有機溶媒にヒ
マシ油,クエン酸トリエチル等の可塑剤を加えた混合液
を含有させることができる。この様な可塑剤を含有させ
る場合は、その添加量は10〜30%程度が適当であ
る。また腸溶性高分子化合物を主体とする被膜の厚み
は、30〜150μmであることが好ましく、より好ま
しくは40〜100μm程度である。
【0013】本発明で用いる主薬としては特に限定され
るものではなく、下記の様に様々なものがある。この様
な主薬としては、クローン病,潰瘍性大腸炎,結腸癌等
の下部消化管疾患に有効とされる薬剤、例えばサラゾス
ルファピリジン,酢酸コルチゾン,トリアムシノロン,
テガフール,フルオロウラシル等が挙げられる。またイ
ンシュリン,カルシトニン,アンギオテンシン,バソプ
レシン,デスモプレシン,黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン(LHRH),ソマトスタチン,グルカゴン,オキシ
トシン,ガストリン,シクロスポリン等の生理活性ポリ
ペプチド、およびこれらの誘導体も本発明の主薬として
用いることができる。
【0014】上記主薬を用いて錠剤に成形する際、必要
により結合剤,賦形剤,崩壊剤或は上述した様な滑沢剤
等を使用することもできる。上記結合剤としては、ゼラ
チン,ヒドロキシプロピルセルロース,ポリビニルピロ
リドン等が挙げられる。賦形剤としては、乳糖,コーン
スターチ,バレイショデンプン,結晶セルロース等、経
口製剤に通常用いられているものを用いることができ
る。崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカル
シウム,低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
があげられる。以下本発明を実施例によって更に詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質のもの
ではなく、前・後記の趣旨に徴して設計変更することは
いずれも本発明の技術的範囲に含まれるものである。
【0015】
【実施例】実施例1 下記表1に示す錠剤組成に従って、乳糖,コンスターチ
およびトリアムシノリンを混合し、ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液を加えて練合物とし、これを押し出
し、造粒して顆粒剤とした。この顆粒剤 298.5gに対
し、ステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を打錠機
を用いて打錠し、直径6mm,重量100mgの素錠を得
た。
【0016】
【表1】 上記素錠を用い、表2に示す被膜組成に従って作製した
キトサン−タルク懸濁液を用い、ハイコーターを用いて
コーティングを施し、キトサンを主体とする被膜を膜厚
60μm形成した。
【0017】
【表2】 キトサンを主体とする被膜上に、更に表3に示す腸溶性
被膜組成に従って作製した腸溶性高分子溶液を用い、ハ
イコーターでコーティングを施し、腸溶性被膜を50μ
m形成し、本発明の錠剤を得た。
【0018】
【表3】
【0019】実施例2 表2に示した被膜組成に代えて表4に示す被膜組成に従
って作製したキトサン−タルク懸濁液を用い、薬効成分
としてのインスリンが1錠中10単位となる様に、実施
例1と同様にして本発明の錠剤を得た。
【0020】
【表4】
【0021】実施例3 表5に示す被膜組成に従って作製したキトサン−タルク
懸濁液を用い、薬効成分としてのカルシトニンが1錠中
10IUとなる様に、実施例1と同様にして本発明の錠
剤を得た。
【0022】
【表5】
【0023】実施例4 実施例3におけるキトサン−タルク被膜厚を120μm
とする以外は、実施例3と同様にして本発明の錠剤を得
た。
【0024】実施例5 表2に示した被膜組成に代えて、表6に示す被膜組成に
従って作製したキトサン−タルク懸濁液を用い、薬効成
分としての酢酸コルチゾンが1錠中20mgとなる様に、
実施例1と同様にして本発明の錠剤を得た。
【0025】
【表6】
【0026】実施例6 表3に示した腸溶性被膜組成に代えて、表7に示す腸溶
性被膜組成に従って作製した腸溶性高分子溶液を用い、
その他は実施例1と同様にして本発明の錠剤を得た。
【0027】
【表7】
【0028】実施例7 表3に示した腸溶性被膜組成に代えて、表8に示す腸溶
性被膜組成に従って作製した腸溶性高分子溶液を用い、
その他のは実施例1と同様にして本発明の錠剤を得た。
【0029】
【表8】
【0030】実施例8 表2に示した被膜組成に代えて、表9に示す被膜組成に
従って作製したキトサン溶液を用い、実施例1と同様に
して本発明の錠剤を得た。
【0031】
【表9】
【0032】比較例 表1に示した組成の素錠を作成し、この素錠の表面にキ
トサンを主体とする被膜を形成せずに、表3に示した組
成の腸溶性被膜を直接形成し、錠剤を得た。
【0033】実施例9 実施例1〜4および比較例で得た錠剤において、薬効成
分の代りに食用色素106号を用い、第11改正日本薬
局方溶出試験第2法(バトル法)に準じて溶出試験を行
なった。試験液には、崩壊試験第2液(pH6.8)を用
い、温度37℃±0.5℃条件下における赤色106号の
溶出を、波長565μmでの吸光度で測定した。その結
果を図1に示すが、滑沢剤の含有比率によって、溶出速
度が変化しているのがわかる。
【0034】実施例10 実施例1〜8および比較例で得た錠剤において、薬効成
分の代わりに食用色素赤色106号を用い、第11改正
日本薬局方崩壊試験を行なった。試験液には崩壊試験第
1液を用い、温度37℃± 0.5℃における崩壊を調べ
た。その結果、すべての錠剤において、試験開始後2時
間以内に崩壊せず、また錠剤からの色素の溶出も認めら
れなかった。
【0035】
【発明の効果】本発明は以上の様に構成されており、通
常の錠剤に、キトサンを主体とする被膜を形成すること
によって錠剤の徐放溶出が図れ、持続性を向上した錠剤
が得られた。特に滑沢剤を加える場合には、滑沢剤とキ
トサンの比率を適切に調整することによって主薬の溶出
速度を調節することができる。またカプセル剤を作製す
る場合に比べて、工程が単純であり煩雑な操作を必要と
しないという利点も有する。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例9で示した溶出試験の結果を示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲本 千子 香川県高松市上之町2−15−34 (56)参考文献 特開 平4−69333(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 9/36 A61K 9/28

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 主薬を含む錠剤の表面に、滑沢剤を含有
    するキトサンを主体とする被膜を形成したものであるこ
    とを特徴とする持続性錠剤。
  2. 【請求項2】 滑沢剤を含有するキトサンを主体とする
    被膜の上に、腸溶性高分子化合物を主体とする被膜を形
    成したものである請求項1に記載の持続性錠剤。
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