DE69535432T2 - Kolon-spezifisches Arzneistofffreisetzungssystem - Google Patents

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Masataka Fujieda-shi Katsuma
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikamenten-Freisetzungssystem und insbesondere ein System zum spezifischen Freisetzen eines Medikaments im Colon des Gastrointestinaltrakts. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein System zum Freisetzen eines Medikaments spezifisch im Dickdarm des Gastrointestinaltrakts, welches ein Medikament (b) umfasst, das mit einem in einer organischen Säure lösbaren Polymermaterial (a) und einem Saccharid (c) beschichtet ist, welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt.
  • Technischer Hintergrund
  • In den vergangenen zehn Jahren kam es zu einer schnellen Entwicklung im Gebiet der Medikamentenzufuhr oder -freisetzung. Insbesondere sind eine Anzahl an Medikamentenzufuhr- oder -freisetzungssystemen entwickelt worden, die einen Einfluss auf die Freisetzungskontrolle des Medikaments bieten.
  • Bei der topischen Behandlung der Ulcerativen Colitis etc. reichert die Medikamentenfreisetzung im Colon des Gastrointestinaltraktes das Medikament in einer hohen Konzentration topisch an, ohne die Absorption des Dünndarms zu betreffen, was zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen führt, und offensichtlich für die Verbesserung der therapeutischen Wirkungen günstig ist. Wenn jedoch ein systemisches Medikament in Augenschein genommen wird, ist andererseits die Freisetzung im Colon nachteilig, da der Colon kürzer und hinsichtlich der Entwicklung von Microvilli schlechter ist, als der Dünndarm, und daher ein geringeres Oberflächengebiet hat, das für die Absorption zur Verfügung steht, und für eine polare Verbindung weniger permeabel ist. Die durchschnittliche Retentionszeit im steigenden Colon beträgt jedoch ungefähr 3 Stunden bei jüngeren Personen und ungefähr 10 Stunden bei älteren Personen (siehe Hongo et al., Nichiheika Tsukinshi, 24, 55-80, 1988), was gleich oder sogar länger als in dem Dünndarm (ungefähr 3 bis 4 Stunden) und eine lange effektive Absorptionsdauer bedeutet. Im Hinblick auf den Aspekt des Colons als Ort der Verabreichung von auf Peptiden oder auf Proteinen basierenden Medikamenten ist der Dickdarm in der Hinsicht vorteilhaft, dass keine Verdauungsenzyme sezerniert werden, und darin, dass die Peptidaseaktivität der Membran des Dickdarms niedriger ist als im Dünndarm (Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 17, 130-131 (1990). Daher wird von der Medikamentenfreisetzung im Colon erwartet, dass sie eine verbesserte systemische biologische Verfügbarkeit ergibt.
  • Eine große Anzahl an Präparaten, die den unteren Teil des Gastrointestinaltrakts zum Ziel haben, insbesondere der Colon, sind beschrieben worden. Diese Systeme werden grob in vier Arten unterteilt. Die erste ist ein verzögertes Freisetzungssystem, was dahingehend entwickelt worden ist, dass ein Medikament entsprechend der Änderung des pH-Werts freigesetzt wird, das zweite ist ein zeitverzögertes System, das so entworfen wurde, dass ein Medikament nach einer vorherbestimmten Zeit freigesetzt wird, das dritte ist ein Microflora-Enzymsystem, welches von den vorhandenen Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts Verwendung macht, und das vierte ist ein System, das von einer lectinartigen Substanz Gebrauch macht, welche für den Dickdarm spezifisch ist.
  • Das erste Freisetzungssystem vom verzögerten Typ ist ein System, das Acryl- oder Zellulose-artige enterische Beschichtungsmaterialien verwendet, und sich bei einer Änderung des pH-Werts auflöst. Aufgrund der Leichtigkeit der Herstellung sind über dieses System viele Berichte offenbart worden. Wenn das System herangezogen wird, das ein Acrylartiges enterisches Beschichtungsmaterial verwendet, Eudragit S zum Beispiel, können viele Berichte gefunden werden, beispielsweise solche von Behringer, Manchester University, Saale Co., und ähnliche. Jedoch machte die Gruppe der Manchester University 1993 bei der AAPS einen Bericht über ihre Einzeldosispräparate unter Verwendung eines enterischen Beschichtungsmaterials, was zeigte, dass das Timing der Medikamentenfreisetzung durch den Transit des Präparats im gastrointestinalen Trakt entschieden wird, statt durch die Änderung des pH-Werts, und daher ist die Spezifität für den Colon niedrig. Es ist sehr wahrscheinlich, dass andere ähnliche verzögerte Freisetzungssysteme ebenfalls bei der Colon-spezifischen Medikamentenfreisetzung ohne Erfolg sind.
  • Das zweite System für die zeitliche Freisetzung wird durch das Time Erosion System (TES) von Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. und Pulsincap von R. P. Scherer dargestellt. Bei diesem System wird der Ort der Medikamentenfreisetzung durch die Zeit des Transits eines Präparats im gastrointestinalen Trakt festgelegt, was es schwierig macht, ein Medikament mit Bestimmtheit in dem anvisierten unteren Teil des Gastrointestinaltrakts freizusetzen. Da der Transit des Präparats im Gastrointestinaltrakt maßgeblich durch die Darmentleerungszeit beeinflusst wird, werden einige Präparate enterisch gemacht. Nichtsdestotrotz ist es schwierig, ein Medikament spezifisch im Colon freizusetzen, wenn die Transitdauer eines Präparats im Dünndarm in Betracht gezogen wird, welche eine Intra- und Intervariabilität aufweist, und ebenfalls, abhängig von der beschriebenen Krankheit, variiert.
  • Das dritte System, das von Enterobakterien Verwendung macht, ist kürzlich zahlenmäßig angestiegen. Das System wird in solche klassifiziert, die die Degradierung azoaromatischer Polymere durch Azoreductase verwenden, die von Enterobakterien hergestellt wird, wie von der Gruppe der Ohio University (M. Saffran et al., Science, Vol. 233: 1081 (1986)) und der Gruppe der Utah University (J. Kpecek et al., Pharmaceutical Research, 9 (12), 1540-1545 (1992)) beschrieben worden ist, und solchen, die die Degradierung von Polysacchariden durch β-Galactosidase der Enterobacterien verwenden, wie von der Gruppe der Hebrew University beschrieben wird (nicht geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 5-508631, basierend auf einer PCT-Anmeldung), und der Gruppe der Freiberg University (K. H. Bauer et al., Pharmaceutical Researh, 10 (10), 5218 (1993)). Zusätzlich ist auf das System unter Verwendung von Chitosan, welches durch Chitosanase von Teikoku Seyaku K. K. (nicht geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 4-217924 und 4-225922 und publizierte europäische Patentanmeldung Nr. EP 454383 ) eingeschlossen. Bei diesen Systemen ist die Degradierung des azuaromatischen Polymers durch Enterobacterien langsam (J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, 9 (12), 1540-1545 (1992)), und es besteht die Befürchtung, dass schädliche Substanzen hergestellt werden, die aus der Azobindung hervorgehen, so dass die Systeme bei einer Langzeitverwendung nicht geeignet sein können. Ein Insulin-haltiges Präparat mit diesem System wurde an Beagle-Hunde tatsächlich nur verabreicht, um die geringen Wirkungen (M. Saffran et al., Biochemical Society Transactions, 18 (5), 752-754 (1990)) zu demonstrieren. Das System, das ein Polysaccharid verwendet, wird als eines angesehen, das keine Sicherheitsprobleme verursacht, da ein Material, das als Nahrungsmittelfaserstoff genommen worden ist, verwendet wird. Jedoch wird nach einem Bericht der Gruppe der Nottingham University Pectin langsam durch Enterobacterien degradiert, und ein Medikament wird in künstlichem Magensaft schneller freigesetzt (W. G. Cook et al., Pharmacueitcal Research, 10 (10), S223 (1993)). Daher kann dieses System nicht als ein Colon-spezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem angesehen werden. Gleichermaßen ist die Medikamenten-Freisetzung in künstlichem Darmsaft in dem Bericht der Hebrew University nicht kontrollierbar.
  • Das vierte System, das eine lectin-artige Substanz verwendet, die in dem Dickdarm vorhanden ist, ist von Kopecek et al. der Utah University beschrieben worden (J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Cioact. Mat., 17, 130-131 (1990)). Diese Technik betrifft ein Polymerpräparat, das durch Bindung von Fucose und eines Medikaments über eine Azobindung an ein Polymer hergestellt wird, welches eine Lectin-artige Substanz binden soll, das in dem Dickdarm von Meerschweinchen vorhanden ist, und Fucose erkennt sowie den Transit des Präparats im Colon kontrolliert, damit das Präparat das Medikament durch Einwirkung einer Azo-Reductase freisetzt. Jedoch ist das Fucose-erkennende Lectin für Meerschweinchen spezifisch und wird in Ratten nicht gefunden. Daher kann diese Technik nicht direkt auf Menschen angewendet werden.
  • Wie oben beschrieben wurde, sind alle der verschiedenen Systeme, die zuvor zur Medikamentenfreisetzung im Colon vorgeschlagen worden sind, nicht zufriedenstellend.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Untersuchungen durchgeführt, wobei sie ihr Augenmerk auf das dritte System unter Verwendung von Enterobakterien gelegt haben.
  • Bakterien, die im Körper leben, sind in der Mundhöhle häufig, im Magen aufgrund der Säure selten, und im oberen Teil des Dünndarms ebenfalls rar. Die Enterobakterien nehmen in der Abfolge des Ileum, des Blinddarms und des Colons zu. Es ist beschrieben worden, dass Saccharide, die in nicht verdauter Form zurückblieben, durch die Enterobakterien in dem Teil vom Blinddarm zum aufsteigenden Dickdarm degradiert werden, und diesen Teil schwach sauer machen (pH von ungefähr 5) (S. S. Davis, Novel Drug Delivery and ist Therapeutic Application, S. 89-101, herausgegeben von L. F. Prescott, W. S. Nimmo, gedruckt von John Willey & Sons, New York).
  • Nach dem Evans' Report (Gut, 29, S. 1035-1041, 1988) beträgt der durchschnittliche pH-Wert im mittleren Teil des Dünndarms 6,6 und der im Blinddarm beträgt 6,4, d. h. es gibt eine geringe Änderung des pH-Werts zwischen diesen zwei Stellen. In einem Bericht sagt Evans, dass der pH-Wert des Blinddarms von 4,5 bis 7,5 reicht, was eine große Variabilität unter den Individuen bedeutet. Andere Forscher haben berichtet, dass der pH-Wert im Blinddarm nicht sinkt. Es wird davon ausgegangen, dass der pH-Wert in gewisser Weise durch die Nahrung bei Versuchstieren kontrollierbar ist, aber bei Menschen nicht kontrollierbar ist.
  • Es ist daher gefordert worden, ein ortsspezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem zu entwickeln, welches nicht durch die pH-Änderungen in der Nähe des Blinddarms bei den Individuen und durch die Nahrung beeinflusst wird, und so entworfen ist, das Medikament ohne auf einer zeitlichen Kontrolle zu beruhen, spezifisch im Colon freizusetzen.
  • WO-A-8701588 offenbart eine Medikamenten-haltige Zusammensetzung. D1 scheint kein in einer organischen Säure lösliches Polymermaterial zu offenbaren.
  • Offenbarung der Erfindung
  • In ihrer Untersuchung Colon-spezifischer Medikamenten-Freisetzungssysteme, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen, dass die Erzeugung einer organischen Säure, falls möglich unter Zuhilfenahme von Enterobacterien, es möglich machen könnte, ein Medikament, das durch eine Hülle geschützt wird, freizusetzen, welche durch eine organische Säure aufgelöst wird, wodurch ein Colon-spezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem bereitgestellt wird, welches durch den pH-Wert in der Nähe des Blinddarms nicht betroffen ist und nicht auf einer zeitlichen Kontrolle beruht. Kohlenhydrate, insbesondere Saccharide, werden zuerst als ein Material angesehen, das durch Enterobacterien degradierbar ist, um eine organische Säure zu erzeugen. Saccharide, die in konventioneller Weise als Bestandteile von Präparaten verwendet worden sind, werden durch die Verdauungsenzyme im Gastrointestinaltrakt verdaut oder direkt aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Daher haben die Erfinder der Tatsache Beachtung geschenkt, dass unter den Sacchariden, die selten als Bestandteile pharmazeutischer Präparate verwendet worden sind, Saccharide vorhanden sind, die weder durch die Verdauungsenzyme verdaut werden, noch durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden. Solche Saccharide schließen Lactulose, Raffinose, Cellubiose, Stachyose und Fructooligosaccharide ein.
  • Die Erfinder haben zuerst untersucht, ob Lactulose durch Enterobacterien, die im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts vorhanden sind, degradiert wird oder nicht. Im Ergebnis wurde unerwarteterweise gefunden, dass Lactulose schnell verdaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen. Die Erfinder haben herausgefunden, dass, wenn ein Medikament (b) mit einem in einer organischen Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet wird, dem unteren Teil des Gastrointestinaltrakts zusammen mit der Lactulose zugeführt wird, die Lactulose durch Enterobacterien abgebaut wird, um schnell eine organische Säure zu erzeugen, wodurch das Polymermaterial (a) aufgelöst wird, um das Medikament (b) spezifisch im Colon freizusetzen. Die vorliegende Erfindung ist auf Grundlage dieses Befunds vollendet worden.
  • Im Ergebnis weiterer Untersuchungen haben die Erfinder herausgefunden, dass selbst, wenn ein Material, das durch Verdauungsenzyme abgebaut wird, oder direkt durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert wird, selbiges ebenfalls ähnlich Lactulose verwendet werden kann, sofern es durch Enterobacterien degradierbar ist, um leichter eine organische Säure zu erzeugen, da es möglich ist, ein derartiges Material mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) zu beschichten (d. h. einem Polymermaterial, welches nicht im Magen gelöst wird, sondern im Dünndarm), so dass das Material leicht im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts zugeführt werden kann. In diesem Fall ist es bevorzugt, dass das Material zuerst mit dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet wird, und dann mit dem enterischen Beschichtungs-Polymermaterial (d), um das Material dem unteren Teil des Gastrointestinaltrakts in effizienterer Weise zuzuführen.
  • Vom strukturellen Standpunkt her wird das Material, welches durch Einwirkung von Enterobakterien eine organische Säure erzeugt, als eines angesehen, das Kohlenhydrate, insbesondere Saccharide, und Derivate davon, wie beispielsweise Zuckeralkohole einschließt. Wenn die Bedingungen des unteren Gastrointestinaltrakts, in dem die Enterobakterien leben, in Betracht gezogen werden, wäre eine Wasserlöslichkeit für das Material von Bedeutung, um schnell eine organische Säure zu erzeugen. Als Ergebnis zahlreicher Untersuchungen wurde gefunden, dass Lactose mit mittlerer Wasserlöslichkeit und Ribose mit niedriger Wasserlöslichkeit sich schwer und mit einer so geringen Menge an Wasser lösen, das durch die Überzugsschicht des in organischer Säure löslichen Materials (a) hindurchgedrungen ist, und daher keine schnelle Erzeugung einer organischen Säure aufweisen. Andererseits wurde bei Sucrose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose mit starker Wasserlöslichkeit bewiesen, dass sie schnell eine organische Säure erzeugen, was Lactulose ähnlich ist. Andererseits wurde bezüglich der Zuckeralkohole keine schnelle Erzeugung einer organischen Säure beobachtet, selbst wenn Sorbitol und Xylitol mit hoher Löslichkeit, wie auch Mannitol mit mittlerer Wasserlöslichkeit und Maltol mit niedriger Wasserlöslichkeit verwendet wurden. Dementsprechend ist jetzt bestätigt worden, dass Saccharide, die eine hohe Wasserlöslichkeit haben, als Material für die schnelle Erzeugung einer organischen Säure besonders geeignet sind.
  • Das bedeutet, dass die vorliegende Erfindung ein System zum Freisetzen eines Medikaments in spezifischer Weise im Colon des Gastrointestinaltrakts betrifft, welches ein Medikament (b) umfasst, das mit einem in einer organischen Säure löslichen Polymermaterial (a), und einem Saccharid (c) beschichtet ist, welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt.
  • Das erfindungsgemäße System wird bevorzugt durch Beschichtung des mit Polymermaterial (a) beschichteten Medikaments (b) und des die organische Säure erzeugenden Saccharids (c) mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) ausgeführt, um diese dem unteren Gastrointestinaltrakt zuzuführen. Genauer gesagt gibt es zwei Ausführungsformen, insofern als das Medikament (b) und das Saccharid (c) getrennt oder in der gleichen Zusammensetzung wie folgt formuliert werden können.
    • 1) Formulierung in verschiedenen Zusammensetzungen: Ein System zum Freisetzen eines Medikaments in spezifischer Weise im Colon des Gastrointestinaltrakts, welches eine Zusammensetzung umfasst, die ein Medikament (b) umfasst, welches mit einem Polymermaterial (a) beschichtet ist, welches in einer organischen Säure löslich ist, welches wiederum mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist, und eine Zusammensetzung (2) umfassend ein Saccharid (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts schnell eine organische Säure erzeugt, wobei das Saccharid gegebenenfalls mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet sein kann. [Die Zusammensetzungen (1) und (2) können als Einzelpräparat oder als getrennt hergestellte Präparate verabreicht werden.]
    • 2) Formulierung in einer Zusammensetzung: Ein System zum Freisetzen eines Medikaments in spezifischer Form im Colon des Gastrointestinaltrakts, welches eine Zusammensetzung umfasst, die ein Medikament (b) umfasst, welches mit einem in einer organischen Säure löslichen Polymermaterial (a) und einem Saccharid (c) beschichtet ist, welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt, wobei diese Zusammensetzung weiter mit einem enterischen Beschichtungs-Polymermaterial (d) beschichtet ist.
  • [In dieser Zusammensetzung kann das Saccharid (c) entweder als Mischung mit dem Medikament (b) oder als Überzugsschicht auf dem Medikament (b) benutzt werden. Das zuletzt genannte System schließt eine Ausführungsform ein, bei dem das mit dem Polymermaterial (a) beschichtete Medikament (b) mit dem Saccharid (c) beschichtet ist, eine Ausführungsform, in der das Saccharid (c)-beschichtete Medikament (b) mit dem Polymermaterial (a) beschichtet ist, und eine Ausführungsform, in der das Medikament (b) mit dem Saccharid (c) und dem Polymermaterial (a) beschichtet ist.]
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen eines Colon-spezifischen Medikamenten-Freisetzungssystems, welches das Zusammenbringen von (1) einem Medikament (b) umfasst, welches mit einem in einer organischen Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist und (2) einem Saccharid (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt. Vorzugsweise ist dieses beschichtete Medikament weiter mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet, und dieses Saccharid ist gegebenenfalls mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet. Das Verfahren kann die Beschichtung einer Zusammensetzung mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) umfassen, die ein Medikament (b) umfasst, das mit einem in einer organischen Säure löslichen Polymermaterial (a) und einem Saccharid (c) beschichtet ist, welche durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure freisetzen kann.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun in genaueren Details dargestellt.
  • Das grundlegende Konzept des Colon-spezifischen Medikamenten-Freisetzungssystems der vorliegenden Erfindung wird unter Bezugnahme auf 1 diagrammartig erklärt.
  • Das System der vorliegenden Erfindung besteht aus (1) einer Einheit, die ein eine organische Säure-erzeugendes Saccharid (c) umfasst und (2) eine Einheit, die ein Medikament (b) umfasst, welches mit einer organischen Säure beschichtet ist, die durch Enterobakterien (a) erzeugt wird, welches ferner durch ein enterisches Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet ist, d. h. ein Polymermaterial, welches nicht im Magen gelöst wird, sondern im Dünndarm. Falls gewünscht, kann das Saccharid (c), welches abgebaut wird und durch Einwirkung von Enterobakterien eine organische Säure erzeugt mit einem enterischen Beschichtungs-Polymermaterial beschichtet sein. Wenn sie an Menschen oder Säuger gleichzeitig verabreicht werden, passieren diese zwei Einheiten den Magen fast ohne Beeinflussung und erreichen den Dünndarm, da der pH-Wert im Magen im Allgemeinen 6 oder niedriger ist. Im Dünndarm mit einem pH-Wert von 6 bis 7 löst sich die äußere Überzugsschicht, welche sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber auflöst, d. h. die Überzugsschicht, die aus einem enterischen Beschichtungs-Polymermaterial (d) hergestellt ist, löst sich auf. Da das Medikament (b) in der Einheit (2) durch eine innere Überzugsschicht geschützt ist, die sich bei einem pH-Wert unter 6 auflöst, d. h. die Überzugsschicht ist aus einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) hergestellt, das Medikament wird im Dünndarm nicht freigesetzt. Andererseits löst sich das Saccharid (c), welches abgebaut wird und erzeugt durch Einwirkung von Enterobakterien eine organische Säure, und welches ein Bestandteil der Einheit (1) ist, im Dünndarm. Das Saccharid (c), das sich so gelöst hat, bewegt sich vom Ileum in den Blinddarm und dann in den Colon, es durchläuft einen Abbau durch die Einwirkung der drastisch zunehmenden Enterobakterien, um eine organische Säure zu erzeugen. Bezüglich der Einheit, die das Medikament (b) enthält, löst die organische Säure, die so hergestellt wird, die Membran, die bei einem pH-Wert von unter 6 gelöst wird, d. h. das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a), wodurch das Medikament (b) spezifisch im Colon freigesetzt wird.
  • Das bedeutet, dass die vorliegende Erfindung ein Colonspezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem zum Freisetzen eines Medikaments bereitstellt, was spezifisch im Colon des Gastrointestinaltrakts freigesetzt wird, und welches ein Medikament (b) umfasst, das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) und einem Saccharid (c) beschichtet ist, welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt.
  • Das Saccharid (c), das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und welches durch Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen, ist nicht limitiert – ob es ein Monosaccharid oder ein Polysaccharid ist – sofern es schnell durch Enterobakterien degradiert werden kann, um eine organische Säure zu erzeugen. Di- oder Polysaccharide, die nicht durch Verdauungsenzyme im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden oder nicht direkt durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden, werden bevorzugt. Als Saccharid, das eine organische Säure schnell bilden kann, ist es bevorzugt, dass es schnell gelöst wird und abgebaut wird, um die organische Säure zu bilden. Dementsprechend werden solche mit großer Wasserlöslichkeit bevorzugt. Genauer gesagt, ist die Menge an Wasser, die benötigt wird, um eine 1 g Portion an Saccharid zu lösen, bevorzugt weniger als 5 ml, d. h. Saccharide mit einer Wasserlöslichkeit von mehr als 20 Gewichtsvolumen-% werden bevorzugt. Beispiele solcher Saccharide schließen Lactulose, Raffinose, Cellobiose, Stachyose und Fructooligosaccharide ein (welche synthetische Disaccharide sind, die eine hohe Abbaurate durch Enterobakterien zeigen). Die Fructooligosaccharide schließen vorzugsweise Lactosucrose ein, wie beispielsweise Nyuka Oligo LS-55p (Hayashibara Syoji K. K.).
  • Saccharide, die durch Verdauungsenzyme abgebaut werden oder direkt durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden, sind ebenfalls ähnlich der oben beschriebenen Lactulose etc. verwendbar, sofern sie mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet sind, welches sich im Magen nicht auflöst, sondern in dem Dünndarm.
  • Um diese Art von Sacchariden in dem unteren Teil des Gastrointestinaltrakts wirksamer bereitzustellen, ist es vorzuziehen, dass das zuvor mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet worden ist, und dass es dann mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet wird. Beispiele für Saccharide dieser Art sind Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose.
  • Wie oben angemerkt wurde, sind Bakterien, die im Körper leben, in der Mundhöhle häufig, im Magen aufgrund der Sauerheit selten zu finden, und sind im oberen Teil des Dünndarms ebenfalls rar. Enterobakterien nehmen dramatisch in der Reihenfolge Ileum, Blinddarm und Colon zu. Ein bemerkenswertes Merkmal, das beobachtet wird, ist ein Anstieg der anaeroben Bakterien. Beim Menschen stellen Bacteroidaceae, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp., Clostridium sp. und Peptococcaceae die überwiegende mikrobielle Flora dar, und Enterobacteriaceae sp., Streptococcus sp., Lactobacillus sp. und Veillonella sp. werden als nächste nachgewiesen. Die intestinale mikrobielle Flora ändert sich bei einem gesunden Individuum nicht, aber sie variiert zwischen Personen oder bei Stress, einer bestimmten Ernährungsform oder einer Erkrankung. Diese Variabilität ist auf spezifische Bakterien begrenzt und ist nicht so groß, dass die gesamte mikrobielle Flora, die am Abbau der Saccharide teilhat, nicht mehr nachgewiesen werden kann. Während die Bakterien Saccharide absorbieren und metabolisieren, werden zahlreiche organische Säuren erzeugt. Die organischen Säuren, die erzeugt werden, schließen hauptsächlich Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure ein, wobei sie in Abhängigkeit vom Saccharid variieren. Diese organischen Säuren werden durch den Intestinaltrakt absorbiert und werden zur Energiequelle für Menschen oder Tiere.
  • Im vorliegenden System löst sich das enterische Polymer-Beschichtungsmaterial (d) (ein Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder höher löst) in Nähe des Duodenums, und die Enterobakterien dringen zusammen mit Wasser auf der Innenseite des Präparats ein. Das organische Säure erzeugende Saccharid (c) löst sich in Wasser, und die Enterobakterien bauen das Saccharid ab, um eine organische Säure zu erzeugen. So sinkt der pH-Wert ab, und das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) (ein Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert unter 6 löst) löst sich. Wenn Wasser eintritt, tritt das Saccharid (c) aus und erfährt einen Abbau durch die Einwirkung der Enterobakterien. Wenn das enterische Polymer-Beschichtungsmaterial (d) allein verwendet wird, kann sich das die organische Säure erzeugende Saccharid (c) lösen und diffundieren, und es gibt Befürchtungen, dass die erzeugte organische Säure die erwarteten ausreichenden Wirkungen nicht hervorruft. Es wird daher empfohlen, dass eine Zusammensetzung, die das organische Säure erzeugende Saccharid (c) und das Medikament (b) enthält, mit dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, oder eine Zusammensetzung, die ein Medikament (b) umfasst mit dem Polymermaterial (a) beschichtet ist, und mit dem die organische Säure erzeugenden Saccharid (c), welche mit einem wasserdurchlässigen Freisetzungskontrollmaterial (e) beschichtet sind. Wenn die Wasserdurchlässigkeit unzureichend ist, kann sich das Saccharid nicht ausreichend lösen, und die Erzeugung von organischer Säure ist verzögert, was dazu führt, dass ausreichende Wirkungen sich nicht zeigen können. Um die Auflösung des Saccharids zu beschleunigen, kann die wasserdurchlässige, die Freisetzung kontrollierende Schicht (e) ein porenbildendes Material (f) enthalten, oder das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) kann eine Substanz mit einer höheren Wasserpermeabilität als das Polymermaterial (a) enthalten, d. h. das wasser-permeable Material (e). Wenn das organische Säure erzeugende Material (c) zwischen der Beschichtungshülle des in der organischen Säure löslichen Polymermaterials (a) und der Beschichtungshülle des enterischen Polymer-Beschichtungsmaterials (d) enthalten ist, schließen die Präparate eine Ausführungsform ein, bei der das die organische Säure bildende Saccharid (c) mit dem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, und gegebenenfalls weiter mit einem wasserdurchlässlichen Freisetzungs-kontrollierenden Material (e) beschichtet sein kann, und eine Ausführungsform, in der eine Zusammensetzung, die mit dem organische Säure erzeugenden Saccharid (c) beschichtet ist und das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) enthält.
  • Das Saccharid zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, z. B. Lactulose, welches ein synthetisches Disaccharid ist, wird durch die Enterobakterien abgebaut, die hauptsächlich Bifidobacterium, Lactobacillus und Streptococcus im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts umfassen, d. h. des Colons, um Milchsäure, Essigsäure etc. zu kontrollieren. Diabetiker zeigen eine leichte Reduzierung an Bifidobacterium und Streptococcus, aber dies scheint keinen großen Einfluss auf den Abbau der Lactulose zu haben, da keine Änderung bezüglich Lactobacillus beobachtet wird. Raffinose, Cellobiose, Stachyose, Maltose und Fructooligosaccharide werden durch die hauptsächlich vorhandene mikrobielle Flore im Colon ähnlich Lactulose schnell abgebaut, während es leichte Unterschiede bei den Enterobakterien gibt, durch die sie abgebaut werden. Dementsprechend wird davon ausgegangen, dass ihr Abbau keiner großen Variabilität unterworfen ist, wenn die mikrobielle Flora leicht variiert. Das Gleiche scheint auf Saccharose, Glucose, Xylose, Fructose, Maltose und Galactose zuzutreffen.
  • Die organische Säure, die durch Einwirkung der Enterobacterien erzeugt wird, dient dazu, den pH-Wert absichtlich zu senken, um die innere Beschichtungshülle des Polymermaterials (a) zu lösen, und ebenfalls an der Verbesserung der Medikamentenabsorption teilzuhaben.
  • Die Saccharidmenge, die durch die Enterobacterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, solange sie in einem Bereich für die allgemeine Verwendung von Exzipienten von Präparaten vorliegt. Eine geeignete Menge ist 1 zu 99,9 %, vorzugsweise 5 zu 99,9%, noch bevorzugter 10 bis 99,9%.
  • Das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a), welches erfindungsgemäß verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, sofern es pharmazeutisch annehmbar ist. Polymermaterialien, die sich bei einem pH-Wert unter 6 lösen, werden bevorzugt, und solche, die sich bei einem pH-Wert von 5,5 oder darunter lösen, sind mehr bevorzugt. Spezifische Beispiele solcher Polymermaterialien schließen Dimethylaminoethyl-methacrylat-methyl-methacrylat-butyl-methacrylat-copolymer (Produktname: Eudragit E), Polyvinylacetal-diethylaminoacetat (Produktname: AEA, von Sankyo Co., Ltd.), und Chitosan ein. Falls es gewünscht wird, kann das Polymermaterial (a) ein wasserdurchlässiges Freisetzungs-Kontrollmaterial (e) enthalten. Während es keine Beschränkung gibt, solange sie pharmazeutisch annehmbar sind, schließen Beispiele des wasserdurchlässigen Freisetzungs-Kontrollmaterials ein Polymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid ein (Produktname: Eudragit RS, hergestellt von Röhm Pharma Co.), Ethylcellulose (Produktname: Ethocel, hergestellt von Dow Chemical Co., Ltd.), Hydroxypropylmethylcellulose (Produktname: TC-5, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Hydroxypropylcellulose (Produktname: HPC, hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.), Polyethylenoxid und Polyvinylpyrrolidon. Diese Materialien können entweder einzeln oder als passende Mischung daraus verwendet werden. Falls es gewünscht ist, können sie einen Weichmacher enthalten. Während es keine Beschränkung gibt, sofern er pharmazeutisch annehmbar ist, schließt der Weichmacher Triacetin, Macrogol 400, Triethylcitrat, Tween 80 und Castoröl etc. ein.
  • Das wasserunlösliche und wasserdurchlässige Freisetzungs-Kontrollmaterial (e) dient als Schutzhülle zur Kontrolle der Freisetzung des organische Säure erzeugenden Saccharids (c) aus Tabletten oder Körnern, die selbiges enthalten, oder zum Verhindern der Diffusion der Tabletten oder Körner, die darin enthalten sind. In diesem Fall kann diese Schicht zwischen der Überzugsschicht des organische Säure löslichen Polymermaterials (a), und der Hüllschicht des enterischen Polymer-Beschichtungsmaterials (d) vorhanden sein.
  • Das Poren bildende Material (f) wird zur Beschleunigung des Wassereindringens oder zum Herstellen von Poren verwendet, durch die Enterobakterien hinreichend die Freisetzungs-Kontrollmembran durchdringen können. Das Poren bildende Material ist nicht besonders limitiert, sofern es wasserlöslich ist und eine Partikelgröße hat, die größer als die Größe von Enterobakterien ist (ungefähr 4 μm), wenn es laminiert ist. Salze (z. B. NaCl) und leicht wasserlösliche Saccharide (z. B. Glucose) werden bevorzugt.
  • Die verwendete Menge des in organischer Säure löslichen Übergangs-Polymermaterials (a) ist nicht besonders limitiert, sofern sie innerhalb eines Bereichs der allgemeinen Verwendung als Polymermaterial in pharmazeutischen Präparaten verwendet wird. Eine solche Menge ist für gewöhnlich 1 bis 50%, vorzugsweise 2,5 bis 40%.
  • Das enterische Polymer-Beschichtungsmaterial (d), d. h. das Polymermaterial, welches sich im Magen nicht löst, sondern im Dünndarm, ist nicht besonders limitiert, sofern es pharmazeutisch annehmbar ist. Polymermaterialien, die sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber lösen, werden bevorzugt. Beispiele davon schließen Methylmethacrylat-methacrylsäure (1:1), Copolymer (Produktname: Eudragit L, hergestellt von Röhm Pharma), ein Methylmethacrylat-methycrylsäure (2:1)-copolymer (Produktname: Eudrogit S, hergestellt von Röhm Pharma), ein Ethylacrylat-methacrylsäure (1:1)-copolymer (Produktname: Eudragit LD-55, hergestellt von Röhm Pharma), Hydroxypropylmethylcellulose (JPXII), Celluloseacetatphthalat (JPXII), und Shellac (JPXII) ein. Diese Materialien können entweder einzeln oder als geeignete Mischung daraus verwendet werden. Falls es gewünscht wird, kann das enterische Polymer-Beschichtungsmaterial (d) einen Weichmacher enthalten. Nützliche Weichmacher schließen Triacetin, Macrogol 400, Triethylcitrat, Tween 80, Castoröl etc. ein.
  • Der Begriff „der untere Teil des Gastrointestinaltrakts", so wie er hier verwendet wird, bedeutet den Teil vom Ileum bis zum Colon. Der Begriff „Colon", so wie er hier verwendet wird, meint den Teil des Dickdarms vom Blinddarm zum Rectum. Der „Blinddarm" ist eine Blinddarmwölbung, ab dem aus der Dickdarm beginnt, und an dessen einer Seite das Ileum offen ist.
  • Der Begriff „der obere Teil des Gastrointestinaltrakts", so wie er hier verwendet wird, meint den Teil vom Magen bis zum Duodenum, einschließlich des Jejunums.
  • Das Medikament (b), welches in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist nicht besonders beschränkt.
  • Beispielhafte Medikamente, die wirksam als Hauptwirkstoff des Präparats verwendet werden können, schließen zahlreiche Polypeptide, Proteine und Derivate davon ein, welche leicht im oberen Teil des Gastrointestinaltrakts abgebaut werden und im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts absorbiert werden, um die pharmakologischen Wirkungen zu zeigen. Beispiele für die Medikamente schließen ein Insulin, Calcitonin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon), Somatostatin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Ciclosporin, Somatomedin, Secretin, h-ANP (menschliches artial natriuretisches Peptid), ACTH (adrenocortiocotrophoides Hormon), MSH (Melanocytenstimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Bombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokinin-8), PTH (para-Schilddrüsenhormon), CGRP (Calcitoningen-ähnliches Peptid), TRH (Thyrotopin-freisetzendes Hormon), Endocerin, hGH (menschliches Wachstumshormon), Cytokine (z. B. Interleukin, Interferon, Colonien-stimulierender Faktor und Tumor-Nekrosefaktor) sowie Derivate davon.
  • Die oben genannten Peptide und Proteine schließen nicht nur natürlich auftretende Substanzen ein, sondern auch pharmakologisch wirksame Derivate und Analoga davon. Beispielsweise schließt Calcitonin, das erfindungsgemäß verwendet wird, nicht nur natürlich auftretende Produkte ein, wie beispielsweise Lachs-Calcitonin, menschliches Calcitonin, Schwein-Calcitonin, Aal-Calcitonin und Geflügel-Calcitonin, sondern auch Analoga davon, wie beispielsweise [Asu 1,7]-Aal-Calcitonin (Elcatonin). Des Weiteren schließt Insulin menschliches Insulin, Schweineinsulin, Rinderinsulin sowie deren Analoga ein, wie beispielsweise reekombinante Formen.
  • Medikamente, die für Erkrankungen des unteren Teils des Gastrointestinaltrakts wirksam sind, wie beispielsweise Morbus Crohn, ulcerative Colitis, Reizdarm und Colonkrebs, sind ebenfalls erfindungsgemäß nützlich. Beispiele solcher Medikamente schließen Salazosulfapyridin, 5-Aminosalicylsäure, Cortisonacetat, Triamincinolon, Dexamethason, Budesonid, Tegafur, Fluoruracil und Derivate davon ein.
  • Zusätzlich zu diesen physiologisch wirksamen Substanzen können zahlreiche physiologisch wirksame Substanzen als Hauptwirkstoffe verwendet werden, die in effizienter Weise aus dem unteren Teil des Gastrointestinaltrakts absorbiert werden. Beispielsweise antitussive Expectorantien, wie beispielsweise Theophyllin, Vasodilatatoren, wie Nicardipinhydrochlorid und Nifedipin, coronare Vasodilatatoren, wie beispielsweise Isosorbidnitrit, antipyretische Analgetica, wie Acetaminophen, Indomethacin, Hydrocortison, Ibuprofen und Salazopyrin können verwendet werden.
  • Um diese Medikamente im Colon leicht absorbierbar zu machen, ist es möglich, einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe zum Medikament hinzuzufügen. Geeignete Zusatzstoffe schließen Oberflächen-aktive Mittel, wie Sucrose-Fettsäure-Ester (z. B. Zuckerester, L1695, hergestellt von Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.), Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylen-hydrogeniertes Castoröl (z. B. HCO-60), und Polyoxyethylensorbitan höhere Fettsäure- Ester (z. B. Tween 80), Cholinsäure und Salze davon, wie Natriumglycocholat und Chenodeoxycholinsäure, organische Säuren und Salze davon, wie Zitronensäure, Tartarsäure, Benzoesäure und Caprylsäure, Zersetzungsförderer, wie β-Cyclodextrin, pH-Regulatoren, wie Natriumzitrat, Meglumin und MgO, Trypsinhibitoren, wie Camostatmesilat, Enzyminhibitoren, wie Aprotinin, anti-entzündliche Mittel, wie Salicylsäure, Aspirin, Natriumdichlofenac, Aromastoffe, wie Pfefferminzöl und Antibiotika, wie Bacitracin und Amphotericin B ein.
  • Unabhängig davon, ob ein Medikament sauer oder basisch ist, ist es möglich, den pH-Wert des Systems zum Zeitpunkt einzustellen, an dem sich die Tabletten auflösen, indem eine organische Säure oder eine basische Substanz verwendet wird. Die organischen Säuren schließen Zitronensäure und Tartarsäure ein, und die basischen Substanzen schließen feste Basen (z. B. MgO), basische Aminozucker (z. B. Meglumin) und basische Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin) ein.
  • Wenn ein Medikament bei einem pH-Wert von 6 oder darunter eine geringe Löslichkeit hat, können Zersetzungshilfen hinzugefügt werden. Die Zersetzungshilfe ist nicht beschränkt, sofern sie pharmazeutisch annehmbar ist. Beispiele schließen nicht-ionische Oberflächen-wirksame Mittel ein, wie beispielsweise Sucrose-Fettsäure-Ester, Glycerol-Fettsäure-Ester, Sorbitan (z. B. Sorbitan-Trioleat), Polyethylenglycol, Polyoxyethylen-hydrogeniertes Castoröl, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylenalkylester, Methoxypolyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenalkylphenylether, Polyethylenglycol-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylenalkylamine, Polyoxyethylenalkylthioether, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Copolymere, Polyoxyethylenglycerol-Fettsäure-Ester, Pentaerythritol-Fettsäure-Ester, Propylenglycolmonofettsäureester, Polyoxyethylenpropylenglycolmonofettsäureester, Polyoxyethylensorbitolfettsäureester, Fettsäurealkylolamide, und Alkylaminoxide; Gallensäure und Salze davon (z.B. Chenodeoxycholinsäure, Cholinsäure, Deoxycholinsäure, Dehydrocholinsäure und Salze davon, und Glycin oder Taurin-Konjugate davon); ionische Oberflächen-aktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Fettsäureseifen, Alkylsulfonate, Alkylphosphonate, Etherphosphate, Fettsäuresalze und basiche Aminosäuren, Triethanolaminseife, und quaternäre Alkyl-Ammoniumsalze sowie amphoterische Oberflächen-aktive Mittel, wie Betaine und Aminocarboxylsäuresalze.
  • Zum Zweck der Kontrolle der Medikamentenfreisetzung aus Tabletten können wasserlösliche Polymere, wie Polyethylenoxid, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon hinzugefügt werden.
  • Zusätzlich können ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Exzipienten, wie Stabilisatoren und Massebildner, hinzugefügt werden. Die Art dieser Zusatzstoffe kann dem Medikament entsprechend geändert werden.
  • Das Colon-spezifische Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung kann als Grundbestandteile ein Saccharid (c), welches durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen, ein Polymermaterial (a), welches durch eine organische Säure gelöst wird, welche durch den Abbau des Saccharids durch Einwirkung in Enterobakterien erzeugt wird, und ein enterisches Polymerbeschichtungsmaterial (d) umfassen. Das Präparat kann jede Dosierungsform einnehmen, beispielsweise Tabletten, Körner, feine Körner, Pulver und Kapseln.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die Ausführungsformen erklärt werden, die in den begleitenden Zeichnungen gezeigt sind, aber die vorliegende Erfindung wird nicht als hierauf beschränkt betrachtet.
  • Das Präparat, das in 2A gezeigt ist, umfasst eine Tablette oder Körnchen, das ein Medikament (b) enthält, welches mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, welches bei einem pH-Wert unter 6 gelöst wird), und eine Saccharid (c) enthaltende Tablette oder Körnchen, die mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) überzogen sind (d. h. einem Polymermaterial, welches sich nicht im Magen löst, sondern im Dünndarm, d. h. ein Polymaterial, welches sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber löst), wobei die beiden beschichteten Tabletten (oder Körner) zusammen mit einem Exzipienten in einer Tablette verpresst sind, oder in eine Kapsel gegeben werden, und die Tablette oder Kapsel weiter mit einem enterischen Polymer-Übergangsmaterial (d) überzogen ist.
  • Das in 2B gezeigte Präparat umfasst eine Medikament (b)-haltige Tablette oder ein Körnchen, das mit einem in organische Säure löslichem Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, welches sich bei einem pH-Wert unter 6 löst), und eine Saccharid (c)-haltige Tablette oder ein Körnchen, das mit einem wasserunlöslichen die Freisetzung kontrollierenden Material (e) beschichtet ist, wobei beide, d. h. die beschichtete Tablette (oder das Körnchen) zusammen mit einem Exzipienten in einer Tablette verpresst sind, oder in eine Kapsel gegeben werden, und wobei die beschichtete Tablette oder Kapsel weiter mit einem wasserunlöslichen Freisetzungs-Kontrollmaterial (e) überzogen ist, welches ein Poren-bildendes Material (f) enthält, und weiter mit einem enterischen Polymermaterial beschichtet (einem Material, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder höher löst).
  • Das Präparat, das in 2C gezeigt ist, umfasst ein Medikament (b), welches in einer Tablette oder in einem Körnchen enthalten ist, welche mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist (d. h. einem Polymermaterial, welches sich bei einem pH unter 6 löst), welche mit einem Saccharid (c) beschichtet ist, indem ein entsprechendes Additiv verwendet wird, wobei das Saccharid (c) mit einem wasserunlöslichen Freisetzungs-Kontrollmaterial (e) beschichtet ist, und weiter mit einem enterischen Polymermaterial (d) überzogen ist (d. h. einem Polymermaterial, das sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber löst).
  • Die oben beschriebenen Präparate stimmen mit dem Prinzip des Medikamenten-Freisetzungssystems der vorliegenden Erfindung überein. Verwendete Präparate gemäß des Systems werden nun unter Bezugnahme auf 2 erklärt.
  • Das Präparat, das in 2D gezeigt ist, ist leicht herzustellen und scheint zur industriellen Verarbeitung besser geeignet zu sein, um eine hohe Produktivität zu erzielen. Das bedeutet, dass eine Zusammensetzung, die ein Medikament (b) und ein Saccharid (c) umfasst, welches durch Enterobakterien abgebaut wird, um eine organische Säure zu erzeugen (z. B. Tabletten, Körner, feiner Körner oder Pulver), zuerst mit einem Polymermaterial (a) beschichtet wird, welches in einer organischen Säure gelöst ist, die durch den Abbau des Saccharids, durch Einwirkung der Enterobakterien erzeugt wird, und dann mit einem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) beschichtet ist (welches sich im Dünndarm auflöst, aber nicht im Magen). Ein Material, das wasserdurchlässig ist, kann zu dem in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) zugegeben werden, indem eine Schicht gebildet wird, oder eine Schicht aus einem wasserdurchlässigen Material (wasserlösliche Schicht) kann zwischen der Schicht des enterischen Polymer-Beschichtungsmaterials (d) (das sich bei pH 6 oder darüber löst) und der Schicht des in organischer Säure löslichen Polymermaterials (a) bereitgestellt werden (Lösung bei pH unter 6), um die wasserlösliche Membran in Form eines Sandwichs bereitzustellen. Das erhaltene Präparat in Form von Tabletten, Körnern, feinen Körnern, Pulvern etc. kann entweder als solches oder in wasserlöslichen Kapseln geladen an Menschen oder Säuger verabreicht werden, und das Präparat passiert den Magen fast ohne Beeinflussung, und erreicht den Dünndarm, da der pH-Wert im Magen im Allgemeinen 6 oder weniger ist. Während wasserlösliche Kapseln im Magen gelöst werden, bewegt sich das innere Präparat fast ohne Beeinflussung weiter in den Dünndarm. Im Dünndarm, mit einem pH-Wert von 6 bis 7, löst sich die äußere Beschichtungshülle, die sich bei einem pH-Wert von 6 oder darüber löst, d. h. die Hüllschicht, die aus dem enterischen Polymer-Beschichtungsmaterial (d) hergestellt ist. Da die Tablette (oder das Körnchen etc.) immer noch durch eine innere Beschichtungshülle geschützt ist, welche sich bei einem pH-Wert unter 6 löst, d. h. die Überzugsschicht, die aus einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) hergestellt ist, wird das Medikament nicht im Dünndarm freigesetzt. Daher passiert das Präparat auch den Dünndarm, ohne das Medikament (b) freizusetzen, bis es den Colon erreicht. Dann wird das Polymermaterial (a), welches sich bei einem pH-Wert unter 6 löst, im Colon gelöst, um das Medikament (b) freizusetzen, falls der Colon inklusive des Cecum einen pH-Wert von weniger als 6 hat, oder absichtlich so eingestellt werden kann, dass der pH-Wert niedriger als 6 ist.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Experimente und ihre Ergebnisse werden nachfolgend gezeigt, um die herausragende Wirkung des Systems und der erfindungsgemäßen Präparate zu beweisen.
  • Es wurde überprüft, dass das in organischer Säure lösliche Polymermaterial (a) aus den Polymermaterialien, die als Beschichtungsmaterialien der erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden, im Blinddarm, Dickdarm etc. gelöst wird, um das Medikament freizusetzen. Zuerst wurde ein Versuch unternommen, den pH-Wert artifiziell zu ändern, da der Blinddarm und das Colon wahrscheinlich ihre pH-Wert im Rahmen der Diät ändern (siehe Testbeispiel 1). Lactulose (100 mg/Tier), welches ein synthetisches Disaccharid ist und durch Enterobakterien spezifisch und schnell abgebaut wird (siehe Testbeispiel 2), wurde Ratten verabreicht, und der pH-Wert im Blinddarm wurde über die Zeit gemessen. Der pH-Wert reduzierte sich in 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung der Lactulose auf ungefähr 5,5 und die pH-Wert-Reduzierung hielt für 8 Stunden an (siehe Testbeispiel 3). Sulfisoxazol wurde mit Eudragit E beschichtet, das sich bei einem pH-Wert unter 6 löst, und weiter mit einem enterischen Beschichtungsmaterial Eudragit L beschichtet. Das erhaltene Sulfisoxazol-Präparat wurde an Ratten mit oder ohne Lactulose zu 200 mg/Ratte verabreicht. Im Ergebnis trat das Medikament im Plasma nach 6 Stunden nach Verabreichung in der Lactuloseverabreichten Gruppe auf, während kein Medikament im Plasma der Gruppe nachgewiesen wurde, der keine Lactulose verabreicht wurde, was die Wirkung der Lactulose zeigt (siehe Testbeispiel 4). Ein weiteres Experiment zeigte, dass der Zeitraum, welcher für ein Präparat benötigt wird, um durch den Gastrointestinaltrakt bewegt zu werden, um den Blinddarm zu erreichen, 4 bis 8 Stunden dauert.
  • Es kann daher geschlussfolgert werden, dass die Medikamenten-Freisetzung im Blinddarm stattfand.
  • Das Präparat, das in 2-B gezeigt ist, setzte sein Medikament ebenfalls nach ungefähr 5 Stunden nach der Verabreichung im Blinddarm frei (siehe Testbeispiel 5).
  • Testbeispiel 1
  • Der pH-Wert des Blinddarms von Ratten, denen Fleischfutter ad libidum gefüttert wurde, lag in einem Bereich von 7,2 bis 8,2, was höher ist als pH 5,0 bis 5,6 unter Futterbedingungen. Diese Ergebnisse zeigen die Anfälligkeit der starken pH-Variabilität im Blinddarm durch die Nahrungsform.
  • Testbeispiel 2
  • Eine 1/15 M Phosphatpuffer-Lösung (NaH2PO4·Na2HPO4; pH 7,3, nachfolgend bezeichnet als PBS) wurde durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht und auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt, indem CO2 eingeblasen wurde. Die Inhalte des Blinddarms einer männlichen SD-Ratte wurden hierin dispergiert, um eine 10 Gew./v % Dispersion der Inhalte des Blinddarms in PBS herzustellen (nachfolgend bezeichnet als C-PBS). Zu 10 ml C-PBS wurden 100 mg Lactulose gegeben, und das Gemisch wurde bei 37°C unter anaeroben Bedingungen geschüttelt (50 Stöße/min.), und die pH-Wert-Änderung wurde gemessen. Als Kontrolle wurde der gleiche Test mit nicht Lactulose verabreichtem C-PBS durchgeführt.
  • Wie in der Tabelle gezeigt wird, wurde bewiesen, dass Lactulose in den Blinddarminhalten eine Fermentierung durchläuft, um eine organische Säure zu erzeugen, die dadurch den pH-Wert reduziert. Zeit (h)
    Figure 00280001
  • Der gleiche Test wurde mit einer Mischung aus 30 Gew./v C-PBS und Lactulose durchgeführt. Wie in der Tabelle gezeigt wird, sinkt der pH-Wert der Inhalte des Blinddarms durch Zugabe von Lactulose schnell ab.
    Figure 00280002
  • Testbeispiel 3
  • Männlichen SD-Ratten, die über Nacht hungern lassen wurden, wurde eine wässrige Lactulose-Lösung (100 mg/Ratte) verabreicht, und der pH-Wert im Blinddarm wurde über die Zeit gemessen. Wie in der Tabelle gezeigt wird, wurde bestätigt, dass Lactulose im Blinddarm in vivo fermentiert, um den pH-Wert signifikant zu reduzieren.
  • Figure 00280003
  • Testbeispiel 4
  • Sulfisoxazol (SIZ) und PEG 4000 in einem Verhältnis von 1:3 gemischt, und Kapseln wurden aus Eudragit E100 (Stärke: 0,25 mm) wurden mit dem Gemisch befüllt (20 mg/Kapsel; SIZ-Gehalt: 5 mg). Eine Methanollösung aus Eudragit L100/Castoröl (5/1) (10 Gew./v %) wurde durch das Eintauchverfahren auf die Kapsel aufgetragen, um eine feste Beschichtung von 17 Gew./v % zu ergeben. Das erhaltene Präparat (SIZ-CDS) wurde einem Elutionstest nach dem Paddle-Verfahren (37°C, 100 Upm), welches in der japanischen Pharmacopeia (nachfolgend bezeichnet als JP) angegeben ist in einer ersten Flüssigkeit für 4 h und dann in einer zweiten Flüssigkeit für 4 h unterworfen. Im Ergebnis wurde das Medikament während des Tests nicht freigesetzt.
  • Das SIZ-CDS-Präparat wurde oral an männliche SD-Ratten (8 Wochen alt), die für 20 h hungern lassen wurden, zusammen mit 1 ml einer wässrigen Lactuloselösung (Lactulose: 200 mg) verabreicht, und die Sulfisoxazol-Konzentration im Plasma wurde über den Zeitraum bestimmt. In einer Kontrollgruppe wurde das gleiche Präparat zusammen mit 1 ml Wasser verabreicht. Zum Vergleich wurden 20 mg/Kapsel SIZ-PEG 4000 (1/3) in Gelatinekapseln gegeben, und die Kapseln wurden mit Eudragit L100/Castoröl (5/1) beschichtet, um ein enterisches Präparat herzustellen (SIZ-ENT). Das SIZ-ENT wurde oral an Ratten verabreicht, zusammen mit 1 ml wässriger Lactuloselösung (Lactulose: 200 mg), und aus der Carotis-Arterie wurde über den Zeitraum Blut entnommen, um die Medikamentenkonzentration im Plasma mit Hilfe eines Tsuda-Reagens zu bestimmen.
  • Wie in 3 gezeigt ist, zeigt das SIZ-CDS-Präparat in der Lactulose-verabreichten Gruppe eine signifikante Verzögerung der Freisetzung des Medikaments verglichen mit dem SIZ-ENT-Präparat, was beweist, dass das Medikament des SIZ-CDS-Präparats im unteren Teil des Gastro-Intestinaltrakts freigesetzt wird. In der Gruppe, an die keine Lactulose verabreicht wurde, wurde das Medikament kaum in Plasma nachgewiesen. Dementsprechend wurde gezeigt, dass Lactulose in SIZ-CDS im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts fermentiert, um eine organische Säure zu erzeugen, was den pH-Wert in diesem Teil senkt, wodurch Eudragit E100 sich auflöst, um das Medikament freizusetzen.
  • Testbeispiel 5
  • Eine Tablette umfassend 100 mg Lactulose wurde mit 10 Eudragit RS100 beschichtet. Die beschichtete Tablette setzt die Lactulose in ungefähr 7 Stunden frei. Getrennt davon wurde eine Tablette, die das Pigment Rot # 103 enthält, mit Eudragit E100 beschichtet. Die 2 Tabletten wurden in eine Kapsel getan, und die Kapsel wurde mit einer 10 % Dispersion aus NaCl-Partikeln beschichtet (24 Netz oder darüber) in einer Methanollösung aus Eudragit RL100. Beim Schütteln der Kapsel in 1 Gew./v % C-PBS unter anaeroben Bedingungen wurde das Pigment nach 5 h freigesetzt.
  • Testbeispiel 6
  • Die folgende Lösung wurde subkutan in nüchternem Zustand an Beagle-Hunde verabreicht. Über die Zeit wurde Blut entnommen, um die Phosphorkonzentration im Plasma unter Verwendung von Inorganic Phosphorus E-HA Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) zu bestimmen.
  • 1% Gelatinelösung enthaltend 50 IU/0,2 ml Lachs-Calcitonin (pH-3; 0,2 ml; 50 IU/Tier)
  • Wie in 8 gezeigt wird, steigt die Phosphorkonzentration im Plasma mit der Zeit in der Kontrollgruppe (nicht behandelt) an, während sie unterdrückt ist, wenn das Lachs-Calcitonin verabreicht worden ist.
  • Testbeispiel 7
  • Eine isotone Phosphatpuffer-Lösung (pH 7,3; PBS) wurde durch CO2-Einleitung auf pH 6,8 eingestellt. Die Inhalte des Blinddarms einer Ratte, die 24 h hungern lassen wurde, wurde hierin dispergiert, um eine 10 Gew./v % Dispersion der Blinddarminhalte in PBS (CPBS) herzustellen. Zu 20 ml CPBS wurden 200 mg Saccharid gegeben, und das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei 37°C geschüttelt, und der pH-wert des CPBS wurde über die Zeit gemessen.
  • Wie in 10 gezeigt ist, wurde klargestellt, dass Maltose, Glucose, Fructose, Fructooligosaccachrid, Sucrose, Fructose und Galactose unter diesen Bedingungen durch Enterobakterien abgebaut werden, um eine organische Säure zu erzeugen, ähnlich wie bei Lactulose.
  • Das erfindungsgemäße System wird entworfen, um ein Medikament spezifisch im Colon zu verabreichen, wodurch es möglich wird, das Medikament in einer hohen Konzentration an eine betroffene Stelle im Dickdarm zu bringen, während nachteilige Nebenwirkungen des Medikaments vermieden werden, und es auch möglich machen, die Medikamente in wirksamer Weise zu verabreichen, die zufriedenstellend durch den Dickdarm absorbiert werden.
  • Wie in den Beispielen und Testbeispielen beschrieben ist, wurde geprüft, dass jedes der Medikamente, das getestet wurde, absorbiert werden kann.
  • Deswegen stellt die vorliegende Erfindung ein Präparationsverfahren für allgemeine Zwecke unabhängig von den physikalischen Eigenschaften von Medikamenten bereit.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, das den Mechanismus der Medikamentenfreisetzung im Colon entsprechend dem Colonspezifischen Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • In 1, (a)... in organischer Säure lösliches Polymermaterial; (b)... Medikament; (c)... Saccharid, das unter Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts schnell eine organische Säure erzeugt; und (d)... enterisches Polymerbeschichtungsmaterial.
  • 2 zeigt Beispiele des Colon-spezifischen Medikamenten-Freisetzungssystems der vorliegenden Erfindung.
  • In 2, (a)... in organischer Säure lösliches Polymermaterial; (b)... Medikament; (c)... Saccharid, das durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts schnell eine organische Säure erzeugt; und (d)... enterisches Polymerbeschichtungsmaterial; (e)... wasserunlösliches Freisetzungs-Kontrollmaterial; (f)... Poren-bildendes Material; und (g)... Exzipient.
  • 3 ist ein Graph, der die Änderung der Medikamentenkonzentration im Plasma über die Zeit bei Ratten der Gruppe zeigt, denen das erfindungsgemäße System gegeben wurde, das ein SIZ-CDS-Präparat mit Sulfisoxazol und Lactulose enthält, die Gruppe, der ein Präparat mit enterischer Beschichtung verabreicht wurde (Vergleichsbeispiel 1), und die Gruppe, der ein Kontrollsystem verabreicht wurde, das das SIZ-CDS-Präparat und Wasser (Vergleichsbeispiel 4) umfasst.
  • 4 ist ein Graph, der die Änderung des Medikamenten-Freisetzungsverhaltens (Freisetzungsrate) aus einem Colonspezifischen Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung (Beispiel 2) in künstlichem Darmsaft oder künstlichem Darmsaft mit 1 Gew./v % der Inhalte des Blinddarms über die Zeit zeigt.
  • 5 ist ein Graph, der die Änderung der Medikamentenkonzentration im Plasma als Funktion der Zeit in Beagle-Hunden in nicht nüchternem Zustand zeigt, die ein Colon-spezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung enthaltend 5-Aminosalicylsäure (Beispiel 3) oder ein Präparat mit enterischer Beschichtung erhalten haben.
  • 6 ist ein Graph, der die Änderung des Glucoseniveaus im Plasma als Funktion der Zeit in nüchternen Beagle-Hunden zeigt, welche ein Colon-spezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung erhalten haben, das Insulin enthält (Beispiel 5).
  • 7 ist ein Graph, der die Änderung im Glucoseniveau im Plasma als Funktion der Zeit in Beagle-Hunden im nüchternen Zustand zeigt, die ein Colon-spezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem der vorliegenden Erfindung erhalten haben, das Insulin enthält (Beispiel 10).
  • 8 ist ein Graph, der die Änderung der Phosphor 1-Konzentration im Plasma als Funktion der Zeit in Beagle-Hunden im nüchternen Zustand zeigt, die subkutan Lachscalcitonin erhielten, zusammen mit dem Ergebnis einer Kontrollgruppe (nicht behandelt) (Testbeispiel 6).
  • 9 ist ein Graph, der die Änderung der Phosphorkonzentration im Plasma als Funktion der Zeit in Beagle-Hunden im nüchternen Zustand zeigt, die ein Colonspezifisches Medikamenten-Freisetzungssystem erhalten haben, das Lachscalcitonin enthält (Beispiel 28), zusammen mit den Ergebnissen einer Kontrollgruppe (nicht behandelt) und einer Gruppe mit subkutaner Verabreichung.
  • 10 ist ein Graph, der die Änderung des pH-Werts als zeitliche Funktion der Zeit in einer isotonen Phosphatpufferlösung zeigt, welche die Inhalte des Blinddarms einer Ratte in nüchternem Zustand enthält, der Saccharide verschiedener Arten verabreicht worden sind (Testbeispiel 7).
  • Die vorliegende Erfindung wird nun in genaueren Details unter Bezugnahme auf die Beispiele dargestellt, aber es sollte so verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung nicht hierauf beschränkt ist.
  • Beispiel 1
  • Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen und Lactulose sowie 5 eines Pigments (Rot # 103) enthalten, wurden hergestellt. Die Tabletten wurden in einem unterschiedlichen Verhältnis beschichtet, wie in der folgenden Tabelle gezeigt, und die beschichteten Tabletten wurden einem Elutionstest in der JP 1. Flüssigkeit und einem 1 Gew./v % C-PBS unterworfen. Die initiale Medikamenten-Freisetzungszeit in C-PBS war in jedem Fallkürzer als die in JP 2. Flüssigkeit. Anfängliche Medikamenten-Freisetzungsdauer (h)
    Figure 00340001
    Beispiel 2
    5-Aminosalicylsäure (5-ASA) 50,0 mg
    Lactulose 50,0 mg
    MgO 8,2 mg
    Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg
    Mannitol 66,8 mg
    Maltose 3,5 mg
    Gesamt: 180,0 mg
  • 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO für die Neutralisierung, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurde in einem Mörser gemischt und zur Herstellung von Tabletten hergerichtet. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit L100/Castoröl (5/1) mit Hilfe einer Beschichtungsvorrichtung vom Vakuum-Lufttrockner-Typ (Hicoater Model HCT-30, hergestellt von Freund Sangyo K.K.) beschichtet, um enterische Tabletten herzustellen. Die enterisch beschichteten Tabletten wurden weiter mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit E100 beschichtet und weiter mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) beschichtet, um ein System der vorliegenden Erfindung zu gewinnen.
  • Die Ergebnisse eines Auflösetests in JP 2. Flüssigkeit und in einer 1 Gew./v % Dispersion der Inhalte des Blinddarms werden in 4 gezeigt. Die Medikamenten-Freisetzungs-Initiationsdauer in den 1 Gew./v % Blindarminhalten wurden um ungefähr 1/6 gegenüber der in JP 2. Flüssigkeit reduziert. Im Ergebnis wurde die Medikamenten-Freisetzung aus dem Präparat durch die Einwirkung von Enterobakterien beschleunigt. Die Freisetzungsrate in den Blinddarminhalten war höher als in der JP 2. Flüssigkeit.
  • Das erfindungsgemäße System wurde zusammen mit 30 ml Wasser oral an Beagle-Hunde (n = 3, Proben 1, 2 und 3) in nüchternem Zustand verabreicht. Als Kontrolle wurde ein enterisch beschichtetes Präparat verwendet. Über den Zeitraum wurde Blut abgenommen, um die Medikamentenkonzentration im Plasma mit Hilfe von Fluoreszenz-HPLC zu bestimmen. Im Ergebnis ist die Medikamenten-Freisetzung des erfindungsgemäßen Systems im Vergleich mit dem Präparaten mit enterischer Beschichtung verzögert. Die Transitdauer aus dem Dünndarm in den nüchternen Beagle-Hunden beträgt ungefähr 1 Stunde, und der Zeitraum zum Erreichen des Colons beträgt durchschnittlich ungefähr 2–3 Stunden, wird aber beträchtlich durch die Darmentleerungszeit beeinflusst. Das Auftreten von 5-Aminosalicylsäure im Plasma nach oraler Verabreichung des Präparats der vorliegenden Erfindung beträgt 3 Stunden und ist verglichen mit dem Präparat mit enterischer Beschichtung um 1 Stunde oder mehr verzögert. Anhand dieser Ergebnisse ist gezeigt worden, dass das erfindungsgemäße Präparat das Medikament im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts schnell freisetzt. Beispiel 3
    5-Aminosalicylsäure 100,0 mg
    Lactulose 50,0 mg
    MgO 16,4 mg
    Actisol 7,5 mg
    Gesamt: 173,9 mg
  • 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO für die Neutralisierung, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. Die Tabletten wurden mit einer 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung aus Eudragit L100/Castoröl (5/1) mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet, um Tabletten mit enterischer Beschichtung herzustellen. Des Weiteren wurden Tabletten mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit E100 mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet, und weiter mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes Präparat zu gewinnen.
  • Die Auflösungs-Initiationsdauer des Präparats der vorliegenden Erfindung in JP 2. Flüssigkeit betrug 18 Stunden.
  • Das erfindungsgemäße System wurde zusammen mit 30 ml Wasser oral an Beagle-Hunde in nicht nüchternem Zustand (n = 3) verabreicht. Als Kontrolle wurde das Präparat mit enterischer Beschichtung in ähnlicher Weise verabreicht. Über die Zeit wurde Blut abgenommen, um die Medikamenten-Konzentration im Plasma mit Hilfe der Fluoreszenz-HPLC zu bestimmen.
  • Wie in 5 gezeigt ist, ist das erfindungsgemäße System hinsichtlich der Medikamenten-Freisetzung im Vergleich mit dem Präparat mit enterischer Beschichtung offensichtlich verzögert. Die Transitdauer des Präparats in Beagle-Hunden im Dünndarm in nicht nüchternem Zustand beträgt ungefähr 1 Stunde. Daher ist gezeigt worden, dass das erfindungsgemäße System das Medikament im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts freisetzt, selbst mit der möglichen Intervariabilität der Darmentleerungszeit, die in Betracht gezogen wird. Beispiel 4
    Natrium-5-aminosalicylat 100,0 mg
    Lactulose 50,0 mg
    Actisol 7,5 mg
    Gesamt: 157,5 mg
  • Natrium-5-aminosalicylat, Lactulose und der Zusatzstoff wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit E100 beschichtet mit Hilfe eines Hicoaters und dann weiter mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1), um ein System der vorliegenden Erfindung zu gewinnen.
  • Die Ergebnisse eines Auflösungstests in der JP 2. Flüssigkeit und in 1 Gew./v % Blinddarminhalten zeigten, dass die Medikamten-Freisetzungs-Initiationsdauer des Präparats in den Blinddarminhalten um ungefähr 1/6 im Vergleich mit der JP 2. Flüssigkeit reduziert waren. Beispiel 5
    Insulin 10 mg
    Lactulose 100 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 250 mg
  • Insulin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, um Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in gleicher Weise wie in Beispiel 4 (mit Hilfe eines Hicoaters), um das erfindungsgemäße Präparat herzustellen.
  • Zwei Tabletten des Präparats wurden oral an Beagle-Hunde verabreicht (n = 3, Proben 1, 2 und 3) in nüchternem Zustand zusammen mit 30 ml Wasser. Über die Zeit wurde Blut abgenommen, um die Glucoseniveaus in dem Plasma mit Hilfe eines Glucose-Messkits zu bestimmen.
  • Wie in 6 gezeigt wird, wurde eine Reduzierung des Glucoseniveaus im Plasma 4 oder 5 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Wenn die Zeit in Betracht gezogen wird, die das Präparat braucht, um den Colon der Beagle-Hunde in nüchternem Zustand zu erreichen, wurde gezeigt, dass das erfindungsgemäße System das Medikament im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts freisetzt, wodurch Insulin absorbiert werden kann. Beispiel 6
    Insulin 20 mg
    Lactulose 108 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Natriumlaurylsulfat 12 mg
    Gesamt: 180 mg
  • Insulin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt werden. Die Tabletten wurden zuerst mit 11 Gew.-% Eudragit E100 beschichtet und dann mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in gleicher Weise wie in Beispiel 4 (mit Hilfe eines Hicoaters), um das erfindungsgemäße Präparat herzustellen.
  • Das erhaltene Präparat wurde oral an Beagle-Hunde im nüchternen Zustand zusammen mit 30 ml Wasser verabreicht.
  • Über den Zeitraum wurde Blut abgenommen, um das Glucoseniveau im Plasma mit Hilfe eines Glucosemesskits zu bestimmen.
  • Im Ergebnis wurde eine anhaltende Reduzierung der Plasma-Glucoseniveaus beobachtet. Beispiel 7 Tablette 1
    5-Aminosalicylsäure 50,0 mg
    MgO 8,2 mg
    Actisol 5,7 mg
    Gesamt: 63,9 mg
    Tablette 2
    Lactulose 100 mg
  • 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO für die Neutralisierung und der Zusatzstoff wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt werden. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit E100 beschichtet, indem ein Hicoater verwendet wurde. Die Tabletten aus Lactulose wurden hergestellt und mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v Methanollösung Eudragit L100/Castoröl (5/1) hergestellt. Jede der Medikamenten-Tabletten und die Lactulose-Tablette und 200 mg Lactulose wurden in eine # 1 Gelatinekapsel gegeben. Die Kapsel wurde mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) beschichtet, um das erfindungsgemäße System zu gewinnen. Beispiel 8 Tablette 1
    5-Aminosalicylsäure 50,0mg
    MgO 8,2 mg
    Actisol 5,7 mg
    Gesamt: 63,9 mg
    Tablette 2
    Lactulose 100 mg
  • 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO für die Neutralisierung und der Zusatzstoff wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt werden. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v Methanollösung Eudragit E100 beschichtet, indem ein Hicoater verwendet wurde. Die Tabletten aus Lactulose wurden hergestellt und mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung Eudragit RS100/Triacetin (5/1) hergestellt. Jede der Tabletten 1 und die Tablette 2 und 200 mg Lactulose wurden in eine # 1 Gelatinekapsel gegeben. Die Kapsel wurde zuerst mit einer Methanoldispersion von Eudragit RS100L/NaCl (Partikelgröße: 75 bis 355 μm) (1/2) beschichtet und dann mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1), um das erfindungsgemäße System zu gewinnen. Beispiel 9 Tablette
    5-Aminosalicylsäure 100,0 mg
    MgO 16,4 mg
    Actisol 5,7 mg
    Gesamt: 122,1 mg
  • 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), MgO für die Neutralisierung und der Zusatzstoff wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt werden. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v Methanollösung Eudragit E100 beschichtet, indem ein Hicoater verwendet wurde. Die beschichteten Tabletten wurden weiter einer Pulverbeschichtung mit Lactulose unter Verwendung einer TC-5-Lösung als Bindemittel unterworfen, um 50 mg Lactulose pro Tablette zu ergeben. Die Lactulose-beschichteten Tabletten wurden mit 11 Gew.-% einer 10 Gew./v % Methanollösung von Eudragit RS100L/Triacetin (5/1) mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet und dann weiter mit 12 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1), um das erfindungsgemäße System zu gewinnen.
  • Beispiel 10
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten, die in Beispiel 5 hergestellt worden sind, sukzessive mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS 100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in dieser Reihenfolge mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Zwei Tabletten des Präparats wurden zusammen mit 30 ml Wasser oral an Beagle-Hunde verabreicht (n = 3; Proben 1, 2 und 3), die sich in einem nüchternen Zustand befunden haben, und Blut wurde über die Zeit abgenommen, um die Glucoseniveaus im Plasma zu bestimmen.
  • Wie in 7 gezeigt ist, wurde die Insulinabsorption durch das Einschließen von Eudragit RS100L in Eudragit E100 verbessert. Beispiele 11 bis 12
    Figure 00420001
  • Insulin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten nacheinander mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), mit 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in dieser Reihenfolge beschichtet, indem ein Hicoater verwendet wurde, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Zwei Tabletten des Präparats wurden oral an Beagle-Hunde im nüchternen Zustand gemeinsam mit 30 ml Wasser verabreicht und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um die Glucoseniveaus im Plasma zu bestimmen.
  • Im Ergebnis wurde die Insulinabsorption verbessert. Beispiele 13 bis 17
    Figure 00430001
  • Insulin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt werden können. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten nacheinander in dieser Reihenfolge mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) beschichtet, indem ein Hicoater verwendet wurde, um ein System der vorliegenden Erfindung zu gewinnen.
  • Eine Tablette des Präparats wurde zusammen mit 30 ml Wasser oral an Beagle-Hunde in nüchternem Zustand verabreicht, und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um das Glucoseniveau im Plasma zu bestimmen.
  • Im Ergebnis wurde eine Verbesserung der Insulinabsorption beobachtet. Beispiele 18 und 19
    Figure 00440001
  • Insulin, Lactulose und ander Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten nacheinander mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in dieser Reihenfolge mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Zwei Tabletten des Präparats des Beispiels 18 wurden oral an nüchterne Beagle-Hunde zusammen mit 30 ml Wasser verabreicht, und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um das Glucoseniveau im Plasma zu bestimmen.
  • Die Insulinabsorptionsdauer wurde durch die Zugabe von 3% Polyethylenoxid (8,25 mg) um 3 bis 5 Stunden verlängert. Beispiel 20
    Insulin 10 mg
    Lactulose 100 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 13 mg
    Natriumglycocholat 100 mg
    Gesamt: 300 mg
  • Insulin, Lactulose und ander Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten nacheinander mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) in dieser Reihenfolge mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Zwei Tabletten des Präparats wurden zusammen mit 30 ml Wasser oral an nüchterne Beagle-Hunde verabreicht, und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um das Glucoseniveau im Plasma zu bestimmen.
  • Im Ergebnis wurde die Absorptions-Initiationsdauer verkürzt und eine Verbesserung der Absorption beobachtet. Das scheint daran zu liegen, dass der Anstieg der Mengen an Zitronensäure den pH-Wert leicht reduzierte, aber in einem Ausmaß, dass Eudragit E100 noch immer ungelöst bleibt, so dass der pH schnell auf einen Wert geändert wird, bei dem sich Eudragit E100 lösen kann, sobald durch die Einwirkung der Enterobakterien die Fermentierung beginnt. Beispiele 21 bis 24
    Figure 00450001
  • Lachscalcitonin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten in dieser Reihenfolge mit Hilfe eines Hicoaters nacheinander beschichtet mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1), um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Eine einzelen Tablette des Präparats, welche in den Beispielen 21, 22 oder 24 gewonnen wurden oder zwei Tabletten des Präparats, das in Beispiel 23 gewonnen wurde, wurde oral zusammen mit 30 ml Wasser an Beagle-Hunde verabreicht, und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um den Phosphorgehalt im Plasma zu bestimmen.
  • In allen Formulierungen wurde eine Reduzierung der Phosphorkonzentration im Plasma beobachtet, wenn es mit den entsprechenden Kontrollgruppen verglichen wurde. Beispiele 25 bis 28
    Figure 00460001
  • Lachscalcitonin, Lactulose und andere Zusatzstoffe wurden in einem Mörser gemischt, und so hergerichtet, dass Tabletten hergestellt wurden. In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die Tabletten in dieser Reihenfolge mit Hilfe eines Hicoaters nacheinander beschichtet mit 11 Gew.-% Eudragit E100/Eudragit RS100L (9/1), 1 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1), um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.
  • Eine einzelne Tablette des Präparats, welche in den Beispielen 25, 26 oder 28 gewonnen wurden oder zwei Tabletten des Präparats, das in Beispiel 27 gewonnen wurde, wurde zusammen mit 30 ml Wasser oral an Beagle-Hunde verabreicht, und das Blut wurde über die Zeit abgenommen, um den Phosphorgehalt im Plasma zu bestimmen.
  • In allen Formulierungen wurde eine Reduzierung der Phosphorkonzentration im Plasma beobachtet, wenn es mit den entsprechenden Kontrollgruppen verglichen wurde. Die im Beispiel 28 erhaltenen Ergebnisse werden in 9 gezeigt.
  • 9 zeigt die Änderungen der durchschnittlichen Phosphorkonzentration im Plasma in der Gruppe, der das Präparat nach Beispiel 28 verabreicht worden ist (500 IU/Tier, n = 3) in der Kontrollgruppe (nicht behandelt, n = 3) und in der Gruppe, der das Präparat subkutan verabreicht worden ist (50 IU/Tier, n = 3).
  • In der Kontrollgruppe stieg die Phosphokonzentration im Plasma als Funktion der Zeit vom Beginn der Blutabnahme an, und erreichte ein Maximum von 150% nach 10 Stunden nach Beginn des Tests, und sank dann. Im Gegensatz dazu wurde die Phosphorkonzentration im Plasma in der Gruppe, der eine subkutane Verabreichung gegeben wurde, sofort nach Verabreichung unterdrückt (die Wirkung des Medikaments erreicht bei dieser Dosis von 50 IU/Tier keine Sättigung). In der Gruppe des Präparats aus Beispiel 28 wurde, obwohl die Phosphorkonzentration, die zum 2-Stunden-Zeitpunkt gemessen worden ist, einen Anstieg zeigt, der dem der Kontrollgruppe ähnelt, eine signifikante Wirkung der Unterdrückung des Anstiegs der Phosphorkonzentration zum und nach dem 4-Stunden-Zeitpunkt beobachtet, da das Medikament nicht freigesetzt wird, bis das Präparat den Colon erreicht, und die Absorption des Lachscalcitonins bestätigt wurde. Die Wirkung wurde als gleich der angesehen, die mit einer subkutanen Verabreichung erzielt wurde.
  • Ähnliche Wirkungen wurden in den Beispielen 21 bis 27 beobachtet. Beispiel 29
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
    Lactulose 100 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden weiter mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet. Getrennt davon wurde Lactulose in Tabletten gebracht und mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) mit Hilfe eines Hicoaters beschichtet.
  • Jede der zwei Arten von Tabletten wurde in Gelatinekapseln gegeben, um ein erfindungsgemäßes System herzustellen. Beispiel 30
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Natriumglycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um Tabletten herzustellen.
  • Die Tabletten wurden mit 2 Gew.-% Eudragit E100 (Hicoater) beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden weiter nacheinander mit 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (5/1), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (2/1), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (1/1) (Hicoater), 2 Gew.-% Eudragit E100/Lactulose (1/2) und schließlich ein 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System herzustellen. Beispiel 31
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
    Lactulose 50 mg
    TC-5 gleiche Menge
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 (Hicoater) beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden mit Lactulose unter Verwendung einer TC-5-Lösung als Bindemittel beschichtet, um ein Gewicht der Lactulose-Beschichtung von 50 mg pro Tablette zu erreichen. Die Tabletten wurden weiter mit Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen. Beispiel 32
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Lactulose 100 mg
    Gesamt: 250 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Natriumglycocholat wurden in einem Mörser gemischt, um Tabletten herzustellen.
  • Die Tabletten wurden mit Lactulose beschichtet und dann weiter nacheinander mit 11 Gew.-% Eudragit E100, 2 Gew.-% TC5E und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen. Beispiel 33 Tablette 1
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
    Tablette 1
    Lactulose 100 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure, Glycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um die Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 (Hicoater) beschichtet. Lactulose wurde zu Tabletten verabreicht und mit 11 Gew.-% Eudragit L100 (Hicoater) beschichtet. Die zwei Tabletten wurden in eine Gelatinekapsel gegeben und die Kapseln wurden weiter mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen. Beispiel 34
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um die Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden mit 4 Gew.-% AEA/Lactulose (8/1) (Hicoater) beschichtet. Die Tabletten wurden weiter nacheinander mit 2 Gew.-% AEA/Lactulose (4/1), 2 Gew.-% AEA/Lactulose (2/1), 2 Gew.-% AEA/Lactulose (1/1) (Hicoater) und 2 Gew.-% AEA/Lactulose (1/2) beschichtet. Schließlich wurden die Tabletten mit 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater) beschichtet, um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen. Beispiel 35
    Insulin 10 mg
    Meglumin 30 mg
    Zitronensäure 10 mg
    Glycocholat Na 100 mg
    Gesamt: 150 mg
    Lactulose 100 mg
  • Insulin, Meglumin, Zitronensäure und Glycocholat Na wurden in einem Mörser gemischt, um Tabletten herzustellen. Die Tabletten wurden mit 11 Gew.-% Eudragit E100 (Hicoater) beschichtet. Die Tabletten wurden dann nacheinander mit 100 mg Lactulose unter Verwendung von TC5E als Bindemittel beschichtet, mit 11 Gew.-% Eudragit E100 und 11 Gew.-% Eudragit L100/Castoröl (5/1) (Hicoater), um ein erfindungsgemäßes System zu gewinnen.

Claims (7)

  1. System zum spezifischen Freisetzen eines Medikaments im Kolon des Gastrointestinaltrakts, welches ein Medikament (b) umfaßt, das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, und ein Saccharid (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt.
  2. System nach Anspruch 1, welches eine Zusammensetzung umfaßt, die ein Medikament (b) umfaßt, welches mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, welches weiter mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist, und eine Zusammensetzung, die ein Saccharid (c) umfaßt, welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt.
  3. System nach Anspruch 2, worin das Saccharid mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist.
  4. System nach Anspruch 1, welches eine Zusammensetzung umfaßt, die das Medikament (b) umfaßt, welches mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, und mit dem Saccharid (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt, wobei die Zusammensetzung weiter mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist.
  5. Verfahren zum Bilden eines kolonspezifischen Medikamenten-Freisetzungssystems, das das Zusammenbringen (1) eines Medikaments (b), das mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, und (2) eines Saccharids (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt, umfaßt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin dieses beschichtete Medikament weiter mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist und das Saccharid gegebenenfalls mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d) beschichtet ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, das das Beschichten einer Zusammensetzung umfaßt, die ein Medikament (b) umfaßt, welches mit einem in organischer Säure löslichen Polymermaterial (a) beschichtet ist, und ein Saccharid (c), welches durch Einwirkung von Enterobakterien im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts eine organische Säure erzeugt, mit einem enterischen Beschichtungspolymermaterial (d).
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