DE3686936T2

DE3686936T2 - Am zielorgan wirkendes enterales abgabesystem.

Info

Publication number: DE3686936T2
Application number: DE8686309305T
Authority: DE
Inventors: John Desmond Davies; Arnold Rubinstein; Elka Touitou
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1985-11-29
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2006-11-29
Also published as: ES2035821T3; US4910021A; JPS62195324A; IL77186A0; EP0225189A2; JP2633843B2; EP0225189B1; DE3686936D1; ATE81287T1; EP0225189A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein zielgerichtetes Enteralabgabesystem, welches das Freisetzen eines Medikaments in einem Bereich des Darms wie dem Dickdarm ermöglicht, in dem das Medikament nicht wesentlich von den Verdauungssäften beeinträchtigt wird.
Bestimmte Arzneimittel wie Insulin oder andere Proteine oder Peptide weisen eine geringe Wirksamkeit auf, wenn sie einem Patienten oral verabreicht und ungeschützt durch den Magen hindurchgehen gelassen werden.
Zum Beispiel ist die geringe Wirksamkeit von oral verabreichtem Insulin bei Patienten mit Diabetes hauptsächlich auf zwei Eigenschaften dieser Substanz zurückzuführen:
(a) Insulin ist ein Bauchspeicheldrüsenhormonpeptid und somit während des Hindurchgehens durch den Magen-Darm-Trakt, hauptsächlich in dessen oberem Bereich, proteolytischer Inaktivierung unterworfen;
(b) Insulin tendiert in starkem Ausmaß zu Selbst-Assoziierung zur Bildung von Oligomeren mit höherem Molekulargewicht, und als Ergebnis dieser Erhöhung des Molekulargewichts ist die Menge an Insulin, die durch Diffusion durch Darmmembranen hindurchgeht, nicht ausreichend, um merkliche therapeutische Wirkungen zu erreichen.
Miterfinder der vorliegenden Erfindung (Touitou et al., J.Pharm.Pharmacol. (1980), 32, 108-110) haben gezeigt, daß bei Ratten beträchtliche Hypoglykämie hervorgerufen werden kann, wenn Insulin intrajejunal in Gegenwart eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, Cetamacrogol TM1000, als Absorptionspromoter injiziert wird. Sie meinten, daß Insulinabsorption durch orale Verabreichung eines Produktes mit geeigneter Beschaffenheit erreicht werden könnte, das Insulin und oberflächenaktives Mittel enthält, vorausgesetzt, daß das Insulin durch eine geeignete Beschichtung gegen Abbau während seines Hindurchgehens durch die jejunale Absorptionsstelle geschützt ist.
Die US-4406896 und US-4464363 beschreiben rektal verabreichte Arzneimittelformen die, zusätzlich zum Arzneimittel, einen Absorptionspromoter wie 5-Methoxysalicylsäure einschließen, um die Absorption des Arzneimittels in den Blutstrom vom Rektum her zu erhöhen.
Derartige rektale Verabreichung ist jedoch für den Patienten unangenehm.
Die GB-B-2123695 beschreibt oral verabreichbare Dosierungsformen, die aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, die 5-Aminosalicylsäure enthält, zur lokalen Behandlung von Störungen im Dickdarm oder Rektum. Die Dosierungsform ist mit einer 60 bis 150 um dicken Schicht Eudragit S - einem im Handel erhältlichen anionischen Polymer, das ein teilweise methylverestertes Methacrylsäurepolymer ist ("Eudragit" ist eine Marke) - beschichtet. Die Beschichtung ist in den Magen- und Darmsäften unter einem pH-Wert von 7 unlöslich, aber in Dickdarmsäften löslich, so daß die orale Dosierungsform intakt bleibt, bis sie den Dickdarm erreicht.
Die EP-A-0036145 und EP-A-0036534 beschreiben den Einsatz von Hydroxyaryl- oder Hydroxyaralkylsäuren, -salzen, -amiden oder -estern zur Erhöhung der oralen Absorptionsrate von polaren bioaktiven Agenzien bzw. ß-Laktamen, und erwähnen den Einsatz von Hydroxymethylpropylzellulosephthalat als eine darmlösliche Beschichtung. Die EP-A-0108295 beschreibt den Einsatz verschiedener langkettiger Alkohole, Fettsäuren und Glyzeriden als Absorptionspromoter für β-Laktame und erwähnt verschiedene darmlösliche Beschichtungen einschließlich derjenigen der einzelnen Acrylcopolymere Eudragit S & L. Die GB-A-1155236 erwähnt auch den Einsatz von Eudragit S als eine darmlösliche Beschichtung.
Die US-A-4432966 beschreibt komprimierte Tabletten zur Zersetzung im Dickdarm, welche Tabletten aktive Ingredienzien wie Neomycin und Prednisolon enthalten. Die Tabletten sind mit einer doppelten Beschichtung versehen, von denen die innere mikrokristalline Zellulose und ein filmbildendes Polymer enthält, das durch ein neutrales oder alkalisches Medium nicht abgebaut wird, und die äußere eine pharmazeutisch verträgliche darmlösliche Beschichtung ist.
Jedoch sind derartige Zusammensetzungen nicht dafür entwickelt worden, beträchtliche Mengen an Wirkstoff in den Blutkreislauf zu absorbieren.
Somit sind, obwohl das vom praktischen Standpunkt aus in hohem Maße wünschenswert ist, Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln wie Insulin, welche Arzneimittel durch die Verdauungssäfte angegriffen werden können, bisher nicht erfolgreich gewesen.
Das Problem besteht daher darin, sowohl Arzneimittel wie etwa Peptide vor Proteolyse zu schützen, als auch nützliche Absorption vom Dickdarm in den Blutkreislauf zu erreichen. Wir haben ein Abgabesystem einer beschichteten Kapsel mit bestimmten Substanzen im Kapselinhalt gefunden, das zu einer Erhöhung der Absorption vom Darm her führt.
Dieses Abgabesystem führt zu einer Verringerung der Arzneimittelinaktivierung und einer Steigerung der Arzneimittelabsorption.
Die Erfindung schafft eine Kapsel zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffes (in der Folge "Arzneimittel"), welche Kapsel mit einem Film oder einer filmbildenden Zusammensetzung beschichtet ist und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, welche Zusammensetzung das Arzneimittel, einen Absorptionspromoter, der zur Steigerung der Absorption des Arzneimittels vom Darm in den Blutkreislauf fähig ist, und, wenn angebracht, einen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthält. Die filmbildende Zusammensetzung umfaßt ein Acrylpolymer, das eine Mischung aus Acrylcopolymeren ist, so daß der Film bei einem pH-Wert unter 7 ausreichend unlöslich ist, um fähig zu sein, die Kapselhülle und die pharmazeutische Zusammensetzung darin vor den Verdauungssäften zu schützen, bis die Kapsel einen Bereich erreicht, in dem der Wirkstoff durch die Verdauungssäfte nicht wesentlich beeinträchtigt wird, woraufhin der Film und die Kapsel zum Erodieren oder Auflösen fähig sind, um die Freisetzung des Arzneimittels in einen Bereich unterhalb des oberen Teils des Dünndarms zur Absorption daraus in den Blutkreislauf zu ermöglichen.
Ein zielgerichtetes Abgabesystem gemäß vorliegender Erfindung ist im speziellen auf jegliches Arzneimittel anwendbar, das (i) schlecht absorbiert wird, und/oder (ii) durch die Magen- und Dünndarmsäfte abgebaut wird und/oder (iii) Nebenwirkungen im Magen/Dünndarm hervorruft, ist aber insbesondere nützlich zur Verabreichung therapeutisch wirksamer Peptid- oder Proteinarzneimittel, zum Beispiel Insulin, Gastrin, Pentagastrin, Calcitonin, menschliches Wachstumshormon, Glucagon, adrenocorticotrophes Hormon, leutinisierendes Freisetzungshormon, Enkephalin, Oxycotin, Parathyroidhormon, thyrotropes Freisetzungshormon und Vasopressin.
Die Kapseln sind so ausgebildet, daß sie das Arzneimittel in jedem Bereich innerhalb des unteren Teils des Magen-Darm-Traktes freisetzen, wo Proteolyse eher gering ist. Derartige Freisetzung kann in jedem Bereich unterhalb des oberen Teils des Dünndarms auftreten, einschließlich des unteren Teils des Dünndarms und einschließlich des Rektums. Jedoch setzen bevorzugte Kapseln das Arzneimittel im Jejunum/Leerdarm oder Dickdarm frei, insbesondere im Dickdarm.
Eine besonders bevorzugte Dosierungsform ist eine, die Insulin in mit einem geeigneten Polymer beschichteten Gelatinekapseln eingeschlossen enthält, wie mit einem Polyacrylpolymer, das pH-abhängige Eigenschaften aufweist.
Die Kapsel kann eine weiche oder harte Gelatinekapsel sein.
Eine weiche Gelatinekapselhülle ist vorzugsweise aus einer Kapselzusammensetzung hergestellt, die Gelatine oder ein substituiertes Gelatine umfaßt, z. B. phthallatierte oder succinierte Gelatine, und einen Plastifikator wie einen Polyalkohol, z. B. Glycerin. Für bestimmte Fälle wird eine Mischung aus Polyalkoholen oder eine Mischung aus einem oder mehreren Polyalkoholen mit anderen Plastifikatoren bevorzugt, zum Beispiel eine Mischung aus Glycerin mit einer Sorbit-Alkohol-Lösung oder eine Mischung aus Glycerin mit einer Sorbit-Alkohol/Sorbitan-Mischung
Die weichen Gelatinekapselzusammensetzungen enthalten zusätzlich Wasser (das beim Trocknen abgedampft wird) und können zusätzlich andere Additive wie Trübungsmittel, z. B. Silikonöl, Konservierungsmittel, z. B. Kaliumsorbat, und Farben enthalten.
Die weiche Gelatinekapselhüllenzusammensetzung umfaßt (vor dem Trocknen) vorzugsweise 30-53 Teile Gelatine oder substituierte Gelatine, 15-48 Teile Plastifikator und 16-40 Teile Wasser, wobei es sich um Gewichtsteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung handelt.
In der getrockneten Kapsel macht die Gelatine oder substituierte Gelatine üblicherweise 40-70 Gew.-% und der Plastifikator 10-50 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Die typische weiche Gelatinekapselzusammensetzung umfaßt (nach dem Trocknen) im wesentlichen:
Gelatine 57,65 Gew.-%
Glycerin 28,95 Gew.-%
Silikonöl 13,14 Gew.-%
Kaliumsorbat 0,26 Gew.-%
Eine harte Gelatinekapselhülle ist vorzugsweise aus einer Kapselzusammensetzung hergestellt, die Gelatine und eine kleine Menge Plastifikator wie Glycerin enthält.
Als eine Alternative zu Gelatine kann die Kapselhülle aus einem Kohlehydratmaterial hergestellt sein.
Die Kapselzusammensetzung kann zusätzlich Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Trübungsmittel wie erforderlich enthalten.
Der Absorptionspromoter einer in einer erfindungsgemäßen Kapsel vorhandenen pharmazeutischen Zusammensetzung ist vorzugsweise eine organische aromatische Carbonsäure oder ein Ester oder Amid davon. Beispiele sind Salicylsäure und
Salicylate wie 5-Methoxysalicylsäure; 5-Methylsalicylsäure; 3-Methylsalicylsäure; 5-tert-Octylsalicylsäure, 3-tert-Butyl-6-methylsalicylsäure, 3,5-Diisopropylsalicylsäure, 3-tert-Butyl-5-methylsalicylsäure; 5-Bromsalicylsäure; 3,5-D&ijlig;odsalicylsäure; 3-Methoxysalicylsäure; 5-Octyloxysalicylsäure; 5-Butoxysalicylsäure; 5-Chlorsalicylsäure; und die Natriumsalze davon.
Andere Beispiele sind Homovanillinsäure; 2,5-Dihydroxybenzoesäure; 2,4-Dihydroxybenzoesäure; 5-Methoxy-2-hydroxyphenylsulfonsäure; Guaiacolsulfonsäure; 2-Hydroxyphenylessigsäure; 2-Hydroxyphenylmethansulfonsäure; 5-Trifluormethyl-2-hydroxybenzoesäure; 2-Hydroxy-3-methoxy-benzoesäure; und die Natriumsalze davon.
Andere nützliche Absorptionspromoter sind oberflächenaktive Mittel wie eine Mischung aus a) einem höheren Fettsäuresalz und b) einem Fettalkohol oder Glycerid. Das Glycerid kann ein Mono- oder Diglycerid sein.
Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist eine Mischung aus Natriumlaurat mit Cetylalkohol, Stearylalkohol, Glycerylmonostearat oder Glycerylmonocaproat, insbesondere eine Natriumlaurat/Cetylalkohol-Mischung.
Die Wahl des Absorptionspromoters hängt vom Arzneimittel ab, und Promoter, die die Absorption von Peptiden oder Proteinen wie Insulin, Pentagastrin und Gastrin mit besonders hervorragender Wirkung verstärken, sind 5-Methoxysalicylsäure; Salicylsäure; 2,5-Dihydroxybenzoesäure; 2,4-Dihydroxybenzoesäure; 3-Methylsalicylsäure; 5-Methylsalicylsäure; 5-tert-Octylsalicylsäure; 3-tert-Butyl-6-methylsalicylsäure; 3,5-Diisopropylsalicylsäure; 3-tert-Butyl-5-methylsalicylsäure; 5-Bromsalicylsäure; 3,5-Dibromsalicylsäure; 5-Iodsalicylsäure; 3,5-D&ijlig;odsalicylsäure; 2-Hydroxyphenylessigsäure; 5-Trifluormethyl-2-hydroxybenzoesäure; 3-Methoxysalicylsäure; 5-Octyloxysalicylsäure; 5-Butoxysalicylsäure; 5-Chlorsalicylsäure; 2-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure; und die Natriumsalze davon.
Gute Absorption von Insulin wird auch unter Verwendung einer Natriumlaurat/Cetylalkohol (1:4) Mischung als oberflächenaktives Mittel erzielt.
Promoter, die die Absorption von antibiotischen ß-Lactam-Arzneimitteln wie Penicillin G, Ampicillin, Amoxicillin, Methacillin, Carbenicillin, Cefoxitin, Cephamandol, Cephaprin, Cephmetazol, Cephanon, Oxacephalosporin und N-Formimidoylthienamycin mit besonders hervorragenden Wirkungen erhöhen sind 5-Methoxysalicylsäure; Salicylsäure; Homovanillinsäure, 2,5-Dihydroxybenzoesäure; 2,4-Dihydroxybenzoesäure; 5-Methoxy-2-hydroxyphenylsulfonsäure; 3-Methylsalicylsäure; 5-Methylsalicylsäure; 5-Tertoctylsalicylsäure; 3-tert-Butyl-6-methylsalicylsäure; 3,5-Diisopropylsalicylsäure; 3-tert-Butyl-5-methylsalicylsaure, Guaiacolsulfonsäure, 5-Bromsalicylsäure, 3,5-Dibromsalicylsäure, 5-Iodsalicylsäure, 3,5-D&ijlig;odsalicylsäure, 2-Hydroxyphenylessigsäure, 2-Hydroxyphenylmethansulfonsäure, 5-Trifluormethyl-1-hydroxybenzoesäure, 3-Methoxysalicylsäure; 5-Octyloxysalicylsäure; 5-Butoxysalicylsäure; 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure; 5-Chlorsalicylsäure; 2-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure; Salicylursäure; und die Natriumsalze davon.
Im allgemeinen beträgt die Menge an Absorptionspromoter in unserer Arzneimittelform von 1-1000 mg in jeder Dosierungseinheit. Der Prozentsatz an Absorptionspromoter in der Gesamtkombination von Arzneimittel plus Absorptionspromoter beträgt üblicherweise 20-95%, wobei der bevorzugte Anteil an Promoter in der Gesamtkombination von Promoter plus Arzneimittel 30-60% ausmacht. Ein am meisten bevorzugtes Verhältnis zwischen Promoter und Promoter plus Arzneimittel ist 50%.
Zusätzlich zum Arzneimittel und Absorptionspromoter enthält die pharmazeutische Zusammensetzung gewöhnlich einen Träger wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400-5000, vorzugsweise von 600-4000, und mehr vorzuziehen eine Mischung aus einem festen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von, angenommen, 4000 und ein flüssiges Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von, angenommen, 600, oder ein Öl, zum Beispiel Sojabohnenöl, Erdnußöl, oder einen Ester einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge, zum Beispiel ein Triglycerid von fraktionierten Kokosnußöl-C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;Fettsäuren, z. B. eine Capryl-Caprin-Triglyceridmischung, die wahlweise eine kleine Menge, angenommen 5%, Linolsäure enthält, oder einen Propylenglykoldiester von gesättigten C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;-Fettsäuren, z. B. eine Propylen-Dicaprylat/Dicapratmischung
Die Beschichtungszusammensetzung ist vorzugsweise eine Mischung aus Acrylcopolymeren, wie Copolymere, die unter dem Handelsnamen "Eudragit" (Marke) im Handel erhältlich sind. Eudragite sind in einer Vielfalt von Formen erhältlich. Die Mischung aus Copolymeren kann auch mit einem weiteren filmbildenden Bestandteil wie Ätyhlzellulose (unter dem Handelsnahmen "Ethocel") oder Schellack gemischt sein.
Typische Methacrylsäure/Methacrylat-Copolymere sind:
Eudragit RS - ein von Acryl- und Methacrylsäureestern abgeleitetes Copolymer mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen. Das Molverhältnis dieser Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern ist 1:40. Das mittlere Molekulargewicht des Copolymers ist etwa 150 000.
Eudragit S - ein von Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitetes anionisches Copolymer. Das Verhältnis zwischen freien Carboxylgruppen und Estern ist etwa 1:2. Das mittlere Molekulargewicht des Copolymers ist etwa 135 000.
Eudragit L - ein von Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitetes anionisches Copolymer. Das Verhältnis zwischen freien Carboxylgruppen und Estergruppen ist etwa 1:1. Das mittlere Molekulargewicht des Copolymers ist etwa 135 000.
Verschiedene Formen von Eudragit wurden für verschiedene Abgabesysteme untersucht, und von den zufriedenstellenden Systemen können weiche Gelatinekapseln genannt werden, die mit einer Menge im Bereich von 100 mg, enthaltend 8 I.E. Schweineinsulin, 20 mg Mischung an oberflächenaktivem Mittel (Natriumlaurat: Cetylalkohol 1:4) in Erdnußöl gefüllt waren. Die Kapseln waren mit verschiedenen Mischungen von Eudragit RS, L und S beschichtet.
Die in-vitro ph-abhängigen Freisetzungsraten beschichteter Kapseln wurden durch Scintillationszählung unter Verwendung von ¹²&sup5;I-Insulin überprüft. Zwei Dosierungsformen, die jeweils Beschichtungszusammensetzungen enthielten, die beste Ergebnisse hinsichtlich der Freisetzung bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 8,0 ergaben (RS1 und RS2), wurden für weitere Untersuchungen mit Ratten ausgewählt. Derartige Kapseln wurden männlichen Ratten (270 g) verabreicht, und die Insulinabsorption wurde durch die Bestimmung der resultierenden Hypoglykämiewirkung gemessen. Die orale Verabreichung der beiden gewählten Dosierungsformen ergab im Vergleich zu Kontrollen eine beträchtliche (p < 0,01) Hypoglykämie. Dauer, Verlauf und Intensität der Wirkung war bei jeder der getesteten Formulierungen anders, wie in der Folge im Detail gezeigt werden wird. Die Vor-Verabreichung einer ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden Kapsel veränderte das Glykämieprofil nicht; die Nach-Verabreichung verlängerte die Wirkung von RS2 von 1 auf 2 Stunden.
Ausführungsformen der Erfindung werden nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und beiliegenden Zeichnungen beschrieben, die später in einer Legende erklärt werden.

Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen zum Einbringen in Gelatinekapseln

Beispiele 1-3

Drei auf Polyäthylenglykol basierende Formulierungen, welche die Peptidarzneimittel Insulin, Calcitonin bzw. menschliches Wachstumshormon enthielten, zum Einkapseln in Kapseln, die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen, sind folgende: Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Ingrediens Insulin Calcitonin (Schwein) menschliches Wachstumshormon Peptid Natrium 5-Methoxysalicylat (1) Kapselfüllgewicht
(1) Absorptionspromoter
(2) Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 - ein fester Eindicker, der die Viskosität erhöht und die Suspension fester Teilchen ermöglicht.
(3) Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600 - ein flüssiges Suspendierungsmittel
Die Mengen eines jeden Ingrediens können von den obigen für andere Arzneimittel abgewandelt werden, um optimale Formulierungen und therapeutische Wirksamkeit zu erzielen.
Die obigen Formulierungen sind dazu bestimmt, in einer harten oder einer weichen Gelatinekapsel untergebracht zu werden.
Wenn die obigen Formulierungen in weichen Gelatinekapseln eingekapselt werden, umfaßt die Hülle
Gelatine 57,65 Gew.-%
Glycerin 28,95 Gew.-%
Silikonöl 13,14 Gew.-%
Kaliumsorbat 0,26 Gew.-%
(Konservierungsmittel)

Beispiele 4-6

Drei Formulierungen auf Ölbasis, die die Peptidarzneimittel Insulin, Calcitonin bzw. menschliches Wachstumshormon enthielten, zum Einkapseln in Kapseln, die Ausführungsformen der Erfindungen darstellen, sind wie folgt. Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 6 Ingrediens Insulin Calcitionin (Schwein) menschliches Wachstumshormon Peptid Natrium 5-methoxysalicylat (1) Fettmischung (5) Sojalecithin (2) Tween (Marke) 80 (3) Miglyol (Marke) 812 (4) Kapselfüllgewicht
(1) Absorptionspromoter
(2) Benetzungsmittel
(3) ein 20 Mol oxyäthyliertes Sorbitanmonooleat-oberflächenaktives Mittel
(4) ein Triglycerid eines fraktionierten Kokosnußöls C&sub8;&submin;&sub1;&sub0; Fettsäuren (hauptsächlich Capryl- und Caprin-) als Suspensionsmedium
(5) Eindicker
Die obigen Formulierungen sind in harten Gelatinekapseln oder in weichen Gelatinekapseln der für die Beispiele 1-3 angegebenen Hüllenformulierung eingekapselt.

Beispiele 7-9

Drei Formulierungen auf Ölbasis, die denen der Beispiele 4-6 ähnlich sind, aber größere Konzentrationen an oberflächenaktivem Mittel enthalten, sind folgendermaßen beschaffen: Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 9 Ingrediens Insulin Calcitonin (Schwein) menschliches Wachstumshormon Peptid Natrium 5-methoxysalicylat Fettmischung Sojalecithin Tween 80 Miglyol 812 Kapselfüllgewicht
Die obigen Formulierungen der Beispiele 7 bis 9 sind dazu bestimmt, in weichen oder harten Gelatinekapseln untergebracht zu werden, zum Beispiel weichen Gelatinekapseln der in den Beispielen 1-3 angegebenen Hüllenformulierung. Formulierungen, die hohe Konzentrationen an oberflächenaktivem Mittel enthalten (Beispiele 7-9), können die Selbst-Emulgierung der Kapselinhalte in einem wässerigen Medium fördern. Des weiteren unterstützt das oberflächenaktive Mittel bei so hohen Konzentrationen zusätzlich die Absorptionsförderung
Bei jedem Formulierungstyp können die Mengen eines jeden Ingrediens für ein bestimmtes Arzneimittel variiert werden, um optimale Formulierungen und therapeutische Wirksamkeit zu erzielen. Die Wahl des oberflächenaktiven Mittels ist nicht auf Tween 80 beschränkt; andere oberflächenaktive Mittel, welche die Erfordernisse erfüllen, was Regulierung und Verhalten betrifft, können alternativ eingesetzt werden.

Beispiele für Kapseln, welche Ausführungsformen der Erfindung darstellen

Die für die Dosierungsformformulierungen eingesetzten Arzneimittel und Additive waren: Schweineinsulin Leo Neutral 100 I.E. ml&supmin;¹ (Nordisk Gentofte, Dänemark) und ¹²&sup5;I-Schweineinsulin (NEN) mit einer spezifischen Aktivität von 99 uCi ug&supmin;¹ und einer radiochemischen Reinheit von 98%. Natriumlaurat und Cetylalkohol (Sigma) waren "chemisch reine" Substanzen und Erdnußöl entsprach den Erfordernissen der Britischen Pharmakopöe.

Dosierungsformbeschaffenheit:

Die orale Dosierungsformbeschaffenheit basierte auf dem Einbinden einer Insulinformulierung in weiche Gelatinekapseln, die mit Polyacrylpolymer- Eudragit (Marke) (Rohn Pharma, Deutschland) - mit pH-abhängigen Löslichkeitseigenschaften beschichtet waren. Die weichen Kapseln wurden entsprechend ihrer Verwendung während des Versuchs mit verschiedenen Zusammensetzungen gefüllt. Die Zusammensetzungen werden in Tabelle 1 angegeben. Organische Lösungsmittellösungen von Eudragit RS, L und S in verschiedenen Anteilen wurden eingesetzt, um die Kapseln zu beschichten (Tabelle 2).

Herstellung der Formulierung (Tabelle 1)

800 ul Schweineinsulinlösung (Leo Neutral) wurde mit 40 mg Natriumlaurat und 160 mg Getylalkohol (kleine Stücke) gemischt und auf 40ºC erwärmt. Das Erdnußöl wurde hinzugefügt um 1000 mg Präparate zu erhalten. Weiche Gelatinekapseln, die Erdnußöl enthielten, werden unter Verwendung einer Injektionsnadel geleert und mit dem aktiven Präparat gefüllt. Das Loch wurde mit geschmolzener Gelatine geschlossen.

In vitro Insulinfreisetzungsmessungen:

Die Beschichtungswirksamkeit wurde in vitro unter Verwendung des USP-Desintegrationsgerätes USP XIX, 1975, getestet. Die eingesetzten Freisetzungsmedien waren künstlicher Magensaft (60 ml N HCl pro Liter) und Pufferphosphatlösungen mit pH-Werten von jeweils 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 und 8,0. Bei jedem Versuch wurden sechs Kapseln 1 Stunde lang in Magensaft getestet, kurz mit destilliertem Wasser abgespült und in eine Phosphatpufferlösung übertragen.
Der pH-abhängige Freisetzungsverlauf in vitro wurde durch Scintillationszählung unter Verwendung von ¹²&sup5;I-Insulin, verdünnt mit kaltem Insulin getestet (Tabelle 1), USP-Auflösungskorb und 400 ml Phosphatpufferlösung. Jeder angegebene Wert ist der Durchschnitt aus 3 Versuchen.

Tierversuchsanordnung:

Durch Lenken von Insulin in ausgewählte Bereiche des Magen-Darm-Lumens erhaltene Ergebnisse ließen darauf schließen, daß es zielführend sein könnte, die Wirksamkeit oraler Dosierungsformen zu untersuchen, die dazu bestimmt sind, Insulin in Gegenwart eines Absorptionspromoters an den Teil des Darms abzugeben, wo die Proteolyse relativ gering ist.
Der Grund für die Auswahl von Gelatinekapseln als Dosierungsform liegt in den unterschiedlichen Formulierungsmöglichkeiten, die diese Form bietet: 1) Einschließen von Ölzusammensetzungen, in denen Insulin und Promoter molekular dispergiert sind, 2) Beschichten zum Zielen der Arzneimittelfreisetzung in den Dickdarm.
Männliche Ratten (270 g) vom Hebrew University-Stamm wurden 20 Stunden vor dem Versuch nicht gefüttert. Während des Versuchs erhielten die Ratten Wasser ad libidum. Die Kapseln wurden den Ratten gemäß der in Schema 1 dargestellten Untersuchungsanordnung verabreicht. Die Absorption des intakten Insulins wurde durch Messen der Hypoglykämiewirkung bewertet. Blut wurde den Ratten unmittelbar vor der Kapselverabreichung und bei 1/2, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden danach an den Schwänzen abgenommen. Die Ratten waren während der Blutabnahme mit Äther narkotisiert. Blutglukosekonzentrationen wurden bei 610 nm nach dem GOD-Perid-Verfahren (Boehringer, Deutschland) bestimmt.
Die hierin dargestellten Formulierungen waren aus einer Anzahl von Zusammensetzungen ausgewählt, die überprüft wurden auf die Wirkungen von: Kettenlänge (C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub6;) des als Absorptionspromoter eingesetzten anionischen oberflächenaktiven Mittels, Zusammensetzung der gemischten Emulgatoren und Viskosität. Die Kapseln wurden mit Mischungen verschiedener Verhältnisse von Eudragit RS, S und L (Tabelle 2) beschichtet und nach dem oben beschriebenen Verfahren auf Zerlegungs- und Insulinfreigabeeigenschaften getestet. Einige der relevanten Freisetzungsprofile werden in den Fig. 1 und 2 dargestellt.
Fig. 1 zeigt den Zeitfreisetzungsverlauf bei den pH-Werten 7,5 und 8,0 von zwei Formulierungen, RS1 und RS2, die zur oralen Verabreichung an Ratten ausgewählt wurden. Die prozentuelle Arzneimittelfreisetzung wurde nach dem durch Scintillation gezählten ¹²&sup5;I-Insulin geschätzt. Es kann beobachtet werden, daß die für die Freisetzung von 95% des Arzneimittels erforderliche Zeit relativ kurz ist, 15 bis 40 Minuten, und von der Beschichtung und dem pH-Wert abhängt. Obwohl die Zeit bei beiden Formulierungen bei einem pH-Wert von 8,0 kürzer ist als bei einem pH-Wert von 7,5, ist die Freisetzungsrate von RS1 viel langsamer als von RS2; somit betrug der Prozentsatz der Freisetzung in den ersten 15 Minuten 95% gegenüber 53% für RS2 bzw. RS1. Bei einem pH-Wert von 8,0 konnte eine Verzögerung von 2 Minuten festgestellt werden; hingegen setzte der Freisetzungsprozeß bei einem pH-Wert von 7,5 sofort ein. Die Freisetzungseigenschaften von RS1 und RS2 sind für das Dickdarminhaltmilieu zweckmäßig. Darüber hinaus basierte ihre Auswahl auf dem Freisetzungsverhalten in einem weiten pH-Bereich (6 bis 8) wie in Fig. 2 dargestellt. Die pH-abhängigen Freisetzungsverläufe weisen darauf hin, daß die Formulierungen RS1 und RS2 bei einem pH-Wert unter 7 keine nachweisbaren Mengen an Insulin freisetzen. Die anderen getesteten Formulierungen, RS, RS3 und LS setzen beträchtliche Mengen an Arzneimittel bei pH 6,5 und pH 7,0 frei, die den oberen Darmbereichen entsprechen. Diese Formulierungen wurden als für unseren Zweck ungeeignet erachtet, obwohl ihre Freisetzungsraten bei den pH-Werten 7,5 und 8,0 höher waren als die der ausgewählten Formulierungen RS1 und RS2 (Fig. 2).
Die ausgewählten Kapseln wurden der in Schema 1 dargestellten Vorschrift folgend an Ratten verabreicht, und die Ergebnisse wurden mit den durch intraperitoneale Verabreichung von 4 I.E. neutralem Insulin erzielten verglichen.
Der Mittelwert der Blutglukosekonzentration der Proben vor der Dosisverabreichung wurde als eine Grundlinie für die Erstellung der Reaktion gegenüber Zeit-Kurven verwendet. Fig. 3 zeigt die Veränderungen der Blutglukosekonzentration, die nach oraler und intraperitonealer Behandlung auftrat. Es ist interessant die zweistündige Verzögerung festzustellen, die bei jeder getesteten oralen Insulinverabreichung auftrat. Die Wirkung von RS2 ist höher (45% Reduktion an Glykämie) aber kürzer (sie dauerte etwa eine Stunde) als bei RS1.
Es wurde die Meinung vertreten, daß eine der Ursachen der kurzen Dauer der Verabreichung von Insulin mit Promoter durch den Darm ein Unterschied in der Absorptionsrate von Insulin und Promoter vom Darmtrakt sein könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden Kapseln verabreicht, die nur das oberflächenaktive Mittel enthielten, bei einem Versuch vor, und bei einem Versuch nach der Insulinverabreichung. Durch Vorbehandlung wurde keine Veränderung beobachtet. Das 30 Minuten nach der oralen Behandlung mit Insulin verabreichte oberflächenaktive Mittel verlängerte jedoch die Dauer von RS2 um etwa eine Stunde und verbesserte die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels. Ähnliche Ergebnisse sind von Nishihata et al, J. Pharm.Pharmacol. (1985), 37, 22-26, erzielt worden, der berichtete, daß Nach-Verabreichung von Promoter (Enamin) in rektaler Dosierung von Insulin bei Hunden die Bioverfügbarkeit von 19,4% auf 38,2% verbesserte.
Kurven für %-Glukose und %-Glukosereduktion gegenüber Zeit wurden erstellt (siehe Fig. 3 und 4) und die Fläche unter der %-Glukosereduktion gegenüber Zeit-Kurve (AUC), die maximale Glukosereduktion (Cmax) und die Zeit der maximalen Wirkung (tmax) wurden aufgrund dieser Kurven ermittelt. Ihre Werte sind in Tabelle 3 angegeben.
Ein schematischer Vergleich des AUC oral verabreichten Insulins (RS2) und intraperitoneal verabreichten Insulins weist deutlich darauf hin, daß das orale Präparat wirksam, aber seine Bioverfügbarkeit relativ niedrig ist. Die mit Formulierung RS2 erzielte Cmax (p 0,01) und die Verlängerungswirkung von Post-Verabreichung von Promoter sind bemerkenswert. Tabelle 1 Zusammenstellung für weiche Gelatinekapseln Materialien Schweineinsulin (Schwein) Natriumlaurat Cetylalkohol Erdnußöl bis zu *) in vitro getestet **) in vivo verabreicht
Caps. Ins.1 - Kapseln, die markiertes Insulin, Insulinverdünner und oberflächenaktives Mittel enthalten
Caps. Ins.2 - Kapseln, die Insulin, Verdünner und oberflächenaktives Mittel enthalten
Caps. Surf. - Kapseln, die kein Insulin, aber oberflächenaktives Mittel enthalten Schema 1 Anzahl an Ratten Anzahl an pro Ratte verabreichten Kapseln Gegeben 30 Minuten * nach ** vor der Verabreichung von Insulinkapseln
Die obigen Insulinkapseln enthalten alle die in Tabelle 1 als Caps.Ins.2 bezeichnete Formulierung, die oberflächenaktives Mittel enthält. Tabelle 2 Die zur Beschichtung der Kapseln verwendeten Eudragit RS, S und L-Anteile Formulierung Eudragit * Lösungsmittel: Aceton und Isopropylalkohol Tabelle 3 Behandlung Beladungsdosis Dosis Glukosereduktion oberflächenaktives Mittel i.p. intraperitoneal p.o. oral
Einige pharmakokinetische Parameter im Zusammenhang mit dem hypoglykämischen Effekt bei Ratten von Insulin nach oraler Verabreichung mit Eudragit beschichteter Kapseln im Vergleich zu intraperitonealer Verabreichung

Legende

Fig. 1. Freisetzungsprofile von Insulin aus mit Eudragitmischungen beschichteten Kapseln, getestet bei pH 7,5 und pH 8. Formulierungen:
RS1 RS2
Fig. 2. Wirkung des pH-Werts auf die Freisetzungsrate von Insulin von weichen Kapseln, die mit verschiedenen Mischungen aus Eudragit S, L und RS beschichtet sind (siehe Beschreibung von Fig. 3, unten).
Fig. 3. Hypoglykämischer Effekt von Insulin, das oral mit Hilfe von beschichteten Weichkapseln, die eine absorptionsverstärkende Formulierung enthielten, an normale Ratten verabreicht wurde
(Formulierungen siehe Tabelle 1)
Symbole für die Fig. 2 und 3:
2 Kapseln RS1, 2 Kapseln RS2
2 Kapseln RS2 + 1 Kapsel oberflächenaktives Mittel post Insulinverabreichung,
Insulin i.p. 4 I.E., * 2 Kapseln oberflächenaktives Mittel (kein Insulin). Jeder Punkt ist das mittlere +/- SD von 5 Tieren für Insulinverabreichung und von 4 Tieren für Kontrollen.
Fig. 4. Fläche unter der Kurve (AUC) der prozentuellen Blutglukoseverringerung gegenüber der Zeit (h) Profil nach oraler Verabreichung von 16 I.E. Insulin in beschichteten Kapseln im Vergleich zu intraperitonealer Verabreichung von 4 I.E. Insulin.
Die Verwendung einer Beschichtung, wie etwa einer Eudragit-Beschichtung, besonders einer Eudragit RS1 oder RS2 Beschichtung wie oben beschrieben auf einer Gelatinekapsel mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Absorptionspromoter in der Kapsel enthält, stellt ein hervorragendes Abgabesystem dar, welches die orale Verabreichung eines Arzneimittels ermöglicht, das bisher nur durch Injektion verabreicht werden konnte.

Claims

1. Kapsel zur oralen Verabreichung, welche Kapsel eine Kapselhülle umfaßt, die mit einem Film einer filmbildenden Zusammensetzung beschichtet ist und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, welche pharmazeutische Zusammensetzung einen systemischen Wirkstoff umfaßt, der für Angriff durch Magensäfte anfällig ist, und einen Absorptionspromoter umfaßt, und welche filmbildende Zusammensetzung ein Acrylpolymer umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylpolymer eine Mischung aus Acrylcopolymeren ist, so daß der Film bei einem pH-Wert unter 7 hinreichend unlöslich ist, damit er fähig ist, die Kapselhülle und pharmazeutische Zusammensetzung darin vor den Verdauungssäften zu schützen, bis die Kapsel zur Absorption des Wirkstoffs in den Blutkreislauf den Leerdarm oder Dickdarm erreicht, wobei die Absorption durch den Absorptionspromoter verstärkt wird.

2. Kapsel nach Anspruch 1, worin das Acrylpolymer eine Mischung aus zwei Acrylcopolymeren ist, wobei ein erstes genanntes Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen abgeleitet ist, wobei das Molverhältnis zwischen den genannten quaternären Ammoniumgruppen und den genannten Estergruppen etwa 1:40 beträgt, und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 150.000 aufweist, und wobei ein zweites genanntes Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitet ist, wobei das Molverhältnis zwischen freiem Carboxyl und Estergruppen etwa 1:2 beträgt, und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 135.000 aufweist, wobei die genannten ersten und zweiten Copolymere in der Mischung in einem Mengenverhältnis von jeweils 2:3 vorhanden sind.

3. Kapsel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Acrylpolymer eine Mischung aus drei Acrylcopolymeren ist; wobei ein erstes genanntes Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen abgeleitet ist, wobei das Molverhältnis zwischen den genannten quaternären Ammoniumgruppen und den genannten Estergruppen etwa 1:40 beträgt, und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 150.000 aufweist, wobei ein zweites Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitet ist, wobei das Molverhältnis zwischen freiem Carboxyl und Estergruppen etwa 1:2 ausmacht, und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 135.000 aufweist, und wobei ein drittes genanntes Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat abgeleitet ist, wobei das Molverhältnis zwischen freiem Carboxyl und Estergruppen etwa 1:1 ist, und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 135.000 aufweist, wobei die genannten ersten, zweiten und dritten Copolymere in der Mischung in einem Mengenverhältnis von jeweils 1:1:3 vorhanden sind.

4. Kapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff ein Peptid oder Protein ist.

5. Kapsel nach Anspruch 4, worin der Wirkstoff Insulin ist.

6. Kapsel nach Anspruch 5, worin der Wirkstoff Gastrin, Pentagastrin, Calcitonin, menschliches Wachstumshormon, Glucagon, adrenocorticotrophes Hormon, leutinisierendes Freisetzungshormon, Enkephalin, Oxycotin, Parathyroidhormon, thyrotropes Freisetzungshormon oder Vasopressin ist.

7. Kapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Absorptionspromoter ein oberflächenaktives Mittel ist.

8. Kapsel nach Anspruch 7, worin das oberflächenaktive Mittel ein Mischung aus a) einem höheren Fettsäuresalz und b) einem Fettalkohol oder Glycerid ist.

9. Kapsel nach Anspruch 8, worin der Bestandteil b) ein Mono- oder Diglycerid ist.

10. Kapsel nach Anspruch 9, worin das höhere Fettsäuresalz Natriumlaurat ist und der Fettalkohol oder das Glycerid Cetylalkohol, Stearylalkohol, Clycerylmonostearat oder Glycerylmonocaproat ist.

11. Kapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

12. Kapsel nach Anspruch 11, worin der Träger ein Öl ist.

13. Kapsel nach Anspruch 12, worin das Öl Erdnußöl ist.

14. Kapsel nach Anspruch 11, worin der Träger Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400-4000 umfaßt.

15. Kapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kapselhülle eine Gelatinezusammensetzung umfaßt.