CN1296098C - 口服胰岛素保护剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服胰岛素保护剂,是口服胰岛素抗降解、促吸收的辅剂。它由以下方法制得:哺乳动物消化液加入无水乙醇,搅拌下配成50%-70%乙醇溶液,加酸使溶液酸化至pH值1.5-3.5,在≤30℃下蒸发脱醇,脱醇液室温静置分层,分离除去上清液后,沉淀用碱液调成pH值6-8的均匀水相,加入适量的抗氧化剂混匀,在30-40℃孵化30分钟-4小时,得本保护剂。本保护剂包被药用胰岛素后,可使胰岛素放射免疫活性大大提高,经体外小肠粘膜促吸实验和动物实验证实,本保护剂包被的口服胰岛素与胰岛素注射剂相比,具有相似的降糖作用,从而可为糖尿病人免除针剂治疗的痛苦。
Description
技术领域
本发明所涉及一种口服胰岛素的保护剂,用于口服胰岛素制剂的抗降解、促吸收辅剂,也潜在地适用于其它口服蛋白药物制剂,属医药领域。
背景技术
胰岛素(insulin,Ins)作为降血糖生化药用于治疗糖尿病已有83年历史,迄今仍为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者的首选药,亦是越来越多的中晚期非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的必不可少的药物。但由于胰岛素是多肽类药物,易被肠胃道的蛋白水解酶降解,且不易吸收,所以口服无效。临床采用胰岛素针剂(一般为iv与im两种),其中速效型需要每餐饭前30分钟注射,中长效剂最长也需36小时注射,用药的不便与痛苦,使很多NIDDM病人拒绝使用胰岛素治疗,从而造成糖尿病肾病的发病率越来越高,以致目前慢性肾衰,需血液透析的病人中糖尿病肾病病人占50%左右或更多。此外,患者长期注射用药还会产生许多不良反应,如胰岛素浮肿、低血糖、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等。鉴于以上情况,研制使用方便,疗效确切,安全可靠的胰岛素新剂型是目前国际、国内医药界共同关注的课题。口服胰岛素的研制已有40余年的历史,目前国内外有关胰岛素口服制剂的研究大多围绕在寻找胰岛素的稳定剂,吸收促进剂及以高分子作为载体,并加入蛋白酶抑制剂的微囊、微球、脂质体或复乳等,但上述制剂普遍存在的问题是吸收差,生物利用度低。在较长的一段时间里,人们用次级胆酸做胰岛素的促吸剂,其效果优于常用的促吸剂如吐温、氮酮等物质。但因纯化的次级胆酸对肠粘膜细胞的损伤,而影响其作用。
目前,口服胰岛素的研制现状报道虽多,应用却难,至今尚未见到实际应用在糖尿病的临床报告。主要原因是:对蛋白降解酶抑制剂和促进吸收剂的研究尚未见突破性进展,因此口服胰岛素的生物利用度低,不及注射剂量的20%,稳定性的问题尚不能解决。
发明内容
本发明的目的是提供一种口服胰岛素的保护剂,它作为口服胰岛素的辅剂,能抵御蛋白降解酶的降解,又有很好的促吸作用,克服口服胰岛素制剂在消化道中稳定性差和生物利用度低的问题。
本发明口服胰岛素的保护剂是以哺乳类动物消化液为原料,用以下方法制得:
以哺乳动物消化液为原料,搅拌下加入无水乙醇,配成50%-70%(w/w)乙醇溶液,加入酸,将溶液酸化至PH值在0-4.5,充分搅拌,在≤30℃下蒸发脱乙醇,脱醇液室温静置分层后,分离除去上层清液,沉淀用碱液调成均匀水相,PH值6-8,在30-40℃孵化30分钟-4小时,制成保护剂。
上述酸化程序达到的酸性越强,沉淀速度越快,反之则沉淀速度较慢,优选PH值在1.5-3.5。
上述的水相中加入适量抗氧化剂,混匀。
所说的酸化过程所用的酸选自草酸、乙酸、柠檬酸或稀盐酸,优选为草酸或稀盐酸。
所说的碱液为碳酸钠、氨水、或碳酸氢钠溶液。
所说的抗氧化剂选自苯酚、亚硝酸钠或维生素E。
作为本保护剂原料的消化液可采用哺乳类动物从口腔至大肠的所有消化液中的一种或一种以上。
综上所述,本发明用乙醇先将消化液破乳,打开天然质脂体,破乳后的消化液经酸化,大部分蛋白质及酶类被溶解。倾去上层清液后,蛋白及破坏胰岛素的酶类被去除,而胆酸等不溶于酸的物质形成沉淀。用弱碱将形成的沉淀溶解,恢复其水相,在一定的温度下恒温孵化,使天然质脂体体系复性得到本保护剂。经复性的本保护剂包被胰岛素后,可使胰岛素放射免疫活性大大提高。
哺乳动物消化液中存在结合胆酸、胆红素、胆固醇以及表面活性剂,并组成天然的质脂体,既溶于水,又溶于脂,它们是本保护剂的有效成分。本发明保护剂除去了消化液中大部分的蛋白物质(包括蛋白降解酶),而保留了上述的天然质脂体,从而使外源胰岛素能进入这个体系中而不被降解,使胰岛素在消化道有较强的抵抗各种蛋白降解酶的作用和很强的促吸收作用,解决了口服胰岛素稳定性差和生物利用度低的难题,动物实验降糖效果好。本保护剂研制成功,使口服胰岛素治疗糖尿病成为最佳、最合理的途径,为糖尿病人免除了针剂治疗的痛苦。除口服胰岛素外,本保护剂也潜在地适用于其它口服蛋白药物制剂。
具体实施方式
实施例1:本保护剂的制备
收集新宰杀的猪的碱性消化液1000ml,边搅拌边加入无水乙醇,配成65%(w/w)乙醇消化液;继续搅拌下加入草酸(或乙酸、柠檬酸、稀盐酸),酸化至PH值达1.5-3.5,然后在20℃室温下负压蒸发除去乙醇,脱醇液室温静置过夜,分离除去上清液,沉淀用氨水(也可选用碳酸钠或碳酸氢钠)调成PH值为8的均匀水相,加入0.2%(v/w)抗氧化剂苯酚(也可选用亚硝酸钠或维生素E,)混匀。在40℃下孵化4小时,制得保护剂350ml。
对以上制得的保护剂进行成分分析如下:
(1)用液相色谱仪(PHLC)分析:
条件:C18,Kromasil.KR--100 15×4.6mm 流动相按文献;梯度0--25分;B:A→56.5%;流速1ml/min;uv:338。
分析结果:保护剂中含甘氨胆酸量14.55mg,牛磺胆酸6.24mg。
(2)用常规定磷法测保护剂中的总磷含量,折算成卵磷脂的含量为240mg/100ml。
实施例2胰岛素加保护剂对豚鼠小肠粘膜体外渗透实验
仪器:TP-3型智能透皮扩散仪,中国药科大学监制
动物:SD大鼠,体重240-300g,麻醉,剥取小肠粘膜备用。
缓冲液配制:磷酸缓冲液(Krebs-Ringer)PH7.4
方法:用磷酸缓冲液稀释所有样品,均为每毫升溶液含8微克胰岛素。设一孔为空白对照,一孔为胰岛素对照,其余四孔分别为胰岛素加不同的促吸收剂。每30分钟取样一次,共取6次。实验结果如表1。
表1小肠粘膜渗透实验
序号 | 样品名称 | 脉冲 | RINS值(mmiu/L) | 序号 | 样品名称 | 脉冲 | RINS值(mmiu/L) | 序号 | 样品名称 | 脉冲 | RINS值(mmiu/L) |
时间 | 30分钟 | 90分钟 | 150分钟 | ||||||||
1 | 胰岛素 | 1699 | 0 | 13 | 胰岛素 | 1825 | 0 | 25 | 胰岛素 | 1540 | 8 |
2 | 空白 | 1799 | 0 | 14 | 空白 | 1917 | 0 | 26 | 空白 | 1739 | 0 |
3 | 本保护剂 | 1119 | 25 | 15 | 样品 | 781 | 64 | 27 | 本保护剂 | 719 | 72 |
4 | 氮酮 | 1782 | 0 | 16 | 氮酮 | 1492 | 9.0 | 28 | 氮酮 | 1102 | 27 |
5 | 胆酸盐 | 1494 | 9.0 | 17 | 胆酸盐 | 1038 | 31 | 29 | 胆酸盐 | 890 | 46 |
6 | 氮酮 | 1671 | 0 | 18 | 氮酮 | 1505 | 9.0 | 30 | 氮酮 | 1266 | 18 |
60分钟 | 120分钟 | 180分钟 | |||||||||
7 | 胰岛素 | 1680 | 0 | 19 | 胰岛素 | 1558 | 7.8 | 31 | 胰岛素 | 1620 | 6.0 |
8 | 空白 | 1845 | 0 | 20 | 空白 | 1838 | 0 | 32 | 空白 | 1757 | 0 |
9 | 本保护剂 | 987 | 36 | 21 | 样品 | 820 | 56 | 33 | 本保护剂 | 640 | 100.0 |
10 | 氮酮 | 1415 | 11 | 22 | 氮酮 | 1313 | 15 | 34 | 氮酮 | 1186 | 21 |
11 | 胆酸盐 | 1058 | 29 | 23 | 胆酸盐 | 1019 | 32 | 35 | 胆酸盐 | 748 | 70 |
12 | 氮酮 | 1199 | 20 | 24 | 氮酮 | 1583 | 0 | 36 | 氮酮 | 1260 | 18 |
表1结果表明:无吸收剂时,胰岛素本身的穿透率很低;与三种促剂比较,本保护剂的促吸收作用优于目前普遍使用的胆酸盐和氮酮。
实施例3加保护剂的胰岛素在SD大鼠在体实验中的降糖作用
实验设计:
动物:动物纯系SD大鼠,30只,雌雄各半,日龄(60±10)天,体重180-220克;标准颗粒饲料;分组喂养,实验当天后,次日喂药后每组动物同等定量喂食(每只动物每日喂食25--30g),自由饮水。实验室温度:18-25℃,相对湿度:40%-70%。
试剂:链佐霉素,Merck公司产品;普通胰岛素,徐州万邦生物制药厂产品。
胰岛素放免试剂盒为天津协和医药科技有限公司提供,批号:02011031。
实验方法:
I型糖尿病模型的制备:大鼠喂养7天后,禁食36h,实验前将0.1M枸橼酸溶液和0.1M枸橼酸三钠溶液配成PH=4.5的缓冲溶液,实验当日用缓冲溶液配成1%的链佐霉素溶液,按10mg/200g单剂量腹腔注射。之后喂葡萄糖液。36h后剪尾取血,用微量血糖仪测定血糖,血糖>13mmol/L列为糖尿病模型。正常对照组,在相同条件下,经腹腔单剂量注射生理盐水0.5ml。36h后,血糖正常为入选动物。将血糖正常动物随机分为1组;糖尿病动物随机分为4组;每组10只动物。
各组给药剂量:
(1)血糖正常组:喂空辅料颗粒33.4mg/200g/d,9粒,;
(2)高血糖模型组:喂空辅料颗粒33.4mg/200g/d,9粒;
(3)口服胰岛素组:喂外源性胰岛素加保护剂颗粒33.4mg/200g/d,7粒,相当于给外源性胰岛素43.42miu/200g;
(4)胰岛素注射剂对照组:每只动物腹腔注射胰岛素量详见说明;
各组给药途径、方法及剂量:
(1)血糖正常组:用灌胃法,给每只动物每天灌33.4mg辅料颗粒,10粒。第一日上午给药后3小时即第二次给药,以后每日上午给药一次。
(2)高血糖模型组:用灌胃法,给每只动物每天灌空辅料颗33.4mg/200g,9粒。第一日上午给药后3小时即第二次给药,以后每日上午给药一次。
(3)口服胰岛素组:用灌胃法,给每只动物每天灌喂外源性胰岛素加保护剂颗粒33.4mg/200g/d,7粒。第一日上午给药后3小时即第二次给药,以后每日上午给药一次。
(4)注射剂对照组:实验第一天上午给每只动物腹腔注射30miu医用胰岛素。次日注射剂量见说明。
采血方法:用剪尾取血法。
检测指标:血糖。
实验共做13天。2004年3月22日20点至2004年4月3日,3月22日20点禁食,24日造模,3月26日灌药,共灌9天药。
每组动物标记、采血时间、血糖测量值(mmol/l)如下列表2-表10。
表2血糖正常组:
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||||
服药前 | 服药后2h | 4h | 次日早8时 | ||||||||||
性别 | 体重 | 模前血糖 | 模前胰岛素 | 模后血糖 | 模后胰岛素 | 血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 胰岛素 | |||
1 | 空白 | ♀ | 238 | 3.6 | 5.5 | ||||||||
2 | 头 | ♀ | 238 | 4.5 | 5.7 | ||||||||
3 | 背 | ♀ | 175 | 4.2 | 52 | ||||||||
4 | 空白 | ♂ | 264 | 4.6 | 4..8 | ||||||||
5 | 头 | ♂ | 224 | 3.4 | 6.4 | ||||||||
6 | 背 | ♂ | 272 | 3.2 | 3.6 |
表3
序号 | 动物标记 | 表时间 | |||||||||
第3日8时 | 第4日8时 | 第5日8时 | 第6日8时 | 第7日8时 | |||||||
血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 血糖 | 血糖 | ||||||
1 | 空白 | 4.2 | 5.7 | ||||||||
2 | 头 | 5.4 | 5.7 | ||||||||
3 | 背 | 5.2 | 4.8 | ||||||||
4 | 空白 | 4.7 | 4.6 | ||||||||
5 | 头 | 5.4 | 5.3 | ||||||||
6 | 背 | 4.6 | 4.1 |
表4高糖模型组
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||||
服药前 | 服药后2.5h | 4h | 次日早8时 | ||||||||||
性别 | 体重 | 模前血糖 | 模前胰岛素 | 模后血糖1 | 模后血糖2 | 血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 胰岛素 | |||
1 | 空白 | ♀ | |||||||||||
头 | ♀ | ||||||||||||
3 | 背 | ♀ | |||||||||||
4 | 尾 | ♀ | |||||||||||
5 | 左前爪 | ♀ | |||||||||||
6 | 空白 | ♂ | 24.4 | 22.5 | 28.8 | ||||||||
7 | 头 | ♂ | 27.1 | 20.6 | 24.7 | ||||||||
8 | 背 | ♂ | 27.2 | 9.6 | 24.4 | ||||||||
9 | 尾 | ♂ | 24.8 | 20.4 | 24.4 | ||||||||
10 | 左前爪 | ♂ |
表5
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||
第3日8时 | 第4日8时 | 第5日8时 | 第6日8时 | 第7日8时 | |||||||
血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 血糖 | 血糖 | ||||||
1 | 空白 | ||||||||||
2 | 头 | ||||||||||
3 | 背 | ||||||||||
4 | 尾 | ||||||||||
5 | 左前爪 | ||||||||||
6 | 空白 | 28.9 | 28.6 | 22.1 | 14.4 | 12.6 | |||||
7 | 头 | 25.4 | 29.5 | 感染 | 5.5 | 2.9 | 1.1 | ||||
8 | 背 | 28.3 | 22.7 | 感染 | 9.0 | 3.6 | 4.8 | ||||
9 | 尾 | 27.9 | 28.1 | 26.7 | 26.7 | 28.6 | |||||
10 | 左前爪 |
表6口服胰岛素组
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||||
服药前 | 服药后2.5h | 4h | 次日早8时 | ||||||||||
性别 | 体重 | 模前血糖 | 模前胰岛素 | 模后血糖 | 模后血糖 | 血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 胰岛素 | |||
1 | 空白 | ♀ | 24.8 | 20.3 | 18.9 | ||||||||
2 | 头 | ♀ | 24.2 | 14.4 | 14.2 | ||||||||
3 | 背 | ♀ | 21.3 | 5.0 | 9.1 | ||||||||
4 | 尾 | ♀ | 20.0 | 18.7 | 20.2 | ||||||||
5 | 左前爪 | ♀ | 23.6 | 12.5 | 17.2 | ||||||||
6 | 右前爪 | ♀ | |||||||||||
7 | 空白 | α | 26.5 | 3.9 | 16.7 | ||||||||
8 | 头 | ♂ | 23.3 | 14.5 | 4.1 | ||||||||
9 | 背 | ♂ | 23.5 | 18.1 | 20.3 | ||||||||
10 | 尾 | ♂ | 22.6 | 10.1 | 3.0 | ||||||||
11 | 左前爪 | ♂ | 20.7 | 14.7 | 24.1 | ||||||||
12 | 右前爪 | ♂ |
表7
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||
第3日8时 | 第4日8时 | 第5日8时 | 第6日8时 | 第7日8时 | |||||||
血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 血糖 | 血糖 | ||||||
1 | 空白 | 3.1 | 15.4 | 4.3 | 3.2 | 3.3 | |||||
2 | 头 | 2.8 | 4.3 | 5.2 | 4.2 | 3.3 | |||||
3 | 背 | 4.9 | 16.5 | 3.1 | 3.2 | 3.3 | |||||
4 | 尾 | 26.7 | 16.2 | 1.7 | 3.1 | 6.8 | |||||
5 | 左前爪 | 7.0 | 5.8 | 3.0 | 3.1 | 3.2 | |||||
6 | 右前爪 | ||||||||||
7 | 空白 | 2.6 | 5.4 | 2.7 | 1.2 | 12.6 | |||||
8 | 头 | 3.7 | 3.1 | 4.1 | 4.4 | 4.1 | |||||
9 | 背 | 23.2 | 15.9 | 11.6 | 10.9 | 18.1 | |||||
10 | 尾 | 3.9 | 4.2 | 4.2 | 3.3 | 4.8 | |||||
11 | 左前爪 | 30.0 | 8.4 | 13.8 | 5.2 | 15.4 | |||||
12 | 右前爪 |
表8
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||
第8日13时 | 第9日8时 | 第10日8时 | 第11日8时 | 第12日8时 | |||||||
血糖 | 血糖 | 胰岛素 | 血糖 | 血糖 | 血糖 | ||||||
1 | 空白 | 3.0 | |||||||||
2 | 头 | Low | |||||||||
3 | 背 | 2.5 | |||||||||
4 | 尾 | 4.3 | |||||||||
5 | 左前爪 | 3.0 | |||||||||
6 | 右前爪 | ||||||||||
7 | 空白 | 1.7 | |||||||||
8 | 头 | 3.4 | |||||||||
9 | 背 | 3.2 | |||||||||
10 | 尾 | 4.4 | |||||||||
11 | 左前爪 | 8.9 | |||||||||
12 | 右前爪 |
表9胰岛素注射剂对照组
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||||
服药前 | 腹腔注射30miu | 次日早8时腹腔注射40miu | 第3日8时腹腔注射50miu | ||||||||||
性别 | 体重 | 模前血糖 | 模前胰岛素 | 模后血糖 | 模后胰岛素 | 血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后1h | ||
1 | 空白 | ♀ | 27.5 | 22.8 | 31.4 | 28.4 | 30.3 | 27.4 | |||||
2 | 头 | ♀ | Hi | 22.5 | 26.9 | 13.4 | 20.2 | 11.4 | |||||
3 | 背 | ♀ | 25.1 | 18.6 | 26.9 | 23.2 | 23.2 | 17.1 | |||||
4 | 尾 | ♀ | 18.2 | 19.7 | 28.0 | 26.8 | 28.4 | 24.2 | |||||
5 | 左前爪 | ♀ | |||||||||||
6 | 右前爪 | ♀ | |||||||||||
7 | 空白 | ♂ | |||||||||||
8 | 头 | ♂ | |||||||||||
9 | 背 | ♂ | |||||||||||
10 | 尾 | ♂ | |||||||||||
11 | 左前爪 | ♂ | |||||||||||
12 | 右前爪 | ♂ |
表10
序号 | 动物标记 | 时间 | |||||||||
第4日8时腹腔注射120miu | 第5日8时腹腔注射200miu | 第6日8时腹腔注射300miu | 第7日8时腹腔注射400miu | 第8日8时腹腔注射miu | |||||||
血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后1h | 血糖注射前 | 注射后 | ||
1 | 空白 | 30.5 | 30.6 | 28.9 | 23.6 | 24.5 | 4.8 | 29.6 | 20.6 | 20.9 | |
2 | 头 | 26.7 | 24.7 | 23.8 | 17.5 | 19.7 | 19.3 | 16.3 | 1.1 | ||
3 | 背 | 20.5 | 23.3 | 22.6 | 20.3 | 21.6 | 2.6 | 13.6 | 1.4 | 5.9 | |
4 | 尾 | 28.2 | 26.2 | 25.4 | 23.8 | 26.9 | 2.5 | 24.1 | 2.4 | 5.3 | |
5 | 左前爪 | ||||||||||
6 | 右前爪 | ||||||||||
7 | 空白 | ||||||||||
8 | 头 | ||||||||||
9 | 背 | ||||||||||
10 | 尾 | ||||||||||
11 | 左前爪 | ||||||||||
12 | 右前爪 |
注射胰岛素稀释方法:
抽取胰岛素4u(相当于注射用胰岛素注射器4小格),用注射用生理盐水稀释至40u处,每小格相当于100miu,推去36小格,留4格,再稀释至40u处,每小格相当于10miu。
26日,每只大鼠注射30miu,血糖下降不明显。
27日,每只大鼠注射40miu,血糖下降不明显。
28日,每只大鼠注射50miu,血糖下降仍不明显。
29日,抽取注射胰岛素1u,稀释到40u处,每只动物腹腔注射120miu(相当于3小格),但血糖下降仍不理想。
30日,抽取胰岛素2u,稀释至40u处,每小格相当于50miu,每只动物腹腔注射200miu,(相当于4小格)血糖只有轻微下降。
31日胰岛素配制方法不变,每只动物腹腔注射300miu(相当于6小格)血糖下降较明显。但有个别动物血糖下降不理想。
1日胰岛素配制方法不变,每只动物腹腔注射400miu(相当于8小格)血糖下降很明显。但有个别动物血糖下降不理想。
注:实验结束后立即宰杀保护剂加胰岛素组的动物。肉眼观察动物小肠粘膜结构完整,颜色正常;镜下小肠粘膜细胞正常。
上述在体实验结果证实,经本发明保护剂保护的胰岛素,其口服的降糖作用可靠,降糖效果等于或优于注射用胰岛素。
Claims (8)
1.口服胰岛素保护剂,其特征是用以下方法制得:
以哺乳动物消化液为原料,搅拌下加入无水乙醇,配成50%-70%w/w乙醇溶液,加入酸,使溶液酸化至pH值为0-4.5,充分搅拌后,在≤30℃下蒸发脱乙醇,脱醇液室温静置分层后,分离除去上层清液,沉淀用碱液调成均匀水相,pH值6-8,在30-40℃孵化30分钟-4小时,制成保护剂。
2.根据权利要求1所述的口服胰岛素保护剂,其特征是酸化溶液pH值为1.5-3.5。
3.根据权利要求1所述的口服胰岛素保护剂,其特征是所说的水相中加入适量抗氧化剂。
4.根据权利要求1所述的口服胰岛素保护剂,其特征是酸化所用的酸是草酸、乙酸、柠檬酸或稀盐酸。
5.根据权利要求1所述的口服胰岛素保护剂,其特征是酸化所用的酸是草酸或稀盐酸。
6.根据权利要求1所述的口服胰岛素保护剂,其特征是所说的碱液为碳酸钠、氨水、或碳酸氢钠溶液。
7.根据权利要求3所述的口服胰岛素保护剂,其特征是所说的抗氧化剂选用苯酚、亚硝酸钠或维生素E。
8.权利要求1或2或3或4或5或6或7的口服胰岛素保护剂,其特征是所说的哺乳动物消化液包括从口腔至大肠的所有消化液中的一种或一种以上。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100647925A CN1296098C (zh) | 2004-09-29 | 2004-09-29 | 口服胰岛素保护剂 |
Applications Claiming Priority (1)
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