DE1617671C3 - Weichgelatine-Kapseln mit erhöhter Wärmestabilität - Google Patents

Description

methacrylat mit einer Säurezahl von 292 in Isopropanol, die noch 38 g Dibutylphthalat und 61 g Ricinusöl enthält, werden mit Hilfe einer Spriihapparatur, bestehend aus Kompressor, Drucktopf und Sprühpistole, auf die rollenden Kapseln bei rotierendem Kessel langsam aufgesprüht. Die aufzutragende Lösungsmenge muß dabei auf die verdunstende Menge des Lösungsmittels abgestimmt sein. Der Verdunstiingsprozeß läßt sich durch gleichzeitiges Einblasen von Warmluft mit einer Temperatur von etwa 50⁰C noch wesentlich beschleunigen, ic ohne daß sich die Kapseln dadurch selbst erwärmen. Nachdem die gesamte Lösung aufgetragen wurde und das Lösungsmittel verdunstet ist, trocknet man die Kapseln an der Luft nach. Hierauf ist der dünne Überzug ausreichend erhärtet, und die Kapseln können verpackt werden. Die Arbeitszeit zum Herstellen des Überzugs auf diese Kapseln beträgt etwa 30 bis 45 Minuten.

Die so hergestellten Kapseln halten überraschenderweise, unter der Voraussetzung einer feuchtigkeitsdichten Verpackung, Temperaturen bis +55⁰C aus, ohne daß sie verkleben, weich werden oder miteinander verschmelzen. Die erfiiiclungsgemäßcn Kapseln sind äußerlich praktisch unverändert, d. h. ihr Überzug ist völlig transparent, und sie zerfallen im künstlichen Magensaft innerhalb von etwa 20 bis 30 Minuten, während die gleichen nichtüberzogenen Kapseln hierzu eine Zeit von etwa 10 bis 15 Minuten benötigen. Diese geringe zeitliche Verzögerung des Zerfalls um etwa 10 bis 15 Minuten ist für die Anwendung der Kapseln und den medizinischen Wirkungswert völlig unerheblich.

Der aufgebrachte Copolymerüberzug ist geruch- und geschmacklos und verleiht den Kapseln die gewünschte Temperaturbeständigkeit, so daß die so hergestellten Kapseln tropenfest sind. Zusätzlich haben die erfin- vs dungsgemäßen Kapseln noch den Vorteil, daß sie vor allem an der immer empfindlichsten Stelle, nämlich ihrer Nahtlinie, stabilisiert sind, so daß außerdem noch die mechanische Beständigkeit der Kapselhülle erhöht ist. Nicht zuletzt wird ein störungsfreies Konfektionieren der Kapseln in Großanlagen mit hoher Geschwindigkeit erzielt, weil der Überzug das Kleben der Gelatinehüllen aneinander und an den Wandungen der Abfüllanlagen verhindert.

Die erfindungsgemäß erzielten Vorteile sind um so überraschender, als festgestellt werden konnte, daß aus der Vielzahl der zur Herstellung von Tabletten und Dragees als Filmbildner mit oder ohne magensaftresistenter Wirkung eingesetzten Stoffe nur die besonderen Copolymerisate auf Basis der Polyacrylsäurcderiva- 5< > U einen wärniestabilisicrenden Effekt auf Wcichgclatine-Kapseln ausüben. Insbesondere überrascht es, daß ein so dünner, äußerlich kaum wahrnehmbarer Film, wie er in der verschwindenden Menge von nur wenigen mg pro Kapsel aufgebracht wird, eine derartige Formbeständigkeit gegenüber Wärmeeinflüssen und ferner eine größere mechanische Stabilität verleiht. Zwar wurden Polyacrylsäurederivate bisher bereits als Überzüge auf Granulate, Tabletten und Dragees aufgebracht, es ist jedoch um so überraschender, daß sich durch jine geeignete Auswahl der Polyacrylsäurederivate vor allem auf die ganz anders gearteten Oberflächen einer Wcichgelatine-Kapsel überhaupt ein homogener und festhaftender Film aufbringen läßt. ⁽>5

7ur Erläuterung der Schwierigkeiten, die die Auffindung des Copolymerisats bereitete, und zur klaren Darstellung des überraschenden Effektes, der sich mit diesen Copolymerisaten erzielen läßt, sei eine Reihe von Versuchen mit anderen Polymerisaten angeführt, die bisher zur Herstellung von Überzügen mit oder ohne magensaftresistenter Wirkung auf Tabletten und Dragees eingesetzt wurden und von denen man daher auch einen wärmestabilisierenden Effekt bei Gelatine-Kapseln hätte erwarten dürfen. In allen Fällen wurden 5 mg Überzug je Kapsel in gleicher Weise wie im Beispiel beschrieben aufgebracht. Diese Versuche führten zu folgenden Ergebnissen:

a) Mit Äthylcellulose (20 cP) läßt sich kein homogener Film bilden. Die Äthylcellulose haftet in Fetzen an der Kapseloberfläche. Die Kapseln sind ferner unansehnlich, und der Wärmetest bei 45 und 60°C deutet auf keine stabilisierende Wirkung durch den aufgebrachten Überzug hin.

b) Mit Äthylcellulose (7 cP) zeigten sich die gleichen Ergebnisse wie unter a.

c) Mit Polyvinylpyrrolidon, (Kollidon 25), läßt sich zwar ein homogener transparenter Film auftragen, die Kapseln kleben aber schon bei Raumtemperatur aneinander und an der Wand des Behältnisses. Im Wärmetust ergibt sich kein stabilisierender Effekt, es zeigt sich sogar eher eine Verschlechterung.

d) Mit Celluloseacetatphthalat läßt sich kein homogener Film auf die Gelatineoberfläche auftragen. An der Kapseloberfläche bilden sich zahlreiche weißgraue Stippchen, die die Kapsel unansehnlich machen. Im Wärmetest ergibt sich kein stabilisierender Effekt.

e) Mit Polyäthylenglykol (HM-50; Schmelzpunkt etwa 62°C), ergibt sich beim Auftragen eine weißgraue, nicht fest auf der Gelatinehülle haftende, wachsartige, inhomogene Schicht. Die behandelten Kapseln sind unansehnlich. Im Wärmetest ergibt sich kein stabilisierender Effekt.

f) Mit einem Gemisch aus 1 Teil Äthylcellulose und 3 Teilen Methylcellulose läßt sich kein homogener Film bilden, sondern auf der Oberfläche der Kapseln bilden sich weißgraue Stippchen, die diese unansehnlich machen. Im Wärmetest ergibt sich kein stabiliserender Effekt.

g) Mit einem Mischpolymerisat aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat, läßt sich zwar ein homogener, transparenter Film aufbringen, wobei die Oberfläche der überzogenen Kapseln glänzend ist. Die Kapseln verkleben jedoch bereits bei Zimmertemperatur und haften an der Wand des Behälmisses. Im Wärmetest ergibt sich kein stabilisierender Effekt.

h) Mit einem Mischpolymerisat aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, das eine Säurezahl von etwa 178 aufweist und ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 135 000 besitzt, läßt sich zwar ein homogener transparenter Film auf die Kapseln auftragen, im Wärmetest ist jedoch nur ein geringer stabilisierender Effekt festzustellen,
i) Mit einem Mischpolymerisat auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, das eine Basenzahl von etwa 180 und ein Molekulargewicht von etwa 130 000 besitzt, läßt sich zwar auch ein homogener transparenter Film auf die Kapseln auftragen, im Wärmetest konnte jedoch kein stabilisierender Effekt festgestellt werden.
Aufgrund obiger Versuche zeigt sich, daß von den zahlreichen, in der Dragiei technik als Filmbildner verwendeten polymeren Stoffen nur das ganz spezielle, er-

5 6

findungsgemäß verwendete Copolymerisat aus Metha- polymcrisats mit den Aminogruppen der Gelatine für crylsäure und Methylmethacrylat, dessen Säurezahl den beschriebenen Effekt von Bedeutung ist und hicrzwischen 270 und 310 liegt, einen wesentlichen und durch eine feste Bindung und Veränderung der Eigenpraktisch ausnutzbaren Wärmestabilisierungseffekt auf schäften der Gclatincoberflächc eintritt. Es genügt da-Weichgelatine-Kapseln ausübt. Es wird angenommen, .s her auch, nur einen dünnen Überzug auf die Gclatinedaß das Zusammentreffen der sauren Gruppen des Co- kapseln aufzubringen, um diese Wirkung zu erzielen.

Claims (1)

1 2

zahl zwischen 270 und 310 liegt und dessen mittleres

Patentanspruch: Molekulargewicht etwa 110 000 bis 160 000 beträgt,

wobei die Überzugsmenge so gewählt ist, daß sie bei

Weichgelatine-Kapsel mit erhöhter Wärmesta- einer Kapselgröße von 6 bis 8 minim 2 — 8 mg entbilität, gekennzeichnet durch einen r spricht. Vorzugsweise enthält das Copolymerisat als dünnen Schutzüberzug, der bei einer Kapselgröße Weichmacher etwa 9% Dibutylphthalat sowie gegebevon 6 bis 8 minim 2 —8 mg entspricht, aus einem nenfalls noch zwischen 12 und 26% Ricinusöl. Auch Weichmacher enthaltenden anionischen Copoly- können pegebenenfalls geringe Mengen anderer Monomerisat aus Methacrylsäure und Methylmsthacrylat, mere mit einpolymerisiert werden, die den Charakter dessen Säurezahl zwischen 270 und 310 liegt und io des anionischen Copolymerisats nicht wesentlich verdessen Molekulargewicht etwa 110 000 bis 160 000 ändern.

beträgt. Polymerisate von Acrylsäure bzv^. Acrylsäurederiva-

tcn, wurden schon als Lacküberzüge für Dragees und Tabletten verwendet, ebenso wie auch andere polyme-

15 re Stoffe, z. B. Zein, Schellack, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol, Copolymerisate aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat, Siliconharze

Weichgelatine-Kapseln sind auf Grund der ehe- und dergleichen. Hierdurch soll diese Applikationsform misch-physikalischen Eigenschaften der Gelatine insta- der Wirkstoffe magenresistent gemacht werden, so daß bil gegenüber Feuchtigkeit und Wärme, so daß es bei 20 eine Verzögerung dei Resorption der Wirkstoffe erlängerer Lagerung zu einem Verkleben oder Ver- reicht wird, da sich die mit diesen Überzugsstoffen verschmelzen der Kapseln kommen kann, insbesondere sehenen Substanzen nicht schon im sauren Magensaft, wenn diese noch hygroskopische Substanzen enthalten. sondern erst im alkalischen Darmsaft lösen Durch eine entsprechende Verpackung läßt sich zwar (Pharm. Ind. 1960, S. 248 — 249 und 441—443). Der ein wirksamer Schutz gegenüber Feuchtigkeit errei- 25 Schutz gegen die Einwirkung des Magensafts durch chcn, es kann jedoch hiermit nicht in technisch und derartige Lacküberzüge ist jedoch ein völlig andersartiwirtschaftlich tragbarer Art und Weise die Einwirkung ges Problem und hat nichts mit der Wärmesfabilisicvon Wärme ausgeschlossen werden. Vor allem in tropi- rung der Weichgelatine-Kapseln zu tun.
sehen Ländern ergibt sich daher die unangenehme Auch das für die Magensaftresistenz verwendete Co-

Eigenschaft, daß die Weichgelatine-Hüllen trotz ein- 3° polymerisat aus Methacrylsäure und Methycrylsäurewandfreier Verpackung durch Wärme erweicht wer- ester mit der Säurezahl 178 eignet sich nicht zur Lödcn. Die einzelnen Kapseln verkleben dann miteinan- sung der gestellten Aufgabe. Es war daher nicht vorder oder mit der Wand des Behältnisses, oder sie ver- hersehbar, daß mit einem Überzugsmaterial, das sich im schmelzen sogar untereinander zu einer formlosen wesentlichen nur in der Säurezahl unterscheidet bereits Masse, wobei häufig die Hülle, insbesondere an der 35 in der angegebenen geringen Menge die gewünschte Nahtstelle, aufplatzt. Durch diesen Umstand scheidet Wirkung bei den Gelatine-Kapseln erreichen läßt, die Weichgelatine-Kapsel als Arzneiform trotz ihrer wobei glatte, wärmestabile Gelatine-Kapseln erhalten vielen Vorteile in vielen tropischen oder subtropischen werden, die sich trotz Cjs Überzugs im Magen glatt Gebieten ganz aus. auflösen und dadurch keine Verzögerung der Resorp-

Bekannt ist das Überziehen von Gelatine-Kapseln 40 tion eintritt.

mit Siliconharzen, um sie vor direkter Feuchtigkeitsein- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gelatinewirkung zu schützen oder das Eindringen von Luft- Kapseln können diese nach an sich bekannten Verfahsaucrstoff zu verhindern (Pharm. Ind. 1954, S. 418 bis rcn mit einer Lösung des Copolymerisats überzogen 420). Es wurden auch schon Überzüge aus Polyoxyäthy- werden, worauf man das Lösungsmittel verdampfen lensorbitantristearat und Paraffin, Laurylsulfat und 45 läßt. Ausgedehnte Versuche zeigen, daß ein Überzug Stearinsäure, oder aus einem Gemisch aus Polyäthy- von etwa 2 bis 8 mg, berechnet als Feststoff, für eine Ienglykolen, Glycerinmono- und/oder dioleat und Po- Kapsel der gebräuchlichsten Größe, nämlich 6 bis 8 milyvinylacetat auf Gelatine-Rektalkapseln aufgebracht, nim, ausreicht. Vorzugsweise wird ein Überzug in einer die beim Einführen in das Rektum emulgierend wirken Menge von 4 bis 6 mg pro Kapsel aufgebracht. Das und dadurch die Applikation erleichtern sollen (DE-AS 5° Aufbringen des Überzugs läßt sich im Dragierkessel so-11 16 867 und DE-AS 11 81 863). Eine Wärmestabilisie- wohl von Hand als auch durch eine automatisch arbeirung von Gelatine-Kapseln, insbesondere von Weich- tende Sprühvorrichtung und schließlich auch im Wirgelatine-Kapseln, ließ sich durch diese Verfahren je- belschichtvcrfahren durch Verwendung geeigneter Lödoch nicht erreichen. sungsmittcl durchführen. Als Lösungsmittel für das

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde 55 anionische Copolymerisat eignen sich insbesondere Weichgelatine-Kapseln mit erhöhter Wärmestabilität Isopropanol und Äthanol. Der Verdunstungsprozeß des durch einen Überzug zu schaffen, der der Kapselhülle Lösungsmittels kann durch Einblasen von Warmluft mit für die Zeit erhöhter Temperatureinwirkung eine aus- einer Temperatur von 40 bis 6O⁰C in sehr vorteilhafter reichende Formbeständigkeit verleiht, und der sie zu- Weise beschleunigt werden.

gleich so gegen ihre Umgebung isoliert, daß es nicht 60 Die Erfindung soll im folgenden anhand eines Bcizum Verkleben oder Verschmelzen der Kapseln soicls näher erläutert werden:
kommt, ohne daß sich die anderen günstigen Eigenschaften der Gelatine-Kapseln insbesondere die kurze Beispiel
Zerfallzeit im Magensaft, wesentlich verschlechtern. 96 000 Kapseln (8 minim), hergestellt nach Jem Sche-Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst, 65 rcr-Rotary-Dic-Process, werden in einen handelsüblidurch einen dünnen Schutzüberzug aus einem Weich- chen Dragierkessel mit einem Durchmesser von 90 cm macher enthaltenden anionischen Copolymerisat aus eingefüllt. 6,090 kg einer 7,5%igen Lösung eines Copo-Methacrylsäure und Methylmethacryla't, dessen Säure- lymerisatsaufder Basis von Methacrylsäure und Methyl-