DE3222476A1

DE3222476A1 - Magensaftresistente weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3222476A1
Application number: DE19823222476
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. 6930 Eberbach Pins; Christiane 7150 Backnang Schmitz
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1982-06-15
Filing date: 1982-06-15
Publication date: 1983-12-15

Description

viagensaftresistente Weichgelatinekapseln und
Verfahren zu ihrer Herstellung "Magensaftresistente Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Notwendigkeit magensaftresi stenter Darreichungsformen ist unbestritten. Arzneilich wirksame Substanzen können durch das saure Milieu des Magens zerstört werden; auch besteht die Möglichkeit, daß die Schleimhäute des Magens durch das Arzneimittel derart gereizt werden, daß dem Patienten dadurch Schmerzen entstehen.
Manche Arzneimittel haben ihren Wirkungsort im Intestinum wie z.B. Anthelmintica, Antiseptika oder Enzyme. Es ist Aufgabe der Dosisform, solche Arzneistoffe unbeschädigt an den Ort der Bestimmung gelangen zu lassen. Alle diese GrUnde rechtfertigen die Herstellung sicherer magensaftresistenter Darreichungsformen.
FUr das Gebiet pharmazeutisch verwendeter Gelatinekapseln, insbesondere Weichgelatinekapseln, ist seit langem die Behandlung dieser Kapseln mit Aldehyden, insbesondere mit Formaldehyd, zur Erzielung von Magensaftresistanz bekannt. Diese Verfahren der oberflächlichen Vernetzung der Gelatinehülle zur Unlöslichmachung im sauren pH haben Jedoch gravierende Nachteile.
Der Grad der Vernetzung ist nicht steuerbar, und Gelatinen unterschiedlicher Herkunft reagieren in absolut verschiedener Weise. Durch längere Lagerzeit tritt eine sogenannte "NachhErtung" oder festere Vernetzung auf, die dazu führt, daß sich die Kapseln weder im sauren Milieu des Magens noch im alkalischen Milieu des Darmes in angemessener Zeit lösen. Auf diese Weise kann es vorkommen, daß der applizierte Wirkstoff überhaupt nicht freigesetzt wird und dadurch seine Wirkung nicht entfalten kann. Die Behandlung von Gelatinekapseln nach obigem Verfahren wird deshalb mehr und mehr verlassen.
Erwähnt sei, daß neuere Arzneibücher, z.B. Pharm. Eur.
II, die den Weichgelatinekapseln eine eigene Monographie widmet, als Testlösung für die Prüfung im künstlichen Darmsaft eine Flüssigkeit, die auf pH 6,8 eingestellt ist und im Gegensatz zu früheren Testlösungen anderer Pharmakopöen kein Pankreatin mehr enthält, vorschlagen..Infolge Fehlens des Enzymes Pankreatin können sich mit Aldehyden vernetzte Kapseln in einem solchen künstlichen Darmsaft überhaupt nicht mehr lösen.
Eine andere Möglichkeit, zu magensaftresistenten Kapseln zu kommen, besteht in dem sogenannten Lackier-oder Coating-Verfahren. Polymere, die sich unterhalb eines pH-Werts von 5 - 5,5 nicht lösen, werden in organischen Lösungsmitteln gelöst und schichtenweise so lange aufgetragen, bis eine genügende Schichtdicke erreicht ist, die dem Magensaft mindestens 2 h widersteht. Die Lackschicht muß sich nach spätestens 1 h bei einem pH-Wert von 6,8 gelöst und gleichzeitig den Kapsel inhalt freigegeben haben.
FUr diesen Zweck geeignete Polymere sind z.B.
Celluloseacetatphthalat (CAP) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP).
Diese Polymere gelangen als Lösungen in Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Mischungen derselben zusammen mit Weichmachern, etwa Dibutylphthalat, zum Einsatz.
Nachteilig am Einsatz dieser Polymeren ist, daß ein großer apparativer Aufwand (z.B. Wurster-Apparatur) erforderlich ist, um die gelösten Polymere aufzubringen. Durch die verdampfenden organischen Lösungsmittel entsteht eine beachtliche Umweltbelastung, wenn die Lösungsmittel einfach abgeblasen werden. Zur Vermeidung einer solchen Umweltbelastung muß eine teure Rückgewinnungsanlage installiert werden.
Darüber hinaus reduziert die aufgebrachte Polymer-Lackierung die Elastizität und Flexibilität der Kapselhülle, so daß durch nur geringe Belastung wie z.B.
Hinfallenlassen einer Packung oder längeres Bewegen der Kapseln in einer Abfüllanlage Risse in der Lackierung entstehen. Durch diese Risse kann die Magenflüssigkeit schnell an die eigentliche Kapselwand gelangen und diese auflösen, so daß keine Magensaftresistanz mehr gewährleistet ist. Ferner dringen manche Kapselinhaltsstoffe, z.B. ätherische Öle, allmählich durch die Kapselhülle bis in die Lackschicht vor und weichen diese auf. Auch in diesem Fall ist keine Resistenz gegen Magensäure mehr gegeben.
Eine Lackierung von Kapseln hat aus den oben dargelegten Gründen so beachtliche Nachteile, daß eine Verbesserung dringend erforderlich erscheint.
Es sind weitere Versuche unternommen worden, zu einer Verbesserung der magensaftresistenten Eigenschaften von Gelatinekapseln zu kommen. So geht z.B. aus der CA-PS 473 656 hervor, daß man die Kapselhülle oder -wandung von Gelatinekapseln mit einem geeigneten Alkalisalz von CA? versetzen kann. Dieses Produkt ist Jedoch nicht magensaftresistent. Durch nachfolgende Vernetzung mit Formal in entsteht eine magensaftresistente Kapsel, die 2 h dem Magensaft widersteht.
Gemäß den Lehren der CA-PS 473 656 lassen sich Jedoch keine Kapseln herstellen, die sich in kün8tlichemt gemäß den Foraarungen moderner Pharmakopöen pankreatinfreiem Darmsaft lösen. Auch ist die Viskosität der Gelatine-CAP-Lösung zur Herstellung von Weichgelatinekapseln so hoch, daß die Kapselbildung erhebliche Schwierigkeiten bereitet. Eine technisch durchführbare Produktion von Kapseln, die magensaftresistent sind und gleichzeitig den modernen Pharmakopöen entsprechen, ist demnach nicht gegeben.
Ferner hat es sich gezeigt, daß die Verarbeitung von CA? in der Kapselwandung zur Abspaltung von Essigsäure führt, was sich in üblem Geruch äußert. Durch Ubersäuerung der Kapselhülle kann säureempfindlicher Kapselinhalt geschädigt werden, so daß ein solches Medikament bei der Lagerung unliebsame Veränderungen erfahren kann.
Kapselhüllen, die neben Gelatine CA? in für Magensaftresistenz ausreichender Menge enthalten, neigen sehr zur Versprödung und brechen bei der geringsten Belastung durch Druck, Stoß oder Bewegung.
Gemäß den US-PS 3 826 666 und 2 491 475 werden der Kapselhülle von Hartgelatinekapseln so viel Polymere in Form ihrer Alkalisalze einverleibt, daß eine ausreichende Magensaftresistenz bei schneller Löslichkeit im Darmsaft gegeben ist. Zu diesem Zweck können Polymere wie CA? oder HPMCP oder auch Copolymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylester allein oder in Mischung verwendet werden. Dabei liegen die Konzentrationen an Polymerem bis zu 80 X, bezogen auf die getrocknete Hülle.
Auf Weichgelatinekapseln angewendet, die eine bis 5fach dickere Kapselwand aufweisen'als die gemäß den genannten Literaturstellen erhaltenen Hartgelatinekapseln bedeutet dies wegen des hohen Preises der Polymeren eine nicht vertretbare Verteuerung der Kapseln, wenn eine solche Wand bis zu 80 % Polymeres enthalten soll. Es ist zudem bekannt, daß Kapseln mit größeren Anteilen an Polymerem zur Versprödung neigen, leicht zerbrechen und damit unbeabsichtigt ihren Inhalt freigeben. Bei Kapseln mit dickerer Wandung und höheren Anteilen an Polymerem wird weiterhin beobachtet, daß die Quellung von Gelatine und Polymerem bei der Magensaftprüfung so unterschiedlich ist, daß die Kapselwand allein aufgrund dieser Tatsache vor Ablauf von 2 h aufreißt und den Kapselinhalt freigibt.
Damit scheidet für die speziellen Belange der Weichgelatinekapsel die Einarbeitung größerer Mengen an Polymeren in die Kapselwand ebenfalls aus.
Aufgabe der Erfindung ist es, ohne apparativen Mehraufwand preiswert nicht mit den geschilderten Nachteilen behaftete Weichgelatinekapseln, die gleichzeitig den Forderungen moderner Pharmakopöen entsprechen, herzustellen.
Die British Pharmacopoeia 1980 wie auch die European Pharmacopoeia, Second Edition, 1980, verlangen für magensaftresistente Kapseln eine 2-stündige Resistenz bei 36 - 38°C im künstlichen Magensaft, der aus 0,1 n HCl besteht. Bei anschließender Prüfung im künstlichen Darmsaft bei 36 - 38"C bussen die Kapseln ihren Inhalt innerhalb einer Stunde freigegeben haben.
Die Testflüssigkeit gemäß Eur. Ph. 2.Ausgabe hat folgende Zusammensetzung: 77,3 ml 0,2 M Dinatriumhydrogenphosphat 22,7 ml O,1 M Zitronensäurelösung.
Die Testflüssigkeit der B.P. 1980 hat die folgende Zusammensetzung: 28,80 g Dinatriumhydrogenphosphat 11,45 g Kaliumdihydrogenphosphat Wasser zu 1000 ml.
Wie man sieht, enthalten die vorgenannten Testlösungen kein Pepsin im künstlichen Magensaft und kann Pankreatin im künstlichen Darmsaft.
Da einige Arzneibücher, z.B. die USP XX, Jedoch einen künstlichen Magensaft vorschreiben, der Salzsäure und Pepsin enthält, muß man für die in Frage stehende Erfindung davon ausgehen, daß eine Kapsel geschaffen wird, die den Erfordernissen eines künstlichen Magensaftes mit und ohne Pepsin gerecht wird, sich Jedoch auch in künstlichem Darmsaft bei pH 6,8 ohne Pankreatin in vorgegebener Zeit löst.
Die Erfindung geht davon aus, Weichgelatinekapseln in herkömmlicher Weise aus Gelatinemassen an sich bekannter Zusammensetzung herzustellen und in die Gelatinehülle zusätzlich Substanzen, die bis zu einem pH von 6 in wäßrigen Medien unlöslich sind, sich oberhalb dieses pH aber sehr schnell lösen, einzuarbeiten. Dabei darf die Gelatine der Kapselwand bis pH 6 ebenfalls nicht gelöst werden, damit der Kapselinhalt im sauren pH-Bereich geschützt bleibt.
Die bereits erwähnten Polymeren eignen sich, wie ausgeführt, zur Lösung dieser Aufgabe nur bedingt. Vor allem ist die einzubringende Menge so erheblich, daß die Herstellung derartig abgewandelter Kapseln nicht mehr wirtschaftlich ist. Bis zu einem Gehalt von 15 % Polymerem, berechnet auf die getrocknete Hülle, ist keine ausreichende Magensaftresistenz erreichbar. Es wurde Jedoch gefunden, daß bei der Verarbeitung der Polymeren in Form ihrer Alkali- oder Ammoniumsalze selbst bei Gehalten von 5 - 15 %, bezogen auf die getrocknete Hülle, dann Magensaftresistenz erreicht wird, wenn es gelingt, im sauren Milieu der Prüfflüssigkeit die Zeit zu Uberbrücken, die zur Freisetzuny der freien Säure des Polymeren aus dem eingesetzten Alkali- oder Ammoniumsalz notwendig ist.
Die Umwandlung von Salz in freie Säure läßt sich am Opakwerden der bis dahin klaren Kapselwand beobachten.
Die Alkali- und Ammoniumsalze der Polymeren werden mit unterschiedlicher Geschwindigkeit in saurem Milieu in die freien Säuren zurückverwandelt. Als besonders geeignet wegen ihrer schnellen Umwandlung haben sich Polyvinylacetatphthalate (PVAP) erwiesen. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um einen aus Polyvinylacetat mit einem Molekulargewicht von 25 000 - 40 000 hergestellten, partiell veresterten Polyvinylalkohol, in dem die Hydroxylgruppen teils einseitig mit Phthalsäure verestert, teils acetyliert sind.
Der Phthaloylgehalt bevorzugter PVAPe beträgt 60 - 70 %, deren Acetylgehalt 1,6 - 6,0 %.
Ein Gehalt der Kapselwand von Weichgelatinekapseln an PVAP von 10 - 15 % führt zu Kapseln, die nahezu magensaftresistent sind. Die Öffnungszeiten im künstlichen Magensaft liegen zwischen 40 und 70 min. Eine gewisse Schädigung der Wand im Sinn von Erweichen und Eindellungen wird gleich zu Beginn der Magensaftpriifung beobachtet.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Behandlung PVAP enthaltender Kapseln Vernetzungsmittel, wie z.B. Glutardialdehyd in Konzentrationen, die üblicherweise zur Ausbildung einer magensaftresistenten Gelatine-Kapselwand nicht ausreichen, einen ausreichend langen Schutz der Kapselhülle vor dem sauren Milieu des Magensaftee gewähren, bis sich beim Polymeren die Umsetzung des Salzes in die freie Säure vollzogen hat.
Unter Beachtung dieser Verfahrensweise gelingt es leicht, in bekannter Weise Weichgelatinekapseln herzustellen, die 2 h magensaftresistent sind. In künstlichem Darmsaft erfolgt die Auflösung der Kapselwand innerhalb 10 - 20 min, wobei die Polymer-Anteile so schnell herausgelöst werden, daß die Kapselhülle auseinanderbricht und den Kapsel inhalt freigibt. Eine Zugabe von Pankreatin zur Prüfflüssigkeit ist nicht mehr erforderlich, womit eine Ubereinstimmung mit den vorher zitierten Pharmakopöen gegeben ist.
Weitere Untersuchungen haben ergeben, daß das am Beispiel PVAP-enthaltender Weichgelatinekapseln beobachtete Phänomen nicht auf diese Substanz beschränkt ist. Auch HPMCP in Form seiner Alkali- oder Ammoniumsalze kann in Mengen von 5 - 15 %, bezogen auf die getrocknete Kapselhülle, bei nachfolgender Behandlung der Kapseln mit an sich zu geringen Mengen Vernetzungsmittel zu magensaftresistenten Kapseln führen, die sich innerhalb von 5 - 30 min in künstlichem Darmsaft lösen. Das gleiche gilt für Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymere, insbesondere solche mit einem Verhältnis Vinylacetat- zu Crotonsäureeinheiten von 9:1.
Bisher war es erforderlich, die Gelatinekapseln durch Vernetzung einer Härtung zu unterwerfen, um die gewünschte Magensaftresistenz zu erreichen. Die Vernetzung erfolgte bisher mit 1,0- bis 1 ,5,'igen Vernetzungsmittellösungen. Hierbei erfolgt jedoch oftmals eine so starke Vernetzung, daß eine Lösung der Kapselwandung mit pankreatinfreiem Darmsaft nicht oder kaum mehr möglich ist. Erfindungsgemäß können nun alle bekannten Vernetzungsmittel in schwächeren Konzentrationen (d.h. in Form bis zu höchstens 1%igen Lösungen) als bisher notwendig für eine magensaftresistente Vernetzung eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich als Gelatinevernetzungsmittel auch noch Verbindungen aus der Klasse der Carbodiimide, wie z.B, 1-Ethyl-3-[2-morpholinyl-(4)-ethyl]-carbodiimid -»etho-p-toluolsulfonat. Die Vernetzung erfolgt erfindungsgemäß mit gegebenenfalls alkoholhaltigen wäßrigen Lösungen der Vernetzungsmittel. Andererseits kann das Vernetzungsmittel aber auch bereits in der Gelatinemasse enthalten sein.
Es ist bekannt, daß die Alkali- bzw. Ammoniumsalze der Polymere manchmal einen negativen Einfluß auf den Kapselinhalt in der Weise haben können, daß es durch eine gewisse Alkalisierung zu unerwUnschten Reaktionen kommen kann. So wird z.B. bei Anwesenheit des Ammoniumsalzes von HPMCP in der Hülle der Eisensalze enthaltende Inhalt der Kapsel durch Bildung basischer Eisensalze dunkelgefärbt. Zur Vermeidung dieser unerwünschten Wechselwirkung kann das Ammoniumsalz des HPMCP durch das freie, in Wasser und Säuren nicht lösliche HPMCP substituiert werden. Uberraschenderweise wurde gefunden, daß sich wäßrige Suspensionen des HPMCP, ohne in üblicher Weise mit der Gelatinemasse aufgeschmolzen zu werden, der Gelatineschmelze zufügen las- sen. Ebenso überraschend ist, daß die dabei entstehende Gelatinelösung transparent bleibt und zu farblos transparenten Kapseln führt.
In geeigneten Lösungsmitteln lösliche Polymere, insbesondere PVAP, in Form der freien Säure können als Lösungen der in üblicher Weise hergestellten Gelatinemasse zugesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich Substanzen, die auch als Weichmacher für Gelatinekapseln einzusetzen sind, z.B. Propylenglykol oder Mischungen solcher Substanzen untereinander.
Es wurde gefunden, daß auf diese Weise hergestellte Kapseln, die 5 - 20 , Polymere, berechnet auf die trockene Hülle, enthalten, bis zu 2 h in künstlichem Magensaft resistent sind. Die Resistenz ist abhängig vom Kapselinhalt und damit von der Reaktion des Inhaltes auf die Kapselwand und auf die Kapselnaht.
Die Kapselwandungen der erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln können übliche Weichmacher, wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Sorbit mit Sorbitanen, Mannit, 1 Butandiol u.dgl. enthalten. Sie können wahlweise ungefärbt oder mit Farbstoffen und/oder opazifizierenden Mitteln versetzt sein.
Die erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln besitzen ein besseres Aussehen als lackierte oder beschichtete Kapseln, sie sind flexibler, neigen nicht aul Versprödung und sind wenig empfindlich gegen Druck und Stoß. Durch mechanische Belastung kommt es zu keiner Rissebildung, die die Magensaftresistenz gefährden könnte. Sie spalten auch keine geruchsbildenden Stoffe wie z.B. Essigsäure ab.
Diese erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln entspreden den Anforderungen der modernen Pharmakopöen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Bispiel 1 Es wird zunächst eine wäßrig-ammoniakalische Polyvinylacetatphthalat(PVAP)-Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt: -PVAP 35 kg Wasser 56 kg Ammoniak (25%ig) 9 kg 100 kg 1a) In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 32,6 kg Glycerin 7,3 kg handelsüblicher Weichmacher auf der Basis eines Stärkehydrolysats 7,0 kg Wasser 14,1 kg In die geschmolzene Gelatinemasse werden 15,0 kg der 35,'igen PVAP-Lösung eingerührt.
1b) In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 32,6 kg -Glycerin 14,3kg Wasser 14,1 kg In die geschmolzene Gelatinemasse werden 23,5 kg der 35,'igen PVAP-LUsung eingerührt.
Aus den so erhaltenen Gelatinemassen werden Weichgelatinekapseln nach bekannten Verfahren hergestellt.
Zu 1a): Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Glutardialdehyd in wäßrig-äthanolischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,5 X betrags.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 7 -17 min im künstlichen Darmsaft.
Zu 1b): Die Kapseln werten nach dem Trocknen mit Formaldehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,28 % beträgt.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 5 - 14 min im künstlichen Darmsaft.
Beispiel 2 Es wird zunächst eine wäßrig-ammoniakalische Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) folgender Zusammensetzung hergestellt: HPMCP 35 kg Wasser 58 kg Ammoniak (25%ig) 7 kg 100 kg 2a) In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 29,3 kg Glycerin 9,5 kg 1,2-Propandiol 6,7 kg Wasser 17,0 kg In die geschmolzene Gelatinemasse werden 10,4 kg der 35,'igen HPMCP-Lösung eingerührt.
2b) In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 29,3 kg Glycerin 16,2 kg Titandioxid 0,47 kg Gelber Farbstoff 0,08 kg Wasser 17,0 kg In die geschmolzene Gelatinemasse werden 22,8 kg der 35,'eigen HPMCP-Lösung eingerührt.
Aus den so erhaltenen Gelatinemassen werden Weichgelatinekapseln nach bekannten Verfahren hergestellt.
Zu 2a): Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Glutardialdehyd in wäßrig-äthanolischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,18 % beträgt.
In künstlichem Magen saft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 5 - 12 min im künstlichen Darmsaft.
Zu 2b): Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Formaldehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,3 X beträgt.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 6 - 14 min im künstlichen Darmsaft.
Beispiel 3 In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 26,9 kg Glycerin 14,9 kg Wasser 17,6 kg In die geschmolzene Gelatinemasse werden 10,6 kg einer eigen wäßrigen Suspension von HPMCP eingeruhrt.
Aus der so erhaltenen Gelatinemasse werden Weichgelatinekapseln nach bekannten Verfahren hergestellt.
Z u 3): Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Formaldehyd in wäßrig-ätnanolischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,28% beträgt.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 4 bis 12 min im künstlichen Darmsaft.
Beispiel 4 Es wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 29,7 kg Wasser 31,1 kg 5,1 kg PVAP werden in 14,1 kg 1,2-Propylenglykol gelöst. Diese Lösung wird in die geschmolzene Gelatinemasse eingerührt.
Aus der so erhaltenen Gelatinemasse werden Weichgelatinekapeeln nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Glutardialdehyd in wäBrig-ithanolischer Lösung vernetzt, wobei die Konzentration der Lösung 0,3 % beträgt.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent. Sie lösen sich innerhalb von 7 bis 20 min im künstlichen Darmsaft.
Beispiel 5 Es wird eine wäßrig-ammoniakalische Lösung eines Copolymeren aus 9 Teilen Vinylacetat und 1 Teil Crotonsäure in folgender Zusammensetzung hergestellt: Copolymeres 20 kg Wasser 66 kg Ammoniak (25%ig) 14 kg 100 kg In bekannter Weise wird eine Gelatinelösung hergestellt aus Gelatine 39,3 kg Glycerin 17,3 kg Copolymerenlösung (20%in) 50,0 kg Aus der erhaltenen Masse werden nach beIannten Verfahren Weichgelatinekapseln hergestellt.
Die Kapseln werden nach dem Trocknen mit Glutardialdehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung vernetzt, wobei die Vernetzungsmittelkonzentration 0,2 % beträgt.
In künstlichem Magensaft sind die Kapseln 2 h resistent.
Sie lösen sich innerhalb von 6 bis 20 min in künstlichem Darmsaft.
Die in den Beispielen angewandten Konzentrationen an Vernetzungsmitteln sind nicht ausreichend zur Erlangung einer Magensaftresistenz bei Kapseln ohne den erfindungsgemäßen Polymerenzusatz.

Claims

PATENTANSPRUCÆ 1. Magensaftresistente Weichgelatinekapseln, deren Wandung aus einer Ublichen Gelatinemasse und einem Polymeren in Form der freien Säure oder als Salz besteht, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wandung Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymeres und/oder ein Alkalimetall-, Ammonium-oder Aminsalz hiervon enthalten ist.
2. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wandung 5 bis 20 %, vorzugsweise 5 bis 15 %, bezogen auf die getrocknete Wandung, Polymeres in Form der freien Säure oder als Salz enthalten sind.
3. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie oberflächlich mit einem Aldehydvernetzungsmittel, insbesondere mit Glutaraldehyd oder Formaldehyd, oder mit 1-Ethyl-3-[2-morpholinyl-(4)-ethyl]-carbodiimid- metho-ptoluolsulfonat, vernetzt sind.
4. Verfahren zur Herstellung magensaftresistenter Weichgelatinekapseln aus üblichen Gelatinemassen mit einem Gehalt an einem Polymeren in Form der freien Säure oder eines Salzes hiervon und oberflächliche Vernetzung der Kapselwandung mit einem Vernetzungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein Vinylacetat/-Crotonsäure-Copolymeres und/oder ein Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalz hiervon einverleibt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse eine wäßrige Suspension von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Form der freien Säure einverleibt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse eine Lösung von Polyvinylacetatphthalat in Form der freien Säure einverleiht.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse eine wäßrige Lösung des Ammonlumsalzes von Polyvinylacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat einverleibt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse eine Lösung des Triethanolaminsalzes eines Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymeren einverleibt.
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man der Gelatinemasse, bezogen auf die getrocknete Kapselwandung, 5 bis 20 , Polymeres in Form der freien Säure oder als Salz einverleibt.
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kapselwandung mit einem Aldehydvernetzungsmittel, insbesondere Glutaraldehyd oder Formaldehyd, oder mit 1 -Ethyl-3- [2-morpholinyl-(4)-ethyl ]-carbodiimid- metho-p-toluolsulronat, vernetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kapselwandung mit einer 0,1- bis obigen gegebenenfalls alkoholhaltigen, wäßrigen Vernetzungsmittellösung vernetzt.