DE2336807A1 - Darmloesliche kapseln - Google Patents
Darmloesliche kapselnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kapseln,
.die. im. Darm „lö.sli.ch sind__und__hergestellt _wprden sind
aus einer homogenen Masse, umfassend Gelatine und ein Alkalisalz von Hydroxypropylmethylcellulolosephthalat
und gegebenenfalls einen Weichmacher und/oder einen
Farbstoff· Die Kapseln sind löslich oder abbaubar durch die alkalischen Darmflüssigkeiten bzw· Sekrete aber im wesentlichen unlöslich oder beständig gegenüber einer Lösung in der sauren Magenflüssigkeit bzw. den sauren Magensekreten·
Farbstoff· Die Kapseln sind löslich oder abbaubar durch die alkalischen Darmflüssigkeiten bzw· Sekrete aber im wesentlichen unlöslich oder beständig gegenüber einer Lösung in der sauren Magenflüssigkeit bzw. den sauren Magensekreten·
Die Erfindung betrifft darmlösliche Kapseln. Sie betrifft besonders pharmazeutische Kapseln, die im Darm
löslich sind und die aus einer Masse bestehen, enthaltend
3Q9885/1U0 0RiäWAL inspected
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Gelatine und ein Aljcalisalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
gegebenenfalls zusammen mit anderen Bestandteilen sowie Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer
Kapseln. *
Der Ausdruck "darmlöslich11 oder "enteral" bedeutet die
Eigenschaft, daß die Kapseln in den alkalischen Darmsekreten löslich sind oder verfallen bzw. abgebaut werden aber im wesentlichen
nicht löslich oder gegenüber einer Lösung beständig sind in den sauren Sekreten des Magens» Der Ausdruck "darmlösliche
Kapseln" bezeichnet Kapseln, die im Darm löslich sind. Der Ausdruck "Hydroxypropylmethylcellulosephthalat" bezeichnet
ein Cellulosederivat, das wie Cellulose selbst eine polymere hochmolekulare Substanz ist und die folgende Struktur besitzt:
CH2OR
CH2OR
wobei R variierend ein Wasserstoffatom, eine Hethylgruppe,
eine Hydroxypropy!gruppe der Formel
CH,-CH-CHO-
OH
eine Carboxybenzoylgruppe der Formel
C=O
OH 309885/1440
- 3 - . , 1Α-43 231
bzw. eine 2-Carboxybenzoylpropylgruppe der Formel
CH„-CH-CH„-
bedeutet. Hydroypropylmethylcellulosephthalat wird im folgenden manchmal als HPMCP bezeichnet.
Für die erfindungsgemäßen Zwecke besitzt das HPMCP typischerweise einen Gehalt von ungefähr 15 bis 30 $ Methoxylgruppen,
4 bis 15 fi Hydroxypropylgruppen und 15 bis 40 f°
Carboxybenzoylgruppen.
Das HPMCP kann nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden« Zur Zeit sind wenigstens zwei Arten von HPMCP
"im "Handel "erhalT;lieh ( SHinet'su "Chemical" Company" of~ToKiό \
Japan). Die Arten sind bekannt als HP-50 und HP-55e Es heißt,
daß HP-50 einen Gehalt von 20 bis 25 fi Methoxylgrupp^n., 8 bis
12 i° Hydroxypropylgruppen und 20 bis 27 % Carboxybenzoylgruppen
hat. HP-55 soll einen Gehalt von 18 bis 22 fo Methoxy!gruppen,
6 bis 10 ?6 Hydroxypropylgruppen und 27 bis 35 # Carboxybenzoylgruppen
besitzen. Sowohl HP-50 als auch HP-55 sind in Wasser durch Zugabe einer Base löslich. HP-50 soll sich bei einem
pH-Wert über 5,0 lösen und HP-55 bei einem pH-Wert über 5,5«·
übliche pharmazeutische Kapseln, die aus Gelatine hergestellt
sind, besitzen keine enteralen Eigenschaften und werden daher in den sauren Sekreten des Magens schnell gelöst oder
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ORIGINAL INSPECTED
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zerfallen. Es besteht jedoch Bedarf an pharmazeutischen Kapseln
mit enteralen Eigenschaften, In vielen Fällen sind medizinische Substanzen bzw. Arzneimittel leichter zugänglich und von
größerem therapeutischen V/ert, wenn sie von dem oberen Teil des Darmes absorbiert werden. Es wurde lange nach Möglichkeiten
gesucht, solche Substanzen für die Absorption im Darm, d.h. Intestinaltrakt, verfügbar zu machen« Dieses Problem
rührt von der Tatsache her, daß viele Arzneimittel entweder vom Magen nicht absorbiert oder bei Berührung mit der Säure, die
im Magen vorhanden ist, schnell zerstört werden. Einige Beispiele für derartige- Arzneimittel sind Drüsenprodukte und
Penicilline Viele Arzneimittel wie Schweinegalle, Quinacrin, Sulfonamide und ähnliches sind sehr unangenehm einzunehmen
und führen zu schweren gastritischen Störungen, die verbunden sein können mit einer sehr unangenehmen Regurgitation des
Arzneimittels» Eine andere Anwendung für enterale Kapseln besteht darin, ein Aufbrechen oder eine Verdünnung der Arzneimittel
zu vermeiden, die in dem Intestinaltrakt wirken sollen wie Darmantiseptika oder Anthelmintika. Es ist offensichtlich,
daß ein großer Bedarf besteht an einem praktischen Verfahren zur Verabreichung, -von Arzneiai-fr-ke-ln—d-e-r -obeii -angegeb-enen Art—.—
in einer Form, die, enterale Eigenschaften besitzt, d.h» im Darm löslich isto
Es wurden viele Versuche unternommen, geeignete darmlösliche Kapseln herzustellen. Von den vielen Verfahren, die angewandt
wurden, ist eines, das erwähnt werden kann, die Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel aus einem Gemisch aus
Gelatine und einem Alkalisalz eines Cellulosederivats, das
allgemein als Celluloseacetatphthalat bekannt ist. Kapseln, die auf diese V/eise hergestellt worden sind, besitzen tatsächlich
enterale Eigenschaften, d.h. sind darmlöslich. Sie besitzen aber außerdem bestimmte unerwünschte Eigenschaften. Cellulose-
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. acetatphthalat ist etwas instabil und setzt bei der Hydrolyse
Essigsäure frei. Das führt dazu, daß die Kapseln einen Geruch entwickeln und zunehmend sauer werden. Die zunehmende Säure
setzt den Inhalt der kapseln einer sauren Umgebung aus, die für saäureempfindliche Arzneimittel nachteilig sein kann.
Außerdem kann die Zunahme der Säure dazu führen, daß die Kapsel in der alkalischen Umgebung des Darms weniger leicht
löslich ist.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte darmlösliche Kapsel zu entwickeln, die eine verbesserte
chemische Stabilität besitzt und nur geringe oder keine Neigung besitzt, einen Geruch zu entwickeln oder saurer
zu werden. Diese enteralen Kapseln sollen mit Füllmaschineη
gefüllt werden können, die mit hoher Geschwindigkeit arbeiten. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
derartiger darmlöslicher Kapseln·
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Herstellung von darmlöslichen Kapseln aus einem Gemisch, um-
-fa&s©nd--Gelatine—und ein Alkalisalz von-HPMCP, gegebenenfalls ■
zusammen mit weiteren Bestandteilen·
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen darmlöslichen Kapseln wird zunächst HPMGP in einer wäßrigen Lösung einer
Alkalibase gelöst, um eine wäßrige Lösung des entsprechenden Alkalisalzes von HPMCP zu erhalten. Einige Beispiele für
Alkalibasen, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat und Kaliumhydroxid· Bei
der Herstellung der wäßrigen Lösung, enthaltend das Salz von HPMCP, ist es bevorzugt, gerade genug Alkali zu verwenden, um
die Lösung des Esters zu bewirken, da ein Überschuß von Alkali
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in der entstehenden Lösung leicht dazu führt, die Gelatine zu zerstören oder zu verändern. Es kann jedoch gegebenenfalls
ein Alkaliüberschuß angewandt werden und das überschüssige in der entstehenden Lösung vorhandene Alkali kann vor der
Zugabe der Gelatine neutralisiert werden^oder die Lösung kann erhitzt werden bis der pH-Wert auf den geeigneten. Wert fällt»
Der pH-Wert der Lösung sollte vorzugsweise auf der sauren Seite liegen und ungefähr der gleiche sein wie derjenige von
Gelatine selbst„ Die geeignete Menge an Alkali, die verwendet
werden kann, kann leicht durch einen einfachen Versuch in einer kleinen Probe von HPMGP bestimmt 'werden oder sie kann berechnet
werden, wenn der Prozentgehalt an freien Carboxylgruppen in don HPMGP bekannt ist»
Dann wird die wäßrige Gelatinelösung zu der wäßrigen Lösung, enthaltend das Alkalisalz von HPMCP, gegeben» Das
Gemisch wird dann erhitzt bis man eine homogene viskose wäßrige Lösung erhalte Vorher geschmierte Dorne oder Formen werden
dann in die Lösung eingetaucht, daraus entfernt und das an dem Dorn haftende Material durch Abkühlen auf eine Temperatur von
-weniger als ungefähr 18°C -e-phärtet. -Die Feuchtigkeit- wi^d—eTt=-..
fernt und der Kapselteil von dem Dorn abgezogen. Der Kapselteil wird dann zurechtgeschnitten und mit dem anderen Teil
der Kapsel zusammengesteckt. Das Abkühlen ist ein wichtiger Verfahrensschritt, da die Lösung, die an den Dornen oder
Formen haftet, nicht so schnell erhärtet wie Gelatine selbst, sondern dazu neigt, wegzulaufen, so daß eine Kapsel mit ungleichmäßigen
Wänden und schwachen Schultern entsteht. Es hat sich gezeigt, daß dieses Abkühlen bequem und schnell erreicht
werden kann, indem man Luft über die mit der Kapselmasse bedeckten Dorne oder Formen streichen läßt. Selbstverständlich
ist die Erfindung jedoch nicht auf dieses spezielle Abkühlverfahren beschränkt, obwohl es erfindungsgemäß bevorzugt ist.
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Es hat sich gezeigt, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine-HPMCP
ein wichtiger Paktor ist. Das kommt daher, daß eine ausreichende Menge HPMGP (als Salz) in der Kapsel enthalten
sein muß, um sie in der Säure des Magens unlöslich zu machen, die Menge aber nicht so groß sein darf, um eine schnelle
Lösung der Kapsel zu verhindern, wenn sie mit den alkalischen Sekreten des Darmtraktes in Berührung kommt, -^ie in den entstehenden
Kapseln enthaltene Menge an HPMGP ist auch dadurch begrenzt, daß wenn zuviel vorhanden ist, die Kapsel brüchig
wird β
Es hat sich gezeigt, daß gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn man ungefähr 1,5 bis 4 Gew„-Teile Gelatine auf
1 Gew.-Teil HPMGP verwendet, gemessen als freie Säure«, Im Falle von HP-55 werden besonders gute und wertvolle enterale
Kapseln erhalten, wenn man 2 bis 2,5 GeWo-Teile Gelatine auf
1 Gewo-Teil HP-55 verwendet. Die bei der Herstellung der
wäßrigen Lösung, 'die die Gelatine und das HPMCP-SaIz enthält,
verwendete V/a ss er menge
hängt in einem hohen Maße von der bei den entstehenden Kapseln "
gewünschten Y/andstärke ab. ZoB. wird, wenn eine dünnwandige
Kapsel hergestellt werden £:^41^--mehj^J(Va^se3^vierw-e-ndei-^_-W^.hr-enä
wenn eine dickwandige Kapsel erwünscht ist, eine konzentriertere oder viskosere Lösung angewandt wirde
Die Wandstärke der Kapsel hängt auch ab von der Temperatur
der wäßrigen Lösung von Gelatine und den; HPMCP-SaIz. Dieser
Faktor wird jedoch ziemlich konstant gehalten, da eine merkliche
Änderung der Temperatur erforderlich ist, um eine kleine Änderung der Wandstärke hervorzurufen und es ist vom praktischen
Standpunkt aus gesehen ungünstig, die Temperatur über große Bereiche zu ändern. Daher wird die Gelatine-HPMCP-Salz_
lösung in den Tauchbehälter auf einer ziemlich konstanten Temperatur bei ungefähr 32 bis 490C und vorzugsweise in der
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Gegend von ungefähr 35 bis 370C gehaltene
Wenn gewünscht, kann ein Farbst-aff oder ein Weichmacher
zu der Masse der enteralen bzw* darmlöslichen Kapsel zugegeben werden, ohne daß die wertvollen chemischen und physikalischen
Eigenschaften zerstört oder wesentlich verändert werden. Die gleichen Färbemittel wie sie bei der Herstellung üblicher
hartschaliger Kapseln verwendet werden, sind geeignet. Bis zu 5 i° (bez^ogen auf das Gewicht der trockenen Gelatine) eines
Weichmachers wie Glycerin oder Propylenglykol können gegebenenfalls zugegeben v/erden.
Die neuen darmlöslichen Kapseln können in irgendeiner der üblichen Formen für pharmazeutische Kapseln hergestellt
werden. Es ist jedoch bevorzugt, die neuen Kapseln in Form von üblichen hartschaligen Gelatinekapseln herzustellen, umfassend
teleskopartig ineinadergreifende Haupt- und Kappenteile mit einem oder mehreren Verschlußelementeno
Die neuen erfindungsgemäßen darmlöslichen Kapseln be- -slt^en ausgezeichnete enterale-EigenschafteTrund sind -pharara- "
zeutisch gut verträglich. Sie sind chemisch und physikalisch stabil und setzen keine Essigsäure frei und führen während
der lagerung und Anwendung zu keiner wesentlichen Erhöhung der Acidität. Außerdem besitzen sie eine gleichmäßige. Wandstärke
und führen zu prozentual wenig Ausschuß bei der Herstellung. Unter vergleichbaren Bedingungen beträgt der Prozentsatz
an verwendbaren fertigen Kapseln, die erfindungsgemäß hergestellt worden sind, 80 bis 90 ft, verglichen mit 63 fi für
darmlösliche Kapseln, die hergestellt worden sind aus Gelatine und Celluloseacetatphthalat. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Kapseln geeignet sind für verschiedene Füllvorrichtungen wie eine Vorrichtung vom Typ PD-8 sowie die mit
hoher Geschwindigkeit arbeitende Vorrichtung Zanasi AZ-bOR.
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ORIGINAL "?:C~rT!=D
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Obwohl es bekannt ist, daß HPMCP enterale Eigenschaften besitzt und zum Überziehen von pharmazeutischen Zubereitungen
wie Tabletten und Körnern geeignet ist, war es überraschend, daß zufriedenstellende pharmazeutische Kapseln hergestellt
werden können durch Zusatz von HPMGP zu der Masse selbst, aus der die Kapseln hergestellt werden.Das kommt daher, daß
die kommerzielle Herstellung von pharmazeutischen Kapseln ein so empfindliches Verfahren ist, daß es durch die meisten
Änderungen bzeüglich der üblichen Bestandteile oder Arbeitsbedingungen
negativ beeiflußt wird«,
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläuterte
Ein fein zerteiltes Gemisch, bestehend aus 2 kg Natriumcarbonat monohydrat und 14,5 kg HPMCP, wurde unter Rühren zu
38 1 Wasser von 710C gegeben. Ein Material wie HP-55 war dabei
geeignet. Um eine Schaumbildung in dem Gemisch zu vermeiden, kann- ei ne -kleine- Menge G-lyee^inoleat—{ 38- -em--)—zug-es etzt-^erä
Nach vollständiger Lösung wurde das Gemisch abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Der End-pH-Wert dieser Lösung wurde
auf 5,9 +0,1 eingestellt.
In einem getrennten Behälter wurden 100 1 einer pharmazeutisch geeigneten Gelatinelösung (Gelatinegehalt 34,24
Gew.-$) auf die übliche Weise hergestellt« Diese Lösung wurde
unter schnellem Rühren zu der Natriumsalzlösung von HPMCP gegeben. Dann wurde die entstehende Lösung 1 bis 10 h auf
50 bis 600C erhitzt, um sicherzustellen, daß die Lösung
homogen war. Die homogene Lösung wurde in einen Tauchbehälter
gegeben und auf einer Temperatur von 34,4 bzw. 36,7 C für den
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ORIGINAL INSPECTED
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Hauptteil und die Kappe gehalten. Vorher geschmierte Dorne oder formen wurden in die lösung getaucht, ^ie Dorne wurden
aus der Lösung entfernt und Luft mit einer Temperatur von 15 bis 16°C über das an den Dornen haftende Material geblasen,
um es zu härten. Die so hergestellten Kapselhälften wurden mit trockener Luft getrocknet, zurechtgeschnitten, von den
Dornen entfernt und mit den anderen Hälften der Kapsel zusammengesteckt, um die fertigen hartschaligen Kapseln herzustellen.
Wenn gewünscht, kann HP-50 oder eine andere Form von
HPMGP bei dem obigen Verfahren verwendet werden. Wenn farbige
Kapseln gewünscht werden, ist es günstig, 3000 cm Farbstofflösung,
enthaltend 3 Gew.-# eines Farbstoffs/ der Gelatinelösung
zuzusetzen« Außerdem können bis zu 5 Gew.-$>
Weichmacher, wenn gewünscht, zugesetzt werden.
HPMCP, das für das oben angegebene Verfahren geeignet
ist, kann folgendermaßen hergestellt werden. Unter Rühren werden 100 Gewo-Teile Eisessig, 25 Gew.-Teile wasserfreies
Natriumacetat, 60 Gew.-Teile Phthalsäureanhydrid und 11 Gew.-Teiie
Hydroxypropylmethylcellulose (National Formulary ΧΪίϊΙ
bei 800C 5 h miteinander umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion
werden 800 Gewo-Teile reines Wasser zugegeben und das unlösliche
Produkt abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und 5 h bei 6O0C getrocknet. Es hat sich gezeigt, daß das auf diese
Weise erhaltene HPMCP einen Gehalt von 17,9 # Methoxylgruppen, 7 $>
Hydroxypropoxylgruppen und 36,2 $>
Carboxybenzoylgruppen besitzt· HPMCP-Zubereitungen mit anderen Mengen der oben angegebenen
Gruppen können hergestellt werden unter Verwendung unterschiedlicher Mengen von Phthalsäureanhydrid bei dem oben
angegebenen Verfahren,
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- 11 ORIGfNA!. INSFiZCTED
- 11 - . 1A-43 231
Die erfindungsgemäßen Kapseln wurden auf ihre enteralen
Eigenschaften unter Bedingungen untersucht, die denjenigen des menschlichen Körpers so nahe wie möglich kamen. Um die
sauren Bedingungen des Magens zu simulieren, wurde ein künstlicher Magensaft angewandt mit einem pH-Wert von ungefähr
1,2. Er enthielt 2,0 g Natriumchlorid und 24,0 cm' verdünnte Salzsäure, und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 cm
verdünnt <> Die alkalischen Bedingungen des Darmes wurden
simuliert unter Anwendung eines künstlichen Darmsaftes mit einem pH-Y/ert von über 7,5· Er enthielt 35»8 g Dinatriumhydro-
•5
genphosphat und 6,0 cm verdünnte Salzsäure, verdünnt mit
genphosphat und 6,0 cm verdünnte Salzsäure, verdünnt mit
•5 Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 cm β Sowohl die Versuche
im Sauren als auch im Alkalischen wurden bei 37 - 20C durchgeführt
und die Kapsel war mit Lactose oder einer ähnlichen Substanz gefüllt, damit sie in der Testlösung untersank. Die
neuen darmlöslichen Kapseln des Beispiels gingen nicht auseinander und lösten sich oder zerfielen innerhalb von 2 bis
4 h, wenn sie der sauren Behandlung unterworfen wurden. Sie lösten sich jedoch innerhalb einiger Minuten vollständig in
der alkalischen Lösung.
ORIGINAL !MSPECTED
309885/1440
Claims (6)
1. Darmlösliche pharmazeutische Kapseln aus Gelatine,
dadurch gekennzeichnet , daß sie zusätzlich ein Alkalisalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
enthaltene
2 ο Kapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie teleskopartig ineinanderschiebbare
Haupt- und Kappenteile umfassen.
3. Kapseln nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet', daß sie 1,5 bis 4 Gew.-Teile Gelatine
auf 1 Gew.-Teil des Alkalisalzes von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
berechnet als freie Säure, enthalten.
4. Kapseln nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e k e η η zeichne t~, " daß "si"e~zusatzlicli"brs~ zü"5">"
enthalten»
5o Kapseln nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie zusätzlich einen Farbstoff enthal
ten.
6. Kapseln nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet , daß das Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
ungefähr 15 bis 30 i° Methoxylgruppen, 4 bis 15 ^
Hydroxypropylgruppen und 15 bis 40 fi Carboxybenzoylgruppen
enthält.
OR1G!NAL IMSPEGTED
62XXII
309b8B/ U40
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