DE69917618T2

DE69917618T2 - Zusammensetzung mit kontrollierter wirkstoff-freisetzung

Info

Publication number: DE69917618T2
Application number: DE69917618T
Authority: DE
Inventors: Daniel Bar-Shalom
Original assignee: Egalet AS
Current assignee: Egalet AS
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2019-03-26
Also published as: CA2327685A1; WO1999051208A1; DE69917618D1; JP2002510616A; ATE267589T1; CA2327685C; DK1067910T3; AU3024399A; JP4533531B2; EP1067910A1; ES2221370T3; EP1067910B1; US7883722B2; US20050089569A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung zur Abgabe eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium, wobei die Zusammensetzung so gestaltet ist, dass sie die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten, die man im Magen-Darm-Trakt findet, reguliert.
Hintergrund der Erfindung
Zahlreiche Zusammensetzungen für die gesteuerte Freisetzung eines Wirkstoffs, z.B. eines pharmazeutisch aktiven Pulvers, in ein wässriges Medium, z.B. den menschlichen Magen-Darm-Trakt, sind bekannt. Eine solche gesteuerte Freisetzung kann zum Beispiel erhalten werden, indem man den Wirkstoff in eine Matrix aus einer unlöslichen Substanz einbettet, aus der der Wirkstoff dann allmählich herausdiffundiert. Eine nachhaltige Freisetzung eines Wirkstoffs, der in einem Tablettenkern enthalten ist, kann auch erreicht werden, indem man eine semipermeable Beschichtung, durch die Wasser und gelöster Wirkstoff diffundieren können, oder eine unlösliche Beschichtung, die mit einem Loch versehen ist, durch das der Wirkstoff freigesetzt wird, auf den Kern aufträgt. Eine allmähliche Freisetzung eines Wirkstoffs kann weiterhin erhalten werden, indem man Teilchen eines Wirkstoffs in einer oder mehreren Filmschichten mikroverkapselt, die verschiedener Art sein können, z.B. einer Art, die die Diffusion des Wirkstoffs oder dessen Freisetzung in den Darm vermittelt.
WO 89/09066 offenbart eine Zusammensetzung für die gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffs in eine wässrige Phase durch Erosion einer oder mehrerer Oberflächen der Zusammensetzung mit einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit, wobei die Zusammensetzung Folgendes enthält: a) eine Matrix aus einem kristallinen Polyethylenglycol-(PEG)-Polymer mit einem Molekulargewicht von wenigstens 20 000 Dalton, b) wenigstens einen nichtionischen Emulgator, der in einer Menge von 2-50 Gew.-% des kristallinen Polymers und des nichtionischen Emulgators in der Polyethylenglycolmatrix dispergiert ist, wobei der nichtionische Emulgator wenigstens eine Domäne aufweist, die mit dem Polyethylenglycolpolymer verträglich ist, und aus Fettsäureestern und Fettalkoholethern ausgewählt ist, und c) wenigstens einen Wirkstoff, der im Wesentlichen homogen in der Polyethylenglycolmatrix dispergiert und/oder in geometrisch wohldefinierten Zonen innerhalb der Zusammensetzung lokalisiert ist, wobei der nichtionische Emulgator und/oder der Wirkstoff die Wasseraffinität von Domänen zwischen Körnern und in Rissen in der kristallinen Polymermatrix sowie in der kristallinen Polymermatrix selbst reduzieren und dadurch die Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen im Wesentlichen beseitigt, so dass die Erosion vorwiegend durch die Auflösungswirkung eines wässrigen Mediums auf einer oder mehreren Oberflächen der dem Medium ausgesetzten Zusammensetzung bewirkt wird.
Weitere Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung auf der Basis dieses Prinzips sind in WO 91/04015 offenbart, die sich auf Zusammensetzungen bezieht, die eine regulierte nichtinitiale Burst-Freisetzung eines Wirkstoffs zu einem vorbestimmten Zeitpunkt ergeben.
WO 95/22962 beschreibt Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung mit einer Matrix des in WO 89/09066 beschriebenen Typs, wobei die Zusammensetzungen weiterhin mit einer Beschichtung auf der Basis eines Cellulosederivats versehen sind, die wenigstens eine Öffnung aufweist, welche wenigstens eine Oberfläche der Matrix exponiert, wobei die Beschichtung eine ist, die bei Einwirkung des wässrigen Mediums mit einer Geschwindigkeit zerkrümelt und/oder erodiert, die gleich oder kleiner ist als die Geschwindigkeit, mit der die Matrix in dem wässrigen Medium erodiert. Dies ermöglicht es, die Oberfläche der Matrix dem zu steuernden wässrigen Medium auszusetzen.
US 5,683,719 beschreibt Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung in Form von extrudierten Stäben oder Rohren, die ein aktives Material, mikrokristalline Cellulose und Ton umfassen, wobei die Stäbe oder Rohre mit einem Material beschichtet sind, das es ermöglicht, dass die Auflösung des aktiven Materials in kontrollierter Weise erfolgt, und es den Stäben oder Rohren ermöglicht, ihre strukturelle Integrität während des Freisetzungszeitraums beizubehalten.
Während die bekannten Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, wie sie oben beschrieben sind, große Vorteile bieten, indem sie eine gesteuerte Abgabe, z.B. nullter Ordnung, eines Wirkstoffs oder die Freisetzung eines Wirkstoffs gemäß einem vorbestimmten Muster erlauben, stößt man dennoch auf bestimmte Probleme in Verbindung mit der oralen Abgabe von Wirkstoffen auf diese Weise aufgrund der sehr erheblichen Unterschiede in der chemischen und physikalischen Umgebung, die man in verschiedenen Teilen des Magen-Darm-Systems findet. Insbesondere wenn eine konstante Freisetzung nullter Ordnung eines Wirkstoffs gewünscht wird, ist man mit dem Problem konfrontiert, dass die Zusammensetzung zuerst durch den Magen tritt, der einen sehr niedrigen pH-Wert, typischerweise etwa 2, zusammen mit einem hohen Grad an Bewegung aufgrund von peristaltischen Bewegungen und der Anwesenheit einer relativ großen Menge von niedrigviskosen Flüssigkeiten hat, und dann in den Darm tritt, der einen im Wesentlichen neutralen pH-Wert von etwa 7 und einen geringen Grad an Bewegung hat. Eine weitere Komplikation in dieser Hinsicht ist die Tatsache, dass sich die Resorptionsfähigkeit des Magens in vielen Fällen von der des Darms unterschiedet und typischerweise viel größer ist. Als Ergebnis dieser beiden Faktoren ist die Abgabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs, wenn eine gegebene Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung im Magen vorhanden ist, normalerweise mehrmals größer als die Abgabegeschwindigkeit für dieselbe Zusammensetzung, wenn sie im Darm vorhanden ist. Dies ist offensichtlich ein erheblicher Nachteil, wenn eine Freisetzung nullter Ordnung über einen längeren Zeitraum, d.h. mehrere Stunden, gewünscht wird. Ein zusätzliches Problem besteht darin, dass die Verweilzeit einer Zusammensetzung im Magen erheblich variieren kann, z.B. von etwa 1 Stunde bis etwa 4 Stunden oder mehr. Eine Freisetzung nullter Ordnung zu erhalten, indem man lediglich einen Teil der Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung für eine gegebene Freisetzungsgeschwindigkeit unter einer gegebenen Menge von Bedingungen im Magen anpasst und einen anderen Teil der Zusammensetzung für eine andere Freisetzungsgeschwindigkeit unter einer anderen Menge von Bedingungen im Darm anpasst, ist so also nicht möglich, da man nicht im voraus wissen kann, wie lang die Verweilzeit im Magen in einem bestimmten Fall sein wird.
Yamakita et al. (Biological & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 18, Nr. 10, 1995, S. 1409-1416) beschreiben Experimente mit bestimmten Tabletten mit gesteuerter Freisetzung, die entweder mit einem darmlöslichen Polymer (Hydroxypropylmethylcelluloseacetylsuccinat; HPMC-AS) oder einem hydrophilen gelbildenden Polymer (Hydroxypropylmethylcellulose; HPMC) sowie z.B. Lactose und PEG-6000 für die HPMC-AS-Tabletten hergestellt werden. Die HPMC-AS-Tabletten erwiesen sich für Wirkstoffe mit einer geringen Löslichkeit als ungeeignet.
Giunchedi et al. (International J. Pharmaceutics, Vol. 85, 1992, 5. 141-147) schlägt vor, dreikomponentige Körner (Wirkstoff/magensaftresistentes Polymer/quellfähiges Polymer) herzustellen, die in einer hydrophilen Matrix eingebettet sind, was zu Tabletten führt, die geeignet sind, um die Freisetzung des Wirkstoffs unter verschiedenen pH-Werten zu steuern.
Die vorliegende Erfindung ist eine Weiterentwicklung auf der Basis von Erfindungen, die in WO 89/09066, WO 91/04015 und WO 95/22962 offenbart sind. Insbesondere wurde überraschend gefunden, dass es möglich ist, das Freisetzungsprofil dieser und ähnlicher Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, die einen Wirkstoff enthalten, zu regulieren, indem man einen Freisetzungsmodifikator in die Matrix einbaut, der eine Regulierung der Erosion der Matrix im sauren pH-Bereich, den man im Magen findet, bewirkt, während er gleichzeitig die Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht, nachdem die Zusammensetzung den Darm erreicht hat.
Kurze Offenbarung der Erfindung
Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich also auf eine Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung mit einer vorprogrammierten Geschwindigkeit, wobei die Zusammensetzung eine Matrix umfasst, die in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, erodierbar ist und die im Wesentlichen keine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung jenseits exponierter Oberflächenschichten der Matrix erlaubt, wobei die Matrix folgendes umfasst: wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist, wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der eine Regulierung der Erosion der Matrix innerhalb eines pH-Bereichs von etwa 2 bis etwa 7 bewirkt, sowie wenigstens einen Wirkstoff.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung mit einer vorprogrammierten Geschwindigkeit, wobei das Verfahren folgendes umfasst: das Bilden einer Matrix, die in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, erodierbar ist und die im Wesentlichen keine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung jenseits exponierter Oberflächenschichten der Matrix erlaubt, z.B. mit Hilfe von Mitteln, die Extrusion, Spritzgießen, Blasformen oder Formpressen umfassen, wobei die Matrix folgendes umfasst: wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist, wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der eine Regulierung der Erosion der Matrix innerhalb eines pH-Bereichs von etwa 2 bis etwa 7 bewirkt, sowie wenigstens einen Wirkstoff, sowie gegebenenfalls das Bereitstellen einer Beschichtung, die wenigstens eine Öffnung aufweist, welche wenigstens eine Oberfläche der Matrix exponiert.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf ein in-vitro-Verfahren zur Regulierung der Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung in einer Umgebung, die dem Dünndarm entspricht, relativ zur Freisetzung desselben Wirkstoffs aus derselben Zusammensetzung in einer Umgebung, die dem Dickdarm entspricht, auf der Grundlage von Unterschieden im pH-Wert zwischen Dünn- und Dickdarm, durch Anpassen der Konzentration des Freisetzungsmodifikators und/oder des Wirkstoffs in wenigstens einer Zone der Zusammensetzung, so dass man eine erste Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer Umgebung, die dem Dünndarm entspricht, und eine zweite Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer Umgebung, die dem Dickdarm entspricht, erhält.
Weitere Aspekte und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung gehen aus der folgenden Diskussion hervor.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung der Erfindung eine solche, bei der die Freisetzung des Wirkstoffs so angepasst ist, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem in-vitro-Auflösungsverfahren, das in Bezug auf peristaltische Bewegungen und pH-Wert, wie es unten beschrieben ist, der Umgebung im menschlichen Magen entspricht, nicht wesentlich größer ist als die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs bei einem in-vitro-Auflösungsverfahren, das in Bezug auf peristaltische Bewegungen und pH-Wert, wie es unten beschrieben ist, der Umgebung im menschlichen Darm entspricht.
Der Ausdruck "nicht wesentlich größer" bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die Tatsache, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit bei dem Auflösungsverfahren, das der Umgebung im menschlichen Magen entspricht, vorzugsweise im Bereich von etwa 25-250% der Freisetzungsgeschwindigkeit des Auflösungsverfahrens, das der Umgebung im menschlichen Darm entspricht, liegt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit im Magen wird also häufig etwas höher sein als die im Darm, kann aber in bestimmten Fällen auch etwas geringer sein. Im Allgemeinen jedoch wird die Freisetzungsgeschwindigkeit im Magen vorzugsweise nicht mehr als etwa 250% der Freisetzungsgeschwindigkeit im Darm, besonders bevorzugt nicht mehr als etwa 200%, wie nicht mehr als etwa 150%, betragen. Ähnlich wird die Freisetzungsgeschwindigkeit im Magen im Allgemeinen nicht kleiner sein als etwa 50% der Freisetzungsgeschwindigkeit im Darm, vorzugsweise nicht kleiner als etwa 60%, z. B. nicht kleiner als etwa 75%.
Vorzugsweise umfasst das im Wesentlichen wasserlösliche kristalline Polymer der Matrix ein kristallines Polyethylenglycolpolymer, in dem wenigstens ein nichtionischer Emulgator als Tensid dispergiert ist. Eine geeignete Matrix zur Verwendung in den Zusammensetzungen der Erfindung ist eine des Typs, der in WO 89/09066 oder WO 91/04015 beschrieben ist, auf die hier verwiesen sei, d.h. eine Matrix, die ein kristallines Polyethylenglycolpolymer enthält, typischerweise mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 20 000 Dalton, in dem wenigstens ein nichtionischer Emulgator dispergiert ist. Zu den geeigneten nichtionischen Emulgatoren gehören z.B. Fettsäureester und/oder Fettsäureether, zum Beispiel ein Fettsäureester und/oder Fettsäureether mit Kohlenstoffketten mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, typischerweise 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie ein Ester und/oder Ether von Palmitinsäure oder Stearinsäure. Beispiele dafür sind Polyglycolester und -ether, Polyethylenglycolester und -ether, Polyhydroxyester und -ether sowie Zuckerester und -ether, wie Sorbitanester oder -ether. Ein geeigneter HLB-Wert (Hydrophile-Lipophile-Gleichgewicht) liegt im Bereich von etwa 4 bis etwa 16. Der nichtionische Emulgator ist vorzugsweise zur Verwendung in Produkten, die von Menschen oder Tieren eingenommen werden sollen, d.h. Pharmaka und/oder Nahrungsmittel, zugelassen. Ein bevorzugter nichtionischer Emulgator zur Verwendung in der Matrix ist Polyethylenglycolstearat, insbesondere ein Polyethylenglycolmonostearat, wie Polyethylenglycol-400- oder -2000-monostearat. Weinsäure-, Zitronensäure- und Milchsäureester von Mono- und Diglyceriden sowie Fettsäureester von Glycerin können ebenfalls eingesetzt werden. Die Matrix kann außerdem ein Cellulosederivat enthalten, z.B. ein Cellulosederivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salzen davon, mikrokristalliner Cellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulo se, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose besteht. Von diesen Cellulosederivaten sind Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose für den Einbau in die Matrix bevorzugt.
Obwohl die Menge des Tensids in Abhängigkeit von Faktoren wie der Natur des Tensids und der gewünschten Auflösungseigenschaften der Matrix variiert, ist das Tensid typischerweise in einer Menge von etwa 1-40 Gew.-% der Matrix, insbesondere etwa 2-30%, z.B. etwa 4-20%, wie etwa 5-15%, vorhanden.
Bevorzugte kristalline Polyethylenglycolpolymere zur Verwendung in der Matrix haben ein Molekulargewicht im Bereich von 20 000 bis 35 000 Dalton, obwohl zu den interessanten Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch solche gehören, bei denen die Matrix ein Polyethylenglycolpolymer mit einem Molekulargewicht von weniger als 20 000 Dalton, z.B. im Bereich von etwa 10 000-20 000 Dalton, enthält.
Die kristalline Polymermatrix muss einen Schmelzpunkt haben, der oberhalb der Temperatur des wässrigen Mediums liegt, in dem die Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden soll. Für die Abgabe eines Wirkstoffs für die human- oder veterinärmedizinische Verwendung hat die Matrix also geeigneterweise einen Schmelzpunkt von etwa 40-80 °C.
Wenn hier auf die Tatsache Bezug genommen wird, dass der Freisetzungsmodifikator eine Regulierung der Erosion der Matrix innerhalb eines pH-Bereichs von etwa 2 bis etwa 7 bewirkt, bedeutet dies, dass der Freisetzungsmodifikator einer ist, der aufgrund seiner pH-abhängigen Löslichkeit die Matrix mit verschiedenen Graden der Erosion bei verschiedenen pH-Werten innerhalb dieses Bereichs versieht. Typischerweise ist der Freisetzungsmodifikator eine Verbindung, die oberhalb eines gegebenen pH-Werts im Bereich von etwa 5 bis etwa 7, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 oder 7,0, löslich ist, aber bei niedrigeren pH-Werten im Wesentlichen unlöslich ist.
Der Freisetzungsmodifikator ist vorzugsweise aus Materialien ausgewählt, die herkömmlicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, um magensaftresistente Beschichtungen herzustellen. Mehrere verschiedene Typen von Verbindungen, die zur Verwendung als magensaftresistente Beschichtungen geeignet sind, sind in der Technik bekannt; siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990. Freisetzungsmodifikatoren können insbesondere aus einer von drei allgemeinen Klassen ausgewählt sein, nämlich Cellulosederivate, Methacrylsäurepolymere und modifizierte Gelatineverbindungen. Bevorzugte Freisetzungsmodifikatoren sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäure-Copolymere. Zu den modifizierten Gelatineverbindungen gehört Gelatine, die z.B. mit Formaldehyd oder Glutaraldehyd behandelt ist. Beispiele für kommerziell erhältliche Polymere, die als Freisetzungsmodifikatoren geeignet sind, sind Eudragit^® L und Eudragit^® S, die von Röhm GmbH, Deutschland, erhältlich sind, sowie magensaftresistente Beschichtungsmittel, die von Shin-Etsu Chemical Co., Japan, erhältlich sind. Der Freisetzungsmodifikator wird in der Zusammensetzung typischerweise in einer Menge von etwa 0,1-10%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, vorzugsweise etwa 0,5-4%, z.B. etwa 1-3%, wie etwa 1,5-2,0%, vorhanden sein. Falls gewünscht, kann ein geeignetes Gemisch aus mehr als einem Freisetzungsmodifikator verwendet werden, um bei irgendeiner gegebenen Zusammensetzung ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung gemäß der Erfindung weiterhin eine Beschichtung, die wenigstens eine Öffnung aufweist, welche wenigstens eine Oberfläche der Matrix exponiert, wobei die Beschichtung eine solche ist, die bei Einwirkung des wässrigen Mediums mit einer Geschwindigkeit, die kleiner oder gleich der Geschwindigkeit ist, mit der die Matrix im wässrigen Medium erodiert, zerkrümelt und/oder erodiert, was es ermöglicht, das Exponieren der Oberfläche der Matrix gegenüber dem wässrigen Medium zu steuern. Beschichtungen dieses Typs sind in WO 95/22962 beschrieben, auf die hier verwiesen sei. Diese Beschichtungen umfassen:

(a) ein erstes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, im Wesentlichen unlöslich ist, z.B. eine Ethylcellulose, wie Ethylcellulose mit einem Ethoxylgehalt im Bereich von 44,5-52,5%, oder Celluloseacetat, Cellulosepropionat oder Cellulosenitrat; sowie wenigstens eines der folgenden:
(b) ein zweites Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, z.B. ein Cellulosederivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salzen davon, Celluloseacetatphthalat, mikrokristalliner Cellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose besteht;
(c) einen Weichmacher, der z.B. aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phosphorsäureestern, Phthalsäureestern, Amiden, Mineralölen, Fettsäuren und Estern davon mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern, Fettalkoholen und Ethern davon mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern sowie Pflanzenölen oder einem nichtionischen Tensid besteht; und
(d) einen Füllstoff, z.B. ausgewählt aus herkömmlichen Tabletten- oder Kapselträgersubstanzen, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln und Sprengmitteln.

Eine Beschichtung dieses Typs kann außerdem weiterhin einen Freisetzungsmodifikator des oben beschriebenen Typs umfassen, so dass die Beschichtung in Bezug auf die relative Erosionsgeschwindigkeit im Magen bzw. im Darm mit einem ähnlichen Erosionsprofil wie die Matrix versehen ist. In diesem Fall kann es vorteilhaft sein, den Freisetzungsmodifikator in einer Konzentration in die Beschichtung einzubauen, die etwas höher ist als die Konzentration des Freisetzungsmodifikators in der Matrix, um zu gewährleisten, dass die Beschichtung im Magen nicht schneller erodiert als die Matrix.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung der Erfindung so angepasst, dass sie die unterschiedliche Resorption im Magen-Darm-Trakt kompensiert oder unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm liefert, z.B. durch Variieren der Konzentration des Freisetzungsmodifikators oder des Wirkstoffs in verschiedenen Zonen der Matrix. Das genaue Freisetzungsprofil, das durch irgendeine gegebene Matrix in einer Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung der Erfindung entsteht, hängt selbstverständlich von der Natur der Matrix ab, einschließlich der Art und Menge des kristallinen Polymers, des Tensids und des Freisetzungsmodifikators, sowie von der Art und Menge des Wirkstoffs in der Matrix und den Eigenschaften einer möglichen Beschichtung. Durch Einstellen insbesondere der Konzentration des Freisetzungsmodifikators und des Wirkstoffs und durch Verwendung von Routinetests geeigneter Variationen in vitro und in vivo wird der Fachmann jedoch leicht in der Lage sein, zu Zusammensetzungen zu gelangen, die ein gewünschtes Freisetzungsprofil für einen gegebenen Wirkstoff unter einer gegebenen Menge von Bedingungen liefern.
Um zum Beispiel eine Zusammensetzung mit einer ersten Freisetzungsgeschwindigkeit im Dünndarm und einer zweiten Freisetzungsgeschwindigkeit im Dickdarm zu erhalten (wobei der Dünndarm typischerweise einen etwas höheren pH-Wert hat als der Dickdarm, d.h. normalerweise etwa 7,2 bis. 6,9), kann ein Freisetzungsmodifikator gewählt werden, der bei einem pH-Wert von etwa 7,0 oder 7,1 löslich ist, der aber bei pH-Werten unter 7,0 im Wesentlichen unlöslich oder wenigstens wesentlich schlechter Löslich ist. In diesem Fall umfasst die Zusammensetzung wenigstens eine erste Zone mit einer ersten Konzentration des Freisetzungsmodifikators und gegebenenfalls wenigstens eine zweite Zone mit einer zweiten Konzentration des Freisetzungsmodifikators. Ein Beispiel für einen geeigneten Freisetzungsmodifikator für diesen Zweck ist Eudragit^® S, das von der Röhm GmbH, Deutschland, erhältlich ist.
In vielen Fällen ist der Wirkstoff vorzugsweise im Wesentlichen homogen in der gesamten Matrix verteilt. Eine Matrix dieses Typs ist einfacher herzustellen, und für viele Zwecke wird ein in dieser Weise erhaltenes einfaches Freisetzungsprofil ausreichend sein. In anderen Fällen jedoch wird es wünschenswert sein, wenigstens zwei Matrixzonen mit unterschiedlichen Konzentrationen des Wirkstoffs zu haben, da dies ermöglicht, komplexere Freisetzungsprofile zu erhalten, zum Beispiel eine pulsierende Freisetzung oder eine zweite Burst-Freisetzung des Wirkstoffs. Selbstverständlich können viele verschiedene Variationen einer solchen Zusammensetzung in Betracht gezogen werden, z.B. eine Zusammensetzung, die zusätzlich zu wenigstens einer Matrixzone, die einen Wirkstoff umfasst, wenigstens eine entfernte Zone mit einem gegebenenfalls in einem Füllstoff dispergierten Wirkstoff umfasst, so dass die entfernte Zone nach einer vorbestimmten Zeit von wenigstens etwa 15 Minuten nach der Verabreichung der Zusammensetzung gegenüber dem wässrigen Medium exponiert wird. Diese Typen von komplexeren Zusammensetzungen können auch zwei oder mehr verschiedene Wirkstoffe in zwei oder mehr verschiedenen Zonen der Zusammensetzung enthalten. Verschiedene Freisetzungsmuster (d.h. nullter Ordnung und pulsierend) können auch miteinander kombiniert werden, so dass eine gleichmäßige Freisetzung eines Wirkstoffs (zum Beispiel ein einigermaßen niedriges Dosierungsniveau) mit der Freisetzung desselben oder eines anderen Wirkstoffs in Bursts abwechselt (zum Beispiel auf einem höheren Dosierungsniveau). Dem Fachmann werden noch weitere Variationen einfallen.
Aufgrund der Natur der Matrix ist die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung der Erfindung im Wesentlichen auf irgendwelche exponierten Oberflächenschichten der Matrix beschränkt, und die Freisetzung des Wirkstoffs ist daher proportional zur Erosionsgeschwindigkeit von solchen exponierten Matrixoberflächen. Da die vorliegende Erfindung es ermöglicht, die Erosionsgeschwindigkeit anzupassen, wobei die im Magen und Darm vorliegenden unterschiedlichen pH-, Bewegungs-, Resorptions- und Verweilzeitbedingungen berücksichtigt werden, kann das Freisetzungsprofil einer gegebenen Zusammensetzung in ähnlicher Weise nach Bedarf angepasst werden. Insbesondere ermöglicht es die Erfindung, ein Freisetzungsprofil ungefähr nullter Ordnung über einen längeren Zeitraum, z.B. bis zu etwa 24 Stunden oder noch länger, zu erhalten, und zwar trotz der erheblich unterschiedlichen Bedingungen, denen eine Zusammensetzung während einer solchen längeren Zeitspanne ausgesetzt ist, während sie durch die verschiedenen Teile des Magen-Darm-Systems tritt. Dies ist offensichtlich ein erheblicher Vorteil, der die Nützlichkeit und den Bereich der möglichen Verwendungen von solchen Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung stark verbessert.
In einer bevorzugten Version der Erfindung hat die Zusammensetzung eine geometrische Form, die es ermöglicht, dass während der Erosion der Matrix eine im Wesentlichen konstante Oberfläche exponiert wird. Dies kann zum Beispiel ein zylindrischer Stab sein, der mit einer Beschichtung auf der Basis eines Cellulosederivats des oben beschriebenen Typs versehen ist, wobei die Beschichtung eine Öffnung an einem oder beiden Enden aufweist. Der Ausdruck "zylindrischer Stab", wie er in diesem Zusammenhang verwendet wird, sollte so verstanden werden, dass er nicht nur solche geometrischen Formen umfasst, die einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt haben, sondern auch andere im Wesentlichen zylindrischen Formen, z.B. solche mit einem etwas abgeflachten Querschnitt, zum Beispiel einem im Wesentlichen ovalen oder elliptischen Querschnitt. Der Fachmann wird sich auch darüber im Klaren sein, dass die spezielle fertige Form der Zusammensetzung der Erfindung bestimmte geringfügige Modifikationen umfassen kann, um die Verwendung der in Frage stehenden Zusammensetzung zu erleichtern. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung in Form eines zylindrischen Stabes zur Abgabe eines pharmazeutischen Pulvers abgerundete Ecken haben, so dass mögliche Verletzungen oder Unbequemlichkeiten, wenn die Zusammensetzung in den Körper eingeführt wird, vermieden werden.
Der Wirkstoff, der von den Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung gemäß der Erfindung abgegeben werden soll, ist insbesondere ein biologischer Wirkstoff, für den eine kontinuierliche oder in anderer Weise gesteuerte Freisetzung in einer wässrigen Umgebung gewünscht wird, zum Beispiel ein Wirkstoff für die human- oder veterinärmedizinische Verwendung oder ein Vitamin oder anderer Nahrungsergänzungsstoff. Die Zusammensetzungen sind besonders gut für die Abgabe eines pharmazeutischen Wirkstoffs, insbesondere eines pharmazeutisch aktiven Pulvers, an Menschen oder Tiere geeignet. Der eine oder die mehreren in den Zusammensetzungen der Erfindung enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffe können aus einem weiten Bereich von therapeutischen Kategorien ausgewählt werden, insbesondere aus Substanzen, die vorteilhafterweise oral verabreicht werden können und bei denen man wünscht, dass wenigstens ein Teil der Freisetzung stattfindet, während sich die Zusammensetzung im Darm befindet.
Der Gehalt an Wirkstoff in der Matrix kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Viele Wirkstoffe können somit geeigneterweise in einer Menge von bis zu etwa 60 Gew.-%, typischerweise bis zu etwa 50 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden sein. Ein Wirkstoffgehalt von etwa 70% wird als maximaler Gehalt angesehen, der noch einen ausreichenden Gehalt an kristalliner Polymermatrix, Tensid und Freisetzungsmodifikator in der Zusammensetzung ermöglicht. Der Wirkstoff kann andererseits je nach der Art und Stärke des in Frage stehenden Wirkstoffs auch in viel kleineren Mengen in der Zusammensetzung vorhanden sein. Die maximale Menge jedes gegebenen Wirkstoffs, der in die Matrix eingebaut werden kann, ohne eine nachteilige Wirkung auf die Auflösungseigenschaften der Matrix zu haben, wird vom Fachmann leicht bestimmt werden können.
Die Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann an sich bekannt sind, z.B. unter Verwendung von Verfahren, die in WO 89/09066, WO 91/04015 und WO 95/22962 beschrieben sind, oder unter Verwendung anderer Verfahren, die entweder in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind oder bei der Herstellung von Materialien auf Polymerbasis verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der Zusammensetzungen der Erfindung besteht darin, dass sie mit relativ einfachen und kostengünstigen Verfahren hergestellt werden können. Für Zusammensetzungen ohne Beschichtung kann jedes geeignete Extrusions- oder Spritzgussverfahren bzw. – apparatur verwendet werden. Für Zusammensetzungen, die mit einer Beschichtung versehen sind, umfassen nicht einschränkende Beispiele für geeignete Herstellungsverfahren die folgenden:

– Coextrusion von a) dem Matrixmaterial mit dem darin dispergierten Wirkstoff und b) der Beschichtung;
– Spritzgießen der Beschichtung und anschließendes Spritzgießen der Matrix, die den Wirkstoff enthält;
– Spritzgießen der Beschichtung und anschließendes Spritzgießen abwechselnder Schichten, die wenigstens eine Schicht mit Matrixmaterial und wenigstens eine Schicht mit dem Wirkstoff umfassen;
– Spritzgießen der Matrix, die den Wirkstoff enthält, oder Spritzgießen abwechselnder Schichten, die wenigstens eine Schicht mit Matrixmaterial und wenigstens eine Schicht mit dem Wirkstoff umfassen, in ein vorgebildetes Rohr, das die Beschichtung bildet;
– Extrusion oder Spritzgießen der Matrix, die den Wirkstoff enthält, und anschließende Tauchbeschichtung.

Im Allgemeinen werden die Komponenten der Matrix, d.h. ein kristallines Polymer, ein nichtionischer Emulgator oder ein anderes Tensid und ein Freisetzungsmodifikator unter Erhitzen auf eine zum Schmelzen des Polymers ausreichende Temperatur und unter Rühren miteinander gemischt, so dass man ein im Wesentlichen homogenes Gemisch erhält. Der Wirkstoff kann je nach Zweckmäßigkeit vor oder nach dem Erhitzen zu diesem Gemisch gegeben werden. Dann wird das geschmolzene Gemisch z.B. extrudiert oder injiziert. Für die Herstellung einer Zusammensetzung zur pulsierenden Freisetzung des Wirkstoffs kann der Wirkstoff zweckmäßigerweise in Matrixmaterial aufgenommen werden, wobei das Gemisch aus dem Wirkstoff und dem Matrixmaterial z.B. in Schichten extrudiert oder gespritzt wird, die mit Schichten der Matrix ohne den Wirkstoff abwechseln.
Der Fachmann wird sich darüber im Klaren sein, dass die Menge des Wirkstoffs und die Abmessungen und die spezielle Form der Zusammensetzung der Erfindung je nach der Natur des in Frage stehenden Wirkstoffs sowie dem Verwendungszweck der Zusammensetzung variieren. Die besondere Dosis des Wirkstoffs, die einer Person oder einem Tier verabreicht werden soll, wird also von solchen Faktoren wie dem Zustand und Alter des Patienten und dem besonderen zu behandelnden Zustand abhängen.
Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 und 2 zeigen die Freisetzungsprofile für ausgewählte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die gemäß der folgenden Beschreibung getestet wurden, d.h. bei einem pH-Wert von 2,0 und Rühren mit 150 U/min während 4 Stunden, gefolgt von einem pH von 7,2 und Rühren mit 30 U/min während des Rests des Tests. In beiden Figuren zeigen die Freisetzungsprofile, die zum Zeitpunkt = 0 beginnen, die Freisetzung, die während der ersten 4 Stunden bei saurem pH-Wert und mit hoher Bewegung gemessen wurde, während die Freisetzungsprofile, die zum Zeitpunkt = 240 min beginnen, die Freisetzung für den Rest des Tests zeigen, nachdem die Zusammensetzungen in ein Gefäß mit neutralem pH-Wert und geringer Bewegung übergeführt wurden. Die senkrechte Linie zum Zeitpunkt = 240 min zeigt den Punkt an, an dem die Zusammensetzungen aus dem ersten (sauren) Gefäß in das zweite (neutrale) Gefäß übergeführt wurden. Es sei angemerkt, dass für die sauren Freisetzungsprofile, die zum Zeitpunkt = 0 beginnen, nur die Freisetzung für die ersten 4 Stunden relevant ist, wobei der restliche Teil der Kurven einfach das Ergebnis fortgesetzter automatischer Messungen in den ersten Gefäßen darstellt.
1 zeigt die Freisetzung für Zusammensetzungen, die gemäß dem folgenden Beispiel 2 hergestellt wurden.
2 zeigt die Freisetzung für Zusammensetzungen, die gemäß Beispiel 5 hergestellt wurden.
Die Erfindung wird weiterhin in den folgenden nichteinschränkenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiele
In den folgenden Beispielen sind alle Prozentangaben gewichtsbezogen.
Herstellung von Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der unten beschriebenen Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung ist wie folgt:
Das PEG 35 000 wird 1 Minute lang in einem Hochgeschwindigkeitstrockenmischer (Robot Coupe) bei mittlerer Geschwindigkeit gemischt. Die anderen Bestandteile, mit der Ausnahme von PEG-2000-monostearat und mikrokristallinem Wachs, werden dann miteinander gemischt und in den Hochgeschwindigkeitstrockenmischer gegeben, wo sie 1 Minute lang bei mittlerer Geschwindigkeit mit dem PEG gemischt werden. Das PEG-2000-monostearat und gegebenenfalls das mikrokristalline Wachs werden auf einer Heizplatte bei einer Temperatur von 100-150 °C miteinander gemischt und dann zu dem Gemisch der anderen Bestandteile gegeben, während mit niedriger Geschwindigkeit gemischt wird. Nach 70 Sekunden Mischen werden der Boden und die Seiten des Mischers mit einem Spatel abgekratzt, so dass man ein homogenes Gemisch erhält, und es wird noch weitere 20 Sekunden bei niedriger Geschwindigkeit weitergerührt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und ist fertig zur Einführung in eine Spritzgussmaschine.
Die Zusammensetzungen wurden durch Spritzguss (Arbourg Allrounder) unter Verwendung einer einzigen Einheitsform hergestellt, was zu einer Zusammensetzung führte, die eine zylindrische innere Matrix mit den Abmessungen 4 × 12 mm enthält. Sie waren mit einer zylindrischen Beschichtung mit einer maximalen Dicke von 0,4 mm versehen.
Testverfahren
Die im Folgenden beschriebenen Zusammensetzungen wurden unter Verwendung eines Auflösungstestverfahrens und einer Apparatur getestet, wie sie in USP 23, NF 18 (The United States Pharmacopeia, 1995), beschrieben sind. Die Testapparatur (Erweka-Instrument, ausgestattet mit 6 Ventilen) entspricht der in USP 23 beschriebenen "Apparatur 2", d.h. Einsatz eines Paddel-Rührelements. Das Testverfahren beinhaltet das Einfüllen einer Testzusammensetzung in ein Gefäß mit einem sauren pH-Wert von 2,0 und 4 Stunden Rühren bei 150 U/min, woraufhin die Zusammensetzung in ein anderes Gefäß mit einem neutralen pH-Wert von 7,2 und Rühren mit 30 U/min übergeführt wird. Die Zusammensetzung bleibt für den Rest des Tests in diesem Gefäß mit neutralem pH und geringer Bewegung. Die Puffer sind diejenigen, die von der USP angegeben werden, d.h. ein KCl/HCl-Puffer für pH 2,0 und ein Phosphatpuffer für pH 7,2. In den zwei Gefäßen sind die Bedingungen des Magens bzw. des Darms in Bezug auf pH, Bewegung (peristaltische Bewegungen) und Verweilzeit angenähert. In den folgenden Beispielen wird die Auflösung der Zusammensetzungen unter Verwendung eines kolorimetrischen Verfahren auf der Basis einer Tartrazin-Färbung bestimmt.
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
Matrixzusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

PEG 35 000 40%

Kartoffelstärke 46%

Ethylcellulose (Ethocel 50M) 3%

Tartrazin 1%

PEG-2000-monostearat 10%
Die Zusammensetzungen wurden gemäß der obigen Beschreibung getestet. Bei 150 U/min, pH 2,0, waren 100% der Matrix in weniger als den 4 Stunden, die von der USP festgesetzt sind (Durchschnitt 3,5 Stunden), erodiert. Bei 30 U/min, pH 7,2, erodierte die Matrix in 11 Stunden in einem Profil nullter Ordnung.
Beispiel 2
Matrixzusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

PEG 35 000 32%

Nifedipin 55%

Tartrazin 1%

Cholesterin 2%

AQOAT 3%

PEG-2000-monostearat 7%
Die Zusammensetzung ergab über einen Zeitraum von etwa 10 Stunden eine Freisetzung im Wesentlichen nullter Ordnung. Das Freisetzungsprofil für diese Zusammensetzung ist in 1 graphisch gezeigt.
Beispiel 3
Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

PEG 35 000 29,5%

Nifedipin 55%

Tartrazin 1%

mikrokristallines Wachs 3%

AQOAT 5%

PEG-2000-monostearat 6,5%
Aufgrund der relativ großen Menge des Freisetzungsmodifikators in dieser Zusammensetzung wurde in saurer Umgebung keine Freisetzung des Wirkstoffs erhalten.
Die Auflösung der Zusammensetzung in einer neutralen Umgebung erfolgte über einen Zeitraum von etwa 10 Stunden.
Beispiel 4
Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

PEG 35 000 32%

Nifedipin 55%

AQOAT 2,5%

Tartrazin 1%

Ethylcellulose 2,5%

PEG-2000-monostearat 7%
Diese Zusammensetzung ergab über einen Zeitraum von etwa 10-11 Stunden eine Freisetzung im Wesentlichen nullter Ordnung.
Beispiel 5
Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

PEG 35 000 30,4%

Nifedipin 55%

AQOAT 3%

Sorbinsäure 5%

PEG-2000-monostearat 6,6%
Diese Zusammensetzung ergab über einen Zeitraum von etwa 18 Stunden eine Freisetzung im Wesentlichen nullter Ordnung. Das Freisetzungsprofil für die Zusammensetzung ist in 2 graphisch gezeigt.

Claims

Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung mit einer vorprogrammierten Geschwindigkeit, wobei die Zusammensetzung eine Matrix umfasst, die in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, erodierbar ist und die im Wesentlichen keine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung jenseits exponierter Oberflächenschichten der Matrix erlaubt, wobei die Matrix folgendes umfasst: wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist, wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der eine Regulierung der Erosion der Matrix innerhalb eines pH-Bereichs von 2 bis 7 bewirkt, sowie wenigstens einen Wirkstoff.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Matrix folgendes umfasst: i) einen Wirkstoff; ii) wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist; und iii) wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 7 löslich ist und bei niedrigeren pH-Werten im Wesentlichen unlöslich ist; wobei der Freisetzungsmodifikator dafür sorgt, dass die Zusammensetzung den wenigstens einen Wirkstoff in pH-abhängiger Weise freisetzt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs so angepasst ist, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem in-vitro-Auflösungsverfahren, das in Bezug auf peristaltische Bewegungen und pH-Wert, wie es hier beschrieben ist, der Umgebung im menschlichen Magen entspricht, nicht wesentlich größer ist als die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs bei einem in-vitro-Auflösungsverfahren, das in Bezug auf peristaltische Bewegungen und pH-Wert, wie es hier beschrieben ist, der Umgebung im menschlichen Darm entspricht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit bei dem Auflösungsverfahren, das der Umgebung im menschlichen Magen entspricht, innerhalb des Bereichs von 25-250% der Freisetzungsgeschwindigkeit bei dem Auflösungsverfahren, das der Umgebung im menschlichen Darm entspricht, liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Matrix ein kristallines Polyethylenglycolpolymer umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Matrix ein kristallines Polyethylenglycolpolymer umfasst, in dem wenigstens ein nichtionischer Emulgator dispergiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Freisetzungsmodifikator aus Materialien ausgewählt ist, die herkömmlicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, um magensaftresistente Beschichtungen herzustellen, insbesondere Cellulosederivate, Methacrylsäurepolymere und modifizierte Gelatineverbindungen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Freisetzungsmodifikator aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropyl methylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäure-Copolymeren ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Freisetzungsmodifikator in einer Menge von 0,1-10%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, vorzugsweise 0,5-4%, z.B. 1-3%, wie etwa 1,5-2,0%, vorhanden ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die weiterhin eine Beschichtung umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die weiterhin eine Beschichtung umfasst, die wenigstens eine Öffnung aufweist, welche wenigstens eine Oberfläche der Matrix exponiert, wobei die Beschichtung eine solche ist, die bei Einwirkung des wässrigen Mediums mit einer Geschwindigkeit, die kleiner oder gleich der Geschwindigkeit ist, mit der die Matrix im wässrigen Medium erodiert, zerkrümelt und/oder erodiert, was es ermöglicht, das Exponieren der Oberfläche der Matrix gegenüber dem wässrigen Medium zu steuern.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei die Beschichtung folgendes umfasst: (a) ein erstes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, im Wesentlichen unlöslich ist; sowie wenigstens eines der folgenden: (b) ein zweites Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist; (c) einen Weichmacher; und (d) einen Füllstoff.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Beschichtung weiterhin einen Freisetzungsmodifikator umfasst, wie er in einem der vorstehenden Ansprüche definiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Konzentration des Freisetzungsmodifikators in der Beschichtung größer ist als die Konzentration des Freisetzungsmodifikators in der Matrix.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die so angepasst ist, dass sie die unterschiedliche Resorption im Magen-Darm-Trakt kompensiert, indem sie die Konzentration des Freisetzungsmodifikators oder des Wirkstoffs in verschiedenen Zonen der Matrix variiert.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Wirkstoff im Wesentlichen homogen innerhalb der gesamten Matrix verteilt ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, die wenigstens zwei Matrixzonen umfasst, die unterschiedliche Konzentrationen des Wirkstoffs aufweisen.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die außer wenigstens einer Matrixzone, die einen Wirkstoff umfasst, wenigstens eine entfernte Zone umfasst, die einen Wirkstoff umfasst, der gegebenenfalls in einem Füllstoff dispergiert ist, so dass die entfernte Zone nach einem vorbestimmten Zeitraum von wenigstens etwa 15 Minuten nach der Verabreichung der Zusammensetzung gegenüber dem wässrigen Medium exponiert wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 oder 18, die in verschiedenen Zonen der Zusammensetzung verschiedene Wirkstoffe umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Freisetzungsmodifikator eine Verbindung ist, die oberhalb eines gegebenen pH-Werts im Bereich von 5 bis 7, z.B. eines pH-Werts von 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 oder 7,0, löslich ist, aber bei niedrigeren pH-Werten im Wesentlichen unlöslich ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung mit einer vorprogrammierten Geschwindigkeit, wobei das Verfahren folgendes umfasst: das Bilden einer Matrix, die in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, erodierbar ist und die im Wesentlichen keine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung jenseits exponierter Oberflächenschichten der Matrix erlaubt, wobei die Matrix folgendes umfasst: wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist, wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der eine Regulierung der Erosion der Matrix innerhalb eines pH-Bereichs von 2 bis 7 bewirkt, sowie wenigstens einen Wirkstoff, sowie gegebenenfalls das Bereitstellen einer Beschichtung, die wenigstens eine Öffnung aufweist, welche wenigstens eine Oberfläche der Matrix exponiert.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Matrix folgendes umfasst: i) einen Wirkstoff; ii) wenigstens ein im Wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer, in dem wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid dispergiert ist; und iii) wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 7 löslich ist und bei niedrigeren pH-Werten im Wesentlichen unlöslich ist; wobei der Freisetzungsmodifikator dafür sorgt, dass die Zusammensetzung den wenigstens einen Wirkstoff in pH-abhängiger Weise freisetzt.
Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, wobei die Matrix mit Hilfe von Mitteln gebildet wird, die Extrusion, Spritzgießen, Blasformen oder Formpressen umfassen.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei die Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei die Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 10 bis 20 definiert ist, wobei die Beschichtung durch Spritzgießen, Extrusion und/oder Tauchbeschichtung aufgetragen wird.
In-vitro-Verfahren zur Regulierung der Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs aus einer Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung in einer Umgebung, die dem Dünndarm entspricht, relativ zur Freisetzung desselben Wirkstoffs aus derselben Zusammensetzung in einer Umgebung, die dem Dickdarm entspricht, auf der Grundlage von Unterschieden im pH-Wert zwischen Dünn- und Dickdarm, wobei die Zusammensetzung eine Matrix umfasst, die in Darmflüssigkeit erodierbar ist und die im Wesentlichen keine Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung jenseits exponierter Oberflächenschichten der Matrix erlaubt, wobei die Matrix folgendes umfasst: wenigstens ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches Tensid, das darin dispergiert ist, wenigstens einen Freisetzungsmodifikator, der bei einem pH-Wert von 7,0 oder höher löslich ist, aber bei pH-Werten unterhalb von 7,0 wesentlich weniger löslich oder im Wesentlichen unlöslich ist, und wenigstens einen Wirkstoff, wobei das Verfahren folgendes umfasst: das Anpassen der Konzentration des Freisetzungsmodifikators in wenigstens einer ersten Zone der Zusammensetzung, so dass man eine erste Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer Umgebung, die dem Dünndarm entspricht, und eine zweite Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer Umgebung, die dem Dickdarm entspricht, erhält, sowie gegebenenfalls das Versehen der Zusammensetzung mit we nigstens einer zweiten Zone, die eine zweite Konzentration des Freisetzungsmodifikators umfasst.