BR112016013322B1

BR112016013322B1 - métodos para preparação de uma composição seca e para reconstituir uma composição seca, composição seca, uso de uma composição seca, e, kit

Info

Publication number: BR112016013322B1
Application number: BR112016013322-6A
Authority: BR
Inventors: Kristian Larsen
Original assignee: Ferrosan Medical Devices A/S
Priority date: 2013-12-11
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2020-07-21
Also published as: WO2015086028A1; AU2014361291B2; JP6489485B2; US20160354512A1; CN105828844A; US20190015546A1; CA2928963A1; CA2928963C; EP3470094A1; EP3079731B1; JP2017507897A; BR112016013322A2; US10111980B2; CN105828844B; RU2678592C1; EP3470094B1; AU2014361291A1; US11103616B2; EP3079731A1

Abstract

É descrita uma composição seca compreendendo um ou mais polióis que quando da adição de um meio aquoso, forma uma pasta substancialmente homogênea adequada para uso em procedimentos de hemostase. A pasta se reconstitui espontaneamente quando da adição do líquido, consequentemente, nenhuma misturação mecânica é exigida para referida pasta se formar. A composição pode compreender adicionalmente um intensificador de extrusão, tal como albumina. Também são descritos métodos de preparar referida composição seca, uma pasta obtida a partir de referida composição seca e usos de referida composição seca ou pasta para propósitos médicos e cirúrgicos.

Description

MÉTODOS PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO SECA E PARA RECONSTITUIR UMA COMPOSIÇÃO SECA, COMPOSIÇÃO SECA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO SECA, E, KIT

Campo técnico

[0001] A presente descrição se refere a uma composição seca adequada para uso em hemostase e/ou cicatrização de feridas, em que a composição compreende um ou mais polióis e forma uma pasta espontaneamente quando da adição de um meio aquoso. A composição compreende adicionalmente um intensificador de extrusão, tal como albumina. A descrição se refere adicionalmente a métodos de preparação de referida composição seca e uso de referida composição.

Fundamentos

[0002] Os materiais hemostáticos à base de proteínas, tais como colágeno e a gelatina, estão disponíveis comercialmente em forma de esponja sólida e de pó solto ou não embalado para uso em procedimentos cirúrgicos. A misturação do pó solto ou não embalado com um fluido, tal como solução salina ou trombina, podem formar uma pasta ou pasta fluida que é utilizável como uma composição hemostática para uso em casos de hemorragia difusa, particularmente a partir de superfícies irregulares ou áreas difíceis de alcançar, dependendo das condições de misturação e razões relativas dos materiais.

[0003] As pastas hemostáticas convencionais são preparadas no momento do uso por agitação mecânica e misturação de líquido e pó solto para prover uniformidade da composição. A misturação do pó e fluido pode ser conduzida em um recipiente, tal como um béquer. Tal misturação exige a transferência do pó do seu recipiente original para o béquer, adição de fluido para o béquer contendo o pó, e, então, amassar a mistura para formar a pasta. Apenas após a pasta ser desse modo formada a pasta pode ser colocada em um meio de distribuição ou aplicador, por exemplo, uma seringa, e aplicada na ferida.

[0004] WO 03/055531 se refere a um recipiente que compreende uma quantidade fixa de agente hemostático na forma de pó, tal como gelatina em pó. Quando da adição de uma quantidade adequada de líquido, a misturação mecânica dentro do recipiente é realizada, fechando a tampa e agitando o recipiente. A pasta hemostática do tipo massa resultante pode ser então removida do recipiente e aplicada em um paciente para promover a hemostase.

[0005] Alternativamente, tentativas têm sido feitas para pré-carregar uma seringa (seringa I) com gelatina em pó solto, e uma segunda seringa (seringa II) com líquido. Quando for o momento de fazer uma pasta, as seringas I e II são conectadas através de uma trava de Luer e a solução na seringa II é empurrada para dentro da seringa I. Através de tentativas para passar a solução e pó repetidamente para trás e para frente entre as seringas I e II, uma pasta homogênea pode ou não pode ser formada. Frequentemente, em uma situação cirúrgica, uma pasta hemostática com razão ideal de pó:líquido não pode ser obtida devido a uma misturação insuficiente do pó e do líquido em uma seringa. Mesmo se tais métodos de misturação são bem sucedidos na formação de uma pasta, o tempo e o esforço mecânico exigido para formar a pasta são indesejáveis ou mesmo inaceitáveis. Assim, a misturação pode afetar a densidade final da pasta (misturação muito intensa pode resultar em uma pasta de densidade inferior) e, consequentemente, consistência inconsistente da pasta ao longo do tempo.

[0006] O Floseal Haemostatic Matrix (Baxter) é um kit para a produção de uma pasta de gelatina hemostática. A pasta de gelatina é produzida primeiro fazendo uma solução de trombina e, então, transferindo a mistura de solução de matriz de gelatina-trombina para trás e para frente para trás e para frente entre duas seringas conectadas durante um total de, pelo menos, vinte passes. A pasta pode então ser aplicada em um paciente para promover a hemostase diretamente a partir da seringa.

[0007] Da mesma forma, Surgiflo® Haemostatic Matrix (Ethicon) é um kit para a produção de uma pasta de gelatina hemostática compreendendo trombina, que é preparada transferindo a mistura de solução de matriz de gelatina-trombina para trás e para frente para trás e para frente entre duas seringas conectadas durante um total de, pelo menos, 6 passes.

[0008] US 2005/0284809 se refere a um método para a preparação de uma pasta hemostática que absorve líquidos aquosos mais rapidamente, de modo que é exigido menos força mecânica e tempo para formar uma pasta hemostática escoável. A pasta de US 2005/0284809 é preparada a partir de partículas de pó hemostático comprimido e para preparar a pasta, ela deve ser transferida para trás e para frente entre seringas conectadas durante pelo menos 5 passes.

[0009] WO 2011/151400 se refere a um processo para produzir uma composição hemostática seca compreendendo um agente de indução de coagulação, tal como trombina e um polímero biocompatível, tal como gelatina. O agente de indução da coagulação e o polímero biocompatível são misturados para formar uma pasta e a pasta é submetida à secagem por congelamento. A composição seca resultante é reconstituída transferindo a composição e um diluente para trás e para frente entre duas seringas conectadas durante um total de, pelo menos, vinte passes como descrito anteriormente.

[00010] Procedimentos de misturação e manipulações consomem tempo e podem comprometer potencialmente a esterilidade da pasta hemostática. Seria desejável se uma composição hemostática pudesse ser provida que eliminasse a necessidade de tais exigências indesejáveis de misturação.

[00011] WO 2013/185776 descreve uma composição de pasta seca adequada para cicatrização de feridas e uso hemostático que se reconstitui espontaneamente para formar uma pasta escoável, isto é, sem qualquer misturação exigida, quando da adição de um meio aquoso. A composição seca é preparada misturando um polímero biocompatível reticulado um ou mais polióis e um meio aquoso para preparar uma pasta e então liofilizar a pasta para obter a composição seca.

[00012] WO 2013/060770 descreve uma composição de pasta de gelatina, em que referida composição compreende um intensificador de extrusão. é mostrado que a provisão de intensificadores de extrusão, tal como albumina, na quantidade adequada, permite o uso de concentrações superiores de gelatina que podem por sua vez melhorar as propriedades hemostáticas de tais produtos. WO 2013/060770 é incorporada por referência em sua totalidade.

[00013] Seria desejável prover composições de pasta seca que se reconstituísse espontaneamente que são mais fáceis de extrusar de uma seringa do que produtos de pasta escoável convencionais. Seria também desejável prover composições de pasta seca que se reconstituíssem espontaneamente tendo uma concentração superior de polímero, por exemplo, gelatina, do que a das pastas escoáveis convencionais, com uma capacidade fixa para ser extrudada de uma seringa.

Sumário

[00014] A presente descrição se refere a uma composição seca melhorada, que quando da adição de uma quantidade adequada de um meio aquoso forma uma pasta substancialmente homogênea adequada para uso em hemostase e procedimentos de cicatrização de feridas. A pasta se forma espontaneamente quando da adição do líquido, isto é, nenhuma misturação mecânica é exigida para referida pasta se formar.

[00015] A invenção se refere ainda a um método de preparação de referida composição seca compreendendo as etapas:

a. prover um polímero biocompatível na forma de pó, um ou mais polióis, um intensificador de extrusão e um meio aquoso,
b. misturar o polímero biocompatível, o um ou mais polióis, o intensificador de extrusão e o meio aquoso para obter uma pasta, e
c. secar a pasta.

[00016] O polímero biocompatível é, preferivelmente, adequado para uso em hemostase e/ou cicatrização de feridas.

[00017] Preferivelmente, o intensificador de extrusão é albumina, mais preferido soro de albumina humana.

[00018] Os usos da pasta formada a partir da composição seca são igualmente cobertos pela presente invenção.

Descrição dos desenhos

[00019] Figura 1. Diagrama de fase da água. O diagrama de fase mostra, no espaço pressão-temperatura, as linhas de equilíbrio ou fronteiras de fase entre as três fases de sólido, líquido e gás.

[00020] Figura 2. O tempo de reconstituição médio +/- o desvio padrão das pastas de gelatina secas por congelamento compreendendo diferentes polióis do exemplo 6.

Definições

[00021] Um "agente bioativo" é qualquer agente, fármaco, composto, composição de matéria ou mistura que provê algum efeito farmacológico, frequentemente benéfico, efeito que pode ser demonstrado in vivo ou in vitro. Um agente é desse modo considerado bioativo, se ele tem interação com ou efeito sobre um tecido celular no corpo humano ou animal. Como usado aqui, este termo inclui adicionalmente qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente ativa que produz um efeito localizado ou sistêmico em um indivíduo. Agentes bioativos podem ser uma proteína, tal como uma enzima. Exemplos adicionais de agentes bioativos incluem, mas não estão limitados a, agentes compreendendo ou consistindo de um oligossacarídeo, um polissacarídeo, um peptídeo opcionalmente glicosilado, um polipeptídeo opcionalmente glicosilado, um oligonucleotídeo, um polinucleotídeo, um lipídeo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo e metabolitos secundários. Ele pode ser usado profilaticamente, terapeuticamente, em conexão com o tratamento de um indivíduo, tal como um humano ou qualquer outro animal.

[00022] "Biocompatível" se refere à capacidade de um material para desempenhar sua função planejada sem provocar quaisquer efeitos locais ou sistêmicos indesejáveis no hospedeiro.

[00023] "Biologicamente absorvível" é um termo que no presente contexto é usado para descrever que os materiais dos quais referido pó é feito podem ser degradados no corpo em moléculas menores tendo um tamanho que permite que os mesmos sejam transportados dentro da corrente sanguínea. Através de referida degradação e absorção os referidos materiais em pó serão gradualmente removidos do local de aplicação. Por exemplo, a gelatina pode ser degradada por enzimas proteolíticas do tecido em moléculas menores absorvíveis, por meio de que a gelatina quando aplicada nos tecidos é absorvida tipicamente dentro de cerca de 4 a 6 semanas e quando aplicada sobre superfícies sangrando e membranas mucosas, tipicamente dentro de 3 a 5 dias.

[00024] “Intensificador de extrusão” de acordo com a presente descrição cobre qualquer composto biodegradável capaz de facilitar a extrusão de uma pasta de uma seringa.

[00025] Um "gel" é um material sólido, do tipo gelatinoso que pode ter propriedades que variam de mole e fraco a duro e resistente. Os géis são definidos como um sistema reticulado substancialmente diluído, que não exibe fluxo quando no estado estacionário. Por peso, os géis são na maior parte líquidos, ainda que eles se comportem como sólidos, devido a uma rede reticulada tridimensional dentro do líquido. São as reticulações dentro do fluido que dão ao gel sua estrutura (dureza) e contribuem para adesividade (pegajosidade). Desta forma, os géis são uma dispersão de moléculas de um líquido dentro de um sólido em que o sólido é a fase contínua e o líquido é a fase descontínua. Um gel não é uma pasta ou pasta fluida.

[00026] "Hemostase" é um processo que provoca a diminuição ou estanca o sangramento. A hemostase ocorre quando sangue está presente fora dos vasos sanguíneos ou do corpo e é a resposta instintiva para o corpo parar o sangramento e a perda de sangue. Durante a hemostase três etapas ocorrem em uma rápida sequência. Espasmo vascular é a primeira resposta, à medida que os vasos sanguíneos se contraem para permitir que menos sangue seja perdido. Na segunda etapa, na formação do tampão de plaquetas, as plaquetas ficam juntas para formar uma vedação temporária para cobrir a quebra na parede do vaso. A terceira e última etapa é chamada de coagulação ou coagulação do sangue. A coagulação reforça o tampão de plaquetas com filamentos de fibrina que agem como uma "cola molecular".

[00027] Um "agente hemostático" de acordo com a presente descrição é um material biologicamente absorvível. Exemplos de materiais biologicamente absorvíveis adequados incluem, mas não estão limitados a gelatina, colágeno, quitina, quitosano, alginato, celulose, ácido poliglicólico, ácido poliacético e as misturas dos mesmos.

[00028] "Unidade Internacional (UI)". Em farmacologia, a Unidade Internacional é uma unidade de medida para a quantidade de uma substância, com base na atividade ou efeito biológico. Ela é abreviada como IU, UI, ou como o IE. Ela é usada para quantificar vitaminas, hormônios, alguns medicamentos, vacinas, produtos derivados do sangue, e substâncias biologicamente ativas similares.

[00029] Uma "pasta" de acordo com a presente descrição tem uma consistência do tipo massa maleável, tal como pasta de dentes. A pasta é uma mistura fluida espessa de sólido pulverizado/sólido em forma de pó com um líquido. Uma pasta é uma substância que se comporta como um sólido até que uma carga ou tensão suficientemente grande é aplicada, ponto em que ela flui como um fluido, isto é, uma pasta é escoável. As pastas consistem tipicamente de uma suspensão de material granular em um fluido de fundo. Os grãos individuais são aglomerados juntos como areia em uma praia, formando uma estrutura desordenada, vítrea ou amorfa, e dando as pastas seu caráter do tipo sólido. É esse "aglomerado junto" que dá as pastas algumas de suas propriedades mais incomuns; isso faz com que pastas demonstrem propriedades de matéria frágil. Uma pasta não é um gel/geleia. Uma "pasta fluida" é uma mistura fluida de um sólido pulverizado/em pó com um líquido (usualmente água). As pastas fluidas se comportam de certa forma, como fluidos espessos, fluindo por gravidade e sendo capazes de serem bombeadas, se não muito espessas. A pasta fluida pode ser considerada como uma pasta fina, isto é, uma pasta fluida geralmente contém mais água do que uma pasta.

[00030] "Porcentagem". Se nada mais for indicado, a porcentagem é de peso/peso.

[00031] "Espontâneo". O termo "espontâneo" é usado para descrever os fenômenos que surgem de forças ou causas internas que são independentes de agentes ou estímulos externos e que acontecem dentro de um curto período de tempo, isto é, preferivelmente dentro de menos do que cerca de 30 segundos, mais preferido em menos do que cerca de 20 segundos, ainda mais preferido em menos do que cerca de 10 segundos ou dentro de menos do que cerca de 5 segundos.

Descrição detalhada

[00032] A presente descrição se refere a uma composição seca, que quando da adição de uma quantidade adequada de um meio aquoso, forma uma pasta substancialmente homogênea adequada para uso em procedimentos de hemostase. A pasta se forma espontaneamente quando da adição do componente líquido, isto é, nenhuma misturação mecânica é exigida para formar referida pasta.

[00033] A composição seca pode ser preparada por um método compreendendo as etapas sequenciais de:

[00034] A presente descrição se refere adicionalmente a uma pasta adequada para uso em hemostase e/ou procedimentos de cicatrização de feridas preparada pela adição de um meio aquoso na composição seca e o uso de referida pasta para promover hemostase e/ou cicatrização de feridas.

[00035] É descrito também o uso da composição seca como descrita aqui na preparação de uma pasta para uso em procedimentos hemostáticos e cicatrização de ferida.

[00036] As vantagens da composição seca descrita aqui são numerosas e incluem:

• Menos tempo gasto na preparação da pasta, por exemplo, o sangramento pode ser interrompido mais rápido.
• Diminuição do risco de comprometer a esterilidade da pasta durante a preparação devido a menos etapas de manuseio.
• Diminuição do risco de cometer erros durante a preparação devido à preparação simplificada da pasta.
• Consistência ideal da pasta obtida todas as vezes.
• Os agentes bioativos, que são instáveis em solução podem ser adicionados à pasta antes da secagem e, desse modo, vão estar presente na composição seca da presente invenção. Por exemplo, a trombina pode ser adicionada à pasta antes da secagem, evitando assim o consumo de tempo e as etapas de diluição da trombina que são propensas a erros.

[00037] Todos os fatores acima levam a um aumento da segurança do paciente.

Polímero biocompatível

[00038] A presente descrição se refere a um agente biocompatível na forma de pó, que é usado para criar uma pasta. A pasta é, então, seca para obter uma composição seca adequada para uso em hemostase e procedimentos de cicatrização das feridas.

[00039] O polímero biocompatível da presente descrição pode ser um polímero biológico ou não biológico. Polímeros biológicos adequados incluem proteínas, tais como gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, caseína, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, elastina, queratina, e laminina; ou derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos. Particularmente preferido é o uso de gelatina ou colágeno solúvel não fibrilar, mais preferivelmente gelatina. Outros polímeros biológicos adequados incluem polissacarídeos, tais como glicosaminoglicanos, derivados de amido, xilano, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, agarose, alginato, e quitosano; ou derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos. Polímeros não biológicos adequados serão selecionados para serem degradáveis por qualquer um de dois mecanismos, isto é, (1) ruptura da estrutura dorsal polimérica ou (2) degradação das cadeias laterais que resultem em solubilidade aquosa. Polímeros não biológicos exemplares incluem os sintéticos, tais como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo glicólidos, policaprolactonas, e polioxietilenos; ou derivados dos mesmos ou combinações dos mesmos. Também as combinações de diferentes tipos de polímeros são possíveis.

[00040] A pasta da presente descrição pode compreender ou um único polímero biocompatível ou uma mistura de dois ou mais polímeros biocompatíveis.

[00041] Em uma modalidade, o polímero biocompatível é biologicamente absorvível. Exemplos de materiais biologicamente absorvíveis adequados incluem gelatina, colágeno, quitina, quitosano, alginato, celulose, celulose oxidada, ácido poliglicólico, ácido poliacético e combinações dos mesmos. Será entendido que, várias formas dos mesmos, tais como formas lineares ou reticuladas, sais, ésteres e similares, também são contempladas para a presente descrição.

[00042] Em uma modalidade preferida da descrição, o material biologicamente absorvível é gelatina. A gelatina é preferida já que a gelatina é biologicamente altamente absorvível. Além disso, a gelatina é altamente biocompatível, o que significa que ela não é tóxica para um animal, tal como um ser humano, quando/se entrar na corrente sanguínea ou estando em contato prolongado com os tecidos humanos.

[00043] A gelatina tipicamente se origina de uma fonte de porcino, mas pode se originar de outras fontes animais, tais como de fontes bovinas ou de peixe. A gelatina também pode ser feita sinteticamente, isto é, feita por meios recombinantes.

[00044] Em uma modalidade preferida, o polímero é reticulado.

[00045] Quaisquer métodos de reticulação adequados conhecidos pelos versados na técnica podem ser usados, incluindo tanto métodos de reticulação química como física.

[00046] Em uma modalidade da presente descrição, o polímero foi reticulado por meios físicos, tal como por calor seco. O tratamento com calor seco é usualmente realizado a temperaturas entre 100°C e 250°C, tal como cerca de 110°C a cerca de 200°C. Em particular, a temperatura pode estar na faixa de 110 a 160°C, por exemplo, na faixa de 110 a 140°C, ou na faixa de 120 a 180°C, ou na faixa de 130 a 170°C, ou na faixa de 130 a 160°C, ou na faixa de 120 a 150°C. O período de tempo para a reticulação pode ser otimizado pelos versados na técnica e é, normalmente, um período entre cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, tal como cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, por exemplo, entre cerca de 2 horas a cerca de 10 horas, tal como entre cerca de 4 horas até cerca de 8 horas, por exemplo, entre cerca de 5 horas a cerca de 7 horas, tal como cerca de 6 horas.

[00047] Exemplos de agentes de reticulação químicos adequados incluem, mas não estão limitados a aldeídos, em particular glutaraldeído e formaldeído, acil azida, caboimidas, diisocianato de hexametileno, óxido de poliéter, butanodioldiglicidil 1,4-éter, ácido tânico, açúcares de aldose, por exemplo, D-frutose, genipina e foto-oxidação mediada por corante. Compostos específicos incluem, mas não estão limitados a 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida (EDC), ditiobis(di-hidrazida propanóico) (DTP), 1-etil-3- (3-dimetilamino-propil)-carbodiimida (EDAC).

[00048] Em uma modalidade o polímero biocompatível na forma de pó é obtido a partir de uma esponja reticulada. O polímero biocompatível pode, por exemplo, ser obtido a partir de esponjas reticuladas de gelatina ou colágeno, em particular as esponjas reticuladas de gelatina (tais como as esponjas Spongostan® e esponjas Surgifoam® disponíveis comercialmente). As esponjas reticuladas são micronizadas por métodos conhecidos na técnica para obter um polímero biocompatível reticulado na forma de pó, tal como por leito rotativo, extusão, granulação e tratamento em um misturador intensivo, ou moagem (por exemplo, usando um moinho de martelos ou um moinho de centrífuga).

[00049] Spongostan®/Surgifoam® disponíveis na Ethicon é uma esponja hemostática absorvível reticulada á base de gelatina. Ela absorve > 35 g de sangue/g e dentro de 4 a 6 semanas é completamente absorvida no corpo humano.

[00050] As partículas de pó reticuladas têm em uma modalidade menos do que aproximadamente 1000 microns de tamanho, isto é, de modo que elas são capazes de passar através de uma peneira de 1 x 1 mm.

[00051] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende entre cerca de 10% a cerca de 60% do polímero biocompatível, por exemplo, cerca de 10% a cerca de 50% do polímero biocompatível, tal como cerca de 10% a cerca de 40% do biocompatível polímero, por exemplo, cerca de 10% a cerca de 30% do polímero biocompatível, tal como cerca de 12% a cerca de 25% do polímero biocompatível, por exemplo, cerca de 14% a cerca de 25% do polímero biocompatível, tal como cerca de 15% a cerca de 25% do polímero biocompatível, por exemplo, cerca de 16% a cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como cerca de 17% a cerca de 20% do polímero biocompatível, por exemplo, cerca de 18% a cerca de 20% do polímero biocompatível.

[00052] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende mais do que 10% do polímero biocompatível, tal como mais do que 15% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que 16% do polímero biocompatível, tal como mais do que 17% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que 18% do polímero biocompatível, tal como mais do que 19% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que 20% do polímero biocompatível.

[00053] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende menos do que 40% do polímero biocompatível, tal como menos do que 30% do polímero biocompatível, por exemplo, menos do que 25% do polímero biocompatível, tal como menos do que 20% do polímero biocompatível.

[00054] Em uma modalidade preferida, a pasta antes da secagem compreende entre cerca de 10% a cerca de 30% do polímero biocompatível, mais preferido entre cerca de 15% a cerca de 25% do polímero biocompatível, tal como cerca de 20% do polímero biocompatível.

[00055] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende entre cerca de 15% a cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 16% a cerca de 20% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 17% e cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 18% a cerca de 20% do polímero biocompatível.

[00056] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende entre cerca de 20% a cerca de 25% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 21% a cerca de 25% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 22% e cerca de 25% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 23% a cerca de 25% do polímero biocompatível.

[00057] Após secagem, a composição compreende entre cerca de 40% e 80% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 45% e 80% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 50% e 80% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 55% e 80% do polímero biocompatível.

[00058] Em uma modalidade, a composição após a secagem compreende entre cerca de 40% e 80% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 45% e 75% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 50% e 70% do polímero biocompatível.

[00059] Em uma modalidade, a composição seca da presente descrição compreende mais do que cerca de 30% do polímero biocompatível, tal como mais do que cerca de 40% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que cerca de 45% do polímero biocompatível, tal como mais do que cerca de 50% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que cerca de 55% do polímero biocompatível, tal como mais do que cerca de 60% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que cerca de 65% do polímero biocompatível, tal como mais do que cerca de 70% do polímero biocompatível, por exemplo, mais do que cerca de 75% do polímero biocompatível, tal como mais do que cerca de 80% do polímero biocompatível.

[00060] Em uma modalidade, a composição seca da presente descrição compreende menos do que cerca de 80% do polímero biocompatível, tal como menos do que cerca de 70% do polímero biocompatível, por exemplo, menos do que cerca de 65% do polímero biocompatível, tal como menos do que cerca de 60% do polímero biocompatível, por exemplo, menos do que cerca de 55% do polímero biocompatível, tal como menos do que cerca de 50% do polímero biocompatível.

Meio aquoso

[00061] O meio aquoso da presente descrição pode ser qualquer meio aquoso adequado para a preparação de uma pasta adequada para uso hemostático conhecido pelos versados na técnica, por exemplo, água, solução salina, uma solução de cloreto de cálcio ou um meio aquoso tamponado. A água pode ser WFI (água para injeção). O meio aquoso é selecionado de modo que a tonicidade do produto pasta reconstituída seja adequada para uso em um indivíduo humano ou animal.

[00062] O meio aquoso da presente descrição é em uma modalidade uma solução salina.

[00063] O meio aquoso da presente descrição é em uma modalidade uma solução de cloreto de cálcio.

[00064] Em outras modalidades, o meio aquoso é água.

[00065] O meio aquoso também pode ser um meio aquoso tamponado adequado para uso em uma pasta hemostática. Qualquer agente tampão adequado, conhecido pelos versados na técnica pode ser usado, tal como um ou mais agentes tampão selecionados dentre o grupo consistindo de: citrato de sódio; ácido cítrico, citrato de sódio; ácido acético, acetato de sódio; K₂HPO₄, KH₂PO₄; Na₂HPO₄, NaH₂PO₄ ; CHES; Bórax, hidróxido de sódio; TAPS; Bicina; Tris; Tricina; TAPSO; HEPES; TES; MOPS; PIPES; Cacodilato; SSC; MES, ou outros. O pH do meio aquoso tamponado deve ser adequado para a criação de uma pasta hemostática planejada para uso humano e pode ser determinado pelos versados na técnica.

[00066] A quantidade de meio aquoso é ajustada para a quantidade do polímero biocompatível de modo que uma pasta de uma consistência adequada e forme. Para otimizar a fabricação, pode ser desejável em alguns exemplos adicionar menos água a pasta antes da secagem do que é desejável na composição da pasta reconstituída final de modo que a pasta ocupa tão pouco espaço quanto possível e menos energia é exigida para remover água na etapa de secagem. A pasta antes da secagem pode ter desse modo um teor inferior de água ao da pasta reconstituída final. A água “que falta” pode ser adicionada durante a reconstituição para obter uma pasta escoável tendo uma razão desejada de água:polímero biocompatível.

[00067] A pasta da presente descrição antes da secagem compreende entre cerca de 50% e cerca de 90% de água, tal como entre cerca de 55% e cerca de 85% de água, por exemplo, entre cerca de 60% e cerca de 80% de água, tal como cerca de 70% de água.

[00068] Preferivelmente, a pasta da presente descrição antes da secagem compreende entre cerca de 60% e cerca de 80%, mais preferido cerca de 70% a cerca de 75% de água.

[00069] Após a secagem, a composição seca compreende menos do que cerca de 5% de água, tal como menos do que cerca de 3% de água, preferivelmente menos do que cerca de 2% de água, mais preferido menos do que cerca de 1,5% de água, ainda mais preferido menos do que cerca de 1% de água, ou mesmo menos. Consequentemente, em uma modalidade, a composição seca compreende de cerca de 0,1 a cerca de 5% de água, tal como de cerca de 0,1% a cerca de 2% de água.

[00070] Em uma modalidade, o teor de água residual na composição seca é cerca de 0,5% ou menos. Tal teor baixo de água residual é possível com, por exemplo, aparelhos industriais de secagem por congelamento.

[00071] Um teor baixo de água residual na composição, após a secagem é desejável, à medida que ele diminui o risco de desenvolvimento microbiano na composição seca. Além disso, um teor baixo de água residual é essencial se a composição compreende agentes bioativos que são instáveis em condições aquosas, tais como, por exemplo, trombina. Se a trombina está presente na composição da presente descrição, o teor de água residual na composição seca é preferivelmente menos do que cerca de 3% de água, mais preferido menos do que cerca de 2% de água.

Polióis

[00072] De acordo com a presente descrição, um ou mais polióis são adicionados à composição antes da secagem da composição. Um ou mais polióis desempenham um papel para alcançar uma composição seca, quando da adição de um líquido na forma de um meio aquoso, tal como água espontaneamente se reconstitui para formar uma pasta de uma consistência ideal para propósitos hemostáticos, sem o uso de misturação ou agitação mecânica de qualquer tipo.

[00073] Um poliol, como aqui definido, é um composto com múltiplos grupos funcionais de hidroxila. Os polióis como definidos aqui incluem açúcares (mono-, di-, e polissacarídeos) e álcoois de açúcar e derivados dos mesmos.

[00074] Os monossacarídeos incluem, mas não estão limitados a glucose, frutose, galactose, xilose e ribose.

[00075] Os dissacarídeos incluem, mas não estão limitados a sucrose (sacarose), lactulose, lactose, maltose, trealose e celobiose.

[00076] Os polissacarídeos incluem, mas não estão limitados a amido, glicogênio, celulose e quitina.

[00077] Um álcool de açúcar, também conhecido como um poliálcool é uma forma hidrogenada de carboidratos, cujo grupo carbonila (aldeído ou cetona, açúcares redutores) foi reduzido em um grupo hidroxila primário ou secundário (consequentemente, o álcool). Os álcoois de açúcar têm a fórmula geral H(HCHO)n+1H, enquanto os açúcares têm H(HCHO)nHCO. Alguns álcoois de açúcar comuns que podem ser usados no método da presente descrição incluem, mas não estão limitados a: Glicol (2 carbonos), Glicerol (3 carbonos), Eritritol (4 carbonos), Treitol (4 carbonos), Arabitol (5 carbonos), Xilitol (5 carbonos), Ribitol (5 carbonos), Manitol (6 carbonos), Sorbitol (6 carbonos), Dulcitol (6 carbonos), Fucitol (6 carbonos), Iditol (6 carbonos), Inositol (6 carbonos; um álcool de açúcar cíclico), Volemitol (7 carbonos), Isomalte (12 carbonos), Maltitol (12 carbonos), Lactitol (12 carbonos), Poliglicitol.

[00078] Em uma modalidade, a composição compreende um único poliol.

[00079] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende mais do que um poliol, tal como dois, três, quatro, cinco, seis ou mesmo mais polióis diferentes.

[00080] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende dois polióis, por exemplo, glicerol ou manitol e trealose e um glicol.

[00081] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende um ou mais álcoois de açúcar, tais como um ou mais álcoois de açúcar selecionados dentre o grupo consistindo de glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, manitol, sorbitol, dulcitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalte, maltitol, lactitol e poliglicitol.

[00082] Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais álcoois de açúcar e um ou mais açúcares, tal como um álcool de açúcar e um açúcar.

[00083] Em uma modalidade, a composição compreende um álcool de açúcar e opcionalmente um ou mais polióis adicionais, que podem ser ou álcoois de açúcar ou açúcares.

[00084] Em uma modalidade, a composição não compreende um açúcar como o único poliol.

[00085] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende manitol.

[00086] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende sorbitol.

[00087] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende glicerol.

[00088] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende trealose.

[00089] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende glicol, tal como propileno glicol.

[00090] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende xilitol.

[00091] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende maltitol.

[00092] Em uma modalidade da descrição, a composição compreende sorbitol.

[00093] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende de cerca de 1% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 1% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 1% a cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 1% a cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 1% a cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como cerca de 1% a cerca de 10% de um ou mais polióis.

[00094] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende de cerca de 2% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 2% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 2% a cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 2% a cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 2% a cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 2% a cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como cerca de 2% a cerca de 10% de um ou mais polióis.

[00095] Em uma modalidade a pasta antes da secagem compreende de cerca de 3% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 3% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 3% a cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 3% a cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 3% a cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 3% a cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 3% a cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como cerca de 3% a cerca de 10% de um ou mais polióis.

[00096] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende mais do que cerca de 5% de um ou mais polióis, consequentemente, em uma modalidade a pasta antes da secagem compreende de cerca de 5% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 5% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 5% a cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 5% a cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo entre cerca de 5% a cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 5% a cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 5% a cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como cerca de 5% a cerca de 10% de um ou mais polióis.

[00097] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende de cerca de 6% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 6% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 6% a cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 6% a cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 6% a cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 6% a cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 6% a cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como cerca de 6% a cerca de 10% de um ou mais polióis.

[00098] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende de cerca de 10% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 30% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 10% a cerca de 25% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 10% a cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 10% a cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo de cerca de 10% a cerca de 15% de um ou mais polióis.

[00099] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende mais do que cerca de 1% de um ou mais polióis, tal como mais do que cerca de 2% de um ou mais polióis, por exemplo, mais do que cerca de 3% de um ou mais polióis , tal como mais do que cerca de 4% de um ou mais polióis, por exemplo, mais do que cerca de 5% de um ou mais polióis, tal como mais do que cerca de 6% de um ou mais polióis, por exemplo, mais do que cerca de 7% de um ou mais polióis, tal como mais do que cerca de 8% de um ou mais polióis, por exemplo, mais do que cerca de 9% de um ou mais polióis, tal como mais do que cerca de 10% de um ou mais polióis.

[000100] Em uma modalidade, a pasta antes da secagem compreende menos do que cerca de 20% de um ou mais polióis, tal como menos do que cerca de 18% de um ou mais polióis, por exemplo, menos do que cerca de 17% de um ou mais polióis, tal como menos do que cerca de 16% de um ou mais polióis, por exemplo, menos do que cerca de 15% de um ou mais polióis, tal como menos do que cerca de 14% de um ou mais polióis, por exemplo, menos do que cerca de 13% de um ou mais polióis, tal como menos do que cerca de 12% de um ou mais polióis, por exemplo, menos do que cerca de 11% de um ou mais polióis, tal como menos do que cerca de 10% de um ou mais polióis.

[000101] Após a secagem, a composição seca compreende de cerca de 10% a cerca de 60% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 20% a cerca de 50% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 20% a cerca de 45% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 40%, tal como de cerca de 20% a cerca de 35% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 30% de um ou mais polióis.

[000102] Em uma modalidade, a composição seca compreende de cerca de 20% a cerca de 60% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 20% a cerca de 50% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 50%, tal como de cerca de 20% a cerca de 45% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 40%, tal como de cerca de 20% a cerca de 30% de um ou mais polióis.

[000103] Em uma modalidade, a composição seca compreende de cerca de 25% a cerca de 60% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 25% a cerca de 50% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 25% a cerca de 45% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 25% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 25% a cerca de 35% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 25% a cerca de 30% de um ou mais polióis.

[000104] Em uma modalidade, a composição seca compreende de cerca de 27% a cerca de 60% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 27% a cerca de 50% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 27% a cerca de 45% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 27% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 27% a cerca de 35% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 27% a cerca de 30% de um ou mais polióis.

[000105] Em uma modalidade, a composição seca compreende de cerca de 30% a cerca de 60% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 30% a cerca de 50% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 30% a cerca de 45% de um ou mais polióis, tal como de cerca de 30% a cerca de 40% de um ou mais polióis, por exemplo, de cerca de 30% a cerca de 35% de um ou mais polióis.

[000106] Em uma modalidade, a composição seca compreende menos poliol do que polímero biocompatível, isto é, a razão de poliol:polímero biocompatível é menor do que 1:1, tal como menor do que ou cerca de 0,9:1, por exemplo, menor do que ou cerca de 0,8:1, tal como ou menor do que cerca de 0,7:1, por exemplo, menor do que ou cerca de 0,6:1, tal como menor do que ou cerca de 0,5:1, tal como menor do que ou cerca de 0,4:1, por exemplo, menor do que ou cerca de 0,3:1, tal como menor do que ou cerca de 0,2:1, por exemplo, menor do que ou cerca de 0,1:1. A razão de poliol:polímero biocompatível é a mesma na pasta antes da secagem.

[000107] Em uma modalidade, a razão de poliol:polímero biocompatível é entre cerca de 0,1:1 e 1:1; tal como entre cerca de 0,2:1 e 1:1, por exemplo, entre cerca de 0,3:1 e 1:1, tal como entre cerca de 0,4:1 e 1:1.

[000108] Em uma modalidade preferida, a razão de poliol:polímero biocompatível é entre cerca de 0,2:1 e 0,8:1; tal como entre cerca de 0,2:1 e 0,7:1, por exemplo, entre cerca de 0,2:1 e 0,6:1, tal como entre cerca de 0,2:1 e 0,5:1. Ainda mais preferido, a razão de poliol:polímero biocompatível é entre cerca de 0,3:1 e 0,8:1; tal como entre cerca de 0,3:1 e 0,7:1, por exemplo, entre cerca de 0,3:1 e 0,6:1, tal como entre cerca de 0,3:1 e 0,5:1, por exemplo, entre cerca de 0,35:1 e 0,5:1, tal como entre cerca de 0,35:1 e 0,45:1.

[000109] Em uma modalidade, o poliol invenção não é polietileno glicol.

Intensificador de extrusão

[000110] Foi previamente mostrado que a provisão de determinados intensificadores de extrusão, tal como albumina em uma quantidade adequada, permite o uso de concentrações superiores de gelatina a medida que ele diminui a quantidade de força necessária para extrusar a composição de pasta de gelatina, por exemplo, de uma seringa. O uso de concentrações superiores de gelatina pode por sua vez melhorar as propriedades hemostáticas de tais produtos. É necessário prover os intensificadores de extrusão em quantidades adequadas. As quantidades devem ser altas o suficiente a fim de obter o efeito de extrusão, isto é, permitir uma pasta escoável mesmo para quantidades relativamente grandes do polímero biocompatível, por exemplo, gelatina reticulada, de modo que a composição de pasta hemostática pode ser aplicada com precisão por um cirurgião usando, por exemplo, uma seringa compreendendo uma ponta no aplicador; por outro lado, as quantidades devem ser as mais baixas possíveis para evitar propriedades funcionais negativas da composição hemostática.

[000111] Em uma modalidade preferida, o intensificador de extrusão é albumina, especialmente albumina de soro humano.

[000112] Na composição da pasta úmida antes da secagem, o intensifícador de extrusão, tal como albumina, está preferivelmente presente em uma quantidade de entre cerca de 0,1% a cerca de 10%, tal como entre cerca de 0,2% a cerca de 8%, por exemplo, entre cerca de 0,3% a cerca de 7%, preferivelmente entre cerca de 0,5% a cerca de 5%, mais preferido entre cerca de 1% a cerca de 4%.

[000113] Na composição seca, o intensificador de extrusão tal como albumina está preferivelmente presente em uma quantidade de entre cerca de 0,3% a cerca de 30%, tal como entre cerca de 0,5% a cerca de 25%, por exemplo, entre cerca de 1% a cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 2% a cerca de 15%.

[000114] Em uma modalidade, o intensificador de extrusão não está presente na composição seca, mas é em vez disso introduzido dentro da composição da pasta durante a reconstituição. Por exemplo, o intensificador de extrusão pode estar presente no meio aquoso usado para a reconstituição da pasta, obtendo assim uma composição de pasta úmida compreendendo o intensificador de extrusão.

[000115] Em uma modalidade, a composição de pasta úmida reconstituída estando presente em um dispositivo aplicador adequado para distribuir composições na forma de pasta, tal como uma seringa, tem uma força de extrusão média de 40 N ou abaixo, preferivelmente abaixo de 35 N, especialmente preferido abaixo de 30 N ou mesmo abaixo de 20 N. A força de extrusão pode ser testada por métodos adequados conhecidos na técnica capazes de medir a força exigida para extrusar um produto pasta de uma seringa.

[000116] Em uma modalidade, a composição de pasta úmida reconstituída tem uma força média de extrusão (empregando o método de teste descrito no exemplo 1 de WO 2013/060770) de 40 N ou abaixo, preferivelmente abaixo de 35 N, especialmente preferido abaixo de 30 N ou ainda abaixo de 20 N.

[000117] Outra classe de intensificadores de extrusão de acordo com a presente descrição são fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina e serina, ou misturas complexas tais como lecitinas ou óleos de soja.

Agente bioativo

[000118] Em uma modalidade da presente descrição, a composição seca compreende um ou mais agentes bioativos. É essencial que o agente bioativo retenha a sua bioatividade, isto é, que o agente bioativo seja biologicamente ativo na pasta após a reconstituição da composição seca. Muitos agentes bioativos são instáveis em solução, particularmente enzimas e outras proteínas que podem ser degradadas ou perdem a sua estrutura secundária quando água está presente.

[000119] Em uma modalidade, o agente bioativo estimula a cicatrização de feridas e/ou hemostase, tal como trombina.

[000120] Convencionalmente, uma solução de trombina é adicionada a gelatina em pó para fazer uma pasta hemostática diretamente no local da cirurgia, no momento da necessidade da pasta hemostática, por exemplo, usando kits de hemostáticos comercialmente disponíveis, tais como Floseal e Surgiflo®. A solução de trombina deve ser feita logo antes de fazer a pasta, à medida que a trombina em solução é muito instável e se auto-degrada rapidamente. A fabricação de uma solução de trombina no local da cirurgia é demorada e envolve o risco de cometer erros em relação à diluição correta da trombina.

[000121] O método da presente descrição permite a adição de trombina em uma pasta antes da secagem, resultando assim em uma composição seca compreendendo trombina, que quando da reconstituição com um meio aquoso adequado, tal como água, compreenderá uma quantidade desejada de trombina, sem a necessidade de demora e etapas de diluição de trombina propensas a erros e adição no local da cirurgia. Aquela trombina que pode ser incluída na composição seca constitui uma clara vantagem em relação aos métodos convencionais para produzir pastas hemostáticas.

[000122] O presente inventor mostrou previamente que a trombina pode ser incluída em uma pasta e seca por secagem por congelamento com essencialmente nenhuma perda de atividade da trombina medida na pasta reconstituída.

[000123] A trombina pode ser adicionada à pasta antes da secagem a uma concentração na faixa de cerca de 100 IU/ml de pasta a cerca de 500 IU/ml de pasta, tal como cerca de 150 IU/ml de pasta a cerca de 450 IU/ml de pasta, por exemplo, cerca de 200 IU/ml de pasta a cerca de 400 IU/ml de pasta, tal como cerca de 250 IU/ml de pasta a cerca de 350 IU/ml de pasta.

[000124] Em uma modalidade, o um ou mais agentes bioativos podem ser, por exemplo, trombina ou trombina em combinação com o fibrinogênio, ou trombina e fibrinogênio em combinação com o Fator XIII, ou trombina e fibrinogênio e Fator XIII, em combinação com o ácido tranexâmico.

[000125] A trombina é uma proteína serina-protease "do tipo tripsina" que, em seres humanos é codificada pelo gene F2. A protrombina (fator de coagulação II) é clivada proteoliticamente para formar trombina na cascata de coagulação, o que em última instância, resulta na perda de sangue estancado. A trombina, por sua vez age como uma serina-protease que converte fibrinogênio solúvel em filamentos insolúveis de fibrina, assim como catalisam muitas outras reações relacionadas com a coagulação. Na via de coagulação do sangue, a trombina age para converter fator XI em XIa, VIII em Villa, V em Va, e fibrinogênio em fibrina.

[000126] Um agente bioativo preferido é trombina. Em uma modalidade, a trombina é adicionada como protrombina.

[000127] Em uma modalidade, a composição seca compreende um ou mais agentes bioativos que estimulam a cicatrização do osso e/ou do tendão, tais como um ou mais fatores de crescimento selecionados dentre o grupo consistindo de metaloproteinases de matriz (MMPs), fator de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-I), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e fator de crescimento de transformação beta (TGF-β).

[000128] Em uma modalidade, a composição seca compreende uma ou mais proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs). Proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) são um subgrupo da superfamilia de TGF-β. As proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) são um grupo de fatores de crescimento, também conhecidas como citocinas e, como metabologenes. Originalmente descobertas pela sua capacidade para induzir a formação de osso e cartilagem, BMPs são consideradas agora como fazendo parte de um grupo de sinais de morfogenéticas pivotais, orquestrando a arquitetura dos tecidos por todo o corpo.

[000129] Em uma modalidade, a composição seca compreende uma ou mais matrizes metaloproteinases (MMPs). As MMPs são endopeptidases dependentes de zinco. As MMPs têm um papel muito importante na degradação e remodelação da matriz extracelular (ECM) durante o processo de cura após um ferimento. Certas MMPs, incluindo MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-13 e MMP-14 têm atividade de colagenase, o que significa que, ao contrário de muitas outras enzimas, elas são capazes de degradar fibrilas de colágeno I.

[000130] Todos esses fatores de crescimento têm papéis diferentes durante o processo de cicatrização. A IGF-1 aumenta a produção de colágeno e proteoglicano durante a primeira fase de inflamação, e PDGF também está presente durante os estágios iniciais após o ferimento e promove a síntese de outros fatores de crescimento, junto com a síntese de DNA e a proliferação das células. As três isoformas de TGF-β (TGF-β1, TGF -β2, TGF -β3) são conhecidas como desempenhando um papel na cicatrização de feridas e na formação de cicatriz. O VEGF é bem conhecido por promover angiogênese e por induzir a proliferação de células endoteliais e migração.

[000131] Em uma modalidade, a composição seca compreende flocos ou partículas de matriz extracelular (ECM). ECM é a parte extracelular do tecido animal que provê usualmente suporte estrutural para as células animais, além de desempenhar várias outras funções importantes. O ECM demonstrou ter efeitos muito benéficos na cura, à medida que ele facilita a regeneração de tecido funcional.

[000132] A variedade de agentes biológicos que podem ser usados em conjunto com a pasta da descrição é vasta. Em geral, os agentes biológicos que podem ser administrados através das composições descritas aqui incluem, sem limitação, agentes anti-infecciosos, tais como agentes antibióticos e antivirais; analgésicos e combinações de analgésicos; anti-helmínticos; antiartríticos; anticonvulsivantes; antidepressivos; anti-histamínicos; agentes anti-inflamatórios; preparações anti-enxaqueca; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparações cardiovasculares incluindo bloqueadores dos canais de cálcio e beta-bloqueadores tais como pindolol e anti-arrítmicos; anti-hipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, incluindo coronária geral, periférica e cerebral; estimulantes do sistema nervoso central; hormônios, tais como estradiol e outros esteróides, incluindo corticosteróides; imunossupressores; relaxantes musculares; parassimpaticolíticos; psicoestimulantes; proteínas engenheiradas geneticamente ou derivadas naturalmente, polissacarídeos, glicoproteínas, ou lipoproteínas; oligonucleotídeos, anticorpos, antígenos, colinérgicos, agentes quimioterápicos, radioativos, agentes osteoindutores, neutralizadores de heparina citostáticos, agentes pró-coagulantes e hemostáticos, tais como protrombina, trombina, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, heparinase, fator XIXa, Fator VII/VIIa, Fator VlIl/VIIIa, Fator IX/IXa, Fator Xl/Xla, Fator XII/XIIa, fator XlII/XIIIa, fator tecidual, batroxobina, ancrod, ecarina, Fator de von Willebrand, colágeno, elastina, albumina, gelatina, glicoproteínas de superfície plaquetária, vasopressina, análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno pró-coagulante, inibidor do ativador do plasminogênio, agentes de ativação das plaquetas e peptídeos sintéticos tendo atividade hemostática.

Compostos adicionais

[000133] A composição seca da presente descrição pode compreender adicionalmente um ou mais dos seguintes: DMSO (sulfóxido de dimetil), 2-Metil-2,4-pentanodiol (MPD) e/ou um ou mais dos compostos mencionados na tabela abaixo.

[000134] Em uma modalidade, a composição seca da presente descrição compreende um ou mais agentes antimicrobianos, tais como um ou mais agentes antibacterianos.

[000135] Em uma modalidade, a composição seca da presente descrição compreende cloreto de benzalcônio (BAC).

[000136] Em uma modalidade, a composição seca da presente descrição não compreende um agente antimicrobiano.

Produzindo uma pasta

[000137] De acordo com o método da presente descrição, o polímero biocompatível o intensificador de extrusão e um ou mais polióis são misturados com um meio aquoso adequado para obter uma pasta. A misturação pode ser realizada por qualquer meio adequado conhecido pelos versados na técnica, por exemplo, misturando os conteúdos manualmente ou utilizando um aparelho de misturação elétrico, tal como um misturador manual uma misturado de cozinha ou um misturador industrial.

[000138] A misturação da pasta pode ser realizada geralmente à temperatura ambiente (20 a 25 °C). No entanto, se trombina ou outras enzimas estão incluídas na pasta, é aconselhável realizar a misturação da pasta a temperaturas resfriadas e/ou dentro de um curto período de tempo para evitar ou diminuir a atividade proteolítica da trombina, à medida que é bem conhecido que a trombina é suscetível a auto-degradação em solução. Consequentemente, quando trombina ou outras enzimas proteolíticas devem ser incluídas na pasta, a misturação da pasta é realizada geralmente a temperaturas baixo da temperatura ambiente, tal como a cerca de 2°C a cerca de 20°C, por exemplo a cerca de 2°C a cerca de 15°C, preferivelmente a cerca de 4°C.

[000139] Um outro meio ou um meio adicional de preservar a bioatividade de trombina na pasta é manter o tempo que a trombina está em um estado úmido, isto é, o tempo de misturação, em um mínimo. Consequentemente, quando a trombina ou outras enzimas proteolíticas devem ser incluídas na pasta, a misturação da pasta é realizada geralmente dentro de cerca de 5 minutos até cerca de 10 horas, tal como cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, por exemplo, cerca de 5 minutos até cerca de 2 horas, preferivelmente cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora.

[000140] O presente inventor verificou previamente que não é essencial realizar a misturação da pasta a baixas temperaturas para evitar a perda de atividade da trombina, à medida que nenhuma diminuição na atividade da trombina foi descoberta quando a misturação da pasta foi realizada a temperaturas ambientes.

Recipientes

[000141] Qualquer recipiente adequado conhecido pelos versados na técnica pode ser usado para preparar a pasta e manter a pasta durante a secagem, tais como frascos, jarras, tubos, bandejas, cartuchos ou seringas.

[000142] Em uma modalidade, a pasta é preparada em um recipiente e transferida para outro recipiente para a secagem, em que referido outro recipiente pode ser selecionado dentre um frasco, uma jarra, um tubo, uma bandeja, um cartucho e uma seringa.

[000143] Uma "jarra" de acordo com a presente descrição é um recipiente rígido, aproximadamente cilíndrico com uma abertura de boca ampla. Jarras podem compreender uma unidade/tampa de fechamento-re-fechamento aplicada na boca da jarra.

[000144] Os recipientes podem ser feitos de qualquer material adequado tal como vidro, cerâmica, plástico ou de metal, tal como aço inoxidável.

[000145] Exemplos de materiais plásticos adequados incluem, mas não estão limitados a polietileno, polipropileno, poliestireno, cloreto de polivinila, e politetrafluoretileno (PTFE).

[000146] Em uma modalidade, a pasta é colocada dentro e seca dentro de uma seringa ou outros aplicadores conhecidos adequados para a distribuição de composições hemostáticas escoáveis.

[000147] Em uma modalidade, a pasta é seca dentro de um aplicador adequado para distribuir as composições na forma de pasta, tal como uma seringa. Desse modo, em uma modalidade, a presente descrição se refere a um aplicador, tal como uma seringa, compreendendo uma composição seca contida no mesmo.

[000148] A composição seca da presente descrição pode ser preparada em vários formatos, formas e tamanhos, dependendo do formato do recipiente usado. Eles podem ter, por exemplo, a forma de tampas, discos, hastes, tubos, cilindros cônicos, folhas, esferas, semiesferas, comprimidos, peletes, grânulos, ou mesmo partículas finas ou pós (pulverizados).

Folha hemostática

[000149] Em uma modalidade, a composição seca está na forma de uma folha, isto é, uma composição substancialmente plana.

[000150] Uma composição seca na forma de uma folha pode ser obtida espalhando a pasta finamente e uniformemente sobre uma superfície, seguido por secagem da pasta para obter uma composição de folha seca substancialmente plana. Uma composição seca na forma de uma folha irá quando contato com um líquido se reconstituir espontaneamente para formar uma pasta. Desse modo, uma composição seca na forma de uma folha tem as vantagens tanto das esponjas cirúrgicas usadas tradicionalmente em que ela pode cobrir áreas relativamente grandes, como a vantagem de uma pasta em que ela quando umedecida se conforma facilmente as superfícies irregulares quando do umedecimento.

[000151] A composição seca na forma de uma folha é mole e flexível.

[000152] Em uma modalidade a descrição se refere a uma composição seca na forma de uma folha para uso em hemostase e/ou cicatrização de feridas.

[000153] Em uma modalidade, a folha é não pré-umedecida antes do seu uso, isto é, antes da aplicação em uma ferida.

[000154] A altura da composição seca em forma de folha em uma modalidade, está entre cerca de 0,5 mm e cerca de 10 mm, preferivelmente entre cerca de 1 mm e 5 mm, mais preferido entre cerca de 1 mm e 3 mm, tal como cerca de 2 mm.

[000155] O tamanho (largura e profundidade) da composição seca em forma de folha depende do uso planejado da folha e pode ser selecionado pelos versados na técnica. O material da folha seco pode, por exemplo, ser retangular, quadrado ou circular. Por exemplo, a composição seca em forma de folha pode estar, por exemplo, na forma de um retângulo de, aproximadamente, 5 cm x 10 cm, 2 cm x 6 cm, 6 cm x 8 cm ou 8 cm x 12 cm.

[000156] Em uma modalidade, a composição seca em forma de folha é cortada no formato desejado, antes do uso.

Secagem da pasta

[000157] De acordo com presente descrição, a pasta é seca para obter a composição seca. A pasta pode ser seca por quaisquer métodos adequados conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos de métodos de secagem adequados incluem secagem por congelamento e secagem por pulverização.

[000158] Em uma modalidade, a pasta é congelada antes da etapa de secagem.

[000159] Em uma modalidade preferida, a pasta é seca por congelamento. Qualquer técnica de secagem por congelamento e equipamento adequados conhecidos pelos versados na técnica podem ser usados.

[000160] Secagem por congelamento (também conhecida como hofihzação e criodessecação) é um processo de desidratação, tipicamente usado para preservar um material perecível ou tomar o material mais adequado para o transporte. A secagem por congelamento funciona congelando o material e, então, reduzindo a pressão ao redor para permitir que a água congelada no material sublime diretamente a partir da fase sólida para a fase gasosa.

[000161] Existem essencialmente três categorias de secadores por congelamento: o secador por congelamento do tipo distribuidor, o secador por congelamento rotativo e o secador por congelamento no estilo bandeja. Dois componentes são comuns a todos os tipos de secadores por congelamento: uma bomba de vácuo para reduzir a pressão do gás ambiente em um vaso contendo a substância a ser seca e um condensador para remover a umidade por condensação sobre uma superfície resfriada para -40 a -80°C. Os secadores por congelamento tipo coletor, rotativos e tipo bandeja diferem no método através do qual a substância seca é ligada a um condensador. Em secadores por congelamento do tipo distribuidor, um tubo circular geralmente curto é usado para conectar múltiplos recipientes com o produto seco em um condensador. Os secadores por congelamento rotativos e do tipo bandeja têm um único reservatório grande para a substância seca.

[000162] Secadores por congelamento rotativos são usados usualmente para secagem de peletes, cubos e outras substâncias despejáveis. Os secadores rotativos têm um reservatório cilíndrico que é girado durante a secagem para alcançar uma secagem mais uniforme através de toda substância. Secadores por congelamento do tipo bandeja têm usualmente reservatório retangular com prateleiras sobre as quais os produtos, tais como soluções farmacêuticas e extratos de tecido, podem ser colocados em bandejas, frascos e outros recipientes.

[000163] Secadores por congelamento do tipo distribuidor são usualmente usados em um ambiente de laboratório quando secando substâncias líquidas em pequenos recipientes e quando o produto será usado em um curto período de tempo. Um secador do tipo distribuidor secará o produto para menos do que 5% de teor de umidade. Sem calor, apenas a secagem primária (remoção da água não ligada) pode ser alcançada. Um aquecedor deve ser adicionado para a secagem secundária, que irá remover a água ligada e irá produzir um teor de umidade inferior.

[000164] Secadores por congelamento do tipo bandeja são tipicamente maiores que os secadores do tipo distribuidor e são mais sofisticados. Secadores por congelamento do tipo bandeja são usados para secar uma variedade de materiais. Um secador por congelamento do tipo bandeja é usado para produzir o produto mais seco para armazenamento em longo prazo. Um secador por congelamento do tipo bandeja permite que o produto seja congelado no local e realiza tanto a secagem por congelamento primária (remoção de água não ligada) como secundária (remoção de água ligada), produzindo, desse modo, o produto final mais seco possível. Secadores por congelamento do tipo bandeja podem secar produtos em bruto ou em frascos ou outros recipientes. Quando a secagem é em frascos, o secador por congelamento é fornecido com um mecanismo de fechamento que permite que um tampão seja pressionado no local, vedando o frasco antes dele ser exposto à atmosfera. Isto é usado para o armazenamento de longo prazo, tal como vacinas.

[000165] Técnicas melhoradas de secagem por congelamento estão sendo desenvolvidas para estender a faixa de produtos que podem ser secos por congelamento, para melhorar a qualidade do produto, e para produzir o produto mais rápido e com menos trabalho.

[000166] Desde a década de 1930, a secagem por congelamento industrial tem sido dependente de um único tipo de equipamento: o secador por congelamento do tipo bandeja. Em 2005, um método mais rápido e menos trabalhoso de secagem por congelamento foi desenvolvido para materiais em bruto. Este processo de secagem por congelamento provou ser capaz de produzir pó de escoamento livre a partir de um único vaso. Conhecido como tecnologia AFD [Secagem por congelamento ativa], o novo processo usou movimento contínuo para melhorar a transferência da massa e, consequentemente, reduziu o tempo de processamento, enquanto eliminando também a necessidade de transferir para e das bandejas de secagem e dispositivos de redução de tamanho a jusante.

[000167] Existem quatro estágios do processo de secagem por congelamento completo: pré-tratamento, congelamento, secagem primária e secagem secundária.

[000168] O pré-tratamento inclui qualquer método de tratamento do produto antes do congelamento. Isto pode incluir a concentração do produto, revisão da formulação (isto é, a adição de componentes para aumentar a estabilidade e/ou melhorar o processamento), diminuindo uma elevada pressão de vapor do solvente ou aumento da área de superfície. Em muitos casos, a decisão de pré-tratar um produto é com base em conhecimentos teóricos de secagem por congelamento e de suas exigências, ou é exigida pelo tempo de ciclo ou considerações de qualidade do produto. Os métodos de pré-tratamento incluem: Concentração por congelamento, Concentração da fase em solução, Formulação para preservar a aparência do produto, Formulação para estabilizar produtos reativos, Formulação para aumentar a área de superfície, e Diminuição de Solventes de alta pressão de vapor.

[000169] Em um laboratório, o congelamento é frequentemente feito colocando o material em um frasco de secagem por congelamento e girando o frasco em um banho, chamado de congelador do tipo concha, que é resfriado por refrigeração mecânica, gelo seco e metanol, ou nitrogênio líquido. Em uma escala maior, o congelamento é usualmente feito usando uma máquina de secagem por congelamento. Nesta etapa, é importante resfriar o material abaixo do seu ponto triplo, a temperatura mais baixa em que as fases sólidas e líquidas do material podem coexistir. Isso assegura que a sublimação ao invés de fusão irá ocorrer nas etapas seguintes. Os cristais maiores são mais fáceis de secar por congelamento. Para produzir cristais maiores, o produto deve ser congelado lentamente ou pode ser ciciado na temperatura para cima e para baixo. Este processo de ciclagem é chamado de recozimento. Em outros casos, é melhor que o congelamento seja feito rapidamente, a fim de diminuir o material para abaixo do seu ponto eutético rapidamente, evitando desse modo a formação de cristais de gelo. Usualmente, as temperaturas de congelamento estão entre -40°C e -80°C. A fase de congelamento é a mais crítica em todo o processo de secagem por congelamento, porque o produto pode ser estragado se mal feita.

[000170] Os materiais amorfos não têm um ponto eutético, mas eles têm um ponto crítico, abaixo do qual o produto deve ser mantido para evitar novamente a fusão ou colapso durante a secagem primária e secundária.

[000171] Durante a fase de secagem primária, a pressão é diminuída (para a faixa de alguns milibares, ou menos), e é fornecido calor suficiente para o material para que a água seja sublimada. A quantidade de calor necessária pode ser calculada usando o calor latente de sublimação das moléculas que sublimam. Nesta fase de secagem inicial, cerca de 95% da água do material é sublimada. Esta fase pode ser lenta (pode ser de vários dias na indústria), porque, se muito calor é adicionado, a estrutura do material pode ser alterada.

[000172] Nesta fase, a pressão é controlada através da aplicação de vácuo parcial. O vácuo acelera a sublimação, tomando a mesma útil como um processo de secagem deliberada. Além disso, uma câmara fria do condensador e/ou placas do condensador provê uma superfície(s) para o vapor de água re-solidificar. Este condensador não desempenha nenhum papel em manter o material congelado; em vez disso, ele evita que o vapor de água alcance a bomba de vácuo, o que poderia degradar o desempenho da bomba. As temperaturas do condensador são tipicamente abaixo de -50°C.

[000173] E importante observar que, nesta faixa de pressão, o calor é trazido principalmente por condução ou radiação; o efeito de convecção é insignificante, devido à baixa densidade do ar.

[000174] A pressão de vapor de água é a pressão em que o vapor de água é saturado. Em pressões mais elevadas de água, iria condensar. A pressão de vapor de água é a pressão parcial de vapor de água em qualquer mistura de gás saturada com água. A pressão de vapor de água determina a temperatura e pressão necessárias para a secagem por congelamento ocorrer.

[000175] A pressão de vapor de água (mTorr = militorr; mB = milibares)

[000176] A fase de secagem secundária tem como objetivo remover as moléculas de água não congeladas, já que o gelo foi removido na fase de secagem primária. Esta parte do processo de secagem por congelamento é regulada por isotérmicas de adsorção do material. Nesta fase, a temperatura é elevada para uma temperatura superior a da fase de secagem primária, e pode estar acima de 0°C, para quebrar quaisquer interações físico-químicas que tenham se formado entre as moléculas de água e o material congelado. Usualmente, a pressão também é diminuída neste estágio para encorajar dessorção (tipicamente na faixa de microbars). No entanto, existem produtos que se beneficiam também do aumento da pressão.

[000177] Após o processo de secagem por congelamento ter terminado, o vácuo pode ser quebrado com um gás inerte, tal como nitrogênio, antes do material ser vedado.

[000178] No final da operação, o teor de água residual final no produto seco por congelamento é, em geral, muito baixo, tal como em tomo de 2% ou inferior.

[000179] O processo de secagem por congelamento transforma a pasta em uma composição do "tipo torta" dura, que quando da adição de uma quantidade adequada de um meio aquoso, tal como água, irá formar uma pasta espontaneamente pronta para uso, isto é, nenhuma misturação/reconstituição mecânica é exigida para referida pasta se formar.

[000180] Em uma modalidade, a estrutura do tipo torta dura obtida pela secagem por congelamento da pasta é pulverizada antes da adição do meio aquoso.

[000181] Em uma modalidade alternativa, a composição seca da presente descrição é obtida por secagem por pulverização. Qualquer técnica de secagem por pulverização e equipamento conhecido pelos versados na técnica pode ser aplicada.

[000182] A secagem por pulverização é um método de produzir um pó seco a partir de um líquido ou pasta fluida pela secagem rápida com um gás quente. O ar é usualmente o meio de secagem aquecido; no entanto, se o líquido é um solvente inflamável, tal como o etanol ou o produto é sensível ao oxigênio, então, nitrogênio é usado.

[000183] Todos os secadores de pulverização usam algum tipo de atomizador ou bocal de pulverização para dispersar o líquido ou pasta fluida em um tamanho de gota de pulverização controlada. O mais comum destes são discos rotativos e bocais em espiral de alta pressão de fluido único. Alternativamente, para algumas aplicações bocais ultrassônicos ou de dois fluidos são usados. Dependendo das necessidades de processo, tamanhos de gotícula de 10 a 500 μm podem ser alcançados com as escolhas adequadas. As aplicações mais comuns são na faixa de diâmetro de 100 a 200 μm. O pó seco obtido é frequentemente de fluxo livre.

[000184] Secadores de pulverização podem secar um produto muito rapidamente em comparação com outros métodos de secagem. Eles também transformam uma solução ou pasta fluida em um pó seco em uma única etapa, o que pode ser vantajoso para a maximização do lucro e simplificação do processo.

Acondicionamento exterior

[000185] Em uma modalidade, a composição seca contida, por exemplo, dentro de uma seringa ou outra unidade de contenção, é contida adicionalmente dentro de um acondicionamento exterior, de modo que o produto seco é mantido estéril até ao seu uso. Isto irá permitir que o usuário remova o acondicionamento exterior e transfira a composição seca para um ambiente estéril. Aqui, uma quantidade adequada de meio aquoso pode ser adicionada, após o que, irá se formar espontaneamente uma pasta pronta para uso dentro de segundos sem qualquer necessidade de agitação, movimentação ou misturação mecânica.

[000186] O acondicionamento exterior é usualmente feito de um material rígido ou semirrígido, flexível e consiste tipicamente de materiais tais como plástico, folha de alumínio e/ou laminado de plástico, onde o plástico pode ser selecionado dentre o grupo consistindo de PET, PETG, PE, LLDPE, CPP, PA, PETP, METPET, Tyvek e opcionalmente ligado com um adesivo, tal como poliuretano, ou co-extrusado.

[000187] Em uma modalidade, o acondicionamento exterior é um acondicionamento exterior de folha de alumínio.

[000188] O acondicionamento exterior forma preferivelmente uma barreira completa à umidade.

[000189] O acondicionamento exterior é preferivelmente capaz de suportar um tratamento de esterilização, tal como por radiação.

Esterilização

[000190] A composição seca da presente descrição é preferivelmente estéril. Qualquer técnica de esterilização adequada conhecida na técnica pode ser utilizada. A esterilização ocorre preferivelmente após a etapa de acondicionamento, isto é, quando a composição seca está contida dentro de um acondicionamento exterior. Desse modo, em uma modalidade preferida, a esterilização é esterilização terminal.

[000191] A esterilização se refere a qualquer processo que efetivamente mata ou elimina agentes transmissíveis (tais como fungos, bactérias, vírus, príons e formas de esporos etc.). A esterilização da composição seca pode ser alcançada, por exemplo, através da aplicação de calor, produtos químicos e irradiação. Esterilização por calor inclui auto-clavagem (usa vapor em altas temperaturas) e calor seco; esterilização por radiação inclui raios-X, raios gama e beta, luz UV e partículas subatômicas; esterilização química inclui o uso de gás de óxido de etileno, ozônio, alvejante cloro, glutaraldeído, formaldeído, orto-ftalaldeído, peróxido de hidrogênio e ácido peracético.

[000192] Em uma modalidade, a composição seca é esterilizada por irradiação, por exemplo, irradiação ionizante, a fim de prover esterilidade para a composição. Essa irradiação pode incluir e-feixe (irradiação beta) ou irradiação gama. O nível de irradiação e as condições para esterilização, incluindo o tempo que a composição é irradiada, são aqueles que provejam composições estéreis. As condições de esterilização são similares aquelas atualmente utilizadas na preparação de pós soltos hemostáticos atualmente disponíveis. Uma vez tendo o beneficio desta descrição, os versados na técnica serão capazes de determinar rapidamente o nível de irradiação necessário para prover composições estéreis.

[000193] Quando a trombina e/ou outros agentes bioativos sensíveis estão presentes no produto seco, a esterilização é usualmente realizada como esterilização terminal com cerca de 25 kGy ou menos de irradiação beta ou gama.

[000194] Em uma modalidade, a esterilização é realizada com óxido de etileno.

[000195] A esterilização com calor seco pode ser realizada tipicamente por aquecimento da composição seca para uma temperatura entre 100°C e 250°C, tal como cerca de 110°C a cerca de 200°C. Em particular, a temperatura pode estar na faixa de 110-160°C, por exemplo, na faixa de 110 a 140°C, ou na faixa de 120 a 180°C, ou na faixa de 130 a 170°C, ou na faixa de 130 a 160°C, ou na faixa de 120 a 150°C.

[000196] Em uma modalidade, a composição seca não é esterilizada após o acondicionamento. Quando a composição seca é fabricada por técnicas assépticas de produção, o produto já é estéril, quando colocado no acondicionamento exterior, e nenhuma esterilização adicional é exigida. Desse modo, em uma modalidade a presente descrição se refere a uma composição produzida por técnicas assépticas.

Reconstituição da composição seca

[000197] A composição seca da presente descrição pode ser reconstituída pela adição de uma quantidade adequada de um meio aquoso. O meio aquoso usado para reconstituir a pasta pode ser, por exemplo, selecionado dentre água, solução salina, uma solução de CaCI2 ou uma solução aquosa tamponada.

[000198] Em uma modalidade, o meio aquoso usado para reconstituir a composição seca é água. Em uma modalidade, a tonicidade do meio aquoso é selecionada de modo que a tonicidade da pasta reconstituída é compatível com o uso em indivíduos humanos em procedimentos cirúrgicos.

[000199] Em uma modalidade, o meio aquoso usado para reconstituir a composição seca é solução salina.

[000200] Em uma modalidade, o meio aquoso usado para reconstituir a composição seca compreende um intensificador de extrusão, tal como albumina. Neste caso, a composição seca preferivelmente não contém um intensificador de extrusão.

[000201] Quando da adição do meio aquoso, uma pasta escoável pronta para uso se forma espontaneamente, isto é, dentro de poucos segundos. Notavelmente, nenhuma misturação é exigida para que a pasta se forme.

[000202] Em uma modalidade, a pasta reconstituída contém uma concentração inferior de polímero biocompatível a da pasta antes da secagem devido à adição de mais água do que foi removido da pasta durante a etapa de secagem.

[000203] Em uma modalidade, a presente descrição se refere a um método para reconstituir uma composição seca compreendendo as etapas de:

a. prover uma composição seca como descrita aqui, opcionalmente compreendendo um intensificador de extrusão, e
b. adicionar um meio aquoso na composição seca.

[000204] O meio aquoso pode compreender opcionalmente um intensificador de extrusão tal como albumina.

[000205] O intensificador de extrusão pode estar presente na composição seca e/ou no líquido de reconstituição, isto é o meio aquoso.

[000206] Em algumas modalidades a pasta reconstituída compreende uma concentração similar de polímero, por exemplo, gelatina, como convencionalmente usado em composições de pasta escoável, mas, devido a presença do intensificador de extrusão, a pasta reconstituída da presente descrição será comparavelmente mais fácil de extrusar do aplicador, por exemplo, uma seringa.

[000207] Em uma modalidade, a pasta reconstituída compreende uma quantidade superior de polímero biocompatível do que a convencionalmente usada em formulações de pasta escoável. A quantidade aumentada de polímero pode levar a um efeito hemostático melhorado, enquanto permitindo ainda a fácil extrusão da pasta de, por exemplo, uma seringa.

[000208] Em uma modalidade, a pasta reconstituída da presente descrição compreende entre cerca de 10% a cerca de 25% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 10% a cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 12% a cerca de 18% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 14% a cerca de 16% do polímero biocompatível, tal como cerca de 15% do polímero biocompatível.

[000209] Em uma modalidade, a pasta reconstituída da presente descrição compreende menos do que cerca de 15% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 10% a cerca de 15% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 11% a cerca de 15% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 12% a cerca de 15% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 13% a cerca de 15% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 14% a cerca de 15% do polímero biocompatível.

[000210] Em uma modalidade, a pasta reconstituída da presente descrição compreende mais do que 15% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 15% a cerca de 25% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 15% a cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 16% a cerca de 20% do polímero biocompatível, por exemplo, entre cerca de 17% a cerca de 20% do polímero biocompatível, tal como entre cerca de 18% a cerca de 20% do polímero biocompatível.

Uso médico

[000211] A presente descrição se refere adicionalmente ao uso composição seca ou da pasta obtida a partir da composição seca para promover hemostase e/ou cicatrização de feridas.

[000212] A pasta da presente descrição pode ser usada, por exemplo, em um arranjo de procedimentos cirúrgicos em que o controle do sangramento é desejado. A pasta se conforma as superfícies irregulares para parar o sangramento rapidamente e é desse modo, útil para prover hemostase rápida em superfícies ásperas ou irregulares onde esponjas hemostáticas não são eficientes.

[000213] As pastas hemostáticas são preparadas diretamente no local da cirurgia, no momento de necessidade do médico, isto é, médicos ou enfermeiros. A pasta é desse modo, frequentemente preparada em condições extremamente estressantes e é por esse motivo essencial que o processo para preparar a pasta seja simples e rápido para assegurar que o sangramento seja parado o mais rápido possível e que nenhum erro seja cometido enquanto preparando a pasta. É também importante que a consistência da pasta seja adequada para uso como uma pasta hemostática, de modo que a pasta resulte em hemóstase eficiente e rápida e que a pasta extruse facilmente do dispositivo aplicador de modo que o cirurgião aplicando a pasta pode administrar a pasta precisamente para um local de sangramento sem o uso excessivo de força.

[000214] A pasta da presente descrição é superior as pastas disponíveis atualmente, tais como Floseal e Surgiflo devido ao fato de que a pasta da presente descrição pode ser preparada simplesmente adicionando uma quantidade de um meio aquoso na composição seca, por meio do que uma pasta hemostática pronta para o uso se forma espontaneamente, isto é, dentro de menos do que cerca de 30 segundos, preferivelmente dentro de menos do que cerca de 20 segundos, mais preferido dentro de menos do que cerca de 10 segundos, ainda mais preferido dentro de menos do que cerca de 5 segundos.

[000215] A quantidade de líquido a ser adicionada na composição seca pode ser ajustada pelos versados na técnica. A pasta assim formada tem sempre uma consistência ideal quando a quantidade correta de líquido é adicionada. Este não é sempre o caso com as pastas convencionais, onde a consistência da pasta pode depender da força aplicada e tempo de misturação gasto. O fato de nenhuma misturação mecânica ser exigida também significa que menos tempo é gasto para preparar a pasta, o que por sua vez leva a um aumento da segurança do paciente, tanto devido ao fato da pasta hemostática poder ser aplicada no paciente mais rapidamente como que o método de preparação simples diminui a probabilidade de ocorrência de erros durante a preparação da pasta hemostática.

[000216] Quando trombina está compreendida dentro da composição seca, a descrição tem adicionalmente vantagem em relação às pastas convencionais porque ela evita as etapas de diluição e adição da trombina que consomem tempo e são sujeitas a erros envolvidas nos métodos correntes para produzir pastas hemostáticas.

[000217] Em uma modalidade a presente descrição se refere a um método para parar o sangramento/promover a hemostase em um indivíduo em necessidade do mesmo pela aplicação da composição seca ou da pasta reconstituída como descrita aqui no local do sangramento.

[000218] A pasta da presente descrição pode ser usada para qualquer tipo de cirurgia, incluindo cirurgia geral, cirurgia cardiotorácica, cirurgia vascular, cirurgia plástica, cirurgia pediátrica, cirurgia colo-retal, cirurgia de transplante, cirurgia oncológica, cirurgia do trauma, cirurgia endócrina, cirurgia da mama, cirurgia de pele, otorrinolaringologia, ginecologia, cirurgia oral e maxilo-facial, cirurgia dentária, cirurgia ortopédica, neurocirurgia, oftalmologia, cirurgia pediátrica, urologia.

[000219] Em uma modalidade a presente descrição se refere a um método para promover a cicatrização de feridas em um indivíduo em necessidade da mesma pela aplicação da composição ou pasta da presente descrição na ferida.

[000220] Uma "ferida" se refere amplamente a ferimentos na pele e/ou tecido subjacente (subcutâneo) iniciados de maneiras diferentes (por exemplo, úlceras de pressão por repouso prolongado no leito e feridas induzidas por trauma) e com características variadas. As feridas podem ser classificadas em um a quatro graus, dependendo da profundidade da ferida: i) Grau I: feridas limitadas ao epitélio; ii) Grau II: feridas que se estende para a derme; iii) Grau III: feridas que se estendem para o tecido subcutâneo; e iv) Grau IV (ou feridas completamente espessas): feridas em que os ossos estão expostos (por exemplo, um ponto de pressão óssea, tal como o trocânter maior ou o sacro). A presente descrição se refere ao tratamento de qualquer tipo de ferida mencionada acima, usando a composição seca ou pasta reconstituída da presente invenção.

[000221] O tratamento de uma ferida pode, em princípio, resultar em cicatrização da ferida ou em cura acelerada da ferida. A cura acelerada pode ser um resultado, por exemplo, da administração de uma substância promotora de cicatrização da ferida. Altemativamente, a cicatrização da ferida pode ser promovida evitando infecção bacteriana ou viral, ou pela redução do risco de tal infecção, que de outro modo teria prolongado o processo de tratamento da ferida.

[000222] Em uma modalidade a presente descrição se refere a um método para promover cicatrização do osso e/ou tendão e/ou do tecido em um indivíduo em necessidade do mesmo pela aplicação composição seca ou pasta da presente descrição no osso, tendão ou tecido ferido.

[000223] O "indivíduo" referido aqui pode ser qualquer mamífero, incluindo, mas não limitado a, mamíferos da ordem Rodentia, tais como ratos e hamsters, e mamíferos da ordem Logomorpha, tais como coelhos. É preferido que os mamíferos sejam da ordem Carnívora, incluindo felinos (gatos) e caninos (cães). É mais preferido que os mamíferos sejam da ordem Artiodactila, incluindo Bovinos (vacas) e Suínos (porcos) ou da ordem Perssodactila, incluindo Equinos (cavalos). É mais preferido que os mamíferos sejam da ordem dos Primatas, Ceboides, ou Simoides (macacos) ou da ordem Antropóides (humanos e macacos). Um mamífero particularmente preferido é o humano.

Kit

[000224] A presente invenção se refere adicionalmente a um kit compreendendo a composição seca e uma quantidade de meio aquoso combinado com a quantidade da composição seca de modo que quando da adição do meio aquoso, uma pasta de uma consistência adequada como uma se formará espontaneamente, isto é, dentro de segundos. Preferivelmente o kit é para uso na promoção de hemóstase ou para uso na cura de ferida, osso, tendão e/ou tecido em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000225] Consequentemente, em uma modalidade a presente descrição se refere a um kit compreendendo:

a) um recipiente compreendendo a composição seca obtida pelo método da presente descrição,
b) um recipiente compreendendo um meio aquoso, e
c) opcionalmente, um acondicionamento exterior.

[000226] O meio aquoso usado para reconstituir a pasta pode ser, por exemplo, selecionado dentre água, solução salina, uma solução de CaCl2 ou uma solução aquosa tamponada.

[000227] Em uma modalidade, o meio aquoso utilizado para reconstituir a composição seca é a água. Em uma modalidade, a tonicidade do meio aquoso é selecionada de modo que uma pasta essencialmente isotônica se formará quando da adição do meio aquoso na composição seca. A tonicidade da pasta é selecionada usualmente de modo que ela é compatível com o uso cirúrgico.

[000228] Em uma modalidade, o meio aquoso usado para reconstituir a composição seca é solução salina.

[000229] Em uma modalidade, a composição seca compreende trombina.

[000230] Em uma modalidade o meio aquoso usado para reconstituir a composição seca compreende um intensificador de extrusão, tal como albumina. Neste caso, a composição seca não contém um intensificador de extrusão.
Exemplos
Exemplo 1. Pastas hemostáticas compreendendo quantidades variáveis de glicerol e manitol
Materiais 50 g de gelatina em pó (esponjas de gelatina reticuladas moídas)
200 ml de tampão Polióis 50% de cloreto de benzalcônio (BAC)
0,9% de solução salina
x e y:g de Manitol e Glicerol de acordo com o seguinte plano:

Equipamento
Secador por congelamento: Leybold-heraus, Lyovac GT2 ou Christ Alpha 1-4 LSC
Misturador: Kenwood, Major KM616 Método

[000231] Solução tampão:
Adicionar 2,0 g ± 0,1 g BAC (50%) em uma garrafa com tampa azul de 250 ml
Adicionar 98,0 g ± 0,5 g de solução salina ao BAC
Misturar durante 2 minutos usando agitação magnética - essa é a solução de estoque de BAC
Adicionar 123,0 g ± 0,5 g de glicerol em um frasco de medição de 2000 ml
Adicionar 10 g ± 0,5 g de solução de estoque de BAC
Adicionar solução salina para a marca de 2000 ml
Colocar uma rolha no frasco e virar o mesmo de cabeça para baixo algumas vezes
Misturar por agitação magnética durante 5 ± 1 minuto

[000232] Pasta:

[000233] Dissolver x g de poliol(s) em 200 ml de solução tampão sob agitação no misturador. Adicionar 50 g de gelatina em pó e misturar com o(s) poliol(s) dissolvido(s) até que uma pasta homogênea seja obtida, aproximadamente 5 minutos. A misturação da pasta foi realizada à temperatura ambiente, aproximadamente 20°C.

[000234] Secagem por congelamento:

[000235] A pasta resultante é colocada dentro de seringas plásticas de uso único de 10 ml (5,5 ml por seringa) e colocada a - 0°C durante no mínimo de 4 h. A pasta congelada é transferida para o secador por congelamento e seca por congelamento até estar durante 15 h.

[000236] Reconstituição:

[000237] A composição seca é reconstituída pela adição de 8 ml de líquido em cada seringa, isto é, a quantidade de água que foi removida da composição durante o processo de secagem por congelamento é adicionada. Nenhuma misturação ou agitação mecânica foi usada. A água foi simplesmente adicionada à composição seca e a composição foi deixada intacta até que uma pasta que foi reformada.

Resultados

[000238] As diferentes formulações foram testadas durante um tempo para reconstituição, isto é, o tempo necessário para uma pasta adequada para propósitos hemostáticos se formar espontaneamente sem agitação mecânica de quaisquer tipos. *Determinação em triplicata

[000239] A formulação 11 é um controle negativo. A consistência da pasta da formulação 11 era claramente inferior à consistência das pastas contendo manitol e glicerol em quantidades variadas.

Formulação 5

[000240] A formulação 5 teve um tempo de reconstituição espontâneo de 5 segundos. Os teores da formulação 5 são especificados na tabela abaixo na pasta (úmida) e na composição seca (seca), respectivamente.

[000241] A porcentagem total de glicerol da formulação 5 na pasta era, desse modo, 6,29% e na composição seca 19,61%.

[000242] A concentração total de poliol, isto é, manitol e glicerol, na pasta era de 13,56% e após a secagem 42,27%.

[000243] A razão de poliol: gelatina na composição seca era aproximadamente 0,75:1

Exemplo 2: Manitol e glicerol

[000244] A pasta foi produzida, seca e reconstituída de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Os teores da pasta são mostrados na tabela abaixo.

[000245] O tempo de reconstituição espontânea da pasta produzida de acordo com a tabela acima foi 6 segundos.

[000246] A concentração total de poliol, isto é, manitol e glicerol, na pasta era de 11,97% e após a secagem 38,79%.

[000247] A razão de poliol: gelatina na composição seca era aproximadamente 0,65:1.

Exemplo 3: Manitol

[000248] A pasta foi produzida, seca e reconstituída de acordo com o método descrito no Exemplo 1 com a exceção que água foi usada em vez da solução tampão do Exemplo 1. Os teores da pasta são mostrados na tabela abaixo.

[000249] O tempo de reconstituição espontânea da pasta produzida de acordo com a tabela acima foi 7 segundos.

[000250] Os resultados do presente exemplo mostram que uma pasta de uma consistência adequada para propósitos hemostáticos pode ser obtida a partir de uma pasta seca por congelamento compreendendo apenas gelatina, água e um único poliol, neste caso manitol.

[000251] A razão de poliol: gelatina na composição seca era aproximadamente 0,4:1

Exemplo 4. Trealose e glicerol

[000252] A pasta foi produzida, seca e reconstituída de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Os teores da pasta são mostrados na tabela abaixo.

[000253] O tempo de reconstituição espontâneo da pasta produzida de acordo com a tabela acima foi 8 segundos.

[000254] A concentração de poliol total, isto é, trealose e glicerol na pasta era 11,97% e após a secagem 38,79%.

[000255] A razão de poliol:gelatina na composição seca era aproximadamente 0,65:1.

Exemplo 5. A trombina

[000256] A trombina foi incluída na formulação 5 da pasta do Exemplo 1 em uma concentração teórica de 2500 IU/produto (8 ml). A pasta foi produzida à temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) e misturada como descrito no Exemplo 1.

[000257] A pasta resultante foi seca por secagem por congelamento e reconstituída como descrita no Exemplo 1. A atividade da trombina foi medida na pasta reconstituída. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

[000258] Nenhuma perda de atividade da trombina foi medida na pasta reconstituída.

[000259] Os resultados mostram, adicionalmente, que não é estritamente necessário realizar a misturação da pasta a baixas temperaturas para evitar a perda de atividade da trombina uma veza medida que nenhuma diminuição na atividade da trombina foi verificada quando a misturação foi realizada à temperatura ambiente.

Exemplo 6. Diferentes polióis

[000260] Pastas compreendendo diferentes polióis foram produzidas, secas e reconstituídas essencialmente como descritas no Exemplo 1 com a exceção de H2O com BAC foi usado em vez do tampão do Exemplo 1. Os teores da pasta são mostrados nas tabelas abaixo.

[000261] A razão de poliol:gelatina nas composições secas era aproximadamente 0,4:1.

[000262] O tempo de reconstituição espontânea das pastas compreendendo diferentes polióis produzidos de acordo com as tabelas acima é mostrado na tabela abaixo e na figura 2. As experiências foram repetidas 5 vezes para cada poliol.
Tempo de reconstituição em segundos:

[000263] O experimento mostra que diferentes tipos de polióis podem ser usados para produzir uma pasta de gelatina seca por congelamento que se reconstituirá espontaneamente quando da adição de água. A pasta reconstituída tem uma consistência adequada para uso direto como uma pasta hemostática.

Claims

Método para preparação de uma composição seca adequada para uso em hemostase e cicatrização de ferida, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas sequenciais de:
- a. prover um polímero biocompatível reticulado na forma de pó, um ou mais polióis, um intensificador de extrusão selecionado do grupo consistindo de albumina, fosfatilcolina, fosfatidilserina, lecitina e óleo de soja, e um meio aquoso,
- b. misturar o polímero biocompatível, o um ou mais polióis, o intensificador de extrusão e um meio aquoso para obter uma pasta, e
- c. secar a pasta por liofilização;
em que a composição seca compreende de 10% peso/peso a 60% peso/peso de um ou mais poliois.
Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intensificador de extrusão é albumina, preferivelmente soro de albumina humana.
Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a pasta antes da secagem compreende um intensificador de extrusão em uma quantidade de 0,1% peso/peso a 10% peso/peso, preferivelmente entre 0,5% peso/peso a 5,0% peso/peso.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição seca compreende de 10% peso/peso a 60% peso/peso, de um ou mais polióis, tal como de 20% peso/peso a 50% peso/peso de um ou mais polióis, por exemplo, de 20% peso/peso a 40% peso/peso, tal como de 20% peso/peso a 30% peso/peso de um ou mais polióis.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a pasta antes da secagem por liofilização compreende de 3% peso/peso a 20% peso/peso de um ou mais polióis, tal como de 3% peso/peso a 18% peso/peso de um ou mais polióis, por exemplo, de 3% peso/peso a 17% peso/peso de um ou mais polióis, tal como de 3% peso/peso a 16% peso/peso de um ou mais polióis, por exemplo, de 3% peso/peso a 15% peso/peso de um ou mais polióis.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o polímero biocompatível é gelatina.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a pasta antes secagem por liofilização compreende:
- a. de 5% peso/peso a 20% peso/peso de um ou mais polióis,
- b. de 0,5% peso/peso a 5% peso/peso de um intensificador de extrusão, tal como albumina,
- c. de 15% peso/peso a 25% peso/peso de polímero biocompatível, e
- c. de cerca de 15% peso/peso a cerca de 25% peso/peso de um polímero biocompatível, e
- d. de 60% peso/peso a 80% peso/peso de água.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição seca compreende menos do que 5% peso/peso de água, preferivelmente menos do que 3% peso/peso de água, mais preferivelmente menos do que 2% peso/peso de água, tal como menos do que 1% peso/peso de água.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o um ou mais polióis são selecionados a partir de álcoois de açúcar e açúcares.
Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o um ou mais álcoois de açúcar são selecionados dentre o grupo que consiste de glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, manitol, sorbitol, dulcitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalte, maltitol, lactitol e poliglicol.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o um ou mais polióis é manitol e, opcionalmente, um ou mais polióis adicionais.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição seca compreende adicionalmente um ou mais agentes bioativos que estimulam a hemostase ou cicatrização de ferida, osso, tendão e/ou tecido.
Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente bioativo é a trombina.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o meio aquoso é selecionado dentre o grupo consistindo de água, solução salina, uma solução de cloreto de cálcio e um meio aquoso tamponado.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o método compreende uma etapa adicional de colocação da composição seca em um acondicionamento exterior, tal como um acondicionamento de folha de alumínio.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o método compreende uma etapa adicional de esterilizar a composição seca.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a pasta é colocada dentro e seca dentro de um aplicador adequado para distribuir composições na forma de pasta, tal como uma seringa.
Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição seca reconstitui para formar uma pasta, sem misturação mecânica dentro de menos do que 30 segundos, preferivelmente dentro de menos do que 20 segundos, mais preferido dentro de menos do que 10 segundos, ainda mais preferido dentro de menos do que 5 segundos.
Composição seca, caracterizada pelo fato de que é obtida pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
Composição seca de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição seca está presente em um aplicador adequado para distribuir composições na forma de pasta, tal como uma seringa.
Composição seca de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição seca está sob a forma de uma folha.
Uso de uma composição seca obtida pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou a composição seca como definida em qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma pasta.
Uso de uma composição seca obtida pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou a composição seca como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para promoção de hemostase e/ou cicatrização da ferida, osso, tendão e/ou de tecidos em um indivíduo em necessidade da mesma.
Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:
- a. um recipiente compreendendo a composição seca obtida pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou a composição seca como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21,
- b. um recipiente que compreende um meio aquoso, e
- c. opcionalmente, um acondicionamento exterior.
Método para reconstituir uma composição seca, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
- a. prover a composição seca obtida pelo método de qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou a composição seca como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21,
- b. adicionar um meio aquoso à composição seca.
Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a composição seca é como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21.