JP3267972B2 - 高濃度均質化コラーゲン組成物 - Google Patents

高濃度均質化コラーゲン組成物

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    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は一般的に、組成物、治療法、及び柔組織増大
物のための注入できるコラーゲン移植材料の調製法に関
する。より特別には、本発明は、注入性を高めるために
均質化された高濃度コラーゲン組成物に関する。
柔組織修復及び増大物のためへの架橋された及び架橋
されていないコラーゲン組成物の使用は知られている。
架橋されていないコラーゲン組成物の調製及び使用はア
メリカ特許第3,949,073号に記載されており、前記特許
の開示は引用により本明細書に十分に組込まれる。65mg
/mlの濃度で架橋されていないコラーゲンを組込む市販
の製品は、商標Zaderm IIとしてCollagen Corporation,
Palo,Alto,Californiaから入手できる。架橋されたコラ
ーゲン組成物の調製及び使用はアメリカ特許第4,582,64
0号に記載されており、この開示は引用により本明細書
に十分に組込まれる。35mg/mlの濃度で架橋されたコラ
ーゲンを組込む市販の製品は、商標ZyplostとしてColla
gen Corporation,Palo Alto,Californiaから入手でき
る。
柔組織修復及び増大物のためへの架橋された及び架橋
されていないコラーゲン組成物の両者の使用は、“持続
性（persistence）”の欠乏により制限されており、こ
こで持続性とは凝集塊状物を形成し、そして注入部位か
らの移動を防ぐための移植されたコラーゲンについての
傾向として定義される。これまでの注入できるコラーゲ
ン組成物はまた、組成物（典型的にはゲル）の液体成分
が注入の間又はその後、分離し、移植物における非均等
性コンシステンシーをもたらすシネレシスを有する。
持続性を改良し、そしてシネレシスを減じるための１
つのアプローチは、柔組織の増大のために使用される組
成物におけるコラーゲン濃度を高めることである。これ
まで、高濃度コラーゲン組成物の使用は、処理部位への
組成物の導入における困難性のために効果的でないこと
が示されている。最とも通常には、コラーゲン組成物は
対象の組織部位に細いゲージの針を通して水性懸濁液と
して導入される。高濃度コラーゲン組成物の注入は問題
である。その使用は、高濃度コラーゲンから形成される
移植物が石灰化し、そして硬化する認識によりさらに阻
止されて来た。硬化されたコラーゲン移植物は一般的
に、柔組織移植のためには許容できない。この理由のた
めに、高濃度コラーゲン組成物の使用に由来する利益は
推定のままである。
従って、改良されたコラーゲン組成物、コラーゲン組
成物を調製するための改良された方法、及び対象の処理
部位にそのようなコラーゲン組成物を治療的に導入する
ための改良された方法を提供することが所望される。特
に、患者内の柔組織処理部位にインビボで導入された
後、高められた持続性を有するコラーゲン組成物を供給
することが所望される。さらにより特定には、容易に注
入できる高コラーゲン濃度を有する組成物を供給するこ
とが所望され、その結果、それらは柔組織部位に細いゲ
ージ針を用いて導入され得る。改良された持続性の他
に、コラーゲン組成物は安定性であるべきであり、すな
わち有意な変化（たとえばシネレシス）を現場で受け
ず；靱性且つ弾性であり、すなわち過剰又は永久的な変
形を受けないで負荷を耐えることができ；非毒性であ
り、そして身体に対して十分に耐性であり、すなわちま
ったくの又は耐えることができるレベルの免疫及び炎症
応答を生成し；そして侵入でき、すなわちそれが導入さ
れた組織内で比較的に分散された不規則形状塊状物を形
成する。もちろん、本発明の組成物及び方法は、それら
の目的の少なくともいくらかに適合するが、あらゆる態
様においてそれらの目的のすべてと必ずしも適合しない
であろう。
2.背景技術の記載 アメリカ特許第3,949,073号及び第4,582,640号は上記
に記載されている。アメリカ特許第4,803,075号は導入
性を高めるために流体滑剤と結合される注入可能な架橋
されたコラーゲン組成物を記載する。アメリカ特許第4,
424,208号は、架橋されたコラーゲン、及び高められた
持続性を有するが、しかし制限された押出及び導入性質
を有する再構成コラーゲン繊維を含むコラーゲン組成物
を記載する。アメリカ特許第4,582,640号は、低濃度コ
ラーゲン組成物の注入能力が一定の孔サイズのスクリー
ンを通してコラーゲン繊維の懸濁液を強制することによ
って高められ得ることを教授する。そのスクリーンは、
より均等な繊維サイズ分布を達成するために懸濁液に存
在する繊維性凝集体を分解することが示唆される。McPh
ersonvetなど．（1988）J.Dermatol.Surg.Oncol.14（Su
ppl.1）７は、均質化されていない65mg/mlの非架橋コラ
ーゲン（Zyderm II）による改良された持続性を記載す
る。
発明の要約 改良されたインビボ持続性及び減じられたシネレシス
を有する高濃度コラーゲン組成物は、注入性を高めるた
めに平均コラーゲン粒子サイズを減じるように原線維性
コラーゲンの懸濁液の激しい均質化により調製される。
そのような組成物は減じられた粘度を有し、そして本発
明の方法に従って増大のための柔組織部位に細いゲージ
の針、たとえば25ゲージ又はそれ以下（すなわちより高
いゲージ）の針を通して容易に注入され得る。驚くべき
ことには、減じられたコラーゲン粒子サイズ及び減じら
れた粘度は、他の所望する移植物の特徴、たとえば安定
性、靱性、弾性、導入性及び同様の性質悪い衝撃を与え
ないで達成され得る。さらに、そのような組成物は、実
施の後、実質的な石灰化又は硬化を示さず、前記組織移
植のためにそれらを適切にする。
本発明の組成物は、動物源、たとえば架橋されたコラ
ーゲン繊維及び架橋されていないコラーゲン繊維から得
られた可溶性コラーゲンを含んで成る。架橋された又は
架橋されていないコラーゲン繊維の懸濁液は、典型的に
は、約1,000μm2〜10,000μm2（架橋されていないコラ
ーゲン）の範囲及び10,000μm2〜100,000μm2（架橋さ
れたコラーゲン）の範囲で初期平均繊維粒子面積を有す
るであろう。本発明の調製方法によれば、そのような懸
濁液は、架橋されていないコラーゲンに関しては少なく
とも25％及び好ましくは50％、及び架橋されたコラーゲ
ンに関しては少なくとも50％及び好ましくは75％に平均
粒子繊維サイズを減じるように激しく機械的に分解され
る。好ましい機械的分解段階は、懸濁液が加圧され、そ
して集中的なキャビテーション力にゆだねられるキャビ
テーションホモジナイザーを用いて懸濁液の均質化を含
んで成る。架橋されていないコラーゲン濃度は65mg/ml
よりも高く、好ましくは65mg/ml〜150mg/mlであり、そ
して架橋されたコラーゲン濃度は35mg/mlよりも高く、
好ましくは35mg/ml〜90mg/mlである。
図面の簡単な説明 第１〜３図は、この後の実験セクションに記載されて
いるようにして調製された、均質化されていない非架橋
材料及び均質化された非架橋材料に対して行なわれた頻
度走査測定値（ferquencing sweep measurements）をグ
ラフ的に示す。
第４〜６図は、この後の実験セクションに記載されて
いるようにして調製された、均質化されていない非架橋
材料及び均質化された非架橋材料に対して行なわれた歪
度走査測定値（strain sweep measurements）をグラフ
的に示す。
第７図は、この後の実験セクションに記載されている
ようにして調製された均質化された非架橋コラーゲンに
ついての剪断速度（γ）の関数としての定常剪断粘度
（η）をグラフ的に示す。
第８図は、この後の実験セクションに記載されている
ようにして調製された、均質化されていない非架橋、均
質化された非架橋、均質化されていない架橋及び均質化
された架橋材料についての剪断速度の関数としての粘度
をグラフ的に示す。
第９〜11図は、この後の実験セクションに記載されて
いるようにして調製された、均質化されていない架橋材
料及び均質化された架橋材料に対して行なわれた頻度走
査測定値をグラフ的に示す。
第12〜14図は、この後の実験セクションに記載されて
いるようにして調製された、架橋された材料及び均質化
された架橋材料に対して行なわれた歪度走査測定値をグ
ラフ的に示す。
第15及び16図は、この後の実験セクションに記載され
ているようにして調製された、架橋された材料及び均質
化された架橋材料に関しての剪断速度（γ）の関数とし
ての剪断粘度（η）をグラフ的に示す。
特定態様の記載 本発明によれば、インビボ柔組織増大のために特に有
用である改良された溶解コラーゲン組成物が、一定の高
コラーゲン濃度の出発材料の均質化により得られ、ここ
で均質化は、対応する均質化されていない組成物のコラ
ーゲン繊維サイズに比較してその得られるコラーゲン組
成物内のコラーゲン繊維サイズを減じる。本発明の均質
化されたコラーゲン組成物は、柔組織増大のために使用
される場合、改良された注入性、改良された持続性及び
減じられたシネレシスを有する。改良された注入性は、
改良された流動学特徴、たとえば減じられた有効な粘度
の問題であり、そして本発明の組成物はこの後の実験セ
クションにさらに記載されるように減じられた非ニュー
トン粘度プロフィールを通常有する。
本発明の組成物は注入により柔組織修復及び増大のた
めに特に適切であるが、それらはまた、骨、軟骨及び他
の身体構造体のためにも有用である。その組成物はま
た、注入以外の技法及び大きな穴の針を通しての注入に
より導入され得る。
持続性は凝集塊状物として存続し、そして注入部位か
らの移動を耐えるコラーゲン移植物（コラーゲン組成物
の注入により形成される）の傾向として定義される。持
続性は、この後の実験セクションの詳細に記載されるよ
うにして、動物モデルにおいて実験的に測定され得る。
本発明の組成物におけるコラーゲン繊維部分は、架橋
されていないコラーゲン組成物の場合、少なくとも25％
及び好ましくは少なくとも50％減じられ（下記に記載さ
れるような）、そして架橋されたコラーゲン組成物の場
合、少なくとも50％及び好ましくは少なくとも75％減じ
られるであろう（下記に記載されるような）。コラーゲ
ン繊維部分は、この後の実験セクションにおいて詳細に
記載されるようにしてイメージアナライザーを用いて顕
微鏡的に測定され得る。
本発明の組成物におけるコラーゲン濃度は、コラーゲ
ン繊維の性質に依存するであろう。下記のようにして調
製された架橋コラーゲン繊維は、組成物において35mg/m
l以上の濃度で、通常約35mg/ml〜90mg/ml範囲の濃度
で、好ましくは約50mg/ml〜75mg/mlの範囲の濃度で存在
するであろう。架橋されていないコラーゲン組成物に関
しては、コラーゲン濃度は、65mg/mlよりも高く、通常
約65mg/ml〜150mg/mlの範囲、好ましくは約80mg/ml〜12
0mg/mlの範囲であろう。
コラーゲン出発材料は、従来の方法により調製された
低濃度架橋された又は架橋されていないコラーゲン懸濁
液である。次に、低濃度コラーゲン出発材料におけるコ
ラーゲン繊維サイズは通常1,000μm2よりも大きく、通
常約500μm2〜4,000μm2の範囲である。濃縮された組成
物における粒子サイズ（均質化の前）は高められ、そし
て架橋されていないコラーゲンについての初期平均粒子
サイズは約1,000μm2〜10,000μm2であり、そして架橋
されたコラーゲンについての初期平均粒子サイズは10,0
00μm2〜100,000μm2である。それらの粒子サイズは、
この後の実験セクションに記載される方法を用いて測定
され得る。
本発明において出発材料として使用されるコラーゲン
は、哺乳類源、たとえばウシ又はブタ真皮及びヒト胎盤
から集められたコラーゲンに由来する。ウシ又はブタ真
皮が通常、容易な入手可能性及び低コストのために使用
されるであろう。
高濃度コラーゲン懸濁液の製造における最初の段階は
真皮からの溶液においてアテロペプチド（atelopeptid
e）コラーゲンを調製することである。動物の皮膚は緩
酸にそれをソークし、そして次に毛、表皮及び脂肪を除
去するためにそれを削り落すことによって軟化される。
脱毛された皮膚は次に、緩酸に再びソークされ、そして
次に、グラインド、マイシング、微粉砕又は同様の物理
的処理により粉砕される。その粉砕は可溶化のための皮
膚を調製する。
粉砕された組織は、それを水性媒体に分散し、そして
それをコラゲナーゼ以外のタンパク質分解性酵素、好ま
しくは酸性pHで活性的である酵素により消化することに
よって、非変性条件下で溶解され得る。低温度での希酸
溶液が変性を回避するために通常使用されるであろう。
鉱酸、たとえばHCl又はカルボン酸、たとえば酢酸、マ
ロン酸又は乳酸が使用され得る。pHは使用される酵素及
び約５゜〜25℃の温度に依存して通常、約1.5〜５の範
囲で存在するものであろう。
組織が分散された後、酵素が添加され、そしてその混
合物はインキュベートされ、テロペプチド及び組織の他
の溶解性成分の酵素による消化を可能にされる。らせん
状部分を変性しないでコラーゲンのテロペプチドを攻撃
する酵素が使用される。そのような酵素の例はペプシン
及びパパインである。ペプシンは、それが比較的容易に
不活性化され、そして溶解されたコラーゲンから除去さ
れるので好ましい。酵素の濃度は通常、コラーゲンに基
づいて約0.1重量％〜10重量％の範囲で存在するであろ
う。インキュベーション期間は典型的には、約２日〜２
週間であろう。溶解の進行は、溶液の濃度を測定するこ
とによってモニターされ得る。粘度が実質的に一定レベ
ルに達したなら、その溶解は完結している。この点で、
酵素は不活性化（変性）され、そして除去される。酵素
はアルカリ材料、たとえば水酸化ナトリウムの添加によ
り少なくとも約７のpHにその溶液のpHを上げることによ
って不活性化され得る。
酵素が変性された後、その溶液は変性された酵素及び
可溶化の間、消化されなかった組織の部分を除くために
処理される。種々の透析、沈殿及び濾過技法がそのよう
な除去をもたらすために使用され得る。引用により本明
細書に組込まれる、アメリカ特許第3,949,073号、第３
欄、10〜22行及び第4,140,537号、第５欄、48行〜第６
欄、34行を参照のこと。
架橋されたコラーゲン出発材料を調製するために、ア
テロペプチドコラーゲンを溶液から再構成する。その再
構成は好ましくは、減じられた温度、好ましくは約10℃
〜25℃の温度で、溶液を中和することによって行なわれ
る。中和された溶液のイオン強度は好ましくは、生理学
的条件に対して低張性である。約0.03〜約0.1の範囲の
イオン強度が典型的には使用されるであろう。中和は、
適切な塩基又は緩衝液、たとえばNa2HPO4又はNaOHを、
溶液中のコラーゲンが繊維中に再凝集するレベルに添加
することによって、溶液のpHを高めることを包含する。
繊維形成は約4.9〜約10.0の範囲でのpHでそれらの条件
下で生じる。最終pHは好ましくは約５〜８の範囲で存在
する。繊維形成段階の期間は通常、約1/2〜約18時間の
範囲であろう。
次に、その得られる再構成されたアテロペプチド繊維
性コラーゲンゲル懸濁液が、当業界において知られてい
る種々の方法、たとえば熱処理又は照射を用いて架橋さ
れる。コラーゲンと共有結合を形成する化学的架橋剤が
また使用され得る。通常、前記剤は多官能又は二官能価
であろう。架橋条件は、たとえば注入できる流体として
配合され得、そして架橋されていない繊維性アテロペプ
チドコラーゲンの相当の配合物から製造された移植物に
対して改良された持続性を有する移植物を供給する共有
結合されたコラーゲン生成することである。この程度の
架橋に達した場合、その架橋反応は任意に、急冷剤を添
加することによって急冷される。急冷剤は、架橋剤と共
に水溶性アダクトを形成する。懸濁液中のコラーゲンの
濃度は、原線維間よりもむしろ実質的に原線維内への架
橋を引き起こすほど十分に低くあるべきである。原線維
内架橋により、コラーゲン粒子はまた流動することがで
きるが、ところが高コラーゲン濃度で、相当な粒子間架
橋が存在し、そして生成物は固体になり、又は流動する
には粘度過ぎる。架橋の時点でのコラーゲン濃度は通
常、0.1〜10mg/mlの範囲で存在するであろう。
アルデヒドは好ましい架橋剤である。コラーゲンを架
橋するために使用され得るアルデヒドの例は、ホルムア
ルデヒド、グルタルアルデヒド、アセトアルデヒド、グ
リオキサールピルブアルデヒド、及びジアルデヒドスタ
ーチである。
グルタルアルデヒドによるコラーゲンの架橋のための
好ましい方法は、アメリカ特許第4,582,640号及び第4,6
42,117号に記載されており、これらの開示を引用により
本明細書中に組込む。
架橋された及び架橋されていないコラーゲン出発材料
は、平均コラーゲン粒子サイズを２〜10倍に減じるため
に激しい機械的粉砕にゆだねられるであろう。そのよう
な機械的粉砕は、高エネルギー粉砕又は微粉砕装置、た
とえばMicrofluidics Corporation,Newton,Massachuset
tsから入手できるHC−5000 Laboratory Homogenizerに
より達成され得る。他の適切なホモジナイザーは、Gaul
in HS−2 Hydroshear,Brinkmann Homogenizer及びVirti
s Homogenizerを包含する。
均質化された高濃度コラーゲンの水性懸濁液のイオン
強度は典型的には等張性に調節されるであろう。局部麻
酔剤、たとえばリドカインが、注入に基づく局部的苦痛
を減じるために最終配合物に添加され得る。次に、懸濁
液が、注入のためのNo.25ゲージ又はそれよりも小さな
孔の針を固定された注射器中に充填される。新規の注入
性架橋されたコラーゲンを調製するための方法における
上記段階は好ましくは、殺菌性材料を用いて殺菌条件下
で実施される。任意には、均質化された組成物は、たと
えば注射器中に充填する前又は充填と共、注射器−注射
器混合により混合され得る。そのような混合はさらに、
架橋された組成物の注入性を高めることが見出された。
用語“注入性”とは、組成物が実質的なスパイキング
を伴わないで通常の指圧下での通常の条件下で注射器か
ら分散され得ることを意味する。組成物は少なくとも20
ゲージの針を通して注入でき、好ましくは22ゲージの
針、より好ましくは25ゲージの針及びさらに好ましくは
30ゲージ及びそれよりも小さな針を通して注入できる。
上記コラーゲン移植物材料が、柔組織を増大し、先天
的な異常性、後天性欠損又は化粧性欠陥を修復し又は直
すために皮膚内又は皮下注され得る。そのような状態の
例は、先天的な異常性、たとえば片側顔面小人症、頬骨
発育不全、片側性乳房発育不全、漏斗胸、胸筋無発育症
（Poland異常）及び口蓋裂修復に続く口蓋帆咽頭不全又
は粘膜下口蓋裂（咽頭後方移植物のような）；後天性欠
損（後外傷性、後手術性、後感染性）、たとえばくぼん
だ瘢痕、皮下無栄養症（たとえば円板状エリテマトーデ
スに続く）、角化性病変、無核眼における眼球陥入（ま
た、上部溝形成症候群）、顔面のアクネ性くぼみ、皮下
無養症による直線状強皮症、サドルーノーズ奇形、Romb
erg病及び片側声帯麻痺；及び化粧性欠陥、たとえば眉
間のライン、深い鼻唇のしわ、口周辺のしわ、落ち込ん
だ頬、乳房発育不全、肛門括約筋増大及び痔である。特
に継続出願第07/ （アトニー記録番号05921−1
0）及び第07/843379（アトニー記録番号05921−12）を
参照のこと。それらの開示は、引用により本明細書に組
込まれる。
次の例はコラーゲン移植物材料の調製、それらの材料
が使用される方法及びそれらの材料から製造される移植
物の利点を例示する。それらの例は、本発明を制限する
ものではない。
実 験 1.均質化された非架橋コラーゲン A.調 製 Vitrogen（Ｒ）100コラーゲン−イン−溶液（CIS）を
Celtrix Laboratories（Palo Alto,CA）から得た。繊維
性コラーゲンを、Na2HPO4緩衝液の添加により2.9mg/ml
でVitrogen（Ｒ）100から再構成した。その混合物を撹
拌し、そして17℃で約17時間インキュベートした。スラ
リーを13,280×ｇで遠心分離した。得られたペレットの
タンパク質濃度は122mg/mlであると推定された。
ペレットを均質化し、そしてその濃度をNa2HPO4,NaCl
及びリドカインにおいて90mg/mlに調節した。均質化さ
れた材料は30ゲージの針を通して押し出しできた。
３種のサンプルを分析し、そして86.6mg/mlの平均タ
ンパク質濃度を有すことが見出された。３種のサンプル
間の最少濃度差異は、その材料が十分に均質化されたこ
とを示唆した。
材料をさらに、HC−5000ホモジナイザーで均質化し、
そして10分間の再循環の後に集めた。
B.化学性質 均質化された非架橋コラーゲンを、種々の化学性質に
ついて試験した。その結果は第Ｉ表に示される。
C.流動学的測定 流動学的測定を次の材料に対して行なった： 1.90mg/mlの均質化されていない非架橋コラーゲン。
2.90mg/mlの均質化された非架橋コラーゲン。
3.65mg/mlの均質化されていない非架橋コラーゲン。
次の測定を、Rheometrics Fluid Spectrometer（Rheo
metrics,Inc.,Piscataway,NJ）を用いて20℃で行なっ
た： 1.1％歪率での頻度走査（第1,2及び３図）。
2.1ラド／秒での0.5〜50％歪率の歪度走査（第4,5及び
６図）。
3.定常剪断粘度vs剪断速度（第７図）。
それらの試験の結果は第１〜７図に示されている。
そのデータは、頻度及び歪度走査がすべての３種の材
料に関してひじょうに類似する。しかしながら、90mg/m
lの均質化された非架橋コラーゲンは、65mg/mlの均質化
されていない非架橋コラーゲンよりも、わずかにより一
定且つ均質であり、そして良好な流動性質を有するよう
に思われる。ブータはまた、90mg/mlの均質化された非
架橋コラーゲンが、65mg/mlの均質化されていない非架
橋コラーゲンよりも、高い粘度を有し、そしてわずかに
高い剪断減粘性（剪断速度の上昇と共に粘度の低下）で
あることを示唆する。
D.押し出し 30ゲージ針を通しての押し出しを、サンプルの均質性
を確証し、そして押し出し速度データの力を得るために
３種の材料について測定した。データは第II表に示され
る。
良好な押し出しプラトーがすべてのサンプルにより得
られた。その押し出しプラトーは、少々のスパイクを供
って均等であり、これはかなり均質な材料であることを
示す。必要とされる押し出し力は、すべての３種の材料
に関して類似した。90mg/mlの均質化されたコラーゲン
についての押し出し力は、90mg/mlの均質化されていな
いコラーゲンについてのその力よりもわずかに高かっ
た。これは、材料の種々のロットが試験された局面によ
るかも知れない。
E.細管流動学 細管流動学測定を、材料構造及び流動速度の変化を比
較するために90mg/mlの均質化された非架橋コラーゲン
及び65mg/mlの均質化されていない非架橋コラーゲンに
対して行なった。その細管流動学技法は、Instron Anal
yzer（Instron Corp.,Canton,MA）に基づいて長くて狭
いゲージの針を通して複数速度で押し出しを行なうこと
から成った。粘度／剪断速度値をその押し出し速度デー
タから計算した。粘度／剪断速度データは、第III表及
び第８図に示される。
F.繊維サイズ分布 繊維サイズ分布を、Olympus Cue−2 Image分析機（Ol
ympus,Japan）を用いて像分析により次の３種の材料に
ついて測定した。
1.90mg/mlの均質化されていない非架橋コラーゲン。
2.90mg/mlの均質化された非架橋コラーゲン。
3.65mg/mlの均質化されていない非架橋コラーゲン。
繊維サイズ分布データは第IV表に示される。
前記データは、均質化が繊維サイズの２倍の低下を引
き起こすことを示す。90mg/mlの均質化されたコラーゲ
ンの繊維サイズはより低い濃度の材料のサイズに類似す
る。繊維サイズの変動は均質化の後に低下し、これはよ
り均質な材料を示すこともまた注目されるべきである。
2.均質化された架橋コラーゲン 繊維性コラーゲンを、Na2HPO4緩衝液の添加により2.9
mg/mlでVitrogen 100から再構成した。その混合物を撹
拌し、そして19℃で約３時間インキュベートした。
架橋を、12mgグルタルアルデヒド/gコラーゲンの最終
割合を得るように沈殿された繊維性コラーゲンへのグル
タルアルデヒド（300ppm）の添加によりもたらした。そ
のスラリーを撹拌し、そして20℃で20時間インキュベー
トした。架橋されたスラリーを13,280gで遠心分離し
た。得られる材料は、約92mg/mlのコラーゲン濃度を有
することが推定された。
次に、遠心分離ペレットを均質化し、そしてその濃度
を、Na2HPO4,NaCl及びリドカインにおいて65mg/mlに調
節した。その材料を、タンパク質濃度について分析し、
そして65mg/mlであることを見出した。
次に、一部均質化された材料を、HC−5000ホモジナイ
ザーによりより激しい均質化にゆだねた。その材料を、
HC−5000を通して再循環し、そして押し出し能力につい
て定期的に試験した。1.5時間の均質化に続いて、その
材料を30−ゲージの針を通して押し出した。
B.化学性質 均質化された架橋コラーゲンを、種々の化学性質につ
いて試験した。その結果は、第Ｖ表に示される。
C.流動学的測定 流動学的測定を次の材料に対して行なった： 1.65mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲン。
2.65mg/mlの均質化された架橋コラーゲン。
3.35mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲン。
次の測定を、Rheometrics Fluid Spectrometer（Rheo
metrics,Inc.,Piscataway,NJ）を用いて20℃で行なっ
た： 1.1％歪率での頻度走査（第9,10及び11図）。
2.1ラド／秒での0.5〜50％歪率の歪度走査（第12,13及
び14図）。
3.定常剪断粘度vs剪断速度（第15及び16図）。
それらの試験の結果は第９〜16図に示されている。
そのデータは、頻度及び歪度走査がすべての３種の材
料に関してひじょうに類似する。65mg/mlの均質化され
た架橋コラーゲンは、35mg/mlの均質化されていない架
橋コラーゲンよりもより高い弾性及び高い粘度値を有
し、そしてわずかにより硬質である。しかしながら、65
mg/mlの均質化された及び35mg/mlの均質化されていない
コラーゲンの両者は、ひじょうに類似する剪断減粘性挙
動を示す。歪度走査は、65mg/mlの均質化された架橋コ
ラーゲンが35mg/mlの均質化さていない架橋コラーゲン
ほど均質ではないが；しかしながら、より高い濃度の材
料がわずかに良好な流動性質を有することを示唆する。
D.押し出し 30−ゲージの針を通しての押し出しを、65mg/mlの均
質化された架橋コラーゲン及び35mg/mlの均質化されて
いない架橋コラーゲンについて測定した。65mg/mlの均
質化された架橋コラーゲンのサンプルを、1.25ccの注射
器から1.0ccの注射器に移し、そして注射器−注射器混
合（約10回の通過）を用いて、押し出し試験を行なう前
にさらに均質化した。
65mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲンは、27
ゲージ又は30ゲージの針を通して、10〜100mm/分の範囲
の速度で押し出しされ得なかった。この材料は、より大
きな針（22ゲージ）を通して押し出され；しかしなが
ら、多くのスパイクが存在し、それは非均質性を示す。
65mg/mlの均質化された架橋コラーゲン及び35mg/mlの
均質化されていない架橋コラーゲンについての押し出し
データが第VI表に示される。
65mg/mlの均質化された架橋コラーゲンのために必要
とされる押し出し力は、35mg/mlの均質化されていない
架橋コラーゲンのための力よりも高いが、それらは適度
であり、そして実際、架橋されていないコラーゲンにつ
いてのセクション１（ｄ）に示される押し出し力に比較
できる。65mg/mlの均質化された架橋コラーゲンは少々
のスパイクを伴って良好な押し出しプラトーを示し、こ
れは相当に均質的な材料を示す。
E.細管流動学 細管流動学測定を、材料構造及び流動速度の変化を比
較するために65mg/mlの均質化された架橋コラーゲン及
び35mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲンに対し
て行なった。その細管流動学技法は、Instron Analyzer
（Instron Corp.,Canton,MA）に基づいて長くて狭いゲ
ージの針を通して複数速度で押し出しを行なうことから
成った。粘度／剪断速度値をその押し出し速度データか
ら計算した。粘度／剪断速度データは、第VII表及び第
８図に示される。
F.繊維サイズ分布 繊維サイズ分布を、Olympus Cue−2 Image分析機（Ol
ympus,Japan）を用いて像分析により次の３種の材料に
ついて測定した。
1.65mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲン。
2.65mg/mlの均質化された架橋コラーゲン。
3.35mg/mlの均質化されていない架橋コラーゲン。
繊維サイズ分布データは第VIII表に示される。
前記データは、均質化が繊維サイズのほぼ９倍の低下
を引き起こすことを示す。繊維サイズの変動の量は均質
化の後に低下し、これにより均質な材料を示すこともま
た注目されるべきである。
前述の発明は明確な理解のために詳細に記載されて来
たが、一定の修飾が本発明の範囲内で行なわれ得ること
は明白であろう。
フロントページの続き (72)発明者 ロア，プレマ アメリカ合衆国，カリフォルニア 95030，ロスガトス，セバスチャン コ ート 106 (56)参考文献 特開 昭61−226052（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08L 89/00 - 89/06 A61K 38/17 A61L 27/00

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生理的に許容される媒体中に50mg/mLより
    高い濃度で分散した、架橋されたコラーゲン粒子を含ん
    で成るコラーゲン組成物であって、架橋されたコラーゲ
    ン粒子を、破砕されていない粒子に比べて平均粒子面積
    が少なくとも50％低下するのに十分に機械的に破砕する
    ことにより調製したコラーゲン組成物。
  2. 【請求項２】コラーゲン組成物が、20ゲージ針を通して
    注射が可能なレオロジー特性を有する、請求項１に記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】生きた哺乳類の組織部位に投与するため
    の、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】高濃度の注射可能なコラーゲン組成物の調
    製方法であって、 動物源から可溶化されたコラーゲンを得、ここで該コラ
    ーゲンは、50mg/mLより高い濃度を有する架橋された繊
    維性コラーゲンの水性懸濁液であり；そして 前記架橋されたコラーゲン粒子を、ホモジナイザー中で
    その平均粒子面積が少なくとも50％低下するように機械
    的に破砕する； ことを含んで成る方法。
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