JPS6144825A - 止血剤 - Google Patents

止血剤

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JPS6144825A
JPS6144825A JP59166884A JP16688484A JPS6144825A JP S6144825 A JPS6144825 A JP S6144825A JP 59166884 A JP59166884 A JP 59166884A JP 16688484 A JP16688484 A JP 16688484A JP S6144825 A JPS6144825 A JP S6144825A
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thrombin
carrier
hemostatic agent
agent
less
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Izumi Sakamoto
阪本 泉
Tsukasa Uniki
雲丹亀 司
Kunihiko Takagi
邦彦 高木
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Unitika Ltd
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    • A61L2400/04Materials for stopping bleeding

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンビン及び血液凝固第XIII因子(以
下FXI[lと略記する。)が固定化された止血剤に関
する。
近年、医学の分野において穿刺法、生検法などの療法が
多く施行されるようになっている。ところがこのような
療法においては、出血が必ず起る。
この出血を迅速に止血することは、臨床上大きな意義が
ある。しかしながら、現在ではこのような出血に対して
好適に用いられる止血剤はなく、主としてゾンデと呼ば
れる棒状の金属の挿入による圧迫止血にたよっている。
ゾンデによる圧迫止血のみの場合には、術前の検査で出
血傾向は正常であると判定された通常の患者でも止血ま
でに10〜15分間を要するし、また出血傾向が高いと
判断された患者に対しては、上述の療法を断念せねばな
らない。
本発明者らは、このような現況に鑑み特に穿刺法や生検
法施術後の出血に対して特に好適に用いられる止血剤に
ついて鋭意研究を重ねた結果、ある種の担体にトロンビ
ンとFXIIを固定化したものが簡便に使用でき、かつ
、止血力の高い事を見出し2本発明に到達したものであ
る。
すなわち本発明は、吸水率が50重址%以上である主体
吸収物質を素材とし、かつ、長径が5000ミクロン以
下、短径が3000ミクロン以下、厚みが2000ミク
ロン以下の薄片であるか又は単糸繊度が30デニール以
下、糸長が101以下の繊維である担体に、トロ′必ビ
ン及びFXIIIが固定化されてなる止血剤である。
本発明の止血剤の主たる用い方は1本剤を水などの媒体
と混合し、ゾル状となした後、穿刺針。
生検側などを通じて穿刺部位や生検部位、すなわち出血
をきたしている部位に注入する方法である。
本発明における担体の素材として用いる生体吸収性物質
は、吸水率が50重量%以上であることが必要である。
吸水率が50重量%未溝の場合には。
水などの媒体と混合した場合、速やかにすなわち2〜3
分間以内に注入可能なゾル状とならないので不都合であ
る。
ここで吸水率とは、以下の弐にて定義されるものである
本発明における担体の素材としては、患部に適応した後
これを除去する必要がないということから、生体吸収性
である必要がある。このような素材としては1例えばコ
ラーゲン、ゼラチン、キチン、フィブリノーゲン3ポリ
グリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸−乳酸共重合体
、ポリグルタミン酸、アミロース、酸化アミロースなど
があげられ、特にゼラチン、コラーゲン、キチンが好ま
しく用いられる。
本発明に用いる担体は、長径が5000ミクロン以下、
好ましくは200〜1000ミク1]ン、短径が300
0ミクロン以下、好ましくは200〜800ミクロン。
厚みが2000ミクロン以下、好ましくは800ミクロ
ン以下の薄片(一般に粉末と称されている微粒子状のも
のも含む。)又は、単糸繊度が30デニール以下、好ま
しくは0.5〜15デニール、糸長が10mm以下、好
ましくは3n+m未満のものでなくてはならない。これ
らの値を越えた場合には水などの媒体により、均一なゾ
ル状態を速やかに得る事は困デ「であるし、まlこ、ゾ
ル状物はなめらかに注射針やカテーテルを通過しないで
、つまったりする場合がある。
特に径の細い注射針1例えば23ゲージや25ゲージの
注射針をもなめらかに通過する事が要求されるような場
合には大きな欠点となる。
本発明に用いられるトロンビンは、フィブリノーゲンを
フィブリンに転化することができる蛋白分解酵素である
。トロンビンは9人、牛、豚等の血液より分離されるが
3人の治療に適用する場合には人トロンビンを用いるの
が好ましい。
本発明に用いられるFXIffはフィブリン安定化因子
と呼ばれ、非安定化フィブリンに直接作用し。
ツブリン分子間のイソペプチド結合の生成に関与する因
子である。FXI[lは人、牛等の血液あるいは胎盤よ
り分離されるが1人の治療に適用する場合には人由来の
FXIIIを用いるのが好ましい。
FXI[I及びトロンビンは、担体に結合させるか9又
は吸着させることにより固定化することができる。結合
させるには2例えば0. ZaborsKy、 ” I
mm。
bilized  Iinzymes″ CRCPre
ss、 1973に記載されているような従来より公知
の共有結合やイオン結合法を採用することができる。
担体にFX■及びトロンビンを共有結合させるには、ジ
シクロヘキシルカーポジイミド、■−シクロヘキシルー
1− (2−モルホリノエチル)−カーボイミド−メト
ートルエンスルホ不−ト等の脱水縮合剤を用いる方法、
担体をグルクルアルデヒド、ジアルデヒドでんぷん等の
ポリアルデヒドにより処理してホルミル基を導入した7
1.1−Xrn及びトロンビンにより処理する方法1ポ
リアルデヒドの代わりにブロムシアンによりイミノカー
ボネート基、ブロモアセチル基、無水マレイン酸共重合
体等のポリ無水マレイン酸により酸無水物基。
トルエンジイソシアネート、ヘキザメチレンジイソシア
ナート等のポリイソシアナ−1−によりイソシアナー 
ト基、エチレングリコール、テトラメチルグリコール、
グリセリン等のポリグリシジル誘導体等によりエポキシ
基、塩化シアヌルによりクロルトリアジニル基を担体に
導入することができるので、これらの共有結合を形成う
しろ官能基を用いてFXIII及び1ヘロンビンを結合
ざ・已る方法等を採用すことができる。
担体にFXIII及びトロンビンを・イオン結合させる
には、担体のもつカルホキシル基を利用してもよいし、
また上記のごとく、ホルミル基、イミノカーボネート基
、ブロモアセチル基、酸無水物基。
イソシアネート基エポキシ基、クロルトリアジニル基が
導入された担体は、ポリエチレンイミン等のポリアミン
により処理することによりアミノ化され、グリシン等の
アミノカルボン酸により処理することによりカルボキシ
ル化されるので、このようにしてイオン交換基であるア
ミノ基、カルボキシル基が導入された担体にFXI[l
及びl・ロンビンをイオン結合させることができる。
担体にFXnl及びトロンビンを物理的吸着法や包括法
等により吸着する場合には次のようにして行うことがで
きる。すなわち担体を湿潤しうる溶媒にFXI[及びト
ロンビンを溶解し、この溶液により担体を処理すること
によりFXIII及びトロンビンを物理的に吸着するこ
とができる。包括法はFXIII及びトロンビンをゲル
の細微な格子の中に包み込んで脱離できないようにする
方法である。
上記のいずれの方法によりFXI[+及びトロンビンを
固定化する場合も、FXI[l及びトロンビンを同時に
固定化してもよいし、あるいは先にFXI[[を固定化
しておいてから、引き続きトロンビンを固定化してもよ
いし、その逆であってもよい。また、F’XIを固定化
したものとトロンビンを固定化したものを別個に製造し
ておき、これらを均一に混合したり、積層したりしても
よい。
また1本発明の止血剤の製造に際しては、担体にFXI
[[の活性化に関与するカルシウムイオンを固定化する
ことができる。さらに1本発明の止血剤の製造に際して
は、必要に応してFXII[及びトロンビンとともに担
体にアンチプラスミン剤、殺菌剤、抗生物質、ホルモン
抗癌剤等の医薬品を固定化することができる。
担体に固定化されるトロンビン及びFXII[の量には
特に制限はないが2例えば人の生検後の出血に対する止
血剤として用いる場合には、トロンビン量として0.1
〜50000 unit、好ましくは1〜10000 
unit、特に好ましくは10〜5000 unitが
FXlll量としては0.001〜50000 uni
t、好ましくは0.01〜5000 unit、特に好
ましくは0.25〜1000unitが1回の止血に際
して注入されるごとくに固定化されているのがよい。ト
ロンビン及びFXI[Iが50000 unitをこえ
ても止血効果は増大しないし。
また副作用があられれる可能性がある。また、それぞれ
Q、l unit未満及び0.001unit未満であ
ると止血力が十分でなくなる場合がある。
1回の止血に注入される本発明の止血剤は1通常1〜5
000mgであるが、 10〜1000mgが好ましい
5000mgをこえても注入すると注入部位の組織に及
はず負担が大きくなり、1mg未満であると止血力が十
分でない。
担体1mgに対して固定化されるトロンビンは0.00
1〜1000uni tが好ましく 、 0.05〜5
0unitが特に好ましい。また、担体1mgに対して
固定化され′るFXlllは0.0001〜100 u
nitが好ましく、、0.001〜10unitが特に
好ましい。担体1mgに対してトロンビン及びFXI[
lをそれぞれ1000unit及び100unitをこ
えて均一に固定化する事は困難であり、またそれぞれO
,01unit未満及び0.0001unit未満であ
ると止血力が十分でな(なる場合がある。
本発明の止血剤は1通常、医薬品の充填に多く用いられ
るガラス製やプラスチック製のバイアルびんやアンプル
に充填しておき、使用時に水などの媒体にてゾル状とし
た後、注射筒にて吸いあげて用いてもよいが、最初から
注射筒に充填しておけば、外部から吸いなどを導入して
注射筒内でゾル状にした後、注射筒を穿刺針や生検針と
連結させて注入を行うことができるので特に便利に使用
できる。また1本発明の止血剤を充填した容器を除圧に
しておき、使用時に除圧を破って自動的に吸いなどが本
則と混ざり合うごとくにしておくこともできる。
本発明の止血剤は、上述のごとくに、穿刺法や生検法施
術後の出血に対する止血に最も好適に用いられ、迅速な
止血得られる。また、従来なら術前検査により出血傾向
の増大が認められ、施術できなかった症例でも術後1本
剤を使用すれば止血が得られるので施術可能となる。さ
らには本発明の止血剤は2通常の出血、すなわち創傷時
の出血にすべての外科手術時の出血などにも効果を発揮
することはいうまでもなく、また血管閉塞療法における
塞栓材料としても好適に用いられる。すなわち造影剤と
の混合により速やかにゾル状となり。
また細いカテーテルも容易に通過し得るという利点を持
ち、かつ、迅速、確実に閉塞を完成させるものである。
以下、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
実施例1 生体吸収性粉末ゼラチン〔粉末ゼルフォーム(日本アッ
プジョン製))200mgをトロンビン粉末の水溶液〔
人1〜ロンビンの濃縮乾燥製剤(ミドリ→−字製)、1
ビン(500unit)を水5mlに溶解したもの)3
mlとフィブロガミンの水溶液CFXI[Iの濃縮乾燥
製剤(ヘキストジャパン製)、1ビンを水25m1に溶
解したもの)1mlからなる混合液に0°Cにて2分間
浸漬した後、  −60℃で凍結乾燥を30時間行って
粉末ゼラチンにトロンビンとFXT[Iの固定化された
止血剤を得、このもの2mgずつを注射筒(1ml用)
に充填したものを20本用意した。
雌ラット(Cols rat、 Crj、 CD(SD
) 、体重約500mg)に尾静脈よりヘパリン〔ノボ
ヘパリン注(ノボインダストリー^/S製) ) 30
00unit/kgを投与した後、生検針〔株式会社ト
ップ製、細型、外針の太さ1.70%、長さ72.5%
、内針の太さ1.40%〕を用いて肝生検を行い、直ち
に、先に用意した止血剤を充填した注射筒注射用萎留水
0.1 mlを注入した後、この注射筒を生検針の外筒
に装着して、ゾル状となった止血剤を外筒をゆるやかに
引き抜きながら注入した。外筒抜去後、出血が認められ
たので、この出面が止血するまでの時間を測定した。
同様の実験を6匹のラットについて行った結果。
止血までの時間は、32秒、5秒、4秒、35秒52秒
、18秒であった。
比較例1 実施例1と同様のラットの肝生検を別のラット6匹を用
いて行った後、実施例1のごとくに止血剤の注入を行わ
す、常法のゾンデによる圧迫止血を行い止血までの時間
を測定したところそれぞれ540秒、560秒、590
秒、480秒、390秒、420秒であった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)吸水率が50重量%以上である生体吸収性物質を
    素材とし、かつ、長径が5000ミクロン以下、短径が
    3000ミクロン以下、厚みが2000ミクロン以下の
    薄片であるか又は単糸繊度が30デニール以下、糸長が
    10mm以下の繊維である担体に、トロンビン及び血液
    凝固第XIII因子が固定化されてなる止血剤。
JP59166884A 1984-08-09 1984-08-09 止血剤 Pending JPS6144825A (ja)

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JP59166884A JPS6144825A (ja) 1984-08-09 1984-08-09 止血剤
US06/763,589 US4655211A (en) 1984-08-09 1985-08-08 Hemostatic agent
EP85305639A EP0172710B1 (en) 1984-08-09 1985-08-08 Hemostatic agent
DE8585305639T DE3585575D1 (de) 1984-08-09 1985-08-08 Blutstillendes mittel.

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