RU2678592C1 - Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию - Google Patents
Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678592C1 RU2678592C1 RU2016125870A RU2016125870A RU2678592C1 RU 2678592 C1 RU2678592 C1 RU 2678592C1 RU 2016125870 A RU2016125870 A RU 2016125870A RU 2016125870 A RU2016125870 A RU 2016125870A RU 2678592 C1 RU2678592 C1 RU 2678592C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paste
- polyols
- mass
- dry composition
- biocompatible polymer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 219
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 178
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims abstract description 23
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 67
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 56
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 56
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 56
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 56
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 56
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 56
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 56
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 31
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 28
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 28
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 25
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 23
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 23
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 20
- -1 volleytol Chemical compound 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 17
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N fucitol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO SKCKOFZKJLZSFA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 abstract description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 242
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 53
- 239000000463 material Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 9
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 7
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 3
- 108010063195 Surgiflo Proteins 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 108010019393 Fibrin Foam Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- XTOHWZHUHXADCO-UHFFFAOYSA-L C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[K+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[K+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O XTOHWZHUHXADCO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N D-glycero-D-gluco-heptitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 101150117357 F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000014770 Foot disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 239000004775 Tyvek Substances 0.000 description 1
- 229920000690 Tyvek Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000036861 Zinc-dependent endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091006982 Zinc-dependent endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000005025 cast polypropylene Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 108010085662 ecarin Proteins 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 1
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSIKPHJLTVSQFO-UHFFFAOYSA-N propanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CC(=O)NN PSIKPHJLTVSQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N volemitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/104—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0038—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0085—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
- A61L2300/254—Enzymes, proenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Описана сухая композиция, содержащая один или несколько полиолов, которая при добавлении водной среды образует гомогенную пасту, пригодную для использования в гемостатических процедурах. Композиция может дополнительно содержать компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин. Также описаны способы получения указанной сухой композиции, паста, получаемая из указанной сухой композиции, и использование указанной сухой композиции или пасты в медицинских целях и при хирургических вмешательствах. Паста образуется самопроизвольно при добавлении жидкости, следовательно, для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к сухой композиции, пригодной для использования при гемостазе и/или лечении ран, при этом, сухая композиция содержит один или несколько полиолов и самопроизвольно образует пастообразную массу при добавлении водной среды. Эта композиция дополнительно содержит компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин. Кроме того, изобретение относится к способам получения указанной сухой композиции и использованию указанной композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гемостатические материалы на белковой основе, такие как коллаген и желатин, выпускаются промышленностью в форме твердой губки и рассыпчатого или бестарного порошка и предназначаются для использования при хирургических вмешательствах. При смешивании рассыпчатого или бестарного порошка с текучей средой, такой как физиологический раствор или тромбин, может образовываться пастообразная масса или суспензия, пригодная для использования в качестве гемостатической композиции в случае диффузного кровотечения, особенно с неровных поверхностей или труднодоступных участков, в зависимости от условий смешивания и соотношения материалов.
Обычные гемостатические пасты готовят непосредственно перед использованием путем механического перемешивания сыпучего порошка и жидкости до получения однородной композиции. Смешивание порошка и текучей среды может быть осуществлено в контейнере, таком как лабораторный стакан. Для такого перемешивания необходимо перенести порошок из исходного контейнера в лабораторный стакан, добавить в лабораторный стакан с порошком текучую среду, после чего перемешать смесь до образования пасты. Только после того, как паста получена таким образом, она может быть помещена в устройство для введения или аппликатор, например шприц, и введена в рану.
WO 03/055531 относится к контейнеру, содержащему фиксированное количество гемостатического агента в порошкообразной форме, такого как желатиновый порошок. После добавления надлежащего количества жидкости, механическое перемешивание в контейнере осуществляют путем закрывания крышкой и встряхивания контейнера. Полученная таким образом пластилинообразная гемостатическая паста затем может быть извлечена из контейнера и использована у пациента для ускорения гемостаза.
В качестве альтернативы, предпринимались попытки предварительной заправки одного шприца (Шприц I) сыпучим желатиновым порошком и второго шприца (Шприц II) жидкостью. Когда наступает время делать пасту, Шприцы I и II соединяют посредством наконечника Люэра, и раствор из Шприца II нагнетают в Шприц I. При многократном перемещении раствора и порошка между Шприцами I и II гомогенная паста может образоваться или не образоваться. Часто в ходе хирургической операции гемостатическая паста с оптимальным отношением порошок : жидкость не может быть получена из-за недостаточного перемешивания порошка и жидкости в шприце. Даже если таким способом смешивания можно получить пасту, время и механические усилия, необходимые для получения пасты, нежелательно велики или даже неприемлемы. Кроме того, перемешивание может повлиять на конечную плотность пасты (при слишком интенсивном перемешивании плотность пасты может быть меньше) и, следовательно, консистенция пасты от случая к случаю будет неодинакова.
Гемостатическая матрица Floseal (Baxter) представляет собой набор для изготовления гемостатической желатиновой пасты. Желатиновую пасту получают, во-первых, изготавливая тромбиновый раствор и, затем, перемещая смесь желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего, по меньшей мере, двадцать раз. Паста может быть применена у пациента для ускорения гемостаза непосредственно из шприца.
Точно так же, гемостатическая матрица Surgiflo® (Ethicon) представляет собой набор для изготовления гемостатической желатиновой пасты, содержащей тромбин, которую получают путем перемещения смеси желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего, по меньшей мере, 6 раз.
US 2005/0284809 относится к способу изготовления гемостатической пасты, которая лучше поглощает водные жидкости, поэтому для получения текучей гемостатической пасты требуется меньше механических усилий и времени. Пасту, описанную в US 2005/0284809, готовят из частиц прессованного гемостатического порошка; чтобы получить пасту, ее необходимо переместить туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего, по меньшей мере, 5 раз.
WO 2011/151400 относится к способу изготовления сухой гемостатической композиции, содержащей вызывающий коагулирование агент, такой как тромбин, и биосовместимый полимер, такой как желатин. Вызывающий коагулирование агент и биосовместимый полимер смешивают с получением пасты, пасту подвергают лиофилизации. Полученную сухую композицию восстанавливают путем перемещения композиции и разбавителя туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего, по меньшей мере, двадцать раз, как описано выше.
Процедуры смешивания и манипулирования требуют времени и потенциально могут подвергнуть риску стерильность гемостатической пасты. Было бы желательно наличие такой гемостатической композиции, которая позволяла бы устранить необходимость подобного нежелательного смешивания.
В WO 2013/185776 описана сухая композиция пасты, пригодная для лечения ран и использования при гемостазе, которая самопроизвольно, т.е., без необходимости смешивания, восстанавливается с образованием текучей пасты при добавлении водной среды. Эту сухую композицию получают путем смешивания поперечносшитого биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов и водной среды, получая пасту, затем эту пасту подвергают лиофилизации с образованием сухой композиции.
В WO 2013/060770 описана композиция желатиновой пасты, при этом, указанная композиция включает компонент, улучшающий экструзию. Показано, что наличие компонентов, улучшающих экструзию, таких как альбумин, в надлежащем количестве, позволяет использовать большие концентрации желатина, что, в свою очередь, может улучшать гемостатическое действие подобных продуктов. Документ WO 2013/060770 включается путем ссылки во всей своей полноте.
Было бы желательно наличие самопроизвольно восстанавливающихся сухих композиций пасты, которые проще экструдируются из шприца, чем обычные текучие пастообразные продукты. Также было бы желательно наличие самопроизвольно восстанавливающихся сухих композиций пасты с большей концентрацией полимера, например желатина, чем обычные текучие пасты, при сохранении способности быть легко экструдируемыми из шприца.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к усовершенствованной сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует, по существу, гомогенную пасту, пригодную для использования в гемостатических процедурах и лечения ран. Паста образуется самопроизвольно при добавлении жидкости, т.е., для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания.
Кроме того, изобретение относится к способу получения указанной сухой композиции, включающему следующие стадии:
а. обеспечение биосовместимого полимера в порошкообразной форме, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды,
b. смешивание биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды с получением пасты, и
с. сушка пасты.
Биосовместимый полимер, предпочтительно, пригоден для использование при гемостазе и/или лечении ран.
Предпочтительно, компонентом, улучшающим экструзию, является альбумин, более предпочтительно, сывороточный альбумин человека.
Использование пасты, полученной из сухой композиции, также охватывается настоящим изобретением.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1. Фазовая диаграмма воды. На данной фазовой диаграмме в координатах давление-температура показаны линии равновесия или фазовые границы между тремя фазами: твердое тело, жидкость и газ.
Фиг. 2. Среднее время восстановления ± стандартное отклонение для желатиновых паст сублимационной сушки, содержащих различные полиолы, примера 6.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
«Биоактивный агент» означает любой агент, лекарственное средство, соединение, композицию вещества или смесь, которые оказывают некоторое, часто благоприятное, фармакологическое действие, которое может быть продемонстрировано in vivo или in vitro. Таким образом, агент считается биоактивным, если имеется взаимодействие или влияние на клеточную ткань в организме человека или животного. В контексте настоящего документа этот термин дополнительно охватывает любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или системное влияние на индивида. Биоактивные агенты могут представлять собой белок, такой как фермент. К дополнительным примерам биоактивных агентов относятся, помимо прочего, агенты, содержащие или состоящие из олигосахарида, полисахарида, необязательно, гликозилированного пептида, необязательно, гликозилированного полипептида, олигонуклеотида, полинуклеотида, липида, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и вторичных метаболитов. Он может быть использован либо профилактически, либо терапевтически, в связи с лечением индивида, такого как человек или любое другое животное.
«Биосовместимый» означает способность материала выполнять предусмотренную для него функцию, не вызывая нежелательные локальные или системные эффекты у реципиента.
«Биологически абсорбируемый» это термин, который в данном контексте используется для описания того, что материалы, из которых сделан указанный порошок, могут разлагаться в организме до меньших молекул, размер которых таков, что они могут транспортироваться в кровоток. Путем указанного разложения и абсорбции указанные порошкообразные материалы постепенно будут удаляться из места внесения. Например, желатин может разлагаться протеолитическими ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, тем самым, желатин, внесенный в ткани, обычно абсорбируется за, примерно, 4-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки - обычно, за 3-5 дней.
«Компонент, улучшающий экструзию» в контексте настоящего изобретения охватывает любое биосовместимое соединение, способное облегчать экструзию пасты из шприца.
«Гель» представляет собой твердый студенистый материал, свойства которого изменяются от мягкого и малопрочного до жесткого и устойчивого. Гели определяются как в значительной степени разбавленная поперченосшитая система, которая в стационарном состоянии не является текучей. По весу гели, главным образом, являются жидкостью, и все же, они ведут себя как твердые тела благодаря трехмерной поперечносшитой сетчатой структуре, имеющейся в этой жидкости. Именно поперечные связи внутри текучей среды придают гелю его структуру (жесткость) и обуславливают способность к прилипанию (клейкость). Таким образом, гели представляют собой дисперсии молекул жидкости в твердом теле, при этом, твердое тело является дисперсионной фазой, а жидкость - дисперсной фазой. Гель не является пастой или суспензией.
«Гемостаз» - это процесс, который вызывает уменьшение или остановку кровотечения. Гемостаз имеет место, когда кровь присутствует вне тела или кровеносных сосудов, и является инстинктивной реакцией организма, направленной на остановку кровотечения и потерю крови. В ходе гемостаза быстро друг за другом следуют три стадии. Сосудистый спазм является первой реакцией, заключающейся в том, что кровеносные сосуды сжимаются, и из них вытекает меньше крови. На второй стадии, образования тромбоцитарной закупоривающей массы, тромбоциты склеиваются друг с другом, образуя временную перемычку, закрывающую разрыв в стенке сосуда. Третью и последнюю стадию называют коагулированием или свертыванием крови. В ходе коагулирования тромбоцитарная масса укрепляется фибриновыми нитями, выполняющими роль «молекулярного клея».
«Гемостатический агент» в соответствии с настоящим изобретением является биологически абсорбируемым материалом. К примерам пригодных биологически абсорбируемых материалов относятся, помимо прочего, желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлоза, полигликолевая кислота, полиуксусная кислота и их смеси.
«Международная единица» (International Unit - IU). В фармакологии международная единица представляет собой единицу измерения количества вещества, основанную на биологической активности или биологическом эффекте. Она может обозначаться аббревиатурами IU, UI или IE. Ее используют для выражения количества витаминов, гормонов, некоторых лекарственных препаратов, вакцин, препаратов крови и подобных им биологически активных веществ.
«Паста» в соответствии с настоящим изобретением имеет пластичную пластилинообразную консистенцию, такую как у зубной пасты. Паста представляет собой густую текучую смесь тонкодисперсного твердого материала/материала в порошкообразной форме с жидкостью. Паста представляет собой вещество, которое ведет себя как твердое тело до тех пор, пока к нему не приложена достаточно большая нагрузка или напряжение, в этой точке начинается течение подобно текучей среде, т.е., паста является текучей. Обычно, пасты состоят из суспензии гранулированного материала во вмещающей текучей среде. Индивидуальные гранулы прижаты друг к другу, как песок на пляже, и образуют неупорядоченную стеклообразную или аморфную структуру, придающую пастам характеристики твердых тел. Именно это «прижатие друг к другу» придает пастам некоторые из их наиболее необычных свойств; из-за этого пасты обладают свойствами хрупкого материала. Паста не является гелем/студнем. «Суспензия» представляет собой текучую смесь порошкообразного/тонкодисперсного твердого материала с жидкостью (обычно, водой). Суспензии ведут себя в некотором роде подобно густым текучим средам, перетекая под действием силы тяжести, и могут быть перекачаны насосом, если они не слишком густые. Суспензию можно рассматривать как жидкую пасту, т.е., суспензия, как правило, содержит больше воды, чем паста.
«Процентное содержание». Если не указано иное, процентное содержание дано по весу (масс./масс./масс./масс.).
«Самопроизвольный». Термин «самопроизвольный» использован для описания явления, происходящего под действием внутренних сил или причин, которое не зависит от наружных факторов или стимулов и которое происходит за небольшой отрезок времени, т.е., предпочтительно, за менее, чем, примерно, 30 секунд, более предпочтительно, менее, чем, примерно, 20 секунд, еще более предпочтительно, менее, чем, примерно, 10 секунд или за менее, чем, примерно, 5 секунд.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует, по существу, гомогенную пасту, пригодную для использования в гемостатических процедурах. Паста образуется самопроизвольно при добавлении жидкого компонента, т.е., для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания.
Сухая композиция может быть изготовлена способом, включающим следующие последовательные стадии:
а. обеспечение биосовместимого полимера в порошкообразной форме, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды,
b. смешивание биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды с получением пасты, и
с. сушка пасты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пасте, пригодной для использования в гемостатических процедурах и/или при лечении ран, изготовленной путем добавления водной среды к сухой композиции, и к использованию указанной пасты для ускорения гемостаза и/или заживления ран.
Также описано использование сухой композиции, описанной в данном документе, при приготовлении пасты, предназначенной для использования в гемостатических процедурах и при лечении ран.
Преимущества настоящего изобретения многочисленны и включают:
- Сокращение времени на изготовление пасты, например, кровотечение может быть остановлено быстрее.
- Снижение риска нарушения стерильности пасты во время изготовления благодаря меньшему количеству стадий обработки.
- Снижение риска совершения ошибок во время изготовления благодаря упрощенному порядку изготовления пасты.
- Получение каждый раз пасты оптимальной консистенции.
- Свободное экструдирование пасты (меньше усилий требуется для выдавливания гемостатической пасты, например, из шприца) и, таким образом, повышенная точность нанесения гемостатической пасты.
- Биоактивные агенты, неустойчивые в растворе, могут быть добавлены в пасту до сушки и, таким образом, будут присутствовать в сухой композиции настоящего изобретения. Например, в пасту до сушки может быть добавлен тромбин, тем самым, исключаются длительные и подверженные совершению ошибок стадии разведения тромбина.
Все указанные выше факторы ведут к увеличению безопасности пациента.
Биосовместимый полимер
Настоящее изобретение относится к биосовместимому агенту в порошкообразной форме, который используют для создания пасты. Пасту затем сушат с целью получения сухой композиции, пригодной для использования в гемостатических процедурах и при лечении ран.
Биосовместимый полимер настоящего изобретения может представлять собой биологический или не-биологической полимер. К пригодным биологическим полимерам относятся белки, такие как желатин, растворимый коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин и ламинин; а также их производные или их сочетания. Особенно предпочтительным является использование желатина или растворимого не-фибриллярного коллагена, более предпочтительно, желатина. Другими пригодными биологическими полимерами являются полисахариды, такие как гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агароза, альгинат и хитозан; а также их производные или их сочетания. Пригодные не-биологические полимеры следует выбирать так, чтобы они могли быть подвергнуты разложению по одному из следующих двух механизмов, т.е. (1) расщепление главной полимерной цепи или (2) разложение боковых цепей, в результате чего вещество становится растворимым в воде. К примерам не-биологических полимеров относятся синтетические, такие как полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидгликолиды, поликапролактоны и полиоксиэтилены; а также их производные или их сочетания. Кроме того, возможны сочетания различных типов полимеров.
Паста настоящего изобретения может включать либо один биосовместимый полимер, либо смесь двух или более биосовместимых полимеров.
В одном из вариантов осуществления изобретения биосовместимый полимер является биологически абсорбируемым. К примерам пригодных биологически абсорбируемых материалов относятся желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлоза, окисленная целлюлоза, полигликолевая кислота, полиуксусная кислота и их сочетания. Следует понимать, что различные формы этих веществ, например, линейные или поперечносшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., также предусматриваются настоящим изобретением.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения биологически абсорбируемый материал представляет собой желатин. Желатин является предпочтительным, поскольку он чрезвычайно легко биологически абсорбируется. Кроме того, желатин в значительной степени является биосовместимым, что означает, что он нетоксичен для животных, например, для человека, при/в случае попадания в кровоток или при длительном контакте с тканями человеческого организма.
Желатин обычно получают из тканей свиней, однако, он может быть получен и из других животных источников, например, из тканей быков или рыб. Желатин также может быть получен синтетическим путем, т.е. изготовлен рекомбинантным способом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер является поперечносшитым.
Может быть использован любой приемлемый способ поперечного сшивания, известный специалистам в данной области, включая способы химического и физического сшивания.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер сшит физическим способом, таким как обработка сухим жаром. Обработку сухим жаром, обычно, осуществляют при температуре от 100°С до 250°С, например, от, примерно, 110°С до, примерно, 200°С. В частности, температура может лежать в диапазоне 110-160°С, например, в диапазоне 110-140°С или в диапазоне 120-180°С или в диапазоне 130-170°С или в диапазоне 130-160°С или в диапазоне 120-150°С. Продолжительность поперечного сшивания может быть оптимизирована специалистами в данной области, обычно, это период времени от, примерно, 10 минут до, примерно, 12 часов, например, от, примерно, 1 часа до, примерно, 10 часов, например, от, примерно, 2 часов до, примерно, 10 часов, например, от, примерно, 4 часов до, примерно, 8 часов, например, от, примерно, 5 часов до, примерно, 7 часов, как то около 6 часов.
К примерам пригодных химических сшивающих агентов относятся, помимо прочего, альдегиды, в частности, глутаральдегид и формальдегид, ацилазид, карбоимиды, гексаметилендиизоцианат, полиэфир оксид, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, дубильная кислота, альдозосахара, например, D-фруктоза, генипин и опосредованное красителем фото-окисление. Конкретными соединениями являются, помимо прочего, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитио-бис(пропановый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC).
В одном из вариантов осуществления изобретения биосовместимый полимер в порошкообразной форме получен из поперечносшитой губки. Биосовместимый полимер может быть получен, например, из поперечносшитых губок желатина или коллагена, в частности, поперечносшитых губок желатина (таких как выпускаемые серийно губки Spongostan® и Surgifoam®). Поперечносшитые губки тонко измельчают известными в данной области способами с целью получения поперечносшитого биосовместимого полимера в порошкообразной форме, например, во вращающемся слое, путем экструзии, гранулирования и обработки в высокопроизводительной мешалке или размалывания (например, при помощи молотковой мельницы или центробежной мельницы).
Губки Spongostan®/Surgifoam®, выпускаемые компанией Ethicon, представляют собой поперечносшитые абсорбируемые гемостатические губки на основе желатина. Они поглощают >35 г крови/г и за 4-6 недель полностью абсорбируются в организме человека.
Поперечносшитые порошкообразные частицы в одном из вариантов осуществления изобретения имеют размер менее, приблизительно, 1000 микрон, т.е., они способны пройти сквозь сито с ячейкой 1×1 мм.
В одном из вариантов осуществления, паста настоящего изобретения до сушки содержит от, примерно, 10% до, примерно, 60% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 10% до, примерно, 50% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 10% до, примерно, 40% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 10% до, примерно, 30% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 12% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 14% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 15% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 16% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 17% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 18% до, примерно, 20% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения, паста до сушки содержит более 10% биосовместимого полимера, например, более 15% биосовместимого полимера, например, более 16% биосовместимого полимера, например, более 17% биосовместимого полимера, например, более 18% биосовместимого полимера, например, более 19% биосовместимого полимера, например, более 20% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения, паста до сушки содержит менее 40% биосовместимого полимера, например, менее 30% биосовместимого полимера, например, менее 25% биосовместимого полимера, например, менее 20% биосовместимого полимера.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, паста до сушки содержит от, примерно, 10% до, примерно, 30% биосовместимого полимера, более предпочтительно, от, примерно, 15% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, около 20% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения, паста до сушки содержит от, примерно, 15% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 16% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 17% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 18% до, примерно, 20% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения, паста до сушки содержит от, примерно, 20% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 21% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 22% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 23% до, примерно, 25% биосовместимого полимера.
После сушки композиция содержит от, примерно, 40% до 80% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 45% до 80% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 50% до 80% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 55% до 80% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения после сушки композиция содержит от, примерно, 40% до 80% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 45% до 75% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 50% до 70% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления, сухая композиция настоящего изобретения содержит более, чем, примерно, 30% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 40% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 45% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 50% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 55% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 60% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 65% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 70% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 75% биосовместимого полимера, например, более, чем, примерно, 80% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления, сухая композиция настоящего изобретения содержит менее, чем, примерно, 80% биосовместимого полимера, например, менее, чем, примерно, 70% биосовместимого полимера, например, менее, чем, примерно, 65% биосовместимого полимера, например, менее, чем, примерно, 60% биосовместимого полимера, например, менее, чем, примерно, 55% биосовместимого полимера, например, менее, чем, примерно, 50% биосовместимого полимера.
Водная среда
Водная среда настоящего изобретения может представлять собой любую водную среду, пригодную для изготовления пасты, предназначенной для использования в гемостатических процедурах, известную специалистам в данной области, например, воду, физиологический раствор, раствор хлорида кальция или водную среду с буферной добавкой. Вода может представлять собой WFI (Water for Injection - вода для инъекций). Водную среду выбирают так, чтобы тоничность восстановленного продукта - пасты - соответствовала использованию у человека или животного.
Водная среда настоящего изобретения в одном из вариантов его осуществления является физиологическим раствором.
Водная среда настоящего изобретения в одном из вариантов его осуществления является раствором хлорида кальция.
В других вариантах осуществления изобретения водная среда представляет собой воду.
Водная среда также может быть водной средой с буферной добавкой, пригодной для использования в гемостатической пасте. Может быть использовано любое подходящее буферное вещество, известное специалистам, например, одно или несколько буферных веществ, подобранных из группы, состоящей из цитрата натрия; лимонной кислоты и цитрата натрия; уксусной кислоты и ацетата натрия; К2НРО4, КН2РО4; Na2НРО4, NaН2РО4; CHES; буры (Borax) и гидроксида натрия; TAPS; бицина; трис (гидроксиметиламинометан); трицина; TAPSO; HEPES; TES; MOPS; PIPES; какодилата; SSC; MES и др. рН водной среды с буферной добавкой должен соответствовать задаче создания гемостатической пасты, предназначенной для использования у человека, и может быть определен специалистами в данной области.
Количество водной среды должно соответствовать количеству биосовместимого полимера так, чтобы образовывалась гемостатическая паста надлежащей консистенции. Для оптимизации производства в некоторых случаях может оказаться желательным добавлять в пасту перед сушкой меньше воды, чем нужно для композиции готовой восстановленной пасты, чтобы паста занимала как можно меньше места, и чтобы как можно меньше энергии расходовалось на удаление воды на стадии сушки. Таким образом, до сушки паста может характеризоваться меньшим содержанием воды, чем готовая восстановленная паста. «Недостающая» вода может быть добавлена во время восстановления с целью получения текучей пасты с заданным соотношением вода:биосовместимый полимер.
До сушки паста настоящего изобретения содержит от, примерно, 50% до, примерно, 90% воды, например, от, примерно, 55% до, примерно, 85% воды, например, от, примерно, 60% до, примерно, 80% воды, например, около 70% воды.
Предпочтительно, до сушки паста настоящего изобретения содержит от, примерно, 60% до, примерно, 80%, более предпочтительно, от, примерно, 70% до, примерно, 75% воды.
После сушки сухая композиция содержит менее, примерно, 5% воды, например, менее, примерно, 3% воды, предпочтительно, менее, примерно, 2% воды, более предпочтительно, менее, примерно, 1,5% воды, еще более предпочтительно, менее, примерно, 1% воды или даже меньше. Однако, в одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит от, примерно, 0,1 до, примерно, 5% воды, например, от, примерно, 0,1 до, примерно, 2% воды.
В одном из вариантов осуществления изобретения, остаточное содержание воды в сухой композиции составляет около 0,5% или меньше. Такого низкого остаточного содержания воды можно достичь при помощи, например, промышленных устройств сублимационной сушки.
Низкое остаточное содержание воды в композиции после сушки желательно, так как при этом уменьшается риск размножения микробов в сухой композиции. Кроме того, низкое остаточное содержание воды существенно, если композиция содержит биоактивные агенты, которые неустойчивы в водных условиях, такие как, например, тромбин. Если тромбин присутствует в композиции настоящего изобретения, остаточное содержание воды в сухой композиции составляет, предпочтительно, менее, примерно, 3% воды, более предпочтительно, менее, примерно, 2% воды.
Полиолы
В соответствии с настоящим изобретением, один или несколько полиолов добавляют в композицию перед сушкой композиции. Один или несколько полиолов вносят вклад в получение сухой композиции, которая, при добавлении жидкости в форме водной среды, такой как вода, самопроизвольно восстанавливается, образуя пасту оптимальной консистенции для гемостатических процедур без необходимости применения механического перемешивания или возмущения любого рода.
В настоящем контексте полиол определяется как соединение с множеством гидроксильных функциональных групп. В соответствии с данным определением, полиолы включают сахара (моно-, ди- и полисахариды) и сахарные спирты, а также их производные.
К моносахаридам относятся, помимо прочего, глюкоза, фруктоза, галактоза, ксилоза и рибоза.
К дисахаридам относятся, помимо прочего, сахаробиоза (сахароза) лактулоза, лактоза, мальтоза, трегалоза и целлобиоза.
К полисахаридам относятся, помимо прочего, крахмал, гликоген, целлюлоза и хитин.
Сахарный спирт, также известный как многоатомный спирт, является гидрогенизированной формой углевода, карбонильная группа (альдегидная или кетонная, восстанавливающий сахар) которого была восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы (следовательно, до спирта). Сахарные спирты имеют общую формулу Н(НСНО)n+1Н, тогда как сахара - Н(НСНО)nНСО. Некоторые общеизвестные сахарные спирты, которые могут быть использованы в способе настоящего изобретения, включают, помимо прочего: гликоль (2 атома углерода), глицерин (3 атома углерода), эритритол (4 атома углерода), треитол (4 атома углерода), арабитол (5 атомов углерода), ксилитол (5 атомов углерода), рибитол (5 атомов углерода), маннитол (6 атомов углерода), сорбитол (6 атомов углерода), дульцитол (6 атомов углерода), фуцитол (6 атомов углерода), идитол (6 атомов углерода), инозитол (6 атомов углерода; циклический сахарный спирт), волемитол (7 атомов углерода), изомальт (12 атомов углерода), мальтитол (12 атомов углерода), лактитол (12 атомов углерода), полиглицитол.
В одном из вариантов своего осуществления композиция содержит один полиол.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит более одного полиола, например, два, три, четыре, пять, шесть или даже больше различных полиолов.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит два полиола, например, маннитол и глицерин или трегалозу и гликоль.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит один или несколько сахарных спиртов, таких как один или несколько сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритритола, треитола, арабитола, ксилитола, рибитола, маннитола, сорбитола, дульцитола, фуцитола, идитола, инозитола, волемитола, изомальта, мальтитола, лактитола и полиглицитола.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит один или несколько сахарных спиртов и один или несколько сахаров, например, один сахарный спирт и один сахар.
В одном из вариантов своего осуществления композиция содержит один сахарный спирт и, необязательно, один или несколько дополнительных полиолов, которые могут представлять собой либо сахарные спирты, либо сахара.
В одном из вариантов своего осуществления композиция не содержит сахар в качестве единственного полиола.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит маннитол.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит сорбитол.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит глицерин.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит трегалозу.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит гликоль, такой как пропиленгликоль.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит ксилитол.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит мальтитол.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит сорбитол.
В одном из вариантов осуществления изобретения паста до сушки содержит от, примерно, 1% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 1% до, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления изобретения паста до сушки содержит от, примерно, 2% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 2% до, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления изобретения паста до сушки содержит от, примерно, 3% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 3% до, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления изобретения паста до сушки содержит более, примерно, 5% одного или нескольких полиолов, следовательно, в одном из вариантов своего осуществления, паста до сушки содержит от, примерно, 5% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 5% до, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления паста до сушки содержит от, примерно, 6% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 6% до, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления паста до сушки содержит от, примерно, 10% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 25% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 10% до, примерно, 15% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления паста до сушки содержит более, примерно, 1% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 2% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 3% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 4% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 5% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 6% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 7% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 8% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 9% одного или нескольких полиолов, например, более, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов осуществления паста до сушки содержит менее, примерно, 20% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 18% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 17% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 16% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 15% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 14% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 13% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 12% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 11% одного или нескольких полиолов, например, менее, примерно, 10% одного или нескольких полиолов.
После сушки сухая композиция содержит от, примерно, 10% до, примерно, 60% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 50% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 45% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 35% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция содержит от, примерно, 20% до, примерно, 60% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 50% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 45% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 35% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 20% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция содержит от, примерно, 25% до, примерно, 60% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 25% до, примерно, 50% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 25% до, примерно, 45% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 25% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 25% до, примерно, 35% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 25% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция содержит от, примерно, 27% до, примерно, 60% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 27% до, примерно, 50% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 27% до, примерно, 45% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 27% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 27% до, примерно, 35% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 27% до, примерно, 30% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция содержит от, примерно, 30% до, примерно, 60% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 30% до, примерно, 50% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 30% до, примерно, 45% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 30% до, примерно, 40% одного или нескольких полиолов, например, от, примерно, 30% до, примерно, 35% одного или нескольких полиолов.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция содержит меньше полиола, чем биосовместимого полимера, т.е., отношение полиол:биосовместимый полимер составляет менее 1:1, например, менее, примерно, 0,9:1, например, менее, примерно, 0,8:1, например, менее, примерно, 0,7:1, например, менее, примерно, 0,6:1, например, менее, примерно, 0,5:1, например, менее, примерно, 0,4:1, например, менее, примерно, 0,3:1, например, менее, примерно, 0,2:1, например, менее, примерно, 0,1:1. Отношение полиол:биосовместимый полимер в пасте до сушки такое же.
В одном из вариантов осуществления изобретения отношение полиол:биосовместимый полимер составляет от, примерно, 0,1:1 до 1:1, например, от, примерно, 0,2:1 до 1:1, например, от, примерно, 0,3:1 до 1:1, например, от, примерно, 0,4:1 до 1:1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения отношение полиол:биосовместимый полимер составляет от, примерно, 0,2:1 до 0,8:1, например, от, примерно, 0,2:1 до 0,7:1, например, от, примерно, 0,2:1 до 0,6:1, например, от, примерно, 0,2:1 до 0,5:1. Еще более предпочтительно, отношение полиол : биосовместимый полимер составляет от, примерно, 0,3:1 до 0,8:1, например, от, примерно, 0,3:1 до 0,7:1, например, от, примерно, 0,3:1 до 0,6:1, например, от, примерно, 0,3:1 до 0,5:1, например, от, примерно, 0,35:1 до 0,5:1, например, от, примерно, 0,35:1 до 0,45:1.
В одном из вариантов осуществления изобретения полиол не является полиэтиленгликолем.
Компонент, улучшающий экструзию
Ранее было показано, что наличие определенных компонентов, улучшающих экструзию, таких как альбумин, в надлежащем количестве позволяет использовать более высокие концентрации желатина, так как благодаря этому уменьшается сила, которая требуется для экструдирования композиции желатиновой пасты, например, из шприца. В свою очередь, применение более высоких концентраций желатина может улучшать гемостатические свойства подобных продуктов. Необходимо обеспечить присутствие компонентов, улучшающих экструзию, в надлежащем количестве. Это количество должно быть достаточно большим, чтобы достичь улучшения экструзии, т.е., получить текучую пасту даже при относительно большом количестве биосовместимого полимера, например, поперечносшитого желатина, с тем, чтобы композиция гемостатической пасты могла быть аккуратно нанесена хирургом при помощи, например, шприца, снабженного наконечником-аппликатором; с другой стороны, это количество должно быть достаточно малым для предотвращения отрицательного влияния на функциональные свойства гемостатической композиции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения компонентом, улучшающим экструзию, является альбумин, особенно сывороточный альбумин человека.
Во влажной композиции пасты перед сушкой компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от, примерно, 0,1% до, примерно, 10%, например, от, примерно, 0,2% до, примерно, 8%, например, от, примерно, 0,3% до, примерно, 7%, предпочтительно, от, примерно, 0,5% до, примерно, 5%, более предпочтительно, от, примерно, 1% до, примерно, 4%.
В сухой композиции компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин, предпочтительно, присутствует в количестве от, примерно, 0,3% до, примерно, 30%, например, от, примерно, 0,5% до, примерно, 25%, например, от, примерно, 1% до, примерно, 20%, предпочтительно, от, примерно, 2% до, примерно, 15%.
В одном из вариантов осуществления изобретения компонент, улучшающий экструзию, не присутствует в сухой композиции, а напротив, вводится в композицию пасты во время восстановления. Например, компонент, улучшающий экструзию, может присутствовать в водной среде, используемой для восстановления пасты, при этом, получаемая влажная композиция пасты содержит компонент, улучшающий экструзию.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная влажная композиция пасты, находящаяся в устройстве-аппликаторе, пригодном для распределения композиций в пастообразной форме, таком как шприц, характеризуется средней экструзии силой экструзии 40 Н или менее, предпочтительно, менее 35 Н, особенно предпочтительно, менее 30 Н или даже менее 20 Н. Сила экструзии может быть определена соответствующими методами, известными в данной области и пригодными для измерения силы, требующейся для экструдирования из шприца пастообразного продукта.
В одном из вариантов осуществления изобретения влажная композиция пасты характеризуется средней силой экструзии (при использовании метода измерения, описанного в примере 1 документа WO 2013/060770) 40 Н или менее, предпочтительно, менее 35 Н, особенно предпочтительно, менее 30 Н или даже менее 20 Н.
Другим классом компонентов, улучшающих экструзию, в соответствии с настоящим изобретением являются фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и серин, или сложные смеси, такие как лецитины и соевые масла.
Биоактивный агент
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения сухая композиция содержит один или несколько биоактивных агентов. Существенно, что биоактивный агент сохраняет свою биоактивность, т.е., что биоактивный агент является биологически активным в пасте после восстановления сухой композиции. Многие биоактивные агенты неустойчивы в растворе, в частности ферменты и другие белки, которые могут разлагаться или терять вторичную структуру в присутствии воды.
В одном из вариантов осуществления изобретения биоактивный агент стимулирует заживление ран и/или гемостаз, например, тромбин.
Традиционно раствор тромбина добавляют в желатиновый порошок с целью изготовления гемостатической пасты непосредственно в операционной в тот момент, когда эта паста необходима, например, используя выпускаемые промышленностью гемостатические наборы, такие как Floseal и Surgiflo®. Раствор тромбина необходимо готовить непосредственно перед изготовлением пасты, так как раствор тромбина очень неустойчив и быстро саморазлагается. Приготовление раствора тромбина в операционной во время его использования сопряжено с риском совершения ошибок в отношении правильного разведения тромбина.
Способ настоящего изобретения позволяет добавлять тромбин в пасту до сушки, тем самым, может быть получена сухая композиция, содержащая тромбин, которая при восстановлении надлежащей водной средой, такой как вода, будет содержать необходимое количество тромбина, при этом не требуются длительные и подверженные совершению ошибок стадии разведения тромбина, совершаемые в операционной. То, что тромбин может быть введен в сухую композицию, является определенным преимуществом над традиционными способами изготовления гемостатических паст.
Автором настоящего изобретения было показано, что тромбин может быть включен в пасту и высушен посредством сублимационной сушки, по существу, без потери активности тромбина, измеряемой в восстановленной пасте.
Тромбин может быть добавлен в пасту до сушки в концентрации, лежащей в диапазоне от, примерно, 100 IU/мл пасты до, примерно, 500 IU/мл пасты, например, от, примерно, 150 IU/мл пасты до, примерно, 450 IU/мл пасты, например, от, примерно, 200 IU/мл пасты до, примерно, 400 IU/мл пасты, например, от, примерно, 250 IU/мл пасты до, примерно, 350 IU/мл пасты.
В одном из вариантов осуществления изобретения один или несколько биоактивных агентов могут представлять собой, например, тромбин или тромбин в сочетании с фибриногеном или тромбин и фибриноген в сочетании с фактором XIII или тромбин, фибриноген и фактор XIII в сочетании с транексамовой кислотой.
Тромбин представляет собой «трипсиноподобную» серин-протеазу, которая у человека кодируется геном F2. Протромбин (фактор II свертывания крови) протеолитически расщепляется с образованием тромбина в системе свертывания крови, что, в конечном счете, приводит к прекращению потери крови. Тромбин, в свою очередь, действует как серин-протеаза, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина, а также катализирует многие другие, связанные со свертыванием крови реакции. В системе свертывания крови тромбин выполняет функцию превращения фактора XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va и фибриногена в фибрин.
Предпочтительным биоактивным агентом является тромбин. В одном из вариантов осуществления изобретения, тромбин добавляют в форме протромбина.
В одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит один или несколько биоактивных агентов, которые стимулируют срастание костей и/или сухожилий, например, один или несколько факторов роста, подобранных из группы, состоящей из матриксных металлопротеиназ (MMP), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).
В одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит один или несколько костных морфогенетических белков (ВМР). Костные морфогенетические белки (ВМР) представляют собой подгруппу надсемейства TGF-β. Костные морфогенетические белки (ВМР) - это группа факторов роста, также известных как цитокины и как метабологены. Изначально обнаруженные по их способности индуцировать образование костей и хрящей, сейчас ВМР рассматриваются как составляющие группу основных морфогенетических сигналов, организующих тканевую структуру во всем организме.
В одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит одну или несколько матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase - MMP). ММР представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы. ММР играют очень важную роль в разложении и перестройке внеклеточного матрикса (extracellular matrix - ECM) в ходе процесса заживления после травмы. Определенные ММР, включая ММР-1, ММР-2, ММР-8, ММР-13 и ММР-14, обладают коллагеназной активностью, что означает, что, в отличие от многих других ферментов, они способны разлагать фибриллы коллагена.
Все эти факторы роста выполняют различные функции в процессе заживления. IGF-1 увеличивает выработку коллагена и протеогликана на первой стадии раздражения, PDGF также присутствует на ранних стадиях после травмы и ускоряет синтез других факторов роста наряду с синтезом ДНК и размножением клеток. Известно, что три изоформы TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) играют свою роль в заживлении ран и образовании шрама. VEGF, как хорошо известно, ускоряет ангиогенез и индуцирует размножение и миграцию эндотелиальных клеток.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит хлопья или частицы внеклеточного матрикса (extracelluar matrix - ЕСМ). ЕСМ представляет собой внеклеточную часть тканей животных, которая обычно обеспечивает структурную опору животных клеток, а также выполняет разнообразные другие важные функции. Было показано, что ЕСМ оказывает очень благоприятное влияние на заживление, поскольку облегчает регенерацию функциональных тканей.
Разнообразие биологических агентов, которые могут быть использованы в сочетании с пастой настоящего изобретения, огромно. Вообще, биологические агенты, которые могут быть введены посредством композиций настоящего изобретения, включают, помимо прочего, противоинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные средства, анальгетики и анальгетические композиции; антигельминтики; антиартритики; антиконвульсанты; антидепрессанты; антигистаминные средства; противовоспалительные средства; препараты против головной боли; средства против невралгии; антипаркинсонические средства; нейролептики; жаропонижающие средства; спазмолитики; холинолитики; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые средства, в том числе блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол и противоаритмические средства; антигипертензивные средства; диуретики; вазодилататоры, включая коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; иммунодепрессанты; миорелаксанты; парасимпатолитические вещества; психостимуляторы; полученные из естественных источников или созданные методами генной инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергические средства, химиотерапевтические средства, радиоактивные вещества, остеоиндуктивные средства, цистостатические гепариновые нейтрализаторы, прокоагулянты и гемостатические агенты, такие как протромбин, тромбин, фибриноген, фибрин, фибронектин, гепариназа, фактор X/Xa, фактор VII/VIIa, фактор VIII/VIIIa, фактор IX/IXa, фактор XI/XIa, фактор XII/XIIa, фактор XIII/XIIIa, тканевый фактор, батроксобин, анкрод, экарин, фактор Виллебранда, коллаген, эластин, альбумин, желатин, тромбоцитарные поверхностные гликопротеины, вазопрессин, аналоги вазопрессина, эпинефрин, селектин, прокоагулянтный яд, ингибитор активатора плазминогена, тромбоцит-активирующие агенты и синтетические пептиды, обладающие гемостатической активностью.
Дополнительные соединения
Сухая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или несколько соединений из следующих: DMSO (диметилсульфоксид), 2-метил-2,4-пентандиол (MPD) и/или одни или несколько соединений, перечисленных в таблице, приводимой ниже.
Соединение-наполнитель | Буферное соединение | Солюбилизирующее соединение | Прочие соединения |
Сахара/сахарные спирты: маннитол лактоза сахароза трегалоза сорбитол глюкоза рафиноза |
лимонная кислота цитрат натрия цитрат калия винная кислота фосфат натрия трис-основание трис-HCl трис-ацетат хлорид цинка ацетат натрия ацетат калия аргинин |
Комплексообразователь: этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) альфа-циклодекстрин гидроксипропил-β-циклодекстрин (НР-β-CD) |
Тонизирующие вещества: хлорид натрия сахароза маннитол декстроза |
Аминокислоты: аргинин глицин гистидин |
Регуляторы рН: соляная кислота гидроксид натрия меглумин |
Поверхностно-активные вещества: полисорбат 80 |
Противомикробные вещества: бензалконий хлорид бензиловый спирт фенол м-крезол метилпарабен этилпарабен |
Полимер: декстран полиэтиленгликоль |
Сорастворители: трет-бутиловый спирт изопропиловый спирт дихлорметан этанол ацетон глицерин |
Модификатор температурного коллапса: декстран гидроксиэтилкрах-мал фиколл желатин |
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция настоящего изобретения содержит одно или несколько противомикробных веществ, таких как одно или несколько противобактериальных средств.
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция настоящего изобретения содержит бензалконий хлорид (ВАС).
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция настоящего изобретения не содержит противомикробное вещество.
Изготовление пасты
В соответствии со способом настоящего изобретения, биосовместимый полимер, компонент, улучшающий экструзию, и один или несколько полиолов смешивают с надлежащей водной средой с получением пасты. Смешивание может быть осуществлено любым приемлемым способом, известным специалистам, например, путем перемешивания компонентов вручную или при помощи электрической мешалки, такой как венчик, кухонный миксер или промышленная мешалка.
Перемешивание пасты, вообще, может осуществляться при комнатной температуре (20-25°С). Однако, если в пасту включены тромбин или другие ферменты, желательно осуществлять перемешивание пасты при пониженной температуре и/или за короткое время, чтобы избежать снижения протеолитической активности тромбина, так как хорошо известно, что тромбин подвержен саморазложению в растворе. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие протеолитические ферменты, перемешивание пасты может быть осуществлено при температуре ниже комнатной, например, от, примерно, 2°С до, примерно, 20°С, например, от, примерно, 2°С до, примерно, 15°С, предпочтительно, примерно, при 4°С.
Другим или дополнительным способом сохранения биоактивности тромбина в пасте является сведение к минимуму времени нахождения тромбина во влажном состоянии, т.е., времени перемешивания. Следовательно, когда в пасту должны быть введены тромбин или другие протеолитические ферменты, перемешивание пасты обычно проводят за время от, примерно, 5 минут до, примерно, 10 часов, например, от, примерно, 5 минут до, примерно, 5 часов, например, от, примерно, 5 минут до, примерно, 2 часов, предпочтительно, от, примерно, 5 минут до, примерно, 1 часа.
Автором настоящего изобретения было обнаружено, что осуществление перемешивания пасты при низкой температуре не является существенно важным для того, чтобы избежать потери активности тромбина, так как не было обнаружено снижения активности тромбина, когда перемешивание пасты осуществляли при комнатной температуре.
Контейнеры
Для изготовления и хранения пасты во время сушки может быть использован любой пригодный контейнер, известный специалистам, такой как флаконы, банки, пробирки, кюветы, картриджи или шприцы.
В одном из вариантов осуществления изобретения пасту готовят в одном контейнере и переносят в другой контейнер для сушки, при этом, указанный другой контейнер может быть выбран из флакона, банки, пробирки, кюветы, картриджа или шприца.
«Банка» в контексте настоящего изобретения представляет собой жесткий, приблизительно, цилиндрический контейнер с широким горлом. Банки могут иметь поддающиеся повторной герметизации укупорочные элементы/крышки, устанавливаемые на горле банки.
Контейнеры могут быть изготовлены из любого пригодного материала, такого как стекло, керамика, пластик или металл, такой как нержавеющая сталь.
К примерам пригодных пластиковых материалов относятся, помимо прочего, полиэтилен, полипропилен, полистирол, поливинилхлорид и политетрафторэтилен (PTFE).
В одном из вариантов осуществления изобретения пастой наполняют шприц, и сушат пасту в шприце или другом известном аппликаторе, пригодном для дозирования гемостатических композиций.
В одном из вариантов осуществления изобретения пасту сушат в аппликаторе, пригодном для распределения композиций в пастообразной форме, таком как шприц. Таким образом, в одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к аппликатору, такому как шприц, содержащему сухую композицию.
Сухая композиция настоящего изобретения может быть изготовлена так, чтобы она имела различные формы и размеры в зависимости от формы используемого контейнера. Например, это может быть форма тампона, диска, стержня, трубки, конического цилиндра, листа, сферы, полусферы, таблетки, драже, гранулы или даже мелких частиц или порошка (тонкодисперсного).
Гемостатический лист
В одном из вариантов своего осуществления сухая композиция имеет форму листа, т.е., по существу, плоской композиции.
Сухая композиция в форме листа может быть получена путем распределения пасты на поверхности тонким и равномерным слоем и последующей сушки пасты с получением, по существу, плоской сухой композиции в форме листа. Сухая композиция в форме листа при контакте с жидкостью самопроизвольно восстанавливается с образованием пасты. Таким образом, сухой композиции в форме листа свойственно и преимущество традиционно используемых хирургических губок, заключающееся в том, что она может покрывать относительно большие области, и преимущество пасты, заключающееся в том, что при увлажнении она принимает очертания неровных поверхностей.
Сухая композиция в форме листа является мягкой и гибкой.
В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к сухой композиции в форме листа, предназначенной для использования в гемостатических процедурах и/или лечении ран.
В одном из вариантов осуществления изобретения лист не увлажняют перед использованием, т.е., перед наложением на рану.
Высота сухой композиции в форме листа в одном из вариантов осуществления изобретения составляет от, примерно, 0,5 мм до, примерно, 10 мм, предпочтительно, от, примерно, 1 мм до, примерно, 5 мм, более предпочтительно, от, примерно, 1 мм до 3 мм, например, около 2 мм.
Размер (ширина и глубина) сухой композиции в форме листа зависит от предполагаемого использования листа и может быть подобран специалистом. Сухой листовой материал, например, может иметь прямоугольную, квадратную или круглую форму. Например, сухая композиция в форме листа может иметь форму прямоугольника, приблизительно, 5 см×10 см, 2 см×6 см, 6 см×8 см или 8 см×12 см.
В одном из вариантов осуществления изобретения перед использованием сухую композицию в форме листа разрезают на куски нужной формы.
Сушка пасты
В соответствии с настоящим изобретением, пасту сушат с целью получения сухой композиции. Паста может быть высушена любым надлежащим способом, известным специалистам. К примерам пригодных способов сушки относятся сублимационная сушка и распылительная сушка.
В одном из вариантов осуществления изобретения перед стадией сушки пасту замораживают.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения пасту подвергают сублимационной сушке. Могут быть использованы любые пригодные известные специалистам в данной области методика и оборудование для сублимационной сушки.
Сублимационная сушка (также известная как лиофилизация) представляет собой процесс обезвоживания, обычно применяемый для предохранения скоропортящегося материала или изготовления материала, лучше подходящего для транспортировки. Механизм сублимационной сушки заключается в замораживании материала и последующем уменьшении окружающего давления, чтобы содержащаяся в материале замороженная вода сублимировалась из твердой фазы непосредственно в газовую фазу.
Имеется, по существу, три категории сублимационных сушилок: коллекторная сублимационная сушилка, вращающаяся сублимационная сушилка и сублимационная сушилка лоткового типа. Два компонента являются общими для всех типов сублимационных сушилок: вакуумный насос, предназначенный для уменьшения давления газа в резервуаре, содержащем подлежащее сушке вещество, и конденсатор, предназначенный для удаления влаги путем ее конденсации на поверхности, охлажденной до -40 - -80°С. Сублимационные сушилки коллекторного, вращающегося и лоткового типа различаются по способу, которым осуществляется контакт вещества с конденсатором. В сублимационных сушилках коллекторного типа короткую, обычно, кольцевую трубу используют для соединения с конденсатором множества контейнеров с высушиваемым продуктом. Во вращающихся и лотковых сублимационных сушилках имеется один большой резервуар для высушиваемого вещества.
Вращающиеся сублимационные сушилки обычно используют для сушки драже, кубиков или других текучих веществ. Во вращающихся сублимационных сушилках имеется цилиндрический резервуар, который поворачивается во время сушки для обеспечения более однородной сушки всего вещества. В сублимационных сушилках лоткового типа имеется прямоугольный резервуар с полками, на которые продукты, такие как фармацевтические растворы и тканевые экстракты, могут быть помещены в лотках, пробирках и других контейнерах.
Сублимационные сушилки коллекторного типа обычно используют в лабораторных установках для сушки жидких веществ в небольших контейнерах, когда продукт будет использован в течение короткого периода времени. В коллекторной сушилке продукт высыхает до влагосодержания менее 5%. Без подогрева может быть выполнена только первичная сушка (удаление несвязанной воды). Нагреватель должен быть использован для вторичной сушки, в ходе которой удаляется связанная вода и достигается меньшее влагосодержание.
Сублимационные сушилки лоткового типа обычно больше, чем коллекторные сушилки, и сложнее. Сублимационные сушилки лоткового типа используют для сушки разнообразных материалов. Сублимационные сушилки лоткового типа используют для получения самого сухого продукта, предназначаемого для длительного хранения. Сублимационные сушилки лоткового типа позволяют заморозить продукт на месте и выполнить и первичную (удаление несвязанной воды) и вторичную (удаление связанной воды) сублимационную сушку с получением самого сухого из возможных конечного продукта. В сублимационной сушилке лоткового типа можно сушить продукт как без тары, так и в пробирках или других контейнерах. Для сушки в пробирках сублимационная сушилка снабжена закупоривающим механизмом, который позволяет установить пробку на место, закупоривая пробирку до того, как она окажется в атмосферных условиях. Это используется для долговременного хранения, например, вакцин.
Разработаны усовершенствованные способы сублимационной сушки, позволяющие расширить перечень продуктов, которые могут быть высушены таким образом, повысить качество продукта и получить продукт быстрее с меньшими затратами труда.
Начиная с 1930-х годов, промышленная сублимационная сушка зависела от оборудования единственного типа - лотковой сублимационной сушилки. В 2005 г. был разработан ускоренный и менее трудоемкий способ интенсивной сублимационной сушки для бестарных материалов. Доказано, что этот способ сублимационной сушки пригоден для производства свободнотекучего порошка в одном резервуаре. Известный как технология AFD (Active Freeze Drying, активная сублимационная сушка), новый способ заключается в использовании непрерывного движения для интенсификации массопереноса и, следовательно, сокращения времени обработки, а также, при этом, позволяет исключить перемещение материала на лотки и с лотков и измельчающее оборудование далее по технологическому потоку.
Всего в процессе сублимационной сушки четыре стадии: предварительная обработка, замораживание, первичная сушка и вторичная сушка.
Предварительная обработка включает любой способ обработки продукта перед замораживанием. Она может включать концентрирование продукта, модификацию состава (т.е., добавление компонентов, повышающих устойчивость и/или облегчающих обработку), уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров или увеличение площади поверхности. Во многих случаях решение о предварительной обработке продукта основывается на теоретических познаниях о сублимационной сушке и вытекающих из них требованиях или определяется производственным циклом или соображениями качества продукта. К способам предварительной обработки относятся: концентрирование вымораживанием, концентрирование жидкой фазы, изменение состава для сохранения внешнего вида продукта, изменение состава для стабилизации химически активных продуктов, изменение состава для увеличения площади поверхности и уменьшение количества растворителя с высоким давлением насыщенных паров.
В лабораторных условиях замораживание часто осуществляют путем помещения материала в колбу для сублимационной сушки и вращения этой колбы в бане, именуемой устройством для тонкослойного замораживания, которое охлаждается механически, сухом льде и метаноле или жидком азоте. В больших масштабах замораживание обычно осуществляют при помощи оборудования для сублимационной сушки. На данной стадии важно охладить материал до температуры ниже его тройной точки, т.е. наименьшей температуры, при которой могут сосуществовать твердая и жидкая фазы этого материала. При этом гарантируется, что на последующих стадиях будет происходить сублимация, а не плавление. Более крупные кристаллы легче подвергаются сублимационной сушке. Для получения более крупных кристаллов продукт нужно замораживать медленно или в условиях циклического увеличения и уменьшения температуры. Такой циклический процесс называют нормализацией. В других случаях более благоприятно, если замораживание происходит быстро, т.е. температура материала быстро спадает ниже его эвтектической температуры, так как при этом исключается образование кристаллов льда. Обычно, температура замораживания составляет от -40°С до -80°С. Стадия замораживания является самой важной во всем процессе сублимационной сушки, так как если она выполнена плохо, продукт может быть испорчен.
Аморфные материалы не имеют эвтектической температуры, однако, имеют критическую температуру, ниже которой следует поддерживать температуру продукта, чтобы предотвратить обратное плавление и коллапс во время первичной и вторичной сушки.
На стадии первичной сушки давление уменьшают (до порядка нескольких миллибар или ниже) и подводят к материалу тепло в количестве, достаточном для сублимации воды. Необходимое количество тепла может быть вычислено на основании скрытой теплоты сублимации сублимирующихся молекул. На этой стадии предварительной сушки сублимируется, примерно, 95% воды, содержащейся в материале. Эта стадия может быть медленной (в промышленности может длиться несколько дней), так как в случае подведения слишком большого количества тепла может измениться структура материала.
В ходе этой стадии давление регулируют посредством подведения частичного вакуума. Наличие разрежения ускоряет сублимацию, благодаря чему она становится пригодной для использования в качестве способа осторожной сушки. Кроме того, холодная конденсационная камера и/или обкладки конденсатора являются поверхностями, на которых водяной пар снова замерзает. Конденсатор не выполняет функции сохранения материала в замороженном состоянии; он только предотвращает попадание водяного пара в вакуумный насос, что могло бы ухудшить параметры работы насоса. Температура конденсатора, как правило, составляет менее -50°С.
Важно отметить, что в данном диапазоне давления тепло подводится, главным образом, посредством теплопроводности или излучения; влияние конвекции пренебрежимо мало из-за низкой плотности воздуха.
Давление паров воды представляет собой давление, при котором водяной пар является насыщенным. При более высоком давлении вода будет конденсироваться. Давление паров воды - это парциальное давление паров воды в любой газовой смеси, насыщенной водой. Давление паров воды определяет температуру и давление, необходимые для осуществления сублимационной сушки.
Давление паров воды (мТорр = миллиторр; мБ = миллибар) | |||||
Темп., °С | мТорр | мБ | Темп., °С | мТорр | мБ |
0 | 4579 | 6,104 | -40 | 96,6 | 0,1238 |
-4 | 3280 | 4,372 | -44 | 60,9 | 0,0809 |
-8 | 2326 | 3,097 | -48 | 37,8 | 0,0502 |
-12 | 1632 | 2,172 | -52 | 23,0 | 0,0300 |
-16 | 1132 | 1,506 | -56 | 13,8 | 0,0183 |
-20 | 930 | 1,032 | -60 | 8,0 | 0,0107 |
-24 | 526 | 0,6985 | -64 | 4,6 | 0,0061 |
-28 | 351 | 0,4669 | -68 | 2,6 | 0,0034 |
-32 | 231 | 0,3079 | -72 | 1,4 | 0,0018 |
-36 | 150 | 0,2020 |
Стадия вторичной сушки позволяет удалить незамерзшие молекулы воды, поскольку лед уже удален на стадии первичной сушки. Эта часть процесса сублимационной сушки происходит в соответствии с изотермами адсорбции данного материала. На этой стадии температуру увеличивают относительно температуры первичной сушки, она даже может быть выше 0°С, чтобы разрушить какие-либо физико-химические связи между молекулами воды и замороженного материала. Обычно, давление на этой стадии также уменьшают (обычно, до порядка микробар), чтобы облегчить десорбцию. Однако, также существуют продукты, для которых благоприятно повышение давления.
После завершения процесса сублимационной сушки вакуум может быть снят инертным газом, таким как азот, перед закупоркой материала.
По окончании операции конечное остаточное содержание воды в продукте, прошедшем сублимационную сушку, вообще, очень мало, например, около 2% или меньше.
В процессе сублимационной сушки паста преобразуется в жесткую, подобную корке композицию, которая при добавлении надлежащего количества водной среды, такой как вода, самопроизвольно образует готовую к использованию пасту, т.е., для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания/восстановления.
В одном из вариантов осуществления изобретения жесткую, подобную корке структуру, полученную путем сублимационной сушки пасты, измельчают до добавления водной среды.
В альтернативном варианте осуществления сухая композиция настоящего изобретения получена путем распылительной сушки. Могут быть использованы любые способ и оборудование для распылительной сушки, известные специалистам в данной области.
Распылительная сушка представляет собой способ получения сухого порошка из жидкости или суспензии путем быстрой сушки горячим газом. Нагретой сушильной средой обычно служит воздух; однако, если жидкость является легковоспламеняющимся растворителем, таким как этанол, или если продукт чувствителен к присутствию кислорода, то используют азот.
Во всех распылительных сушилках применяют какой-либо пульверизатор или распылительное сопло для превращения жидкости или суспензии в спрей с регулируемой величиной капель. Наиболее широко распространены вращающиеся дисковые сопла и однокомпонентные вихревые сопла высокого давления. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах применения используют двухкомпонентные или ультразвуковые сопла. В зависимости от параметров процесса, при надлежащем выборе сопла может быть достигнут размер капель от 10 до 500 мкм. Наиболее часто эта величина лежит в диапазоне от 100 мкм до 200 мкм в диаметре. Получаемый сухой порошок часто является свободнотекучим.
В распылительных сушилках сушка продукта происходит очень быстро по сравнению с другими способами сушки. Кроме того, раствор или суспензия превращается в них в сухой порошок за одну стадию, что может быть благоприятным с точки зрения получения максимальной прибыли и упрощения процесса.
Наружная упаковка
В одном из вариантов осуществления изобретения сухую композицию, находящуюся внутри, например, шприца или другого резервуара, дополнительно помещают в наружную упаковку, чтобы сухой продукт оставался стерильным до момента использования. Благодаря этому пользователь сможет удалить наружную упаковку и переместить сухую композицию в стерильную зону. Здесь может быть добавлено надлежащее количество водной среды, после чего готовая к употреблению паста образуется самопроизвольно за несколько секунд без необходимости механического встряхивания, взбалтывания или перемешивания.
Наружную упаковку обычно изготавливают из гибкого, полужесткого или жесткого материала, обычно для этого используют такие материалы, как пластик, алюминиевая фольга и/или слоистый пластик, при этом, пластик может быть выбран из группы, состоящей из РЕТ, PETG, PE, LLDPE, CPP, PA, PETP, METPET, Tyvek, и, необязательно скреплен адгезивом, таким как полиуретан, или подвергнут совместной экструзии.
В одном из вариантов осуществления изобретения наружная упаковка представляет собой наружную упаковку из алюминиевой фольги.
Предпочтительно, наружная упаковка образует непроницаемый для влаги барьер.
Предпочтительно, наружная упаковка способна выдержать стерилизационную обработку, например, излучением.
Стерилизация
Сухая композиция настоящего изобретения, предпочтительно, стерильна. Может быть использована любая известная в данной области методика стерилизации. Стерилизацию проводят, предпочтительно, после стадии упаковки, т.е., когда сухая композиция находится внутри наружной упаковки. Таким образом, в предпочтительно варианте осуществления изобретения стерилизация является заключительной стерилизацией.
Термин стерилизация относится к любому процессу, направленному на эффективное уничтожение или ликвидацию трансмиссивных агентов (таких как грибки, бактерии, вирусы, прионы, споровые формы и т.д.). Стерилизация сухой композиции может быть осуществлена путем, например, подведения тепла, химических реагентов и излучения. Стерилизация нагреванием включает автоклавирование (применение пара при высокой температуре) и сухой нагрев; стерилизация облучением включает использование рентгеновских лучей, гамма- и бета-излучения, УФ-излучения и субатомных частиц; химическая стерилизация включает использование газообразного этиленоксида, озона, хлорного раствора, глутаральдегида, формальдегида, ортофталевого альдегида, пероксида водорода и перуксусной кислоты.
В одном из вариантов осуществления изобретения сухую композицию стерилизуют излучением, например, ионизирующим излучением, с целью обеспечения стерильности композиции. Излучение может включать электронный пучок (бета-излучение) или гама-излучение. Уровень радиации и условия стерилизации, включая время облучения композиции, должны быть такими, при которых может быть получена стерильная композиция. Условия стерилизации подобны используемым в настоящее время при изготовлении существующих гемостатических сыпучих порошков. Пользующиеся настоящим описанием специалисты в данной области смогут без труда определить уровень радиации, необходимый для получения стерильных композиций.
Когда в сухом продукте присутствует тромбин и/или другие чувствительные биоактивные агенты, стерилизацию обычно осуществляют как заключительную стерилизацию при помощи, примерно, 25 кГр или менее бета- или гама-излучения.
В одном из вариантов осуществления изобретения стерилизацию проводят этиленоксидом.
Стерилизация сухим жаром, обычно, может быть проведена путем нагревания сухой композиции до температуры от 100°С до 250°С, например, от, примерно, 110°С до, примерно, 200°С. В частности, температура может лежать в диапазоне 110-160°С, например, в диапазоне 110-140°С или в диапазоне 120-180°С или в диапазоне 130-170°С или в диапазоне 130-160°С или в диапазоне 120-150°С.
В одном из вариантов осуществления изобретения стерилизацию после упаковки не проводят. Когда сухую композицию производят по асептической технологии, продукт при помещении в наружную упаковку уже является стерильным, и дополнительной стерилизации не требуется. Таким образом, в одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к композиции, произведенной по асептической технологии.
Восстановление сухой композиции
Сухая композиция настоящего изобретения может быть восстановлена путем добавления надлежащего количества водной среды. Водная среда, используемая для восстановления пасты, может быть выбрана, например, из воды, физиологического раствора, раствора CaCl2 или водного раствора, содержащего буфер.
В одном из вариантов осуществления изобретения водной средой, используемой для восстановления сухой композиции, является вода. В одном из вариантов осуществления изобретения тоничность водной среды подбирают так, чтобы тоничность восстановленной пасты соответствовала использованию у человека при хирургических операциях.
В одном из вариантов осуществления изобретения водной средой, используемой для восстановления сухой композиции, является физиологический раствор.
В одном из вариантов осуществления изобретения водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, содержит компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин. В этом случае сухая композиция, предпочтительно, не содержит компонент, улучшающий экструзию.
После добавления водной среды готовая к употреблению текучая паста образуется самопроизвольно, т.е., за несколько секунд. Важно, что для образования пасты не требуется перемешивания.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная паста содержит биосовместимый полимер в меньшей концентрации, чем паста до сушки, из-за добавления большего количества воды, чем было удалено из пасты на стадии сушки.
В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к способу восстановления сухой композиции, включающему следующие стадии:
а. обеспечение сухой композиции, описанной в настоящем документе, необязательно, содержащей компонент, улучшающий экструзию, и
b. добавление к этой сухой композиции водной среды.
Водная среда, необязательно, может содержать компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин.
Компонент, улучшающий экструзию, может присутствовать в сухой композиции и/или в восстанавливающей жидкости, т.е., в водной среде.
В некоторых вариантах осуществления изобретения восстановленная паста содержит полимер, например, желатин, в такой же концентрации, что и в обычно используемых композициях текучей пасты, однако, из-за присутствия компонента, улучшающего экструзию, восстановленную пасту настоящего изобретения намного легче экструдировать из аппликатора, например, шприца.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная паста содержит большее количество биосовместимого полимера, чем обычно используемые композиции текучей пасты. Благодаря увеличенному количеству полимера усиливается гемостатический эффект, и при этом, все же, пасту легко экструдировать, например, из шприца.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная паста настоящего изобретения содержит от, примерно, 10% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 10% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 12% до, примерно, 18% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 14% до, примерно, 16% биосовместимого полимера, например, около 15% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная паста настоящего изобретения содержит менее, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 10% до, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 11% до, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 12% до, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 13% до, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 14% до, примерно, 15% биосовместимого полимера.
В одном из вариантов осуществления изобретения восстановленная паста настоящего изобретения содержит более, примерно, 15% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 15% до, примерно, 25% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 15% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 16% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 17% до, примерно, 20% биосовместимого полимера, например, от, примерно, 18% до, примерно, 20% биосовместимого полимера.
Медицинское применение
Настоящее изобретение дополнительно относится к использованию сухой композиции или пасты, получаемой из сухой композиции, для ускорения гемостаза и/или заживления ран.
Паста настоящего изобретения может быть использована, например, в комплексе хирургических операций, при которых требуется остановка кровотечения. Паста повторяет очертания неровных поверхностей, быстро останавливая кровотечение и, следовательно, является пригодной для обеспечения быстрого гемостаза на изрезанных и неровных поверхностях, когда гемостатические губки неэффективны.
Гемостатические пасты готовят в нужный момент врачи или сестры непосредственно в операционной. Следовательно, пасты часто готовят в очень напряженных условиях, таким образом, очень важно, чтобы процесс приготовления пасты был простым и быстрым, гарантирующим максимально быструю остановку кровотечения и исключающим ошибки при изготовлении пасты. Также важно, что консистенция пасты соответствует ее использованию в качестве гемостатической пасты, что паста обеспечивает эффективный и быстрый гемостаз, и что паста легко экструдируется из устройства-аппликатора, так что хирург, наносящий пасту, может точно разместить ее на месте кровотечения без приложения избыточного усилия.
Паста настоящего изобретения превосходит существующие пасты, такие как Floseal и Surgiflo, благодаря тому, что паста настоящего изобретения может быть изготовлена просто путем добавления в сухую композицию некоторого количества водной среды, после чего готовая к употреблению гемостатическая паста образуется самопроизвольно, т.е. менее, чем за, примерно, 30 секунд, предпочтительно, менее, примерно, 20 секунд, более предпочтительно, менее, примерно, 10 секунд, еще более предпочтительно, менее, примерно, 5 секунд.
Количество жидкости, которое нужно добавить в сухую композицию, может быть определено специалистом. Образующаяся таким образом паста всегда имеет оптимальную консистенцию, если добавлено верное количество жидкости. Это не всегда так в случае обычных паст, консистенция которых может зависеть от усилия, прилагаемого при смешивании, и времени перемешивания. То, что не требуется механического перемешивания, также означает, что приготовление пасты занимает меньше времени, что, в свою очередь, ведет к повышению безопасности пациента и благодаря тому, что гемостатическая паста может быть скорее наложена на рану, и тому, что простой способ приготовления снижает вероятность совершения ошибок во время приготовления гемостатической пасты.
Когда в состав сухой композиции входит тромбин, настоящее изобретение также обеспечивает преимущество над обычными пастами, заключающееся в том, что исключаются длительные и подверженные совершению ошибок стадии разведения и добавления тромбина, входящие в современные способы изготовления гемостатических паст.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу остановки кровотечения/ускорения гемостаза у пациента при необходимости путем наложения сухой композиции или восстановленной пасты, описанный в настоящем документе, на место кровотечения.
Паста настоящего изобретения может быть использована для любого типа оперативного вмешательства, включая общую хирургию, кардиоторакальную хирургию, сосудистую хирургию, пластическую хирургию, педиатрическую хирургию, колоректальную хирургию, пересадку тканей, хирургическую онкологию, травматологию, эндокринную хирургию, хирургию молочных желез, хирургию кожи, отоларингологию, гинекологию, челюстно-лицевую хирургию и хирургическую стоматологию, ортопедическую хирургию, нейрохирургию, хирургическое лечение заболеваний стоп, урологию.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу ускорения заживления ран у пациента при его необходимости путем наложения на рану сухой композиции или пасты настоящего изобретения.
Термин «рана» относится в широком смысле к травмам кожи и/или нижележащих (подкожных) тканей различного происхождения (например, пролежней от длительного нахождения в постели и ран в результате травмы) и с разными характеристиками. Раны могут быть классифицированы по одному из четырех разрядов в зависимости от глубины раны: i) Разряд I: раны, ограниченные эпителием; ii) Разряд II: раны, распространяющиеся в дерму; iii) Разряд III: раны, распространяющиеся в подкожные ткани; и iv) Разряд IV (на всю толщу): раны, при которых открываются кости (например, костная точка пережатия, такая как большой вертел бедренной кости или крестцовая кость). Настоящее изобретение относится к обработке ран любого типа из указанных выше с использованием сухой композиции или восстановленной пасты настоящего изобретения.
Обработка ран, в принципе, может привести к заживлению раны или к ускоренному заживления раны. Ускоренное заживление раны может быть результатом, например, введения вещества, ускоряющего заживление ран. В качестве альтернативы, заживление раны может быть ускорено путем предотвращения бактериального или вирусного инфицирования или путем снижения риска такого инфицирования, которое, в противном случае, могло бы увеличить длительность лечения раны.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу ускорения заживления костей и/или сухожилий и/или тканей пациента при его необходимости путем наложения сухой композиции или пасты настоящего изобретения на травмированную кость, сухожилие или ткань.
«Пациент» в настоящем контексте может быть любым млекопитающим, включая, помимо прочего, млекопитающих отряда Rodentia (грызуны), таких как мыши и хомяки, и животных отряда Logomorpha (зайцеобразные), таких как кролики. Предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Carnivora (хищные), включая семейства Felines (кошачьи) и Canines (собачьи). Более предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Artiodactyla (парнокопытные), включая семейства Swines (свиньи) и Bovines (быки), или отряду Perssidactyla (непарнокопытные), включая семейство Equines (лошади). Наиболее предпочтительно, чтобы млекопитающие относились к отряду Primates (приматы), надсемейству Cebiods (широконосые обезьяны) или Simoids (обезьяны) или к подотряду Anthropoids (люди и человекообразные обезьяны). Особенно предпочтительным млекопитающим является человек.
Гемостатический набор
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, содержащему сухую композицию и некоторое количество водной среды, соответствующее количеству сухой композиции, с тем, чтобы при добавлении этой водной среды самопроизвольно, т.е., за считанные секунды, образовывалась паста с надлежащей консистенцией. Предпочтительно, набор предназначен для использования при ускорении гемостаза или для использования при лечении ран, костей, сухожилий и/или тканей пациента в случае необходимости.
Следовательно, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему:
а) контейнер, содержащий сухую композицию, полученную способом настоящего изобретения,
b) контейнер, содержащий водную среду, и
с) необязательно, наружную упаковку.
Водная среда, используемая для восстановления пасты, может, например, быть выбрана из группы, состоящей из воды, физиологического раствора, раствора СаСl2 и водного раствора с буферной добавкой.
В одном из вариантов осуществления изобретения водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, представляет собой воду. В одном из вариантов осуществления изобретения тоничность водной среды подобрана так, чтобы при добавлении этой водной среды в сухую композицию образовывалась, по существу, изотоническая паста. Тоничность пасты обычно подобрана так, чтобы она подходила для хирургического использования.
В одном из вариантов осуществления изобретения водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, представляет собой физиологический раствор.
В одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит тромбин.
В одном из вариантов осуществления изобретения водная среда, используемая для восстановления сухой композиции, содержит компонент, улучшающий экструзию, такой как альбумин. В этом случае, сухая композиция, предпочтительно, не содержит компонент, улучшающий экструзию.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Гемостатические пасты, содержащие различные количества маннитола и глицерина
Материалы:
50 г желатинового порошка (размолотой поперечносшитой желатиновой губки)
200 мл буферного раствора
Полиолы
50% бензалконий хлорид (ВАС)
0,9% физиологический раствор
х и у граммов маннитола и глицерина в соответствии со следующей схемой:
Состав № | Маннитол, х г | Глицерин, у г |
1 | 20 | 3 |
2 | 5 | 3 |
3 | 12,5 | 5 |
4 | 12,5 | 5 |
5 | 20 | 5 |
6 | 5 | 7 |
7 | 5 | 5 |
8 | 20 | 7 |
9 | 12,5 | 3 |
10 | 12,5 | 7 |
11 | 0 | 0 |
Оборудование:
Сублимационная сушилка: Leybold-Heraus, Lyovac GT2 или Christ Alpha 1-4 LSC
Мешалка: Kenwood, Major КМ616
Способ:
Буферный раствор:
Добавить 2,0 г ± 0,1 г ВАС (50%) в бутылку 250 мл с синей крышкой;
Добавить 98,0 г ± 0,5 г физиологического раствора в ВАС;
Перемешивать 2 мин при помощи магнитной мешалки - это маточный раствор ВАС;
Добавить 123,0 г ± 0,5 г глицерина в мерную колбу 2000 мл;
Добавить 10,0 г ± 0,5 г маточного раствора ВАС;
Добавить физиологического раствора до метки 2000 мл;
Заткнуть колбу пробкой и перевернуть вверх дном несколько раз;
Перемешивать при помощи магнитной мешалки 5±1 минут.
Паста:
Растворить х г полиола(ов) в 200 мл буферного раствора при перемешивании в мешалке. Добавить 50 г желатинового порошка и перемешивать с растворенным(и) полиолом(ами) до получения гомогенной пасты, приблизительно, 5 минут. Пасту перемешивать при комнатной температуре, приблизительно, 20°С.
Сублимационная сушка:
Полученной пастой наполнить одноразовые пластиковые шприцы 10 мл (по 5,5 мл в один шприц) и поместить на -30°С, минимум, на 4 часа. Замерзшую пасту перенести в сублимационную сушилку и подвергать сублимационной сушке до высушивания 15 часов.
Восстановление:
Сухую композицию восстанавливать путем добавления 8 мл жидкости в каждый шприц, т.е., того количества воды, которое было удалено из композиции в ходе сублимационной сушки. Не применять никакого перемешивания или встряхивания. Просто добавить воду в композицию и оставить композицию нетронутой до образования пасты.
Результаты
Были проведены испытания различных составов на время восстановления, т.е., время, необходимое для самопроизвольного образования пасты, пригодной для гемостатических процедур, без механического перемешивания любого типа. *Трехкратное определение
Состав № | Маннитол, х г | Глицерин, у г | Время восстановления, с* |
1 | 20 | 3 | 4 |
2 | 5 | 3 | 15 |
3 | 12,5 | 5 | 8 |
4 | 12,5 | 5 | 8,5 |
5 | 20 | 5 | 5 |
6 | 5 | 7 | 10 |
7 | 5 | 5 | 20 |
8 | 20 | 7 | 4 |
9 | 12,5 | 3 | 5 |
10 | 12,5 | 7 | 4 |
11 | 0 | 0 | 55 |
Состав №11 представлял собой отрицательный контрольный вариант. Консистенция пасты состава №11, вне всякого сомнения, хуже консистенции паст, содержащих маннитол и глицерин в различных количествах.
Состав №5
Состав №5 характеризовался временем самопроизвольного восстановления 5 секунд. В приводимой ниже таблице указано содержание компонентов состава №5 в пасте (во влажном состоянии) и сухой композиции (в сухом состоянии), соответственно.
Состав №5 | Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,18 | 56,65 |
Маннитол | 20,00 | 20,00 | 7,27 | 22,66 |
Глицерин (буфер) | 12,30 | 12,30 | 4,47 | 13,94 |
Глицерин (добавлен-ный) | 5,00 | 5,00 | 1,82 | 5,67 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
NaCl | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 187,68 | 0,94 | 68,25 | 1,06 |
Всего | 275,00 | 88,26 | 100 | 100 |
Для состава №5 общее процентное содержание глицерина в пасте составило 6,29%, в сухой композиции - 19,61%.
Общая концентрация полиолов, т.е., маннитола и глицерина в пасте составила 13,56%, после сушки - 42,27%.
Отношение полиол:желатин в сухой композиции составило, приблизительно, 0,75:1.
Пример 2. Маннитол и глицерин
Пасту изготовили, высушили и восстановили в соответствии со способом, описанным в примере 1. Состав пасты приведен в размещенной ниже таблице.
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 60,05 |
Маннитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 24,02 |
Глицерин (буфер) | 12,30 | 12,30 | 4,56 | 14,77 |
Глицерин (добавлен-ный) | 0 | 0 | 0 | 0 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
NaCl | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 187,68 | 0,94 | 69,51 | 1,13 |
Всего | 270,00 | 83,26 | 100 | 100 |
Время самопроизвольного восстановления пасты, изготовленной в соответствии с приведенными в таблице пропорциями, составило 6 секунд.
Общая концентрация полиолов, т.е., маннитола и глицерина, в пасте составила 11,97%, после сушки - 38,79%.
Отношение полиол:желатин в сухой композиции составило, приблизительно, 0,65:1.
Пример 3. Маннитол
Пасту изготовили, высушили и восстановили в соответствии со способом, описанным в примере 1, за исключением того, что вместо буферного раствора, как в примере 1, использовали воду. Состав пасты приведен в размещенной ниже таблице.
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,42 |
Маннитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,00 | 71,00 | 100 | 100 |
Время самопроизвольного восстановления пасты, изготовленной в соответствии с приведенными в таблице пропорциями, составило 7 секунд.
Результаты данного примера показали, что паста с консистенцией, пригодной для гемостатических процедур, может быть получена из высушенной посредством сублимационной сушки пасты, содержащей только желатин, воду и один полиол, в данном случае - маннитол.
Отношение полиол:желатин в сухой композиции составило, приблизительно, 0,4:1.
Пример 4. Трегалоза и глицерин
Пасту изготовили, высушили и восстановили в соответствии со способом, описанным в примере 1. Состав пасты приведен в размещенной ниже таблице.
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 60,05 |
Трегалоза | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 24,02 |
Глицерин (буфер) | 12,30 | 12,30 | 4,56 | 14,77 |
Глицерин (добавлен-ный) | 0 | 0 | 0 | 0 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
NaCl | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 187,68 | 0,94 | 69,51 | 1,13 |
Всего | 270,00 | 83,26 | 100 | 100 |
Время самопроизвольного восстановления пасты, изготовленной в соответствии с приведенными в таблице пропорциями, составило 8 секунд.
Общая концентрация полиолов, т.е., трегалозы и глицерина, в пасте составила 11,97%, после сушки - 38,79%.
Отношение полиол:желатин в сухой композиции составило, приблизительно, 0,65:1.
Пример 5. Тромбин
Тромбин включили в состав №5 пасты примера 1 в теоретической концентрации 2500 IU/продукт (8 мл). Пасту изготовили при комнатной температуре (приблизительно, 20°С) и перемешали, как описано в примере 1.
Полученную пасту высушили посредством сублимационной сушки и восстановили, как описано в примере 1. Измерили активность тромбина в восстановленной пасте. Результаты приведены в таблице, помещенной ниже.
Активность тромбина - высушенная посредством сублимационной сушки композиция в шприце, IU/продукт |
||
2519,60 | 2884,94 | 2796,71 |
Средняя активность: 2733,75 |
В восстановленной пасте снижения активности тромбина не зафиксировано.
Полученные результаты, кроме того, показали, что необязательно осуществлять перемешивание пасты при низкой температуре с целью исключения снижения активности тромбина, так как никакого снижения активности тромбина, когда перемешивание проводили при температуре окружающей среды, зафиксировано не было.
Пример 6. Различные полиолы
Пасты, содержащие различные полиолы, изготовили, высушили и восстановили, по существу, как описано в примере 1, за исключением того, вместо буферного раствора, как в примере 1, использовали Н2О с ВАС. Состав паст приведен в таблицах, помещенных ниже.
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном сост., % масс./масс. | Содержание в сухом сост., % масс./масс. | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,41 |
Маннитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,01 | 71,01 | 100 | 100 |
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,41 |
Ксилитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,01 | 71,01 | 100 | 100 |
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,41 |
Трегалоза | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,01 | 71,01 | 100 | 100 |
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,41 |
Мальтитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,01 | 71,01 | 100 | 100 |
Содержание во влажном состоянии, г | Содержание в сухом состоянии, г | Содержание во влажном состоянии, % | Содержание в сухом состоянии, % | |
Желатин | 50,00 | 50,00 | 18,52 | 70,41 |
Сорбитол | 20,00 | 20,00 | 7,41 | 28,17 |
ВАС | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,01 |
Н2О | 200,00 | 1,00 | 74,07 | 1,41 |
Всего | 270,01 | 71,01 | 100 | 100 |
Отношение полиол:желатин в сухих композициях составило, приблизительно, 0,4:1.
Время самопроизвольного восстановления паст, содержащих различные полиолы, изготовленных в соответствии с пропорциями, приведенным в таблицах, размещенных выше, показано в таблице, размещенной ниже, и на фиг. 2. Эксперименты повторяли 5 раз для каждого полиола.
Время восстановления в секундах: | |||||
Маннитол | Ксилитол | Трегалоза | Мальтитол | Сорбитол | |
1 | 7 | 14 | 11 | 14 | 29 |
2 | 9 | 31 | 28 | 14 | 28 |
3 | 9 | 20 | 16 | 23 | 29 |
4 | 10 | 30 | 29 | 16 | 35 |
5 | 9 | 31 | 23 | 22 | 32 |
Среднее | 8,8 | 25,2 | 21,4 | 17,8 | 30,6 |
Станд. отклонение | 1,1 | 7,8 | 7,8 | 4,4 | 2,9 |
Данный эксперимент показал, что для изготовления высушенной посредством сублимационной сушки желатиновой пасты, которая самопроизвольно восстанавливается при добавлении воды, могут быть использованы различные виды полиолов. Восстановленная паста имела консистенцию, пригодную для непосредственного использования в качестве гемостатической пасты.
Claims (37)
1. Способ получения сухой композиции, пригодной для использования при гемостазе, включающий следующие последовательные стадии:
а. обеспечение поперечносшитого биосовместимого полимера в порошкообразной форме, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды, где один или несколько полиолов представляют собой сахара или сахарные спирты и компонент, улучшающий экструзию, выбирают из группы, включающей альбумин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, лецитин и соевое масло;
b. смешивание биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов, компонента, улучшающего экструзию, и водной среды с получением пасты; и
с. сублимационная сушка пасты,
где сухая композиция содержит от 10% масс./масс. до 60% масс./масс одного или нескольких полиолов.
2. Способ по п. 1, в котором компонентом, улучшающим экструзию, является альбумин, предпочтительно сывороточный альбумин человека.
3. Способ по п.1, в котором паста до сушки содержит компонент, улучшающий экструзию, в количестве от 0,1% масс./масс. до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,5% масс./масс. до 5,0% масс./масс.
4. Способ по п.1, в котором сухая композиция содержит от 20% масс./масс. до 50% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 20% масс./масс. до 40% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 20% масс./масс. до 30% масс./масс. одного или нескольких полиолов.
5. Способ по п.1, в котором паста до сушки содержит от 3% масс./масс. до 20% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 3% масс./масс. до 18% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 3% масс./масс. до 17% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 3% масс./масс. до 16% масс./масс. одного или нескольких полиолов, например от 3% масс./масс. до 15% масс./масс. одного или нескольких полиолов.
6. Способ по п.1, в котором биосовместимый полимер получен из поперечносшитой губки.
7. Способ по п.1, в котором биосовместимый полимер представляет собой желатин.
8. Способ по п.1, в котором паста до сушки содержит:
а. от 5% масс./масс. до 20% масс./масс. одного или нескольких полиолов;
b. от 0,5% масс./масс. до 5% масс./масс. компонента, улучшающего экструзию, такого как альбумин;
с. от 15% масс./масс. до 25% масс./масс. биосовместимого полимера; и
d. от 60% масс./масс. до 80% масс./масс. воды.
9. Способ по п.1, в котором сухая композиция содержит менее 5% масс./масс. воды, предпочтительно менее 3% масс./масс. воды, более предпочтительно менее 2% масс./масс. воды, например менее 1% масс./масс. воды.
10. Способ по п. 1, в котором один или несколько сахарных спиртов выбраны из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритритола, треитола, арабитола, ксилитола, рибитола, маннитола, сорбитола, дульцитола, фуцитола, идитола, инозитола, волемитола, изомальта, мальтитола, лактитола и полиглицитола.
11. Способ по п.1, в котором один или несколько полиолов - это маннитол и необязательно один или несколько дополнительных полиолов.
12. Способ по п.1, в котором сухая композиция дополнительно содержит один или несколько биоактивных агентов, которые стимулируют гемостаз или заживление ран, костей, сухожилий и/или тканей.
13. Способ по п. 12, в котором биоактивным агентом является тромбин.
14. Способ по п.1, в котором водная среда выбрана из группы, состоящей из воды, физиологического раствора, раствора хлорида кальция и водной среды с буферной добавкой.
15. Способ по п.1, каковой способ включает дополнительную стадию помещения сухой композиции в наружную упаковку, такую как упаковка из алюминиевой фольги.
16. Способ по п.1, каковой способ включает дополнительную стадию стерилизации сухой композиции.
17. Способ по п.1, в котором пастой наполняют аппликатор, пригодный для распределения композиций в пастообразной форме, такой как шприц, и сушат в нем.
18. Способ по п.1, в котором сухая композиция восстанавливается с образованием пасты без механического перемешивания менее чем за 30 секунд, предпочтительно менее 20 секунд, более предпочтительно менее 10 секунд, еще более предпочтительно менее 5 секунд.
19. Сухая композиция, пригодная для использования в гемостазе, полученная способом по любому из предшествующих пунктов.
20. Сухая композиция по п.19, каковая сухая композиция имеет форму листа.
21. Применение сухой композиции, пригодной для гемостаза, согласно пп.19, 20 или полученной способом по любому из пп.1-18, для приготовления пасты.
22. Сухая композиция согласно пп.19, 20 или полученная способом по любому из пп.1-18 для использования в гемостазе у пациента, нуждающегося в этом.
23. Набор, пригодный для использования при гемостазе, включающий:
а. контейнер, содержащий сухую композицию, полученную способом по любому из пп.1-18;
b. контейнер, содержащий водную среду; и
с. наружную упаковку.
24. Способ восстановления сухой композиции, пригодной для использования при гемостазе, включающий следующие стадии:
а. обеспечение сухой композиции, полученной способом по любому из пп.1-18;
b. добавление в эту сухую композицию водной среды с образованием пасты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201370758 | 2013-12-11 | ||
DKPA201370758 | 2013-12-11 | ||
PCT/DK2014/050421 WO2015086028A1 (en) | 2013-12-11 | 2014-12-10 | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2678592C1 true RU2678592C1 (ru) | 2019-01-30 |
Family
ID=52358516
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016125870A RU2678592C1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-10 | Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10111980B2 (ru) |
EP (2) | EP3470094B1 (ru) |
JP (1) | JP6489485B2 (ru) |
CN (1) | CN105828844B (ru) |
AU (1) | AU2014361291B2 (ru) |
BR (1) | BR112016013322B1 (ru) |
CA (1) | CA2928963C (ru) |
RU (1) | RU2678592C1 (ru) |
WO (1) | WO2015086028A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2865349C (en) | 2012-03-06 | 2021-07-06 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
BR112015030612B1 (pt) | 2013-06-21 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
CN107771093B (zh) | 2015-07-03 | 2021-06-15 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器 |
US11007299B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-05-18 | Ethicon, Inc. | Hemostatic paste having surface enriched with hemostasis-promoting agents and devices for delivery |
ES2968412T3 (es) | 2018-05-09 | 2024-05-09 | Ferrosan Medical Devices As | Método para preparar una composición hemostática |
US11998654B2 (en) | 2018-07-12 | 2024-06-04 | Bard Shannon Limited | Securing implants and medical devices |
IL262716A (en) * | 2018-11-01 | 2018-11-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Oxidized cellulose preparations |
US20220409705A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-12-29 | Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. | Flowable fibrinogen thrombin paste |
CN113144277B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-06-14 | 武汉理工大学 | 一种可注射流体明胶及其制备方法和应用 |
CN118434458A (zh) | 2021-12-21 | 2024-08-02 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 包含纤维蛋白原的制剂及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000076533A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
WO2005072700A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ferrosan A/S | Haemostatic sprays and compositions |
WO2009020612A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
Family Cites Families (506)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2899362A (en) | 1959-08-11 | Hemostatic sponges and method of | ||
US41913A (en) | 1864-03-15 | Joseph s | ||
US2465357A (en) | 1944-08-14 | 1949-03-29 | Upjohn Co | Therapeutic sponge and method of making |
US2465860A (en) | 1945-10-13 | 1949-03-29 | Standard Manifold Company Inc | Carbon holder |
GB648619A (en) | 1947-03-19 | 1951-01-10 | Ferrosan As | Process of producing sponges of gelatine and the like proteins |
US2507244A (en) | 1947-04-14 | 1950-05-09 | Upjohn Co | Surgical gelatin dusting powder and process for preparing same |
CH264752A (de) | 1947-06-03 | 1949-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel. |
GB697603A (en) | 1948-10-06 | 1953-09-23 | Sydney Arthur Gladstone | Improvements in or relating to method of and devices for obtaining tissue from a tumour carried by a patient |
US3089815A (en) | 1951-10-11 | 1963-05-14 | Lieb Hans | Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same |
US3224434A (en) | 1962-11-06 | 1965-12-21 | Waldemar Medical Res Foundatio | Cell collector |
GB1037937A (en) | 1963-06-26 | 1966-08-03 | Colgate Palmolive Co | Pressurized dispensing containers |
US3405712A (en) | 1966-02-07 | 1968-10-15 | Richard L. Pierick | Desiccative syringe |
US3869539A (en) | 1966-12-01 | 1975-03-04 | Ferrosan As | Preparations containing fat-soluble vitamins in dry, particulate, free-flowing form dispersible in cold water and method of producing such preparations |
US3514518A (en) | 1967-12-19 | 1970-05-26 | Pierre Charier Vadrot | Process for preparation of gelatinous material from animal collagen |
US3470109A (en) | 1968-01-31 | 1969-09-30 | Aloe Creme Lab Inc | Method of making reconstitutable aloe gel in crystalline form |
US3608593A (en) | 1970-02-27 | 1971-09-28 | Lilly Co Eli | Method of filling powders into containers |
US3678933A (en) | 1970-07-17 | 1972-07-25 | Moore Perk Corp | Surgical sponge or bandage |
US3892876A (en) | 1971-11-30 | 1975-07-01 | Leiner & Sons Wales Limited P | Process of preparing freeze-dried gelatin |
FR2167197B1 (fr) | 1972-01-10 | 1974-06-21 | Pont Brule Sa | Compositions ameliorees contenant de la gelatine |
US3815580A (en) | 1972-08-31 | 1974-06-11 | C Oster | Apparatus for and method of collecting and preserving cytologic samples |
US3946732A (en) | 1973-08-08 | 1976-03-30 | Ampoules, Inc. | Two-chamber mixing syringe |
SE420565B (sv) | 1974-06-06 | 1981-10-19 | Pharmacia Ab | Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4013078A (en) | 1974-11-25 | 1977-03-22 | Feild James Rodney | Intervertebral protector means |
JPS5823410B2 (ja) | 1974-11-12 | 1983-05-14 | 株式会社クラレ | ヒドロゲルヨウキザイ |
US4006220A (en) | 1975-06-04 | 1977-02-01 | Gottlieb Sheldon K | Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars |
US4280954A (en) | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
US4160022A (en) | 1975-09-15 | 1979-07-03 | Colgate Palmolive Company | Toothpaste |
US4098728A (en) | 1976-01-02 | 1978-07-04 | Solomon Rosenblatt | Medical surgical sponge and method of making same |
US4150744A (en) | 1976-02-27 | 1979-04-24 | Smith & Nephew Pharmaceuticals Ltd. | Packaging |
JPS5329936A (en) | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
SE430609B (sv) | 1976-12-21 | 1983-11-28 | Sca Development Ab | Sett att ur cellulosaderivat framstella absorberande material |
DE2816130A1 (de) | 1977-06-10 | 1978-12-21 | Ato Chimie | Verfahren und vorrichtung zur messung des haftvermoegens eines haftklebers |
US4164559A (en) | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
GB1584080A (en) | 1977-12-05 | 1981-02-04 | Ethicon Inc | Absorbable hemostatic composition |
DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
US4265233A (en) | 1978-04-12 | 1981-05-05 | Unitika Ltd. | Material for wound healing |
US4179400A (en) | 1978-05-09 | 1979-12-18 | W. R. Grace & Co. | Process for preparing catalytic solutions of sulfonium salts |
AT359652B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
AT359653B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
DE3036033A1 (de) | 1980-09-24 | 1982-05-06 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung |
US4300494A (en) | 1979-09-26 | 1981-11-17 | Shell Oil Company | Thermal insulated intake ports |
DE2943520C2 (de) | 1979-10-27 | 1982-05-19 | Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim | Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke |
US4292972A (en) | 1980-07-09 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lyophilized hydrocolloio foam |
DE3105624A1 (de) | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
DE3267499D1 (en) | 1981-03-18 | 1986-01-02 | Fujirebio Kk | Support material for use in serological testing and process for the production thereof |
AU552259B2 (en) | 1981-10-06 | 1986-05-22 | Rocep Lusol Holdings Limited | Dispensing apparatus |
DE3146841A1 (de) | 1981-11-26 | 1983-06-01 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | "neue wundbehandlungsmittel" |
US4424208A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
DE3360633D1 (en) | 1982-02-12 | 1985-10-03 | Unitika Ltd | Anti-cancer device |
US4482386A (en) | 1982-03-26 | 1984-11-13 | Warner-Lambert Company | Method of conditioning a water swellable hydrocolloid |
US4543332A (en) | 1982-03-29 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates |
JPS5928472A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-15 | Koken:Kk | 細胞培養用基質およびこの基質を用いた細胞培養・分離法 |
DE3376637D1 (en) | 1982-10-16 | 1988-06-23 | Johnsen Jorgensen Jaypak | Bag apparatus |
US4540410A (en) | 1982-11-16 | 1985-09-10 | Serono Pharmaceutical Partners | Lyophilized compositions, preparation and use thereof |
JPS59113889A (ja) | 1982-12-17 | 1984-06-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 固定化酵素もしくは固定化微生物菌体の製造方法 |
US4492305A (en) | 1983-07-08 | 1985-01-08 | Marion Laboratories, Inc. | Package for collecting cultures |
DE3466702D1 (en) | 1983-07-14 | 1987-11-12 | Hitachi Chemical Co Ltd | Gelatin spherical gels and production thereof |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
JPS60110669A (ja) | 1983-11-12 | 1985-06-17 | 株式会社林原生物化学研究所 | 圧出容器とその製造方法 |
US4515637A (en) | 1983-11-16 | 1985-05-07 | Seton Company | Collagen-thrombin compositions |
US4522302A (en) | 1984-03-05 | 1985-06-11 | Sterling Drug Inc. | Pre-sterilized medical procedure kit packages |
AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4600574A (en) | 1984-03-21 | 1986-07-15 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Method of producing a tissue adhesive |
US4837285A (en) | 1984-03-27 | 1989-06-06 | Medimatrix | Collagen matrix beads for soft tissue repair |
ZA851661B (en) | 1984-03-29 | 1986-10-29 | Minnesota Mining & Mfg | Sorbent sheet material |
JPS60214728A (ja) | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Unitika Ltd | 生理活性物質徐放性材料 |
SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
JPS6144825A (ja) | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Unitika Ltd | 止血剤 |
GB8422950D0 (en) | 1984-09-11 | 1984-10-17 | Warne K J | Hydrogel |
JPS61122222A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-10 | Koken:Kk | コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤 |
US5178883A (en) | 1984-11-29 | 1993-01-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for promoting hair growth |
US5165938A (en) | 1984-11-29 | 1992-11-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Wound healing agents derived from platelets |
US4600533A (en) | 1984-12-24 | 1986-07-15 | Collagen Corporation | Collagen membranes for medical use |
JPS61209590A (ja) | 1985-03-13 | 1986-09-17 | Asama Kasei Kk | 新規な固定化細胞およびそれを利用する醗酵生産法 |
US4863856A (en) | 1985-04-04 | 1989-09-05 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive materials |
US4861714A (en) | 1985-04-04 | 1989-08-29 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive material |
US4997753A (en) | 1985-04-04 | 1991-03-05 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive material |
AT382783B (de) | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US5112750A (en) | 1985-06-25 | 1992-05-12 | Asama Chemical Co., Ltd. | Immobilized cells and culture method utilizing the same |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US5007916A (en) | 1985-08-22 | 1991-04-16 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Method and material for prevention of surgical adhesions |
JPS6270318A (ja) | 1985-09-25 | 1987-03-31 | Nippon Kayaku Co Ltd | 止血及び創傷保護剤 |
US4696812A (en) | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
US20020192271A1 (en) | 1985-11-26 | 2002-12-19 | Hedner Ulla Karin Elisabeth | Method for causing local hemostasis and hemostatic composition for local hemostasis |
IE59361B1 (en) | 1986-01-24 | 1994-02-09 | Akzo Nv | Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension |
JPS62221357A (ja) | 1986-03-20 | 1987-09-29 | ジエクス株式会社 | 生物体表面への塗布剤 |
IL78826A (en) | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
US5300494A (en) | 1986-06-06 | 1994-04-05 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Delivery systems for quaternary and related compounds |
US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
US4702737A (en) | 1986-07-14 | 1987-10-27 | Pizzino Joanne L | Dual dose syringe |
US4743229A (en) | 1986-09-29 | 1988-05-10 | Collagen Corporation | Collagen/mineral mixing device and method |
US4965203A (en) | 1987-01-28 | 1990-10-23 | Warner-Lambert Company | Purified thrombin preparations |
CA1305069C (en) | 1987-03-11 | 1992-07-14 | John Cornell | Wound dressings in sheet or gelled paste form |
US4885161A (en) | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Medi-Tech International Corporation | Wound dressings in gelled paste form |
US5080893A (en) | 1988-05-31 | 1992-01-14 | University Of Florida | Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
US5690954A (en) | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
US4887743A (en) | 1987-06-10 | 1989-12-19 | Blake William S | Aerosol valve |
US4752466A (en) | 1987-08-31 | 1988-06-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Thrombin aerosol |
US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
JPS6485653A (en) | 1987-09-28 | 1989-03-30 | Terumo Corp | Drug receiving container |
JPH01130519A (ja) | 1987-11-16 | 1989-05-23 | Mitsubishi Electric Corp | Mocvd結晶成長装置 |
ES2064439T3 (es) | 1988-05-02 | 1995-02-01 | Project Hear | Material adhesivo quirurgico. |
IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US4936835A (en) | 1988-05-26 | 1990-06-26 | Haaga John R | Medical needle with bioabsorbable tip |
US5140016A (en) | 1988-05-31 | 1992-08-18 | University Of Florida | Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
US5350573A (en) | 1988-05-31 | 1994-09-27 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and composition for preventing surgical adhesions |
US5024841A (en) | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
US5447966A (en) | 1988-07-19 | 1995-09-05 | United States Surgical Corporation | Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin |
US4920158A (en) | 1989-10-11 | 1990-04-24 | Medipro Sciences Limited | Hydrogel-forming wound dressing or skin coating material |
BG51589A1 (en) | 1988-08-26 | 1993-07-15 | Bg Min Na Narodnata Otbrana | Method for the production of haemostatic layer material |
US5041292A (en) | 1988-08-31 | 1991-08-20 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US4925677A (en) | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
EP0365705A1 (de) | 1988-10-26 | 1990-05-02 | Zentralna Problemna Laboratoria Po Kryobiologia I Lyophilisazia | Biopräparat zur Behandlung von Wunden |
US5126141A (en) | 1988-11-16 | 1992-06-30 | Mediventures Incorporated | Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides |
US5135751A (en) | 1988-11-16 | 1992-08-04 | Mediventures Incorporated | Composition for reducing postsurgical adhesions |
US5162430A (en) | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5614587A (en) | 1988-11-21 | 1997-03-25 | Collagen Corporation | Collagen-based bioadhesive compositions |
US4891359A (en) | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
DE3903672C1 (ru) | 1989-02-08 | 1990-02-01 | Lohmann Gmbh & Co Kg | |
US5062834A (en) | 1989-02-24 | 1991-11-05 | Product Development (S.G.Z.) Ltd | Device for dispensing a liquid particularly useful for delivering medicaments at a predetermined rate |
DK223389D0 (da) | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Ferrosan As | Saarsvamp |
KR910007847B1 (ko) | 1989-06-10 | 1991-10-02 | 한국과학기술원 | 스폰지 구조를 갖는 새로운 다공성 젤라틴 미립 담체 및 그 제조방법 |
US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
WO1991001711A1 (en) | 1989-08-10 | 1991-02-21 | W.L. Gore & Associates, Inc. | A medical dispensing system for tissue adhesive components |
JPH0790241B2 (ja) | 1989-09-01 | 1995-10-04 | 日本鋼管株式会社 | 条鋼の圧延方法 |
US5196185A (en) | 1989-09-11 | 1993-03-23 | Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. | Collagen-based wound dressing and method for applying same |
FR2652573B1 (fr) | 1989-10-03 | 1991-12-13 | Atochem | Procede de fabrication du 1,1,1-chlorodifluoroethane. |
US5061274A (en) | 1989-12-04 | 1991-10-29 | Kensey Nash Corporation | Plug device for sealing openings and method of use |
US5350581A (en) | 1989-12-14 | 1994-09-27 | Pharmetrix Corporation | Method for manufacturing transdermal devices |
US5281528A (en) | 1989-12-18 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Process for purified thromboplastin for ultra-pure thrombin preparation |
US5219328A (en) | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
US5134229A (en) | 1990-01-12 | 1992-07-28 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use |
US4982769A (en) | 1990-02-21 | 1991-01-08 | Survival Technology, Inc. | Package |
JPH0813750B2 (ja) | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
US5306501A (en) | 1990-05-01 | 1994-04-26 | Mediventures, Inc. | Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers |
US5595735A (en) | 1990-05-23 | 1997-01-21 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Hemostatic thrombin paste composition |
US5634943A (en) | 1990-07-12 | 1997-06-03 | University Of Miami | Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production |
US5209776A (en) | 1990-07-27 | 1993-05-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
US5292362A (en) | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
US5192300A (en) | 1990-10-01 | 1993-03-09 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
US5108421A (en) | 1990-10-01 | 1992-04-28 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
DE59005286D1 (de) | 1990-10-04 | 1994-05-11 | Kallies Import Export Vertrieb | Stabilisiertes Thrombin, seine Herstellung und seine Verwendung als Thrombinzeitreagens. |
NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
US5129882A (en) | 1990-12-27 | 1992-07-14 | Novoste Corporation | Wound clotting device and method of using same |
US6391343B1 (en) | 1991-01-15 | 2002-05-21 | Hemosphere, Inc. | Fibrinogen-coated particles for therapeutic use |
US5690675A (en) | 1991-02-13 | 1997-11-25 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue |
US5669934A (en) | 1991-02-13 | 1997-09-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods for joining tissue by applying radiofrequency energy to performed collagen films and sheets |
US5749895A (en) | 1991-02-13 | 1998-05-12 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method for bonding or fusion of biological tissue and material |
EP0572526A4 (en) | 1991-02-13 | 1995-12-06 | Interface Biomedical Lab Corp | Filler material for use in tissue welding |
DE69116144T2 (de) | 1991-02-14 | 1996-05-09 | Baxter Int | Bindung substratspezifischer affinitätssubstanzen an liposomen |
US5605938A (en) | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
DE4119140C2 (de) | 1991-06-11 | 1994-05-11 | Merz & Co Gmbh & Co | Poröser, in Körperflüssigkeiten und Sekreten löslicher, spongoider Formkörper, dessen Herstellung und Verwendung |
AU654574B2 (en) | 1991-06-14 | 1994-11-10 | Amgen, Inc. | Collagen film drug delivery for proteins |
NL9101051A (nl) | 1991-06-18 | 1993-01-18 | Ashridge Ag | Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke. |
FR2679772B1 (fr) | 1991-08-02 | 1995-05-19 | Peters Sa | Emboles en particules non resorbables enrobees de materiau hemostatique. |
IT1251151B (it) | 1991-08-05 | 1995-05-04 | Fidia Spa | Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati |
EP0625894A1 (en) | 1991-10-09 | 1994-11-30 | LecTec Corporation | Aqueous gel wound dressing and package |
US6620436B1 (en) | 1991-10-09 | 2003-09-16 | Lectec Corporation | Mixing and dispensing package for a wound dressing |
CA2121028A1 (en) | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Ulla K. E. Hedner | Hemostatic composition for local hemostasis |
AT398079B (de) | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US5932245A (en) | 1991-12-05 | 1999-08-03 | Alfatec Pharma Gmbh | Gelatin or collagen hydrolysate containing drug formulation that provides for immediate release of nanoparticle drug compounds |
US5468505A (en) | 1992-02-28 | 1995-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Local delivery of fibrinolysis enhancing agents |
WO1993016657A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Collagen Corporation | Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use |
DK0632820T3 (da) | 1992-02-28 | 2000-10-02 | Collagen Corp | Højkoncentrerede, homogeniserede collagensammensætninger |
US5204382A (en) | 1992-02-28 | 1993-04-20 | Collagen Corporation | Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use |
US5384333A (en) | 1992-03-17 | 1995-01-24 | University Of Miami | Biodegradable injectable drug delivery polymer |
GB2266239B (en) | 1992-03-25 | 1996-03-06 | Jevco Ltd | Wound healing compositions containing chondroitin sulphate oligosaccharides |
GB9206509D0 (en) | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges containing active agents |
EP0637226A4 (en) | 1992-04-23 | 1995-06-14 | Scimed Life Systems Inc | DEVICE AND METHOD FOR CLOSING VASCULAR POINTS. |
IL105529A0 (en) | 1992-05-01 | 1993-08-18 | Amgen Inc | Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins |
JPH05308969A (ja) | 1992-05-13 | 1993-11-22 | Japan Vilene Co Ltd | 酵素保持体及びその製造方法 |
AU4406793A (en) | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5547376A (en) | 1992-06-18 | 1996-08-20 | Harrel; Stephen K. | Methods and apparatus for containing and recovering abrasive powders from an abrasive polisher |
US5385606A (en) | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
US5413571A (en) | 1992-07-16 | 1995-05-09 | Sherwood Medical Company | Device for sealing hemostatic incisions |
US5443481A (en) | 1992-07-27 | 1995-08-22 | Lee; Benjamin I. | Methods and device for percutaneous sealing of arterial puncture sites |
US5428022A (en) | 1992-07-29 | 1995-06-27 | Collagen Corporation | Composition of low type III content human placental collagen |
US5514379A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
DE4227681C2 (de) | 1992-08-21 | 1995-05-18 | Becker & Co Naturinwerk | Wundabdeckungsmaterial auf der Basis von Kollagenfasern und Verfahren zu seiner Herstellung |
WO1994006460A1 (en) | 1992-09-21 | 1994-03-31 | Vitaphore Corporation | Embolization plugs for blood vessels |
BR9307270A (pt) | 1992-10-19 | 1999-06-01 | Dura Pharma Inc | Inalador de pó seco |
DE69330909T2 (de) | 1992-11-12 | 2002-06-20 | Neville Alleyne | Einrichtung zum schutz des herzens |
US5334216A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-02 | Howmedica Inc. | Hemostatic plug |
US5667839A (en) | 1993-01-28 | 1997-09-16 | Collagen Corporation | Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals |
IT1263144B (it) | 1993-02-04 | 1996-08-01 | Lanfranco Callegaro | Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive |
JPH08131B2 (ja) | 1993-03-05 | 1996-01-10 | 新田ゼラチン株式会社 | 止血用パッド |
DE69429337T3 (de) | 1993-04-02 | 2012-08-30 | Anticancer Inc. | Verfahren zur verabreichung von förderlichen zusammensetzungen auf die haarfollikel |
AU6705894A (en) | 1993-04-20 | 1994-11-08 | Medchem Products, Inc. | Apparatus and method for applying a particulate hemostatic agent to living tissue |
US5723308A (en) | 1993-05-14 | 1998-03-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Culture medium for rapid count of coliform bacteria |
US5951583A (en) | 1993-05-25 | 1999-09-14 | Vascular Solutions, Inc. | Thrombin and collagen procoagulant and process for making the same |
WO1994027630A1 (fr) | 1993-05-31 | 1994-12-08 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation de gel a base de gelatine reticulee contenant un facteur de croissance de fibroblaste de base |
US5387208A (en) | 1993-07-26 | 1995-02-07 | The Procter & Gamble Co. | Absorbent core having improved dry/wet integrity |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
US6861046B1 (en) | 1993-08-18 | 2005-03-01 | Dow Corning France | Device for dispensing a therapeutic or cosmetic substance onto the skin and a method of skin treatment |
US5394886A (en) | 1993-09-20 | 1995-03-07 | Nabai; Hossein | Skin biopsy plug and method |
JPH0790241A (ja) | 1993-09-22 | 1995-04-04 | Menicon Co Ltd | 眼用レンズ材料用仮接着剤 |
ATE273035T1 (de) | 1993-11-03 | 2004-08-15 | Clarion Pharmaceuticals Inc | Hämostatisches pflaster |
DE69430054T2 (de) | 1993-12-30 | 2002-10-24 | Nitta Gelatin Inc., Osaka | Verfahren zum einbetten von tierkulturzellen |
FR2715309B1 (fr) | 1994-01-24 | 1996-08-02 | Imedex | Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé. |
US5441491A (en) | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Verschoor; Jacob | Method and composition for treating biopsy wounds |
DE4407875C2 (de) | 1994-03-04 | 1996-04-04 | Ankerpharm Gmbh Ankerwerk Rudo | Medizinischer Schwamm aus biologisch resorbierbaren Materialien, Verfahren und Vorrichtung zu dessen Herstellung |
JP2896235B2 (ja) | 1994-03-18 | 1999-05-31 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 局所フィブリノーゲン複合体 |
ITPD940054A1 (it) | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
US5674275A (en) | 1994-04-06 | 1997-10-07 | Graphic Controls Corporation | Polyacrylate and polymethacrylate ester based hydrogel adhesives |
US5531759A (en) | 1994-04-29 | 1996-07-02 | Kensey Nash Corporation | System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating |
CA2146090C (en) | 1994-05-10 | 1998-11-24 | Mark E. Mitchell | Apparatus and method of mixing materials in a sterile environment |
JP3107726B2 (ja) | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | 水膨潤性高分子ゲル |
US5658592A (en) | 1994-05-13 | 1997-08-19 | Kuraray Co., Ltd. | Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane |
DK0760644T3 (da) | 1994-05-23 | 1998-12-14 | Liposome Co Inc | Anordning til fremstilling af formuleringer |
US5462860A (en) | 1994-06-06 | 1995-10-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Conditioned culture medium for rapid growth and detection of microbes |
GB9415739D0 (en) | 1994-07-30 | 1994-09-21 | Scimat Ltd | Gel wound dressing |
US5599735A (en) | 1994-08-01 | 1997-02-04 | Texas Instruments Incorporated | Method for doped shallow junction formation using direct gas-phase doping |
US5516532A (en) | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Children's Medical Center Corporation | Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation |
US5588745A (en) | 1994-09-02 | 1996-12-31 | Howmedica | Methods and apparatus for mixing bone cement components using an evacuated mixing chamber |
US5931165A (en) | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
JP2858087B2 (ja) | 1994-09-19 | 1999-02-17 | グンゼ株式会社 | 組織培養用基材及び組織培養法 |
AU1287895A (en) | 1994-10-03 | 1996-04-26 | Otogen Corporation | Differentially biodegradable biomedical implants |
FR2726571B1 (fr) | 1994-11-03 | 1997-08-08 | Izoret Georges | Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US5804203A (en) | 1994-12-21 | 1998-09-08 | Cosmederm Technologies | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
DE69629010T2 (de) | 1995-01-16 | 2004-04-15 | Baxter International Inc., Deerfield | Selbsttragende flächengebilde aus vernetztem fibrin zur hemmung von postoperativen adhäsionen |
US5698213A (en) | 1995-03-06 | 1997-12-16 | Ethicon, Inc. | Hydrogels of absorbable polyoxaesters |
US5580923A (en) | 1995-03-14 | 1996-12-03 | Collagen Corporation | Anti-adhesion films and compositions for medical use |
US5876372A (en) | 1995-03-22 | 1999-03-02 | Abbott Laboratories | Syringe system accomodating seperate prefilled barrels for two constituents |
DE19513666C1 (de) | 1995-04-11 | 1996-11-28 | Behringwerke Ag | Vorrichtung zum Zusammenführen einer ersten flüssigen und einer zweiten festen oder flüssigen Komponente mittels Unterdruck unter sterilen Bedingungen |
JP3799626B2 (ja) | 1995-04-25 | 2006-07-19 | 有限会社ナイセム | 心臓血管修復材及びその製造方法 |
US5677284A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-14 | Regen Biologics, Inc. | Charged collagen particle-based delivery matrix |
US6129761A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Reprogenesis, Inc. | Injectable hydrogel compositions |
AU5638096A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Non-biological patch for hemostasis |
DE19521324C1 (de) | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
AU7398196A (en) | 1995-10-11 | 1997-04-30 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Device and method for sealing tissue |
AU7723396A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and articles for fusing matrix layers containing non-biologic polymers to tissue |
AU7671196A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and articles for fusing matrix layers containing non-collagenous proteins to tissue |
WO1997017023A1 (en) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and articles for fusing polysaccharide-containing matrix layers to tissue |
US6464111B2 (en) | 1995-11-13 | 2002-10-15 | L'oreal | Dispenser containing a product and dispensing method |
US5752974A (en) | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
US6458889B1 (en) | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
WO1997022371A1 (en) | 1995-12-18 | 1997-06-26 | Collagen Corporation | Crosslinked polymer compositions and methods for their use |
US5748318A (en) | 1996-01-23 | 1998-05-05 | Brown University Research Foundation | Optical stress generator and detector |
WO1997029792A1 (en) | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Cohesion Corporation | Tissue sealant compositions and methods of use thereof |
US5782917A (en) | 1996-02-26 | 1998-07-21 | Sunmed, Inc. | Intramedullary bone plug |
ES2241030T3 (es) | 1996-03-20 | 2005-10-16 | Baxter Aktiengesellschaft | Preparado farmaceutico para el tratamiento de alteraciones de la coagulacion sanguinea. |
HUP9903586A3 (en) | 1996-04-04 | 2003-02-28 | Baxter Ag | Hemostatic sponge based on collagen |
US5948427A (en) | 1996-04-25 | 1999-09-07 | Point Medical Corporation | Microparticulate surgical adhesive |
WO1997041899A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Innogenetics N.V. | New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides |
WO1997044015A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
FR2749759B1 (fr) | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
US5791352A (en) | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
AU3720097A (en) | 1996-07-12 | 1998-02-09 | Baxter International Inc. | A fibrin delivery device and method for forming fibrin on a surface |
US5902832A (en) | 1996-08-20 | 1999-05-11 | Menlo Care, Inc. | Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation |
US6063061A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7320962B2 (en) | 1996-08-27 | 2008-01-22 | Baxter International Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
CA2211629A1 (en) | 1996-09-17 | 1998-03-17 | Bernard Sams | Vial connector assembly for a medicament container |
WO1998012274A1 (en) | 1996-09-23 | 1998-03-26 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
US5795330A (en) | 1996-10-10 | 1998-08-18 | Etex Corporation | Mixing device |
US7341598B2 (en) | 1999-01-13 | 2008-03-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent with protruding branch portion for bifurcated vessels |
US5863496A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-26 | Prepared Media Laboratory, Inc. | Sterile packaging |
CA2277814A1 (en) | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Cohesion Corporation | Lyophilized collagen-based biomaterials, process of preparation and uses thereof |
US6045570A (en) | 1997-02-11 | 2000-04-04 | Biointerventional Corporation | Biological sealant mixture and system for use in percutaneous occlusion of puncture sites and tracts in the human body and method |
US5782860A (en) | 1997-02-11 | 1998-07-21 | Biointerventional Corporation | Closure device for percutaneous occlusion of puncture sites and tracts in the human body and method |
US6193670B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-02-27 | Tricardia, Llc | Hemostatic agent delivery device having built-in pressure sensor |
US5905029A (en) | 1997-02-19 | 1999-05-18 | Fritz Berthold | Method for rapid hygiene testing |
CA2278586C (en) | 1997-02-20 | 2009-09-22 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
FR2759980A1 (fr) | 1997-02-25 | 1998-08-28 | Bras Michel | Conditionnement de deux substances destinees a etre melangees |
US5965377A (en) | 1997-03-24 | 1999-10-12 | Baystate Medical Center | Method for determining the presence of mutated BRCA protein |
US5939259A (en) | 1997-04-09 | 1999-08-17 | Schleicher & Schuell, Inc. | Methods and devices for collecting and storing clinical samples for genetic analysis |
US6117444A (en) | 1997-04-10 | 2000-09-12 | Brigham & Women's Hospital | Polyethylene glycol/microfibrillar collagen composite serves as a resorbable hemostatic agent |
US6716435B1 (en) | 1997-04-18 | 2004-04-06 | Ganeden Biotech, Inc. | Absorbent product containing absorbent structure and Bacillus coagulans |
US20020039594A1 (en) | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
ES2243000T3 (es) | 1997-06-03 | 2005-11-16 | Innogenetics N.V. | Nuevos medicamentos basados en polimeros compuestos de gelatina modificada con metacrilamina. |
US5908054A (en) | 1997-06-16 | 1999-06-01 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fluid dispersion and delivery assembly and method |
US5957166A (en) | 1997-06-16 | 1999-09-28 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for dispersing fluid into a material |
JP2002514960A (ja) | 1997-06-18 | 2002-05-21 | コヘージョン テクノロジーズ,インコーポレイテッド | トロンビンおよびミクロフィブリルコラーゲンを含む組成物、ならびにその調製および使用の方法 |
IT1294797B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
US6042262A (en) | 1997-07-29 | 2000-03-28 | Stryker Technologies Corportion | Apparatus for storing, mixing, and dispensing two-component bone cement |
US6171276B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-01-09 | Pharmacia & Upjohn Ab | Automated delivery device and method for its operation |
ZA987019B (en) | 1997-08-06 | 1999-06-04 | Focal Inc | Hemostatic tissue sealants |
EP1005874B1 (en) | 1997-08-22 | 2005-05-18 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid gel, process for producing the same and medical material containing the same |
AU9111698A (en) | 1997-09-04 | 1999-03-22 | Pharmacia & Upjohn Company | A method for the evaluation of antiviral drugs |
ATE306935T1 (de) | 1997-09-16 | 2005-11-15 | Integra Lifesciences Corp | Zusammensetzung zur förderung des wachstums von duralem oder meningealem gewebe enthaltend kollagen |
US5997895A (en) | 1997-09-16 | 1999-12-07 | Integra Lifesciences Corporation | Dural/meningeal repair product using collagen matrix |
US6168788B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-01-02 | Leon Wortham | Fibrin glue without fibrinogen and biosealant compositions and methods |
GB2329840C (en) | 1997-10-03 | 2007-10-05 | Johnson & Johnson Medical | Biopolymer sponge tubes |
US6303323B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-10-16 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Detection of dysplastic or neoplastic cells using anti-MCM5 antibodies |
JPH11155951A (ja) | 1997-12-01 | 1999-06-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 減圧シリンジおよびその製造方法 |
GB9727102D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
JP3483753B2 (ja) | 1997-12-29 | 2004-01-06 | タキロン株式会社 | 生体内分解吸収性可塑性粘着物 |
US6099952A (en) | 1998-02-18 | 2000-08-08 | Xomed Surgical Products, Inc. | Medical sponge having mucopolysaccharide coating |
WO1999044672A1 (en) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Baxter International Inc. | Turbulence mixing head for a tissue sealant applicator and spray head for same |
AUPP223498A0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-02 | Southcorp Australia Pty Ltd | A container |
AU2900599A (en) | 1998-03-10 | 1999-09-27 | Baxter International Inc. | Thrombin preparation and products and fibrin sealant methods employing same |
US6179872B1 (en) | 1998-03-17 | 2001-01-30 | Tissue Engineering | Biopolymer matt for use in tissue repair and reconstruction |
US6092543A (en) | 1998-03-18 | 2000-07-25 | Roh; Warren E. | Protective cover for a baby carrier which provides sun, insect, and impact protection |
US20020025921A1 (en) | 1999-07-26 | 2002-02-28 | Petito George D. | Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells |
EP1067910B1 (en) | 1998-04-03 | 2004-05-26 | Egalet A/S | Controlled release composition |
US20020061842A1 (en) | 1998-04-10 | 2002-05-23 | Octapharma Ag | Method for sterilizing a native collagen in liquid medium, sterile native collagen obtained, compositions containing it and uses |
US6200328B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-03-13 | Sub Q, Incorporated | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
US6056970A (en) | 1998-05-07 | 2000-05-02 | Genzyme Corporation | Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
US6334865B1 (en) | 1998-08-04 | 2002-01-01 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Percutaneous tissue track closure assembly and method |
US6613070B2 (en) | 1998-08-04 | 2003-09-02 | Baxter International Inc. | System and method for sealing vascular penetrations with hemostatic gels |
JP2003521270A (ja) | 1998-08-04 | 2003-07-15 | フュージョン メディカル テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 経皮組織路閉塞アセンブリおよび方法 |
US6274090B1 (en) | 1998-08-05 | 2001-08-14 | Thermogenesis Corp. | Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby |
MXPA01001510A (es) | 1998-08-10 | 2003-08-20 | Fibrogen Inc | Composiciones hemostaticas de colageno tipo i y tipo iii para usarse como sellador vascular y vendaje para heridas. |
US20020015724A1 (en) | 1998-08-10 | 2002-02-07 | Chunlin Yang | Collagen type i and type iii hemostatic compositions for use as a vascular sealant and wound dressing |
AU1617800A (en) | 1998-11-12 | 2000-05-29 | Polymer Biosciences, Inc. | Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis |
US6110484A (en) | 1998-11-24 | 2000-08-29 | Cohesion Technologies, Inc. | Collagen-polymer matrices with differential biodegradability |
US6361551B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-03-26 | C. R. Bard, Inc. | Collagen hemostatic fibers |
US6454787B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-09-24 | C. R. Bard, Inc. | Collagen hemostatic foam |
US6328229B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-11 | Cohesion Technologies, Inc. | Low volume mixing spray head for mixing and dispensing of two reactive fluid components |
DE59902496D1 (de) | 1998-12-23 | 2002-10-02 | Aventis Behring Gmbh | Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung |
US6283933B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-09-04 | Closure Medical Corporation | Applicator for dispensable liquids |
US6977231B1 (en) | 1999-01-21 | 2005-12-20 | Nipro Corporation | Suturable adhesion-preventing membrane |
US6862470B2 (en) | 1999-02-02 | 2005-03-01 | Senorx, Inc. | Cavity-filling biopsy site markers |
US6638538B1 (en) | 1999-02-19 | 2003-10-28 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid gel composition, process for producing the same, and medical material containing the same |
AU780367B2 (en) | 1999-04-14 | 2005-03-17 | Ganeden Biotech, Inc. | Methods for inhibiting microbial infections associated with sanitary products |
US6312725B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-11-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Rapid gelling biocompatible polymer composition |
EP1053758A1 (de) | 1999-05-19 | 2000-11-22 | Resorba Chirurgisches Nahtmaterial Franz Hiltner GmbH & Co. | Bioabsorbierbares Implantat |
US6544541B1 (en) | 1999-06-02 | 2003-04-08 | Cardiovascular Solutions, Inc. | Devices and compounds for treating arterial restenosis |
US6472162B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-10-29 | Thermogenesis Corp. | Method for preparing thrombin for use in a biological glue |
US20020019062A1 (en) | 1999-06-18 | 2002-02-14 | Peter Lea | Assay devices |
AU7084300A (en) | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions that form interpenetrating polymer networks for use as high strength medical sealants |
US6312474B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-11-06 | Bio-Vascular, Inc. | Resorbable implant materials |
US6221109B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-04-24 | Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie | Method of protecting spinal area |
JP2003512097A (ja) | 1999-10-15 | 2003-04-02 | ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 骨形成蛋白のデリバリーのための処方 |
JP2001199903A (ja) | 1999-11-09 | 2001-07-24 | Eizo Mori | 核酸含有複合体 |
US20030040701A1 (en) | 1999-12-28 | 2003-02-27 | Dalmose Asger Lau | Dual chamber syringe with a dual function piston |
WO2001054735A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Orthogene, Inc. | Gel-infused sponges for tissue repair and augmentation |
US20030095993A1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-22 | Hanne Bentz | Gel-infused sponges for tissue repair and augmentation |
IT1317832B1 (it) | 2000-02-15 | 2003-07-15 | Eurores S R L | Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sueapplicazioni terapeutiche. |
WO2001060424A2 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Regeneration Technologies, Inc. | Implantable tissues infused with growth factors and other additives |
US7220276B1 (en) | 2000-03-06 | 2007-05-22 | Surmodics, Inc. | Endovascular graft coatings |
JP4580610B2 (ja) | 2000-04-04 | 2010-11-17 | リンテック株式会社 | 粘着力測定装置 |
CN1114728C (zh) | 2000-04-21 | 2003-07-16 | 中国石油化工集团公司 | 止血纤维及其制造方法 |
EP1149906A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Pliva, Farmaceutska, Industrija, Dionicko Drustvo | Thrombopoietin receptor modulating peptide |
WO2001082863A2 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
WO2001097826A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Hemostatic compositions, devices and methods |
AT411326B (de) | 2000-06-20 | 2003-12-29 | Biering Wolfgang | Hämostatische collagen-pellets |
AT412445B (de) | 2000-06-20 | 2005-03-25 | Biering Wolfgang | Flüssiges collagen-hämostatikum |
NZ523831A (en) | 2000-07-13 | 2005-10-28 | Invitrogen Corp | Methods and compositions for rapid protein and peptide extraction and isolation using a lysis matrix |
US6554903B1 (en) | 2000-07-19 | 2003-04-29 | Nylok Corporation | Unitary spray nozzle |
US20030032143A1 (en) | 2000-07-24 | 2003-02-13 | Neff Thomas B. | Collagen type I and type III compositions for use as an adhesive and sealant |
EP1305064B1 (en) | 2000-07-28 | 2008-04-23 | Anika Therapeutics Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
US6890342B2 (en) | 2000-08-02 | 2005-05-10 | Loma Linda University | Method and apparatus for closing vascular puncture using hemostatic material |
IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
WO2002022059A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Virginia Commonwealth University | Treatment for high pressure bleeding |
MXPA03002414A (es) | 2000-09-18 | 2004-07-08 | Organogenesis Inc | Protesis con injerto de hoja plana tratada por bioingenieria y su uso. |
US6364519B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-02 | Smith & Nephew, Inc. | Bone cement system |
US6458380B1 (en) | 2000-11-09 | 2002-10-01 | Richard Leaderman | Dressing and preparation delivery system |
US6635272B2 (en) | 2000-11-09 | 2003-10-21 | Richard N. Leaderman | Wound dressing and drug delivery system |
US20030009194A1 (en) | 2000-12-07 | 2003-01-09 | Saker Mark B. | Tissue tract sealing device |
US20020082620A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Elaine Lee | Bioactive materials for aneurysm repair |
US7041868B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Bioabsorbable wound dressing |
US20020164322A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-11-07 | Alfred Schaufler | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge |
AU2002255220B2 (en) | 2001-01-25 | 2007-05-31 | Topaz Investment As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US6733774B2 (en) | 2001-01-25 | 2004-05-11 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
CA2438047A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Hildegard M. Kramer | Biocompatible fleece for hemostasis and tissue engineering |
US8187625B2 (en) | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
TW526069B (en) | 2001-04-10 | 2003-04-01 | Sod Conseils Rech Applic | Injection device |
US6685745B2 (en) | 2001-05-15 | 2004-02-03 | Scimed Life Systems, Inc. | Delivering an agent to a patient's body |
BR0102637A (pt) | 2001-05-17 | 2003-02-25 | Johnson & Johnson Ind Com | Curativo adesivo |
US20050271737A1 (en) | 2001-06-07 | 2005-12-08 | Chinea Vanessa I | Application of a bioactive agent to a substrate |
US6962715B2 (en) | 2001-10-24 | 2005-11-08 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and dosage form for dispensing a bioactive substance |
US7371403B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-05-13 | Providence Health System-Oregon | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
US6676987B2 (en) | 2001-07-02 | 2004-01-13 | Scimed Life Systems, Inc. | Coating a medical appliance with a bubble jet printing head |
AU2002300450B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-04-05 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Collagen Carrier of Therapeutic Genetic Material, and Method |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
ATE381924T1 (de) | 2001-09-21 | 2008-01-15 | Egalet As | Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol |
JP4668510B2 (ja) | 2001-09-29 | 2011-04-13 | 持田製薬株式会社 | 可撓性容器入り局所止血用医薬組成物 |
JP4112851B2 (ja) | 2001-11-27 | 2008-07-02 | テルモ株式会社 | 2室型プレフィルドシリンジ |
ATE448808T1 (de) | 2001-12-21 | 2009-12-15 | Ferrosan As | Hämostatische garnitur, verfahren zum zubereiten eines hämostatischen mittels und verfahren zur blutstillung |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
EP1477119A4 (en) | 2002-02-20 | 2009-06-10 | Next21 Kk | METHOD OF DRUG DELIVERY |
CA2476656C (en) | 2002-02-21 | 2008-11-25 | Encelle, Inc. | Immobilized bioactive hydrogel matrices as surface coatings |
WO2003079985A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Carnegie Mellon University | Method and apparatus for preparing biomimetic scaffold |
WO2003094983A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) | Resorbierbare pharmazeutische formulierung zur kontinuierlichen thrombinfreisetzung |
US7670623B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-03-02 | Materials Modification, Inc. | Hemostatic composition |
US20050137512A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Campbell Todd D. | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
US20040120993A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Guanghui Zhang | Hemostatic wound dressing and fabric and methods of making and using same |
US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
ATE487470T1 (de) | 2002-09-11 | 2010-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse |
GB2393120A (en) | 2002-09-18 | 2004-03-24 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Compositions for wound treatment |
JP2006515186A (ja) | 2002-09-26 | 2006-05-25 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 血管周囲ラップ |
GB2393655B (en) | 2002-09-27 | 2005-08-24 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound treatment device |
WO2004028404A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Fibrogen, Inc. | Dry tissue sealant compositions |
IL152030A0 (en) | 2002-09-30 | 2003-05-29 | Nvr Labs Ltd Neural & Vascular | Cohesive biopolymers comprising sulfated polysaccharides and fibrillar proteins and use thereof for tissue repair |
GB2393656B (en) | 2002-10-01 | 2005-11-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Enzyme-sensitive therapeutic wound dressings |
US7135027B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
ITPD20020271A1 (it) | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
US20040079763A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Powell Cindy Hagood | Duplex storage pouch |
IL152574A (en) | 2002-10-31 | 2009-09-22 | Transpharma Medical Ltd | A system for passing through the skin of dry items or dried medicines |
JP2004147959A (ja) | 2002-10-31 | 2004-05-27 | Nipro Corp | 2成分混合型プレフィルドシリンジ |
US20060121080A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-06-08 | Lye Whye K | Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same |
AU2003302906B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-04-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Gelatine-based materials as swabs |
US7699804B2 (en) | 2003-01-31 | 2010-04-20 | Creare Inc. | Fluid ejection system |
GB0304716D0 (en) | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Uws Ventures Ltd | Method for producing partially frozen ice-water-air mixtures |
US20040181183A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-16 | Sceusa Nicholas A. | Bandage based on the teorell-meyer gradient |
US7112713B2 (en) | 2003-03-12 | 2006-09-26 | Gelsus Research And Consulting, Inc. | Dressing based on the Teorell-Meyer gradient |
US8298581B2 (en) | 2003-03-26 | 2012-10-30 | Egalet A/S | Matrix compositions for controlled delivery of drug substances |
US7051654B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-05-30 | Clemson University | Ink-jet printing of viable cells |
US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
ATE315413T1 (de) | 2003-06-05 | 2006-02-15 | Baxter Int | Zubereitungen zur wiederherstellung und regeneration humaner dura mater |
US20050123588A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-06-09 | Zhu Yong H. | Deployable multifunctional hemostatic agent |
US20050118238A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-06-02 | Zhu Yong H. | Deployable hemostatic agent |
US7129210B2 (en) | 2003-07-23 | 2006-10-31 | Covalent Medical, Inc. | Tissue adhesive sealant |
US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
US20060019868A1 (en) | 2004-01-30 | 2006-01-26 | Pendharkar Sanyog M | Hemostatic compositions and devices |
US20050181977A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-08-18 | Angiotech International Ag | Medical implants and anti-scarring agents |
KR100588614B1 (ko) | 2003-11-10 | 2006-06-13 | 주식회사 바이오레인 | 기포를 포함하는 유착방지제 |
PL1701701T5 (pl) | 2003-11-17 | 2021-07-26 | Btg International Limited | Sposoby otrzymywania pianki zawierającej środek sklerotyzujący |
JP2005169008A (ja) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Nipro Corp | 生体適合性材料の滅菌方法 |
US20050136112A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Oral medicament delivery system |
US7109163B2 (en) * | 2004-01-30 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Hemostatic compositions and devices |
EP1602365A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-12-07 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for topical use in form of xerogels or films and methods for production |
US20050218541A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Peng Henry T | Method of producing interpenetrating polymer network |
US20050245905A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Schmidt Steven P | Local drug-delivery system |
GB2414021A (en) | 2004-05-10 | 2005-11-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Absorbable haemostatic materials |
ES2370729T3 (es) | 2004-05-11 | 2011-12-22 | Egalet Ltd. | Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan. |
SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
WO2006009989A1 (en) | 2004-06-22 | 2006-01-26 | Zymogenetics, Inc. | Thrombin compositions |
US8119160B2 (en) | 2004-06-29 | 2012-02-21 | Ethicon, Inc. | Hemostatic compositions and devices |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
US8021684B2 (en) | 2004-07-09 | 2011-09-20 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic composition comprising hyaluronic acid |
WO2006031358A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-03-23 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses |
US20080091277A1 (en) | 2004-08-13 | 2008-04-17 | Kai Deusch | Surgical prosthesis having biodegradable and nonbiodegradable regions |
EP1812022B1 (en) | 2004-09-28 | 2014-01-15 | Atrium Medical Corporation | Stand-alone film and methods for making the same |
UA88321C2 (ru) | 2004-09-30 | 2009-10-12 | Ковалон Текнолоджиз Инк. | Неадгезивные эластичные желатиновые матрицы |
ES2226587B1 (es) | 2004-10-22 | 2005-12-16 | Probitas Pharma, S.A. | Composicion de trombina estable. |
CA2588888A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Duoject Medical Systems Inc. | Cartridge, device and method for pharmaceutical storage, mixing and delivery |
ES2313445T3 (es) | 2004-12-14 | 2009-03-01 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Procedimiento de la preparacion de armazones polimericos bi- y tri-dimensionales. |
JP2006296896A (ja) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Tohoku Univ | コラーゲン薄膜シート、その製造方法、それを用いた再建方法、および自己組織再生誘導型人工皮膚・粘膜 |
US20060255053A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Empire Industrial Corp. | Sealable container |
CA2611081C (en) | 2005-06-03 | 2016-05-31 | Egalet A/S | A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium |
US20060282138A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Ohshin Mlp Co., Ltd. | Exothermic structure that is directly applied to skin |
WO2007001926A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Low-swelling hydrogel sealants for wound repair |
JP4421542B2 (ja) | 2005-09-29 | 2010-02-24 | 株式会社東芝 | 燃料電池システム用触媒構造体および燃料電池システム |
US20070086958A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
US8166909B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-05-01 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for applying coatings |
US20070264130A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-11-15 | Phluid, Inc. | Infusion Pumps and Methods for Use |
EP1993633B1 (en) | 2006-02-09 | 2016-11-09 | Deka Products Limited Partnership | Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly |
US20070250007A1 (en) | 2006-04-23 | 2007-10-25 | Nilimedix Ltd. | Drug Delivery Device With Air Pressure Spring And Safety Valve |
US9114194B2 (en) | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
US8496953B2 (en) | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
AU2007249779B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-11-03 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following mechanical manipulation or sterilization |
US20090252708A1 (en) | 2006-05-18 | 2009-10-08 | Biobalance Llc | Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and uses thereof |
CN101454030B (zh) | 2006-05-31 | 2013-06-26 | 巴克斯特国际公司 | 用于脊柱外科手术中定向细胞向内生长和控制组织再生的方法 |
KR100751046B1 (ko) | 2006-07-21 | 2007-08-21 | 이가식품(주) | 수용성 키토산을 함유하는 당면의 제조방법 |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
US20080033333A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Macphee Martin | Solid dressing for treating wounded tissue |
US20080095830A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Van Holten Robert W | Method for making a dressing |
SG175690A1 (en) | 2006-11-09 | 2011-11-28 | Kci Licensing Inc | Porous bioresorbable dressing conformable to a wound and methods of making same |
CN101854960B (zh) | 2006-12-15 | 2014-06-25 | 生命连结有限公司 | 明胶-转谷氨酰胺酶止血敷料和密封材料 |
US20100143447A1 (en) | 2006-12-19 | 2010-06-10 | Ferrosan A/S | Wound or tissue dressing comprising lactic acid bacteria |
WO2008090554A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Elutex Ltd. | Modified conductive surfaces prepared by electrografting of diazonium salts |
WO2008127497A2 (en) | 2007-02-21 | 2008-10-23 | The Regents Of The University Of California | Hemostatic compositions and methods of use |
US20080311172A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-12-18 | Schapira Jay N | Programmed-release, nanostructured biological construct |
US8071090B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-12-06 | Zymogenetics, Inc. | Stabilized thrombin compositions |
US20090087569A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Fenchem Enterprises Ltd. | Methods for Preparing Highly Stable Hyaluronic Acid |
TWI461227B (zh) | 2007-10-30 | 2014-11-21 | Baxter Int | 再生生物功能性膠原生物基質用來治療內臟或體壁缺陷的用途 |
ES2877229T3 (es) | 2008-01-17 | 2021-11-16 | Becton Dickinson Co | Dispositivo que contiene fármaco |
US8642831B2 (en) | 2008-02-29 | 2014-02-04 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
CA2717571C (en) | 2008-03-03 | 2016-08-23 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | A gelatin sponge comprising an active ingredient, its preparation and use |
AU2009232000B2 (en) | 2008-04-03 | 2014-12-11 | Baxter International Inc. | Hemostatic microspheres |
CN102083412A (zh) | 2008-04-25 | 2011-06-01 | 杰伊·N·沙皮拉 | 编程释放的用于刺激组织再生用细胞植入的纳米结构生物构建体 |
DK2280751T3 (da) | 2008-05-14 | 2022-02-28 | Biolyph Llc | Reagensblandingsfremstillings- og afgivelsesanordninger og fremgangsmåder dertil |
US20100048758A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Lubricious coating composition for devices |
DE102009004828B4 (de) | 2009-01-13 | 2010-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Injektor mit verdrängbarem Stopfenteil |
JP5088342B2 (ja) | 2009-03-25 | 2012-12-05 | 三菱マテリアル株式会社 | 多孔質焼結体の製造方法 |
US20100256671A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-07 | Biomedica Management Corporation | Tissue sealant for use in noncompressible hemorrhage |
US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
AU2010262058B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-08-29 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
US8429831B2 (en) | 2009-09-04 | 2013-04-30 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Drug-eluting coatings applied to medical devices by spraying and drying to remove solvent |
US20110092918A1 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Ferrosan A/S | Malleable tip for applying an agent to a target site |
CN101756912B (zh) * | 2009-12-22 | 2011-10-19 | 北大方正集团有限公司 | 一种蛇毒凝血酶冻干粉针剂及其制备方法 |
CN102724968A (zh) | 2010-01-08 | 2012-10-10 | 普罗菲布瑞克斯公司 | 干粉血纤蛋白密封剂 |
JP2011212182A (ja) | 2010-03-31 | 2011-10-27 | Terumo Corp | プレフィルドシリンジ |
CA2801116C (en) | 2010-06-01 | 2019-02-12 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
KR20130083393A (ko) | 2010-06-01 | 2013-07-22 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
CN102917691A (zh) | 2010-06-01 | 2013-02-06 | 巴克斯特国际公司 | 用于生产干燥、稳定的止血组合物的方法 |
BR112013027567B1 (pt) * | 2011-04-27 | 2022-03-29 | Biom'up France SAS | Composição hemostática, método para preparar uma composição hemostática, composição e kit |
RU2013155713A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
CA2851321C (en) | 2011-10-11 | 2020-07-07 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
ES2938566T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
JP6195567B2 (ja) | 2011-10-11 | 2017-09-13 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 止血組成物 |
US20130108671A1 (en) * | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
CA2865349C (en) | 2012-03-06 | 2021-07-06 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
BR112015012985B8 (pt) | 2012-12-07 | 2020-04-14 | Baxter Healthcare Sa | método para preparar uma espuma líquida hemostática farmacêutica, combinação de produto, espuma líquida hemostática farmacêutica transiente, kit para produzir uma espuma líquida hemostática farmacêutica transiente, e, uso de uma preparação farmacêutica |
BR112015030612B1 (pt) | 2013-06-21 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
CN107771093B (zh) | 2015-07-03 | 2021-06-15 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器 |
IL242984A0 (en) | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
-
2014
- 2014-12-10 EP EP18187454.6A patent/EP3470094B1/en active Active
- 2014-12-10 CA CA2928963A patent/CA2928963C/en active Active
- 2014-12-10 CN CN201480066866.0A patent/CN105828844B/zh active Active
- 2014-12-10 JP JP2016525873A patent/JP6489485B2/ja active Active
- 2014-12-10 US US15/102,994 patent/US10111980B2/en active Active
- 2014-12-10 BR BR112016013322-6A patent/BR112016013322B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-10 AU AU2014361291A patent/AU2014361291B2/en active Active
- 2014-12-10 EP EP14828009.2A patent/EP3079731B1/en active Active
- 2014-12-10 RU RU2016125870A patent/RU2678592C1/ru active
- 2014-12-10 WO PCT/DK2014/050421 patent/WO2015086028A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-09-12 US US16/129,334 patent/US11103616B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000076533A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
WO2005072700A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ferrosan A/S | Haemostatic sprays and compositions |
WO2009020612A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112016013322B1 (pt) | 2020-07-21 |
US20160354512A1 (en) | 2016-12-08 |
BR112016013322A2 (pt) | 2017-08-08 |
CA2928963A1 (en) | 2015-06-18 |
CN105828844B (zh) | 2019-09-27 |
JP6489485B2 (ja) | 2019-03-27 |
EP3079731A1 (en) | 2016-10-19 |
WO2015086028A1 (en) | 2015-06-18 |
AU2014361291A1 (en) | 2016-06-02 |
US10111980B2 (en) | 2018-10-30 |
CA2928963C (en) | 2020-10-27 |
EP3470094B1 (en) | 2020-07-22 |
US20190015546A1 (en) | 2019-01-17 |
US11103616B2 (en) | 2021-08-31 |
CN105828844A (zh) | 2016-08-03 |
AU2014361291B2 (en) | 2017-11-30 |
EP3470094A1 (en) | 2019-04-17 |
EP3079731B1 (en) | 2018-08-08 |
JP2017507897A (ja) | 2017-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2636240C2 (ru) | Сухая гемостатическая композиция | |
RU2678592C1 (ru) | Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию | |
US10595837B2 (en) | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same | |
RU2715235C2 (ru) | Сухая композиция для использования при гемостазе и заживлении ран |