JP6489485B2 - 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 - Google Patents

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Description

本開示は、止血および/または創傷治癒における使用に適切な乾燥組成物であって、この乾燥組成物が、1つ以上のポリオール類を含み、かつ水性媒体の添加の際に自発的にペーストを形成する乾燥組成物に関する。この組成物はさらに、アルブミンのような押し出し増強因子を含む。この開示はさらに、上記乾燥組成物を調製する方法、および上記組成物の使用に関する。
コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系止血材料は、外科処置用に、固形スポンジ状でおよび固めていないかまたは詰めていない粉末型として市販されている。この固めていないか、または詰めていない粉末を流体(生理食塩水またはトロンビンなど)と混合すれば、混合条件および材料の相対比に応じて、びまん性出血の場合、特に、でこぼこした表面または手の届きにくい領域で用いる止血性組成物として有用であるペーストまたはスラリーが形成され得る。
従来の止血性ペーストは、固めていない粉末と液体とを機械的に振盪混合して、均一な組成物とすることにより、使用時点で調製する。粉末と流体との混合は、ビーカーなどの容器中で行ってもよい。そのような混合では、粉末をそれが最初に入っていた容器からビーカーに移し、粉末の入ったビーカーに流体を加え、次いで混合物を混練してペーストを形成する必要がある。そのようにしてペーストを形成して初めて、ペーストを送達手段またはアプリケーター(例えばシリンジ)に入れて、創傷に塗布してもよい。
特許文献1は、粉末型の止血剤(ゼラチン粉末など)を一定量含有する容器に関する。適切な量の液体を添加する際に、蓋を閉じて容器を震盪することで、容器内での機械的混合を行う。次いで、得られるパテ様止血性ペーストを容器から取り出して患者に塗布することで、止血を促進してもよい。
あるいは、1本目のシリンジ(シリンジI)に固めていないゼラチン粉末を、2本目のシリンジ(シリンジII)に液体を、予め入れておく試みがなされている。ペーストを作る場合、ルアーロックを介してシリンジIとIIを連結して、シリンジIIの溶液をシリンジIに押し込む。シリンジIとIIの間で溶液と粉末を繰り返して行き来させようと努めることで、均質なペーストが形成されるかもしれないが、形成されなくてもよい。手術状況では、シリンジに入った粉末および液体の混合が不十分なせいで、最適な粉末:液体の比になっている止血性ペーストが得られない場合が多い。たとえ、そのような混合方法でペーストを上手く形成できるとしても、ペーストを形成するのに必要な時間および機械的労力は、望ましくないばかりか、許容できないことさえあり得る。また、そのような混合法は、ペーストの最終密度に影響を及ぼす可能性があり(混合しすぎるとペーストの密度が落ちる場合がある)、そのため、その都度ペーストのコンシステンシーには一貫性がない。
Floseal Haemostatic Matrix(Baxter)は、止血ゼラチンペーストを作成するキットである。このゼラチンペーストは、最初にトロンビン溶液を作り、次いでゼラチンマトリクス・トロンビン溶液の混合物を、つないだ2つのシリンジの間で、合計で少なくとも20回行き来させることにより、生成される。次いで、このペーストをシリンジから直接患者に塗布して、止血を促進してもよい。
同様に、Surgiflo(登録商標)Haemostatic Matrix(Ethicon)は、トロンビンを含む止血ゼラチンペーストを作成するキットであり、このペーストは、ゼラチンマトリクス・トロンビン溶液の混合物を、つないだ2つのシリンジの間で、合計で少なくとも6回行き来させることにより、調製される。
特許文献2は、流動性の止血性ペーストを形成させるために必要な機械力および時間が少なくなるように、水性液体をより吸収しやすくした止血性ペーストを調製する方法に関する。特許文献2のペーストは、圧縮した止血粉末粒子から調製されるものであり、そしてペーストを調製するためには、そのペーストを、つないだシリンジの間で、合計で少なくとも5回行き来させなければならない。
特許文献3は、凝固誘導剤(トロンビンなど)および生体適合性ポリマー(ゼラチンなど)を含む乾燥止血性組成物を作るプロセスに関する。凝固誘導剤と生体適合性ポリマーとを混合してペーストを形成し、このペーストを凍結乾燥させる。得られる乾燥組成物を、その組成物を移すことおよび先に述べたとおり、希釈剤を、つないだ2つのシリンジの間で、合計で少なくとも20回行き来させることにより、再構成する。
混合手順および操作は、時間がかかり、かつ止血性ペーストの滅菌を損なう可能性がある。そのような望ましくない混合の要件の必要性を省いた止血性組成物を提供することができたら望ましいであろう。
特許文献4は、流動性ペーストを形成するために自然に、すなわち、水性媒体の添加の際になんら混合を必要とすることなく再構成する、創傷治癒および止血性の使用に適切な乾燥ペースト組成物を開示している。この乾燥組成物は、架橋された生体適合性ポリマー,1つ以上のポリオール類および水性媒体を混合して、ペーストを調製すること、次いで、そのペーストを凍結乾燥して、乾燥組成物を得ることによって調製される。
特許文献5は、上記組成物が押し出し増強因子を含む、ゼラチンペーストを開示している。アルブミンなどの押し出し増強因子を、適切な量で提供することで、より高いゼラチン濃度の使用が可能になり、これが次に、このような生成物の止血性特性を改善し得ることが示される。WO2013/060770は、その全体が参照によって援用される。
従来の流動性ペースト生成物よりもシリンジから押し出すのが容易である、自然に再構成する乾燥ペースト組成物を提供することが望ましいであろう。シリンジから容易に押し出すことの可能な能力を保持している、従来の流動性ペーストよりも高濃度のポリマー(例えば、ゼラチン)を有する自然に再構成する乾燥ペースト組成物を提供することも望ましいであろう。
国際公開第03/055531号パンフレット 米国特許出願公開第2005/0284809号明細書 国際公開第2011/151400号パンフレット 国際公開第2013/185776号パンフレット 国際公開第2013/060770号パンフレット
本発明の開示は、適切な量の水性媒体の添加の際に、止血および創傷治癒の手当に使用するのに適した実質的に均質なペーストを形成する、改良された乾燥組成物に関する。このペーストは、液体が添加されると自然に形成され、すなわちこのペーストを形成するのに機械撹拌は不要である。
本開示はさらに、上記乾燥組成物の調製法であって、以下の工程:
a.粉末型の生体適合性ポリマー、1つ以上のポリオール類、押し出し増強因子および水性媒体を提供する工程と、
b.上記生体適合性ポリマー、1つ以上のポリオール類、押し出し増強因子および水性媒体を混合して、ペーストを得る工程と、
c.上記ペーストを乾燥する工程と、
を包含する、方法に関する。
上記生体適合性ポリマーは、好ましくは止血および/または創傷治癒における使用に適している。
好ましくは、上記押し出し増強因子は、アルブミン、より好ましくはヒト血清アルブミンである。
上記乾燥組成物から形成されたペーストの使用も同様に、本開示に包含される。
水の相図である。この相図は、圧温度平面において、固体、液体、および気体の3つの相の間の平衡または相境界の線を示す。 実施例6の各種ポリオール類を含有する、凍結乾燥されたゼラチンペーストの平均の再構成の時間±標準偏差である。
定義
「生物活性剤」とは、インビボまたはインビトロで実証可能な、ある程度の薬理作用(有益なものである場合が多い)を提供する任意の作用剤(因子)、薬物、化合物、組成物、または混合物である。したがって、ある作用剤(因子)がヒトまたは動物の身体で細胞組織と相互作用するか、または細胞組織に影響を及ぼすならば、それは生物活性であるとみなされる。本明細書において用いる場合、この用語はさらに、個体において局所的または全身的な作用をもたらす任意の生理学的または薬理学的活性物質を包含する。生物活性剤は、酵素などのタンパク質であってもよい。生物活性剤のさらなる例としては、限定するものではないが、オリゴ糖、多糖、必要に応じてグリコシル化されたペプチド、必要に応じてグリコシル化されたポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、脂肪酸、脂肪酸エステル、および二次代謝産物を含むか、またはそれらからなる作用剤が挙げられる。生物活性剤は、ヒトまたは他の任意の動物などの個体の処置に関連して、予防、治療のいずれで用いてもよい。
「生体適合性」とは、ある材料が、宿主になんら望ましくない局所的作用も全身作用も及ぼすことなく、その材料の目的とする機能を発揮する能力を指す。
「生物学的に吸収可能な」とは、本文脈においては、そのような粉末を形成する材料が、血流中へ輸送することが可能な大きさのより小さな分子へと身体内で分解され得ることを記述するのに用いられる用語である。上記分解および吸収により、上記粉末材料は、徐々に、塗布部位から取り除かれていく。例えば、ゼラチンは、組織のタンパク質分解酵素により分解されて、吸収可能な小さい分子となることができ、これにより、ゼラチンは、組織に塗布された場合は、典型的には、約4〜6週間の内に吸収され、出血面および粘膜に塗布された場合は、典型的には3〜5日の内に吸収される。
「押し出し増強因子」とは本明細書の開示によれば、シリンジからのペーストの押し出しを容易にし得る任意の生体適合性化合物を包含する。
「ゲル」とは、固形の、ゼリー様材料であり、柔らかく弱いものから固く強いものまで幅広い特性を有し得る。ゲルは、実質的に希薄な架橋系であると定義され、定常状態では流動性を示さない。重量で見ると、ゲルはほとんど液体であるが、それでもゲルは液体内の三次元の架橋ネットワークのおかげで固体のように振る舞う。ゲルの構造(硬度)を持たせ、粘性(粘着すること)の一因となっているのは、流体内の架橋である。このように、ゲルとは、固体が連続相となり液体が不連続相となっている、固体内の液体の分子が分散したものである。ゲルは、ペーストでもスラリーでもない。
「止血」とは、出血の減少または停止を引き起こすプロセスである。止血は、血液が身体または血管の外側に存在すると生じるものであり、かつ出血および失血を止めるための身体に自然に備わった反応である。止血の間、3つの段階が短時間で立て続けに起こる。血管攣縮が第一の反応であり、血管が収縮することで、失われる血液を減らそうとする。第二段階では、血小板の栓が形成され、血小板は互いにくっついて、血管壁の破損を覆う一時的なシールを形成する。第三の最終段階は、凝固または凝血と呼ばれる。凝固は、血小板の栓を、「分子糊」として作用するフィブリン糸で補強する。
本発明による「止血剤」は、生物学的に吸収可能な材料である。適切な生物学的に吸収可能な材料の例としては限定するものではないが、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、およびそれらの混合物が挙げられる。
「国際単位(IU)」。薬理学において、国際単位とは、生物活性または作用に基づいて、物質の量を測定する単位である。国際単位は、IU、UI、またはIEと略記される。国際単位は、ビタミン、ホルモン、ある種の医薬、ワクチン、血液製剤、および同様な生物活性物質を定量するのに用いられる。
本開示による「ペースト」とは、練り歯磨きのように、展性のあるパテ様コンシステンシーを有する。ペーストは、微粉砕固体/粉末型固体と液体とを混合した粘りのある流体混合物である。ペーストとは、十分に大きな負荷または応力がかかる(このポイントでペーストは流体のように流れ、すなわちペーストは流動性である)までは固体のように振る舞う物質である。ペーストは、典型的には、母体をなす流体中の顆粒状材料の懸濁物からなる。個々の粒子は、浜辺の砂のように互いに密集しあって、無秩序なガラス状または非晶質性構造を形成し、これがペーストにそれらの固体状の特性を与えている。この「互いに密集している」ことによって、ペーストの最も珍しい特性のいくつかがもたらされている;これにより、ペーストは脆い物質の特性を示すようになる。ペーストは、ゲル/ゼリーではない。「スラリー」は、粉末/微粉砕固体と液体(通常は水)との流体混合物である。スラリーは、いろいろな点で、粘りのある流体のように振る舞い、重力に従って流れ、粘性がそれほど高くなければポンプでくみ上げることができる。スラリーは、薄いペーストと見なしてもよく、すなわち、スラリーは一般に、ペーストよりも多くの水を含有する。
「パーセンテージ」。特に記載が無いかぎり、パーセンテージはw/wである。
「自然な、自発性」。「自然な」という用語は、内在する力または原因により生じる現象を記述するのに用いられ、この現象は、外部の作用剤または刺激と無関係であり、短期間のうちに、すなわち好ましくは約30秒未満、より好ましくは約20秒未満、さらにより好ましくは約10秒未満、または約5秒未満で起こるものである。
詳細な説明
本開示は、適切な量の水性媒体が添加される際に、止血手当に使用するのに適した実質的に均質なペーストを形成する、乾燥組成物に関する。このペーストは、液体成分の添加の際に自然に形成され、すなわちこのようなペーストを形成するのに機械的な撹拌は不要である。
乾燥組成物は、以下の連続的工程:
a.粉末型の生体適合性ポリマー、1つ以上のポリオール類、押し出し増強因子、および水性媒体を提供する工程と、
b.生体適合性ポリマー、1つ以上のポリオール類、押し出し増強因子、および水性媒体を混合してペーストを得る工程と、
c.上記ペーストを乾燥させる工程、を包含する方法により調製してもよい。
本開示はさらに、乾燥組成物に水性媒体を添加することで調製された、止血および/または創傷治癒手当に使用するのに適したペースト、ならびに止血および/または創傷治癒を促進するためのそのペーストの使用に関する。
止血および創傷治癒の手当における使用のためのペーストの調製における、本明細書に記載のような乾燥組成物の使用もまた開示される。
本明細書に開示される乾燥組成物の利点には多数あるが、以下が挙げられる:
・ペーストを調製するのにかかる時間が短くなり、例えば出血をより早く止めることができる。
・作業工程が少なくなるので、調製中にペーストの無菌性が損なわれる危険性が低下する。
・ペースト調製が単純になるので、調製中に間違いを起こす危険性が低下する。
・毎回、最適なコンシステンシーのペーストが得られる。
・ペーストの押し出しが容易になり(例えば、シリンジから止血性ペーストを絞り出すのに必要な力が減り)、これによって止血性ペーストの塗布の正確性が向上する。
・溶液中で不安定な生物活性剤を乾燥前のペーストに添加してもよく、これによって、そのような剤が本開示の乾燥組成物中に存在する。
例えば、トロンビンを乾燥前のペーストに添加してもよく、そうすることで、時間がかかり間違いを起こしやすいトロンビン希釈工程が回避される。
上記の要因は全て、患者の安全性の向上をもたらす。
生体適合性ポリマー
本発明の開示は、粉末状の生体適合性剤(この剤を用いてペーストを作る)に関連する。次いで、ペーストを乾燥させて、止血および創傷治癒手当に使用するのに適した乾燥組成物を得る。
本開示の生体適合性ポリマーは、生物学的ポリマーであっても、非生物学的ポリマーであってもよい。適切な生物学的ポリマーとしては、タンパク質、例えばゼラチン、溶解性コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、カゼイン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、およびラミニン、またはそれらの誘導体もしくは組み合わせが挙げられる。特に好適であるのは、ゼラチンまたは溶解性の非繊維状コラーゲン、より好ましくはゼラチンの使用である。他にも適した生物学的ポリマーとして、多糖類、例えばグリコサミノグリカン、デンプン誘導体、キシラン、セルロース誘導体、ヘミセルロース誘導体、アガロース、アルギン酸塩、およびキトサン、またはそれらの誘導体もしくは組み合わせが挙げられる。適切な非生物学的ポリマーは、2つの機構、すなわち(1)ポリマー主鎖の破壊または(2)水溶性をもたらす、側鎖の分解のいずれかにより分解可能であるように選択されるであろう。非生物学的ポリマーの例としては、合成物、例えばポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリビニル樹脂、ポリラクチド・グリコリド、ポリカプロラクトン、およびポリオキシエチレン、またはそれらの誘導体もしくは組み合わせが挙げられる。異なる種類のポリマーの組み合わせも可能である。
本開示のペーストは、単一の生体適合性ポリマーを含んでもよいし、2種以上の生体適合性ポリマーの混合物を含んでもよい。
1つの実施形態において、生体適合性ポリマーは、生物学的に吸収可能である。適切な生物学的に吸収可能な材料の例としては、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサン、アルギン酸塩、セルロース、酸化セルロース、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。それらの様々な形、例えば直鎖型または架橋型、塩、エステルなどの形態も、本発明では考慮に入れていることが理解されよう。
本開示の好適な実施形態において、生物学的に吸収可能な材料とはゼラチンである。ゼラチンの生物学的吸収性は高いので、ゼラチンが好適である。さらに、ゼラチンは、生体適合性が高く、これは、血流に入った場合、またはヒトの組織と長期間接触した場合に、ヒトなどの動物に対して無毒であることを意味する。
ゼラチンは、典型的には、ブタ原料に由来するが、ウシまたは魚原料など、他の動物原料に由来するものでもよい。ゼラチンは、合成されたもの、すなわち組換え手段により作られたものであってもよい。
好ましい実施形態において、ポリマーは架橋されている。
化学的架橋法および物理的架橋法の両方を含む、当業者に既知の任意の適切な架橋法を用いてもよい。
本開示の一実施形態において、ポリマーは、乾燥加熱などの物理的手段によって架橋されている。乾燥加熱処理は、通常、100℃〜250℃、例えば、約110℃〜約200℃の温度で行われる。詳細には、この温度は、110〜160℃の範囲、例えば、110〜140℃の範囲、または120〜180℃の範囲、または130〜170℃の範囲、または130〜160℃の範囲、または120〜150℃の範囲であってもよい。架橋を行う時間は、当業者により最適化されてもよく、通常は、約10分間〜約12時間、例えば約1時間〜約10時間、例えば約2時間〜約10時間、例えば約4時間〜約8時間、例えば約5時間〜約7時間、例えば約6時間の期間である。
適切な化学的架橋剤の例としては、限定するものではないが、アルデヒド類、具体的にはグルタルアルデヒドおよびホルムアルデヒド、アシルアジド、カルボジイミド類、ジイソシアン酸ヘキサメチレン、ポリエーテルオキシド、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル、タンニン酸、アルドース糖、例えばD−フルクトース、ゲニピン、および色素を利用した光酸化が挙げられる。具体的な化合物としては、限定するものではないが、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、ジチオビス(プロパン酸ジヒドラジド)(DTP)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミド(EDAC)が挙げられる。
一実施形態では、粉末型の生体適合性ポリマーは、架橋されたスポンジから得られる。生体適合性ポリマーは、例えば、ゼラチンまたはコラーゲンが架橋したスポンジ、詳細にはゼラチンが架橋したスポンジ(市販のスポンゴスタン(Spongostan)(登録商標)スポンジおよびスルギフォーム(Surgifoam)(登録商標)スポンジなど)から得てもよい。架橋したスポンジを、当該分野で既知の方法(例えば、高性能ミキサーでの回転床、押出、顆粒化、および処理、または粉砕(例えば、ハンマーミルまたは遠心ミルの使用による)により微粒子化して、粉末型の架橋生体適合性ポリマーを得る。
Ethicon製のスポンゴスタン(Spongostan)(登録商標)/スルギフォーム(Surgifoam)(登録商標)は、ゼラチン系の架橋した吸収性止血スポンジである。このスポンジは、1gあたり>35gの血液を吸収し、4〜6週間内に、ヒトの体内に完全に吸収される。
架橋した粉末粒子は、一実施形態において、大きさが約1000ミクロン未満であり、すなわち1×1mmのふるいを通過できる。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約10%〜約60%の生体適合性ポリマー、例えば約10%〜約50%の生体適合性ポリマー、例えば約10%〜約40%の生体適合性ポリマーなど、例えば約10%〜約30%の生体適合性ポリマー、例えば約12%〜約25%の生体適合性ポリマーなど、例えば約14%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば約15%〜約25%の生体適合性ポリマーなど、例えば約16%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば約17%〜約20%の生体適合性ポリマーなど、例えば約18%〜約20%の生体適合性ポリマーを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、10%超の生体適合性ポリマー、例えば15%超の生体適合性ポリマーなど、例えば16%超の生体適合性ポリマー、例えば17%超の生体適合性ポリマーなど、例えば18%超の生体適合性ポリマー、例えば19%超の生体適合性ポリマーなど、例えば20%超の生体適合性ポリマーを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、40%未満の生体適合性ポリマー、例えば30%未満の生体適合性ポリマーなど、例えば25%未満の生体適合性ポリマー、例えば20%未満の生体適合性ポリマーなどを含む。
好適な実施形態において、乾燥前のペーストは、約10%〜約30%の生体適合性ポリマー、より好ましくは約15%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば約20%の生体適合性ポリマーなどを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約15%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば、約16%〜約20%の生体適合性ポリマーなど、例えば、約17%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば約18%〜約20%の生体適合性ポリマーなどを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約20%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば、約21%〜約25%の生体適合性ポリマーなど、例えば、約22%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば約23%〜約25%の生体適合性ポリマーなどを含む。
乾燥後、上記組成物は、約40%〜80%の生体適合性ポリマー、例えば約45%〜80%の生体適合性ポリマーなど、例えば約50%〜80%の生体適合性ポリマー、例えば約55%〜80%の生体適合性ポリマーなどを含む。
一実施形態において、上記組成物は、乾燥後、約40%〜80%の生体適合性ポリマー、例えば約45%〜75%の生体適合性ポリマーなど、例えば約50%〜70%の生体適合性ポリマーを含む。
一実施形態において、本開示の乾燥組成物は、約30%超の生体適合性ポリマー、例えば約40%超の生体適合性ポリマーなど、例えば約45%超の生体適合性ポリマー、例えば約50%超の生体適合性ポリマーなど、例えば約55%超の生体適合性ポリマー、例えば約60%超の生体適合性ポリマーなど、例えば約65%超の生体適合性ポリマー、例えば約70%超の生体適合性ポリマーなど、例えば約75%超の生体適合性ポリマー、例えば約80%超の生体適合性ポリマーなどを含む。
一実施形態において、本開示の乾燥組成物は、約80%未満の生体適合性ポリマー、例えば約70%未満の生体適合性ポリマーなど、例えば約65%未満の生体適合性ポリマー、例えば約60%未満の生体適合性ポリマーなど、例えば約55%未満の生体適合性ポリマー、例えば約50%未満の生体適合性ポリマーなどを含む。
水性媒体
本開示の水性媒体は、当業者に公知の止血用途に適したペーストを調製するのに適する任意の水性媒体、例えば水、生理食塩水、塩化カルシウム溶液、または緩衝化水性媒体であってもよい。水は、WFI(注射用水)であってもよい。再構成されたペースト生成物の等張性が、ヒトまたは動物の被験体に用いるのに適するように、水性媒体を選択する。
本発明の水性媒体は、一実施形態において、生理食塩水である。
本開示の水性媒体は、一実施形態において、塩化カルシウム溶液である。
他の実施形態において、上記水性媒体は水である。
上記水性媒体はまた、止血性ペーストに用いるのに適した緩衝化水性媒体であってもよい。当業者に既知の任意の適切な緩衝剤には、例えば以下からなる群より選択される1つ以上の緩衝剤を用いてもよい:クエン酸ナトリウム;クエン酸、クエン酸ナトリウム;酢酸、酢酸ナトリウム;K2HPO4、KH2PO4;Na2HPO4、NaH2PO4;CHES;ホウ砂、水酸化ナトリウム;TAPS;ビシン;トリス;トリシン;TAPSO;HEPES;TES;MOPS;PIPES;カコジル酸塩;SSC;MES、など。緩衝化水性媒体のpHは、ヒト用の止血性ペーストを作るのに適していなければならず、当業者が決めてもよい。
水性媒体の量は、適切なコンシステンシーのペーストが形成されるように、生体適合性ポリマーの量に対して調整される。製造を最適化するために、最終の再構成されたペースト組成物で望ましい乾燥の前に、ペーストに加える水は、ペーストができるだけ小さいスペースをとり、乾燥工程で水を取り除くのに必要なエネルギーが少なくなるように、少ないことが望ましい場合がある。従って、乾燥前のペーストは、最終の再構成されたペーストよりも水分含量が少なくてもよい。「喪失」水を、再構成の間に添加して、所望の水:生体適合性ポリマー比を有する流動性ペーストを得てもよい。
本開示のペーストは、乾燥前に、約50%〜約90%の水、例えば約55%〜約85%の水など、例えば約60%〜約80%の水、例えば約70%の水などを含む。
好ましくは、本開示のペーストは、乾燥前に、約60%〜約80%、より好ましくは約70%〜約75%の水を含む。
乾燥後、乾燥組成物は、約5%未満の水、例えば約3%未満の水など、好ましくは約2%未満の水、より好ましくは約1.5%未満の水、さらにより好ましくは約1%未満の水、さらにはそれ未満の水を含む。したがって、一実施形態において、乾燥組成物は、約0.1〜約5%の水、例えば約0.1%〜約2%の水などを含む。
一実施形態において、乾燥組成物の残留含水量は、約0.5%以下である。そのように低い残留含水量は、例えば工業用凍結乾燥装置を用いることで可能である。
乾燥後の組成物の残留含水量が低いことは、乾燥組成物で微生物が増殖する危険性を低下させるので望ましい。さらに、水性条件下で不安定な生物活性剤(例えばトロンビンなど)をこの組成物が含む場合には、残留含水量が低いことが、必須である。トロンビンが本開示の組成物中に存在する場合、乾燥組成物の残留含水量は、好ましくは水約3%未満、より好ましくは水約2%未満である。
ポリオール類
本開示に従って、組成物を乾燥する前の組成物に1つ以上のポリオール類が添加される。1つ以上のポリオール類は、水性媒体の形態で液体(水など)を添加すると、どのような種類の機械混合も撹拌も用いることなく、自然に再構成されて止血目的に最適なコンシステンシーのペーストを形成する、乾燥組成物を得る上で役割を果たす。
本明細書中で定義されるようなポリオールとは、複数のヒドロキシル官能基を有する化合物である。本明細書中で定義されるようなポリオール類としては、糖類(単糖類、二糖類、および多糖類)および糖アルコールならびにそれらの誘導体が挙げられる。
単糖類としては、限定するものではないが、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、およびリボースが挙げられる。
二糖類としては、限定するものではないが、スクロース(ショ糖)、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびセロビオースが挙げられる。
多糖類としては、限定するものではないが、デンプン、グリコーゲン、セルロース、およびキチンが挙げられる。
糖アルコールは、ポリアルコールとしても公知であり、炭水化物が水素化された形態であり、炭水化物のカルボニル基(アルデヒドまたはケトン、還元糖)が還元されて第一級または第二級ヒドロキシル基になっている(すなわちアルコール)。糖アルコール類が一般式H(HCHO)n+1Hを有するのに対し、糖類は、H(HCHO)HCOを有する。本開示の方法に用いてもよいいくつかの一般的な糖アルコール類としては、限定するものではないが、グリコール(2炭素)、グリセロール(3炭素)、エリスリトール(4炭素)、トレイトール(4炭素)、アラビトール(5炭素)、キシリトール(5炭素)、リビトール(5炭素)、マンニトール(6炭素)、ソルビトール(6炭素)、ズルシトール(6炭素)、フシトール(6炭素)、イジトール(6炭素)、イノシトール(6炭素;環状糖アルコール)、ボレミトール(7炭素)、イソマルト(12炭素)、マルチトール(12炭素)、ラクチトール(12炭素)、ポリグリシトールが挙げられる。
一実施形態において、上記組成物は単一種のポリオールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物は、2種以上のポリオール、例えば2種、3種、4種、5種、6種、またはそれより多種の異なるポリオール類を含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物は、2種のポリオール類、例えば、マンニトールとグリセロール、またはトレハロースとグリコールとを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物は、1つ以上の糖アルコール類、例えば以下からなる群より選択される1つ以上の糖アルコール類を含む:グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、およびポリグリシトール。
一実施形態において、上記組成物は、1つ以上の糖アルコール類および1つ以上の糖類、例えば1種の糖アルコールおよび1種の糖などを含む。
一実施形態において、上記組成物は、1種の糖アルコールおよび必要に応じて1つ以上の追加のポリオール類(糖アルコールでも糖でもいずれでもよい)を含む。
一実施形態において、上記組成物は糖を唯一のポリオールとして含むことはない。
本開示の一実施形態において、上記組成物はマンニトールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はソルビトールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はグリセロールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はトレハロースを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はグリコール(プロピレングリコールなど)を含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はキシリトールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はマルチトールを含む。
本開示の一実施形態において、上記組成物はソルビトールを含む。
一実施形態において、乾燥前の上記ペーストは、約1%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約1%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約1%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約1%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約1%〜約15%の1つ以上のポリオール類など、例えば約1%〜約14%の1つ以上のポリオール類など、例えば約1%〜約13%の1つ以上のポリオール類、例えば約1%〜約12%の1つ以上のポリオール類など、例えば約1%〜約11%の1つ以上のポリオール類、例えば約1%〜約10%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約2%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約2%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約18%の1つ以上のポリオール類など、例えば約2%〜約17%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約16%の1つ以上のポリオール類など、例えば約2%〜約15%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約14%の1つ以上のポリオール類など、例えば約2%〜約13%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約12%の1つ以上のポリオール類など、例えば約2%〜約11%の1つ以上のポリオール類、例えば約2%〜約10%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約3%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約18%の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%〜約17%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約16%の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%〜約15%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約14%の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%〜約13%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約12%の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%〜約11%の1つ以上のポリオール類、例えば約3%〜約10%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約5%超の1つ以上のポリオール類を含み、したがって、一実施形態において、上記乾燥前のペーストは、約5%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約18%の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%〜約17%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約16%の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%〜約15%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約14%の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%〜約13%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約12%の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%〜約11%の1つ以上のポリオール類、例えば約5%〜約10%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約6%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約6%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約18%の1つ以上のポリオール類など、例えば約6%〜約17%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約16%の1つ以上のポリオール類など、例えば約6%〜約15%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約14%の1つ以上のポリオール類など、例えば約6%〜約13%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約12%の1つ以上のポリオール類など、例えば約6%〜約11%の1つ以上のポリオール類、例えば約6%〜約10%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約10%〜約40%の1つ以上のポリオール類、例えば約10%〜約30%の1つ以上のポリオール類、例えば約10%〜約25%の1つ以上のポリオール類など、例えば約10%〜約20%の1つ以上のポリオール類、例えば約10%〜約18%の1つ以上のポリオール類など、例えば約10%〜約17%の1つ以上のポリオール類、例えば約10%〜約16%の1つ以上のポリオール類など、例えば約10%〜約15%の1つ以上のポリオール類を含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約1%超の1つ以上のポリオール類、例えば約2%超の1つ以上のポリオール類など、例えば約3%超の1つ以上のポリオール類、例えば約4%超の1つ以上のポリオール類など、例えば約5%超の1つ以上のポリオール類、例えば約6%超の1つ以上のポリオール類など、例えば約7%超の1つ以上のポリオール類、例えば約8%超の1つ以上のポリオール類など、例えば約9%超の1つ以上のポリオール類、例えば約10%超の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、乾燥前のペーストは、約20%未満の1つ以上のポリオール類、例えば約18%未満の1つ以上のポリオール類など、例えば約17%未満の1つ以上のポリオール類、例えば約16%未満の1つ以上のポリオール類など、例えば約15%未満の1つ以上のポリオール類、例えば約14%未満の1つ以上のポリオール類など、例えば約13%未満の1つ以上のポリオール類、例えば約12%未満の1つ以上のポリオール類など、例えば約11%未満の1つ以上のポリオール類、例えば約10%未満の1つ以上のポリオール類などを含む。
乾燥後、上記乾燥組成物は、約10%〜約60%の1つ以上のポリオール類、例えば約20%〜約50%の1つ以上のポリオール類など、例えば約20%〜約45%の1つ以上のポリオール類など、例えば約20%〜約40%、例えば約20%〜約35%の1つ以上のポリオール類など、例えば約20%〜約30%の1つ以上のポリオール類を含む。
一実施形態において、上記乾燥組成物は、約20%〜約60%の1つ以上のポリオール類、例えば約20%〜約50%の1つ以上のポリオール類など、例えば約20%〜約50%、例えば約20%〜約45%の1つ以上のポリオール類など、例えば約20%〜約40%、例えば約20%〜約30%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、上記乾燥組成物は、約25%〜約60%の1つ以上のポリオール類、例えば約25%〜約50%の1つ以上のポリオール類など、例えば約25%〜約45%の1つ以上のポリオール類、例えば約25%〜約40%の1つ以上のポリオール類など、例えば約25%〜約35%の1つ以上のポリオール類、例えば約25%〜約30%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、上記乾燥組成物は、約27%〜約60%の1つ以上のポリオール類、例えば約27%〜約50%の1つ以上のポリオール類など、例えば約27%〜約45%の1つ以上のポリオール類、例えば約27%〜約40%の1つ以上のポリオール類など、例えば約27%〜約35%の1つ以上のポリオール類、例えば約27%〜約30%の1つ以上のポリオール類などを含む。
一実施形態において、上記乾燥組成物は、約30%〜約60%の1つ以上のポリオール類、例えば約30%〜約50%の1つ以上のポリオール類など、例えば約30%〜約45%の1つ以上のポリオール類、例えば約30%〜約40%の1つ以上のポリオール類など、例えば約30%〜約35%の1つ以上のポリオール類を含む。
一実施形態において、上記乾燥組成物は、生体適合性ポリマーより少ないポリオールを含む、すなわち、ポリオール:生体適合性ポリマーの比は、1:1未満、例えば約0.9:1以下など、例えば約0.8:1以下、例えば約0.7:1以下など、例えば約0.6:1以下、例えば約0.5:1以下など、例えば約0.4:1以下など、例えば約0.3:1以下、例えば約0.2:1以下など、例えば約0.1:1以下である。ポリオール:生体適合性ポリマーの比は、乾燥前のペーストにおけるものと同一である。
一実施形態において、ポリオール:生体適合性ポリマーの比は、約0.1:1〜1:1;例えば約0.2:1〜1:1など、例えば約0.3:1〜1:1、例えば約0.4:1〜1:1などである。
好適な実施形態において、ポリオール:生体適合性ポリマーの比は、約0.2:1〜0.8:1;例えば約0.2:1〜0.7:1など、例えば約0.2:1〜0.6:1、例えば約0.2:1〜0.5:1などである。さらにより好ましくは、ポリオール:生体適合性ポリマーの比は、約0.3:1〜0.8:1;例えば約0.3:1〜0.7:1など、例えば約0.3:1〜0.6:1、例えば約0.3:1〜0.5:1など、例えば約0.35:1〜0.5:1、例えば約0.35:1〜0.45:1などである。
一実施形態において、上記ポリオールは、ポリエチレングリコールではない。
押し出し増強因子
特定の押し出し増強因子、例えば、適切な量のアルブミンの提供によって、例えば、それによって、例えば、シリンジからゼラチンペースト組成物を押し出すために必要な力の量が減るので、より高濃度のゼラチン使用が可能になる。より高濃度のゼラチンの使用は、やがて、このような生成物の止血性特性を改善し得る。押し出し増強因子を適切な量で提供することが必要である。この量は、止血性ペースト組成物が、例えば、アプリケーター先端部を備えるシリンジを用いて外科医によって正確に塗布され得るように、押し出し効果を得るために、すなわち、比較的大量の生体適合性ポリマー、例えば、架橋ゼラチンについてさえ流動性のペーストを可能にするために、十分高くあるべきであり、もう一方では、その量は、止血性組成物の負の機能的な特性を妨げるほど低くあるべきである。
好ましい実施形態において、押し出し増強因子はアルブミン、特にヒト血清アルブミンである。
乾燥前の湿ったペースト組成物では、アルブミンなどの押し出し増強因子は好ましくは、約0.1%〜約10%、例えば、約0.2%〜約8%など、例えば、約0.3%〜約7%、好ましくは約0.5%〜約5%、より好ましくは約1%〜約4%の量で存在する。
乾燥組成物では、上記押し出し増強因子、例えば、アルブミンは、好ましくは約0.3%〜約30%、例えば、約0.5%〜約25%など、例えば約1%〜約20%、好ましくは約2%〜約15%の量で存在する。
一実施形態においては、押し出し増強因子は、乾燥組成物中に存在せず、しかし、再構成の間にペースト組成物中に代わりに導入される。例えば、押し出し増強因子は、ペーストの再構成に用いられる水性媒体中に存在してもよく、それによって、押し出し増強因子を含む湿ったペースト組成物が得られる。
一実施形態においては、シリンジのような、ペースト型で組成物を分散させるために適切なアプリケーター装置中に存在している再構成された湿ったペースト組成物は、40N以下、好ましくは35N、特に好ましくは30N未満、さらに20N未満の平均押し出し力を有する。押し出し力は、シリンジからペースト生成物を押し出すために必要な力を測定できる当該分野で公知の適切な方法によって試験され得る。
一実施形態においては、再構成された湿ったペースト組成物は、40N以下、好ましくは35N未満、特に好ましくは30N未満、またはさらに20N未満という平均押し出し力(WO2013/060770の実施例1に記載の試験方法を使用する)を有する。
本開示による押し出し増強因子の別の分類は、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンおよびセリン、またはレシチンもしくはダイズ油のような複合混合物である。
生物活性剤
本開示の一実施形態において、乾燥組成物は、1つ以上の生物活性剤を含む。生物活性剤がその生物活性を保持すること、すなわち生物活性剤が乾燥組成物の再構成後のペーストにおいて生物活性であることが、必須である。多くの生物活性剤が溶液中で不安定であり、特に酵素および他のタンパク質は、水が存在すると、分解してしまうか、その二次構造を失ってしまう可能性がある。
一実施形態において、生物活性剤は、トロンビンのように、創傷治癒および/または止血を刺激する。
通例では、例えば市販されている止血キット(FlosealおよびSurgiflo(登録商標)など)を用いることによって、止血性ペーストが必要な時に手術部位で直接トロンビン溶液をゼラチン粉末に加えて止血性ペーストを作る。溶液中のトロンビンは非常に不安定でありすぐに自己分解してしまうので、このトロンビン溶液は、ペーストを作る直前に作らなければならない。手術部位でトロンビン溶液を作ることは、時間がかかるとともに、トロンビンの正確な希釈に関して間違いを起こす危険性と関わる。
本開示の方法は、乾燥前のペーストにトロンビンを添加することを可能にし、それによって、手術部位での時間がかかりかつ間違いを起こしやすいトロンビン希釈工程および添加を必要とすることなく、適切な水性媒体(水など)を用いて再構成されたときに、所望量のトロンビンを含むようになっている、トロンビンを含む乾燥組成物が得られる。このように、乾燥組成物にトロンビンを含んでもよいということは、止血性ペーストを作成する従来の方方に勝る明らかな利点となる。
本発明者は、再構成されたペーストではトロンビン活性の損失が本質的に測定されないように、トロンビンをペーストに含ませて凍結乾燥により乾燥させてもよいことを以前に示した。
トロンビンは、乾燥前のペースト中に、約100IU/mlペースト〜約500IU/mlペースト、例えば約150IU/mlペースト〜約450IU/mlペーストなど、例えば約200IU/mlペースト〜約400IU/mlペースト、例えば約250IU/mlペースト〜約350IU/mlペーストなどの範囲の濃度で加えてもよい。
一実施形態では、1つ以上の生物活性剤とは、例えばトロンビン、またはトロンビンとフィブリノーゲンの組み合わせ、またはトロンビンおよびフィブリノーゲンと第XIII因子の組み合わせ、またはトロンビンおよびフィブリノーゲンおよび第XIII因子とトラネキサム酸の組み合わせであってもよい。
トロンビンとは「トリプシン様」セリンプロテアーゼタンパク質であり、このタンパク質は、ヒトでは、F2遺伝子によりコードされる。凝固カスケードにおいて、プロトロンビン(凝固第II因子)がタンパク質分解により切断されることで、トロンビンが形成され、最終的に失血が食い止められる。トロンビンは、次いで、セリンプロテアーゼとして働くが、セリンプロテアーゼは、溶解性フィブリノーゲンを不溶性のフィブリン鎖に変換し、さらには多くの他の凝固関連反応を触媒する。血液凝固経路において、トロンビンは、第XI因子をXIaに、第VIII因子をVIIIaに、第V因子をVaに、およびフィブリノーゲンをフィブリンに変換するように働く。
好適な生物活性剤は、トロンビンである。一実施形態において、このトロンビンは、プロトロンビンとして添加される。
一実施形態において、乾燥組成物は、骨および/または腱の治癒を刺激する1つ以上の生物活性剤、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、インスリン様成長因子1(IGF−I)、血小板由来成長因子(PDGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、およびトランスフォーミング成長因子β(TGF−β)からなる群より選択される1つ以上の成長因子を含む。
一実施形態において、乾燥組成物は、1つ以上の骨形成タンパク質(BMP)を含む。骨形成タンパク質(BMP)は、TGF−βスーパーファミリーのうちのサブグループである。骨形成タンパク質(BMP)は、サイトカインとしておよびメタボロゲンとしても公知の成長因子のグループである。BMPは、最初、それらが持つ骨形成および軟骨形成の誘導能力によって発見されたが、今では、形態形成シグナルの中心的グループを構成し、体中の組織構築を指揮すると見なされている。
一実施形態において、乾燥組成物は、1つ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を含む。MMPは、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。MMPは、創傷後の治癒過程の間、細胞外基質(ECM)の分解および再造形で非常に重要な役割を担っている。MMP−1、MMP−2、MMP−8、MMP−13、およびMMP−14を含むある種のMMPは、コラゲナーゼ活性を有しており、すなわち他の多くの酵素と異なり、それらはI型コラーゲン原繊維を分解することができる。
これらの成長因子は全て、治癒過程の間、異なる役割を有する。IGF−1は、炎症の第一段階の間、コラーゲンおよびプロテオグリカン産生を増大させ、PDGFも、創傷後の初期段階の間存在して、DNAの合成および細胞増殖とともに他の成長因子の合成を促進する。TGF−βの3種のアイソフォーム(TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3)は、創傷治癒および瘢痕形成に役割を果たすことが公知である。VEGFは、血管新生を促進すること、ならびに内皮細胞の増殖および移動を誘発することが周知である。
一実施形態において、乾燥組成物は、細胞外基質(ECM)のフレークまたは粒子を含む。ECMは、動物組織の細胞外部分であり、通常、動物細胞を構造的に支持しており、さらに様々な他の重要な機能を行う。ECMは、組織の機能的再生を促進するので、治癒において非常に有益な効果を有することがわかっている。
本開示のペーストと組み合わせて用いられ得る生物学的作用剤の種類は、莫大である。一般に、本明細書に開示の組成物を介して投与され得る生物学的作用剤としては、限定するものではないが、抗感染薬(抗生物質および抗ウイルス剤など);鎮痛薬および鎮痛合剤の組み合わせ;駆虫剤;抗関節炎薬;抗痙攣薬;抗鬱薬;抗ヒスタミン薬;抗炎症剤;抗偏頭痛製剤;抗悪性腫瘍薬;抗パーキンソン症候群薬;抗精神病薬;解熱薬、鎮痙薬;抗コリン薬;交感神経模倣薬;キサンチン誘導体;ピンドロールなどのカルシウムチャンネル遮断薬およびβ遮断薬を含む心血管系製剤および抗不整脈薬;降圧薬;利尿薬;血管拡張薬(一般的な冠血管用、末梢用、および脳血管用を含む);中枢神経系刺激薬;ホルモン類、例えば、エストラジオールおよび他のステロイド(コルチコステロイドを含む);免疫抑制剤;筋肉弛緩薬;副交感神経遮断薬;覚醒剤;天然由来または遺伝子改変のタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質;オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作動薬、化学療法薬、放射性作用剤、骨誘導剤、細胞分裂阻害薬 ヘパリン中和剤、凝血促進剤および止血剤、例えば、プロトロンビン、トロンビン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第X/Xa因子、第VII/VIIa因子、第VIII/VIIIa因子、第IX/IXa因子、第XI/XIa因子、第XII/XIIa因子、第XIII/XIIIa因子、組織因子、バトロキソビン、アンクロッド、エカリン、フォン・ビルブランド因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレッシン、バソプレッシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝血促進剤毒液、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬、血小板活性化剤、および止血活性を有する合成ペプチドが挙げられる。
追加の化合物
本開示の乾燥組成物は、以下:DMSO(ジメチルスルホキシド)、2−メチル−2,4−ペンタンジオール(MPD)のうち1つ以上、および/または以下の表に挙げられる化合物のうち1つ以上を、さらに含んでもよい。
一実施形態において、本開示の乾燥組成物は、1つ以上の抗微生物剤、例えば1つ以上の抗菌剤などを含む。
一実施形態において、本開示の乾燥組成物は、塩化ベンザルコニウム(BAC)を含む。
一実施形態において、本開示の乾燥組成物は、抗微生物剤を含まない。
ペーストの作成
本開示の方法に従って、生体適合性ポリマー、押し出し増強因子および1つ以上のポリオール類を、適切な水性媒体と混合してペーストを得る。混合は、当業者に公知の任意の適切な方法で、例えば、内容物を手作業で混合することにより、または電動混合装置(ハンドミキサー、キッチンミキサー、または業務用ミキサーなど)を用いることより、行ってもよい。
ペーストの混合は、一般に、室温(20〜25℃)で行ってもよい。しかしながら、トロンビンまたは他の酵素がペーストに含まれている場合は、周知のとおりトロンビンは溶液中で自己分解しやすいため、トロンビンのタンパク質分解活性を回避または低下させるために、冷却温度で、および/または短時間のうちに、ペーストの混合を行うことが推奨される。したがって、トロンビンまたは他のタンパク質分解性酵素をペーストに含めようとする場合、ペーストの混合は、室温より低い温度、例えば約2℃〜約20℃など、例えば約2℃〜約15℃、好ましくは約4℃で行ってもよい。
ペースト中でトロンビンの生物活性を保持する別のまたは追加の方法は、トロンビンが湿潤状態にある時間、すなわち混合時間を、最小限に抑えることである。したがってトロンビンまたは他の酵素をペーストに含めようとする場合、ペーストの混合は、通常、約5分間〜約10時間、例えば約5分間〜約5時間など、例えば約5分間〜約2時間、好ましくは約5分間〜約1時間のうちに行われる。
本発明者は、ペーストの混合を周辺温度で行っても、トロンビン活性の低下は見出されなかったと言う理由で、トロンビン活性の損失を回避するために低温でペーストの混合を行うことが必須ではないことを以前に見いだした。
容器
ペーストの調製および乾燥中のペーストの保持には、当業者に公知の任意の適切な容器(バイアル、ジャー、チューブ、トレイ、カートリッジ、またはシリンジなど)を用いてもよい。
一実施形態において、上記ペーストは、1つの容器で調製され、乾燥のため別の容器に移され、この場合のこのような他の容器は、バイアル、ジャー、チューブ、トレイ、カートリッジ、およびシリンジから選択してもよい。
本開示による「ジャー」とは、口の広く開いた、剛性でほぼ円柱状の容器である。ジャーは、その口に設けられた、開閉可能な封鎖ユニット/蓋を備えていてもよい。
容器は、任意の適切な材料、例えばガラス、セラミック、プラスチック、または金属(ステンレス鋼など)でできていてもよい。
適切なプラスチック材料の例としては限定するものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、およびポリテトラフルオロエチレン(PTFE)が挙げられる。
一実施形態において、ペーストは、流動性止血組成物を分配するのに適したシリンジまたは他の既知のアプリケーターに充填され、その中で乾燥される。
一実施形態において、ペーストは、シリンジなどの、組成物をペースト型で分注するために適切なアプリケーター内で乾燥される。従って、一実施形態において、本開示は、シリンジなどのアプリケーター(その中に乾燥組成物を含んでいる)に関する。
本開示の乾燥組成物は、用いられる容器の形状に応じて、様々な形、形態、および大きさで調製されてもよい。乾燥組成物は、例えば、プラグ状、ディスク状、ロッド状、チューブ状、円錐シリンダー状、シート状、球状、半球状、錠剤状、ペレット状、顆粒状、またはさらには微粒子もしくは粉末(微粉砕後)であってもよい。
止血性シート
一実施形態において、上記乾燥組成物は、シート型、すなわち、実質的に平坦な組成物である。
シート型の乾燥組成物は、上記ペーストをある表面に薄くかつ均一に塗り広げ、続いてそのペーストを乾燥させることにより、実質的に平坦な乾燥シート組成物として得てもよい。シート型の乾燥組成物は、液体と接触すると、自然に再構成されてペーストを形成する。したがって、シート型の乾燥組成物は、伝統的に使用されてきた手術用スポンジの比較的広範囲を覆うことができるという利点と、ペーストを湿潤する時に、不均一な表面に容易に同化するというペーストの利点の両方を有する。
シート型の乾燥組成物は、柔らかくかつ柔軟である。
一実施形態において、本開示は、止血および/または創傷治癒に使用するためのシート型の乾燥組成物に関する。
一実施形態において、シートは、使用前、すなわち創傷に貼付けられる前に、予め濡らされることはない。
乾燥シート組成物の高さは、一実施形態において、約0.5mm〜約10mm、好ましくは約1mm〜5mm、より好ましくは約1mm〜3mm、例えば約2mmなどである。
乾燥シート組成物の寸法(幅および奥行き)は、シートの用途に依存し、当業者によって選択することができる。乾燥シート材料は、例えば、長方形であっても、正方形であっても、または円形であってもよい。例えば、乾燥シート組成物は、例えば、約5cm×10cm、2cm×6cm、6cm×8cm、または8cm×12cmの長方形であってもよい。
一実施形態において、上記乾燥シート組成物は、使用前に所望の形に切断される。
ペーストの乾燥
本開示に従って、上記ペーストを乾燥させて、乾燥組成物を得る。このペーストは、当業者に公知の任意の適切な方法で乾燥させてもよい。適切な乾燥方法の例としては、凍結乾燥および噴霧乾燥が挙げられる。
一実施形態において、ペーストは、乾燥工程前に凍結される。
好適な実施形態において、ペーストは、凍結乾燥される。当業者に公知の任意の適切な凍結乾燥技術および装置を用いてもよい。
凍結乾燥(凍結乾燥および寒冷乾燥(cryodesiccation)としても公知である)は、傷みやすい材料を保存するのに、または材料の輸送をより簡単にするために用いられる典型的な脱水プロセスである。凍結乾燥は、材料を凍結し、次いで周囲の圧を下げて、材料中の凍結水を固相から気相へ直接昇華させることにより行う。
凍結乾燥機は、基本的に3種に分類される:マニホールド凍結乾燥機、ロータリー凍結乾燥機、およびトレイ型凍結乾燥機である。2つの構成要素が、全種類の凍結乾燥機に共通する:乾燥させようとする物質が入った容器内の気体常圧を下げるための真空ポンプ、および−40〜−80℃に冷却した表面に水分を凝結させることで除去する冷却装置である。マニホールド、ロータリー、およびトレイ型の凍結乾燥機は、乾燥した物質が冷却装置と接する方法において異なっている。マニホールド凍結乾燥機では、短い通常は円形をした管を用いて、乾燥生成物の入った複数の容器を冷却装置と連結する。ロータリー凍結乾燥機およびトレイ型凍結乾燥機は、乾燥物質用に単独の大きな貯留容器を有する。
ロータリー凍結乾燥機は、通常、ペレット、キューブおよび他の注ぎ込み可能な物質を乾燥させるのに用いられる。ロータリー乾燥機は、円筒形貯留容器を有し、この容器を乾燥中回転させることで、物質をくまなくより均一に乾燥させる。トレイ型凍結乾燥機は、通常、棚のある長方形の貯留容器を有し、その棚の上に、生成物(薬学的溶液および組織抽出物など)をトレイ、バイアル、および他の容器などに入れて、乗せてもよい。
マニホールド凍結乾燥機は、通常、液状物質を小さな容器中で乾燥させる場合、および生成物を短時間の内に使用したい場合に、研究室環境で用いられる。マニホールド凍結乾燥機は、生成物を含水量5%未満に乾燥させる。加熱しない場合、一次乾燥(非結合水の除去)のみが達成され得る。二次乾燥のためにはヒーターを付ける必要があり、これにより、結合水の除去およびさらなる含水量の低下がもたらされる。
トレイ型凍結乾燥機は、典型的には、マニホールド乾燥機よりも大きく、かつ洗練されている。トレイ型凍結乾燥機は、様々な材料の乾燥に用いられる。トレイ型凍結乾燥機は、長期貯蔵用に最も乾燥した生成物を生成するのに用いられる。トレイ型凍結乾燥機は、生成物を適所で凍結させ、一次(非結合水の除去)および二次(結合水の除去)の凍結乾燥の両方を行い、こうして、可能なかぎり最も乾燥した最終生成物を生成する。トレイ型凍結乾燥機は、生成物をバルクで、またはバイアルもしくは他の容器中で乾燥させることができる。バイアル中で乾燥させる場合、凍結乾燥機には密栓機構が提供され、この機構により栓を定位置に押し込んで、バイアルを密閉してから、バイアルを大気に曝すことが可能になる。これは、ワクチンなどの長期貯蔵用に用いられる。
凍結乾燥可能な生成物の範囲を広げるため、生成物の品質を改善するため、およびより少ない労力でより速く生成物を得るため、改良された凍結乾燥技術が開発中である。
1930年代以降、業務用凍結乾燥は、1種類の装置(トレイ型凍結乾燥機)に依存してきた。2005年に、それまでよりも速くかつ労力の少ない集中凍結乾燥法が、バルク材料用に開発された。この凍結乾燥プロセスによって、単独容器から自由流動する粉末を作ることができることが証明された。「撹拌式凍結乾燥(Active Freeze Drying)」AFD技術として公知である、この新規プロセスは、連続動作を用いることで、物質移動を改善し、その結果切断処理時間を改善しながら、乾燥トレイへおよび乾燥トレイから下流のサイズ減少装置との移動の必要性も省かれた。
凍結乾燥プロセス全体では4つの段階(前処理、凍結、一次乾燥、および二次乾燥)がある。
前処理は、凍結前に生成物を処理する任意の方法を包含する。前処理としては、生成物の濃縮、配合補正(すなわち、成分を添加して安定性を向上させるおよび/または処理しやすくする)、蒸気圧の高い溶媒の減少、または表面積の増大を挙げてもよい。多くの場合、生成物を前処理する決定は、凍結乾燥の理論的知見およびその必要条件に基づくか、またはサイクル時間もしくは生成物の品質に対する考慮から要求される。前処理の方法としては、以下が挙げられる:凍結濃縮、溶液相濃縮、生成物外観を保持するための配合、反応性生成物を安定化するための配合、表面積を増大させるための配合、および蒸気圧の高い溶媒の減少。
研究室では、凍結は、材料を凍結乾燥フラスコに入れ、そのフラスコを浴(シェルフリーザーと呼ばれる)中で回転させ、その浴を機械的冷却、ドライアイスとメタノール、または液体窒素により冷却することで、行われることが多い。大規模では、凍結は、通常、凍結乾燥機械を用いて行われる。この工程では、材料をその三重点、すなわち材料の固相と液相が同時に存在し得る最低温度より低く冷却することが重要である。これにより、その後の工程で、溶解ではなく昇華が起こることが確実になる。結晶が大きいほど、凍結乾燥させやすい。より大きな結晶を作るためには、生成物をゆっくりと凍結させるべきであるが、または温度を周期的に上げ下げすることも可能である。この周期的プロセスはアニーリングと呼ばれる。他の場合では、材料を素早くその共融点より低温に下げることを目的として、凍結を急速に行ったほうが好ましく、そうすることで、氷晶の形成が回避される。通常は、凍結温度は、−40℃〜−80℃である。凍結段階は、凍結乾燥プロセス全体において、最も重要である。なぜなら、凍結がまずく行われると生成物が損なわれる恐れがあるからである。
非晶質性材料は、共融点を持たないが、臨界点を有し、生成物をこの温度より低く維持して、一次乾燥および二次乾燥の間、生成物が再溶解または崩壊するのを防がなければならない。
一次および二次乾燥段階の間、圧は下げられており(数ミリバール以下の領域まで)、水の昇華のため、材料には十分な熱が供給される。必要な熱量は、昇華する分子の昇華潜熱を用いて計算することができる。この最初の乾燥段階では、材料中の水の約95%が昇華される。この段階はゆっくり行ってもよい(工業的には数日かかってもよい)。なぜなら、加熱しすぎると、材料の構造を変化させる可能性がでてくるからである。
この段階では、圧は、部分的吸引を行うことで制御される。吸引は、昇華を速めるので、計画的乾燥プロセスとして有用になる。そのうえさらに、低温の冷却装置チャンバおよび/または冷却装置プレートにより、水蒸気が再固化するための表面が提供される。この冷却装置は、材料の凍結を維持するのには何の関係なく;それよりも、水蒸気(ポンプ性能を落とす可能性がある)が真空ポンプに達するのを防ぐものである。冷却装置温度は、通常−50℃未満である。
重要なことを強調しておくと、この領域の圧において、熱は主に伝導または放射により与えられる;空気密度が低いおかげで、対流効果は無視できる。
水の蒸気圧は、水蒸気が飽和しているときの圧力である。それより圧が高いと、水は凝縮する。水蒸気圧は、水で飽和している任意の気体混合物における水蒸気の部分圧である。水蒸気圧は、凍結乾燥が起こるのに必要な温度および圧を決定する。
水の蒸気圧(mTorr=ミリトル;mB=ミリバール)
二次乾燥段階は、未凍結水分子を除去することを目的とする。なぜなら、氷は一次乾燥段階で除去されているからである。凍結乾燥プロセスのこの部分は、材料の吸着等温式に支配される。この段階では、温度は一次乾燥段階よりも高温に上げられ、0℃より高い温度さえ可能であり、上げることで、水分子と凍結材料の間に形成されていた任意の物理化学相互作用が破壊される。脱着を促進するため、通常、この段階でも圧は下げられている(典型的には、マイクロバールの領域)。しかしながら、圧力を上げることが有益な生成物も同様に存在する。
凍結乾燥プロセスが完了したら、不活性ガス(窒素など)で真空を解除し、それから材料を密閉する。
操作の終了時点において凍結乾燥した生成物に含まれる最終残留含水量は、一般に、非常に低く、例えば2%程度またはそれ未満である。
凍結乾燥プロセスは、ペーストを固い「ケーキ状」組成物に変化させ、この固い「ケーキ状」組成物が、適切な量の水性媒体(水など)の添加で、すぐに使えるペーストを自然に形成し、すなわち、このペーストを形成させるために機械的混合/再構成は必要ない。
一実施形態において、ペーストを凍結乾燥させることで得られる固いケーキ状構造は、水性媒体の添加前に微粉砕される。
ある別の実施形態において、本開示の乾燥組成物は、噴霧乾燥によって得られる。当業者に公知の任意の噴霧乾燥技術および装置が適用されてもよい。
噴霧乾燥とは、液体またはスラリーを熱ガスで急速に乾燥させることにより乾燥粉末を生成させる方法である。通常は、空気が熱せられた乾燥媒体となる;しかしながら、液体が可燃性溶媒(エタノールなど)であるか、または生成物が酸素感受性であるならば、窒素が用いられる。
噴霧乾燥機は全て、ある種のアトマイザーまたはスプレーノズルを用いて液体またはスラリーを散布して、制御された大きさの滴の霧にする。これらのうち最も一般的であるのは、ロータリーディスクおよび一流体高圧渦巻型ノズルである。あるいは、用途次第で、二流体または超音波ノズルを用いる。プロセスの必要に応じて、10〜500μmの大きさの滴を、適切に選択して得ることができる。最も一般的な用途は、直径範囲が100〜200μmである。得られる乾燥粉末は、自由流動するものであることが多い。
噴霧乾燥機は、他の乾燥方法と比べて、生成物を非常に速く乾燥させることができる。噴霧乾燥機はまた、溶液またはスラリーを1工程で乾燥粉末に変え、これは、利益の最大化およびプロセスの簡素化にとって有利となり得る。
外側包装材
一実施形態において、乾燥組成物は、例えばシリンジまたは他の収容ユニットに収容された状態で、さらに外側包装材に収容され、それにより、その乾燥製品は使用時まで無菌に保たれる。そうすると、使用者は、外側包装を取り去って乾燥組成物を無菌の場所へ移すことが可能になる。そこで、適切な量の水性媒体を加えてもよく、添加されると、すぐに使えるペーストが、機械的な振盪、撹拌、または混合をまったく必要とせずに、数秒以内に自然に形成される。
外側包装材は、通常、柔軟性のある半硬質または硬質材料製であり、典型的には、プラスチック、アルミニウムホイル、および/または積層プラスチックなどの材料からなり、ここでプラスチックは、PET、PETG、PE、LLDPE、CPP、PA、PETP、METPET、タイベック(Tyvek)からなる群より選択されてもよく、必要に応じて接着剤(ポリウレタンなど)により接着されているか、または同時押出成形される。
一実施形態において、外側包装材は、アルミニウムホイル製外側包装材である。
外側包装材は、好ましくは、完全な防湿バリアを形成する。
外側包装材は、好ましくは、放射線などによる滅菌処理に耐えることができる。
滅菌
本開示の乾燥組成物は、好ましくは、無菌である。当該分野で公知の任意の適切な滅菌技術を利用してもよい。滅菌は、好ましくは、包装工程後、すなわち乾燥組成物が外側包装材に収容されたときに行われる。したがって、好適な実施形態において、滅菌は、最終滅菌である。
滅菌とは、感染性因子(真菌、細菌、ウイルス、プリオン、および胞子型のものなど)を効率的に殺傷または除去する任意のプロセスを示す。乾燥組成物の滅菌は、例えば、熱、化学物質、および放射線の使用を通じて達成され得る。加熱滅菌としては、オートクレーブ加熱(高温の蒸気を用いる)および乾燥加熱が挙げられる;放射線滅菌としては、X線、ガンマ線およびβ線、UV光、ならびに素粒子が挙げられる;化学滅菌としては、エチレンオキシドガス、オゾン、塩素漂白剤、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、オルトフタルアルデヒド、過酸化水素、および過酢酸の使用が挙げられる。
一実施形態において、乾燥組成物は、放射線、例えばイオン化放射線により滅菌され、それにより組成物に滅菌がもたらされる。そのような放射線としては、電子線(β放射線)またはガンマ放射線が挙げられる。放射線のレベル、および組成物が照射される時間を始めとする滅菌条件とは、滅菌組成物が得られるレベルおよび条件である。滅菌条件は、現在入手可能な、固められていない止血性粉末の調製に現在採用されているものと同様である。いったん、本開示の恩恵を受けたなら、当業者は、滅菌組成物を提供するのに必要な照射レベルを容易に決定できるであろう。
トロンビンおよび/または他の繊細な生物活性剤が乾燥生成物に存在する場合、滅菌は、通常、最終滅菌として、約25kGy以下のβ線またはガンマ線照射を用いて行われる。
一実施形態において、滅菌は、エチレンオキシドを用いて行われる。
乾燥加熱による滅菌は、典型的には、乾燥組成物を、100℃〜250℃、例えば約110℃〜約200℃などの温度に加熱することで行ってもよい。詳細には、この温度は、110〜160℃の範囲、例えば110〜140℃の範囲、または120〜180℃の範囲、または130〜170℃の範囲、または130〜160℃の範囲、または120〜150℃の範囲であってもよい。
一実施形態において、乾燥組成物は、包装後に滅菌されない。乾燥組成物が無菌製造技術により製造される場合、外側包装材に入れられる時点で生成物は既に滅菌状態にあり、それ以上滅菌する必要がない。したがって、一実施形態において、本開示は、無菌技術により製造された組成物に関する。
乾燥組成物の再構成
本開示の乾燥組成物は、適切な量の水性媒体の添加によって再構成され得る。ペーストを再構成するために用いられる水性媒体は、例えば、水、生理食塩水、CaCl溶液または緩衝化水溶液から選択されてもよい。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は水である。一実施形態において、この水性媒体の張度は、その再構成されたペーストの張度が、外科的手当におけるヒト被験体での使用に適合するように、選択される。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は生理食塩水である。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は、押し出し増強因子、例えば、アルブミンを含む。この場合、この乾燥組成物は、好ましくは、押し出し増強因子を含まない。
水性媒体の添加の際、すぐ使用できる流動性のペーストが自然に、すなわち、2〜3秒内に形成される。重要なことだが、ペーストを形成するのに混合は必要がない。
一実施形態においては、再構成されたペーストは、乾燥工程の間にペーストから除去されるよりも多くの水を加えるせいで、乾燥前のペーストより含んでいる生体適合性ポリマーが低濃度である。
一実施形態においては、本開示は、乾燥組成物を再構成するための方法であって、以下の工程:
a.必要に応じて押し出し増強因子を含んでいる、本明細書に記載の乾燥組成物を提供する工程と、
b.水性媒体を乾燥組成物に添加する工程と、
を包含する、方法に関する。
上記水性媒体は、アルブミンなどの押し出し増強因子を必要に応じて含んでもよい。
上記押し出し増強因子は、乾燥組成物中に存在してもよいし、および/または再構成の液体、すなわち水性媒体中に存在してもよい。
いくつかの実施形態において、再構成されたペーストは、同様の濃度のポリマー、例えば、ゼラチンを、従来用いられる流動性のペースト組成物として含むが、押し出し増強因子の存在のおかげで、本開示の再構成されたペーストは、アプリケーター、例えば、シリンジからの押し出しを比較的容易にする。
一実施形態においては、上記再構成されたペーストは、従来用いられる流動性ペーストの配合よりも大量の生体適合性ポリマーを含む。増大した量のポリマーは、止血性効果の改善をもたらし得るが、一方ではやはり、例えば、シリンジからのペーストを容易に押し出すことを可能にし得る。
一実施形態においては、本開示の再構成されたペーストは、約10%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば、約10%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば、約12%〜約18%の生体適合性ポリマーなど、例えば、約14%〜約16%の生体適合性ポリマー、例えば、約15%の生体適合性ポリマーなどを含む。
一実施形態においては、本開示の再構成されたペーストは、約15%未満の生体適合性ポリマー、例えば、約10%〜約15%の生体適合性ポリマー、例えば、約11%〜約15%の生体適合性ポリマーなど、例えば約12%〜約15%の生体適合性ポリマー、例えば、約13%〜約15%の生体適合性ポリマーなど、例えば約14%〜約15%の生体適合性ポリマーを含む。
一実施形態においては、本開示の再構成されたペーストは、約15%超の生体適合性ポリマー、例えば、約15%〜約25%の生体適合性ポリマー、例えば、約15%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば、約16%〜約20%の生体適合性ポリマーなど、例えば、約17%〜約20%の生体適合性ポリマー、例えば、約18%〜約20%の生体適合性ポリマーなどを含む。
医療用途
本開示はさらに、乾燥組成物またはその乾燥組成物から得られるペーストの、止血および/または創傷治癒を促進するための使用に関する。
本開示のペーストは、例えば、一連の手術手順の中で出血制御が望まれる場面に用いてもよい。ペーストは、不規則な表面に同化して、素早く出血を止め、したがって、止血スポンジでは効果的でない、粗いか、または不均一な表面で迅速な止血を提供するのに有用である。
止血性ペーストは、医療施術者、すなわち医師または看護師が必要とする時点で、手術部位において直接調製される。つまり、ペーストは、極度に緊張の高まった状況下で調製されることが多く、したがって、ペーストの調製プロセスが簡潔であり、できるだけ速く確実に止血でき、かつペーストの調製に間違いがまったく起こらないことが必須である。ペーストのコンシステンシーが止血性ペーストとして使用するのに適していること、ペーストが、効果的かつ迅速な止血を生じること、およびペーストがアプリケーター装置から容易に押し出され、その結果ペーストを塗布する外科医が、過剰な力を用いることなく、出血部位に正確にペーストを与えることができることも重要である。
本開示のペーストは、現在利用可能なペースト(FlosealおよびSurgifloなど)よりも優れており、それは、本開示のペーストが、ある量の水性媒体を乾燥組成物に加えることによって、それだけで、すぐに使える止血性ペーストが自然に、すなわち約30秒たたないうちに、好ましくは約20秒たたないうちに、より好ましくは約10秒たたないうちに、さらにより好ましくは約5秒たたないうちに形成され得るという事実による。
乾燥組成物に加えるべき液体の量は、当業者により調節されてもよい。正しい量の液体が添加される場合、そのようにして形成されたペーストは、常に、最適のコンシステンシーを有する。従来のペーストにはこれは常には当てはまらず、ペーストのコンシステンシーは、混合で加えられた力およびかかった時間に依存し得る。機械的混合が必要ではないことは、ペーストの調製にかかる時間が短くなり、ひいては患者の安全性が高まることも意味し、これらはどちらも、止血性ペーストをより速く患者に使用できること、および簡潔な調製方法が止血性ペーストの調製中に起こる間違いの確率を下げることという事実に起因する。
トロンビンが乾燥組成物に含まれる場合、本開示は、止血性ペースト作製の現在の方法に関わる、時間がかかり間違いを起こしやすいトロンビンの希釈および添加工程を回避するという点で、さらに、従来のペーストに勝る利点を有する。
一実施形態において、本開示は、出血を止める/止血を促進するための方法であって、その必要がある個体において、出血部位に、本明細書に開示の乾燥組成物または再構成されたペーストを塗布することによる方法に関する。
本開示のペーストは、任意の種類の手術に用いてもよく、この手術としては、一般手術、心胸郭手術、血管手術、形成手術、小児手術、結腸直腸手術、移植手術、外科的腫瘍学、外傷手術、内分泌手術、乳房手術、皮膚手術、耳鼻咽喉手術、婦人科手術、口腔および顎顔面手術、歯科手術、整形手術、脳神経手術、眼科手術、足病学的手術、泌尿器手術が挙げられる。
一実施形態において、本開示は、創傷治癒を促進する方法であって、その必要がある個体において、創傷に対して、本開示の乾燥組成物またはペーストを塗布することによる、方法に関する。
「創傷」とは広義には、様々な起こり方(例えば、長期間ベッドに寝ていることによる床ずれおよび外傷に由来する創傷)で生じ、かつ様々な特性を有する、皮膚および/またはその下の(皮下)組織の損傷を示す。創傷は、その深さに応じて、4つのグレードのいずれかに分類され得る:i)グレードI:上皮に限られた創傷;ii)グレードII:真皮に到達している創傷;iii)グレードIII:皮下組織に到達している創傷;およびiv)グレードIV(すなわち全厚創傷):骨が露出されている創傷(例えば、大転子または仙骨などの骨圧点)。本開示は、上記創傷の任意の種類の処置であって、本発明のペーストの乾燥組成物または再構成されたペーストを用いる処置に関する。
創傷の処置は、原理上、創傷の治癒をもたらすか、または創傷の治癒の加速をもたらし得る。治癒の加速は、例えば、創傷治癒促進物質の投与の結果であってもよい。あるいは、創傷治癒は、細菌もしくはウイルスの感染を防ぐことによって、またはさもなければ創傷処置プロセスの長期化をもたらす可能性があるような感染の危険性を低下させることによって、促進され得る。
一実施形態において、本開示は、骨および/または腱および/または組織の治癒を促進するための方法であって、その必要がある個体において、損傷した骨、腱、または組織に、本開示の乾燥組成物またはペーストを塗布することによる方法に関する。
本明細書中に言及される「個体」とは、任意の哺乳類であってもよく、これには、限定するものではないが、齧歯目の哺乳類(マウスおよびハムスターなど)、およびウサギ目の哺乳類(ウサギなど)が挙げられる。哺乳類は、ネコ科(ネコ)およびイヌ科(イヌ)を含む食肉目に属するものであることが好ましい。哺乳類は、ウシ科(ウシ)およびイノシシ科(ブタ)を含む偶蹄目、またはウマ科(ウマ)を含む奇蹄目に属するものであることがより好ましい。哺乳類は、霊長目、セボイド目、もしくはシモイド目(サル)、または真猿亜目(ヒトおよび類人猿)に属するものであることが最も好ましい。特別に好ましい哺乳類は、ヒトである。
キット
本開示はさらに、乾燥組成物および乾燥組成物の量に合致した量の水性媒体を備えており、水性媒体が添加されると、適したコンシステンシーのペーストが自然に、すなわち数秒以内に形成されるような、キットに関する。好ましくは、このキットは、止血の促進で使用するため、またはその必要な個体において創傷、骨、腱および/もしくは組織の治癒に使用するためである。
したがって、一実施形態において、本開示は以下を備える止血キットに関する:
a)本開示の方法により得られた乾燥組成物の入った容器と、
b)水性媒体の入った容器と、
c)必要に応じて外側包装材と。
ペーストを再構成するために用いられる水性媒体は、例えば、水、生理食塩水、CaCl溶液、または緩衝化水溶液から選択してもよい。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は水である。一実施形態では、水性媒体の張度は、乾燥組成物に水性媒体が添加されると、本質的に等張性のペーストが形成されるように選択される。このペーストの張度は、通常は外科的用途と適合するように選択される。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は、生理食塩水である。
一実施形態において、乾燥組成物は、トロンビンを含む。
一実施形態において、乾燥組成物を再構成するために用いられる水性媒体は、アルブミンのような押し出し増強因子を含む。この場合、この乾燥組成物は好ましくは、押し出し増強因子を含まない。
マンニトールおよびグリセロールを様々な量で含んでいる止血性ペースト
材料
50gのゼラチン粉末(架橋ゼラチンスポンジを微粉砕したもの)
200mlの緩衝液
ポリオール類
50%塩化ベンザルコニウム(BAC)
0.9%生理食塩水
マンニトールxgおよびグリセロールygは、以下の計画どおり:
装置
凍結乾燥機:Leybold−Heraus、Lyovac GT2またはChrist Alpha 1−4 LSC
ミキサー:Kenwood、Major KM616
方法
緩衝液:
2.0g±0.1gのBAC(50%)を青キャップの250mLビンに入れる
BACに98.0g±0.5gの生理食塩水を加える
磁気撹拌子を用いて2分間混合する−これがBACストック溶液である
123.0g±0.5gのグリセロールを2000mLメスフラスコに入れる
10g±0.5gのBACストック溶液を加える
2000mLの印まで生理食塩水を加える
フラスコに栓をして、数回上下をひっくり返す
磁気撹拌子で5±1分間混合する。
ペースト:
ミキサーで撹拌しながら、緩衝液200mlにxgのポリオール(類)を溶解する。溶解したポリオール(類)に50gのゼラチン粉末を加え、均質なペーストが得られるまで、約5分間、混合する。ペーストの混合は、室温(約20℃)で行った。
凍結乾燥:
得られるペーストを、10mlの使い捨てプラスティックシリンジに充填し(シリンジ1本あたり5.5ml)、最低でも4時間−30℃下に置く。凍結したペーストを凍結乾燥機に移し、乾燥するまで15時間凍結乾燥させる。
再構成:
各シリンジに液体8mlを加えること、すなわち、凍結乾燥プロセス中に組成物から除去された量の水を加えることによって、乾燥組成物を再構成させる。機械的な混合または撹拌は行わなかった。水を乾燥組成物に単に加えただけであって、ペーストが再形成されるまで組成物には手を触れずに放置した。
結果
様々な配合について、再構成にかかる時間、すなわちどのような種類の機械的振盪撹拌もせずに、止血目的に適したペーストが自然に形成されるのに必要な時間を試験した。3連で決定。
配合11は、陰性対照である。配合11のペーストのコンシステンシーは、様々な量でマンニトールおよびグリセロールを含有するペーストのコンシステンシーより明らかに劣っていた。
配合5
配合5は、5秒で自然に再構成された。配合5の内容を、それぞれ、ペースト(湿潤下)および乾燥組成物(乾燥下)について、以下の表に明記する。
したがって、配合5に含まれるグリセロールの合計パーセンテージは、ペーストの場合に6.29%、乾燥組成物の場合に19.61%であった。
合計ポリオール濃度(すなわちマンニトールとグリセロールの合計)は、ペーストの場合に13.56%、および乾燥後が42.27%であった。
乾燥組成物でのポリオール:ゼラチンの比は、約0.75:1であった。
マンニトールおよびグリセロール
実施例1に記載の方法に従って、ペーストを作り、乾燥させ、再構成させた。ペーストの内容を以下の表に示す。
上記の表に従って作ったペーストの自然な再構成時間は、6秒であった。
合計ポリオール濃度(すなわちマンニトールとグリセロールの合計)は、ペーストの場合に11.97%、乾燥後が38.79%であった。
乾燥組成物中のポリオール:ゼラチンの比は、約0.65:1であった。
マンニトール
実施例1に記載の方法に従って、ペーストを作り、乾燥させ、再構成させ、ただし実施例1の緩衝液の代わりに水を用いた。ペーストの内容を以下の表に示す。
上記の表に従って作ったペーストの自然な再構成時間は、7秒であった。
この実施例の結果によって、止血目的に適したコンシステンシーのペーストを、ゼラチン、水、および1種類のポリオール(この場合はマンニトール)のみを含む凍結乾燥ペーストから得ることができることが示される。
乾燥組成物中のポリオール:ゼラチンの比は、約0.4:1であった。
トレハロースおよびグリセロール
実施例1に記載の方法に従って、ペーストを作り、乾燥させ、再構成させた。ペーストの内容を以下の表に示す。
上記の表に従って作ったペーストの自然な再構成時間は、8秒であった。
合計ポリオール濃度(すなわちトレハロースとグリセロールの合計)は、ペーストの場合に11.97%、乾燥後が38.79%であった。
乾燥組成物中のポリオール:ゼラチンの比は、約0.65:1であった。
トロンビン
実施例1の配合5のペーストには、トロンビンを、2500IU/生成物(8ml)の理論濃度で含んだ。そのペーストは、実施例1に記載のとおり、室温(約20℃)で作って、混合した。
この得られたペーストを、実施例1に記載のとおり、凍結乾燥により乾燥させ、再構成させた。再構成されたペーストでトロンビン活性を測定した。その結果を以下の表に示す。
再構成されたペーストでトロンビン活性の損失は観測されなかった。
これらの結果はさらに、トロンビン活性の損失を回避するためにペーストの混合を低温で行うことは厳密には必要ではないことを示す、というのも混合を周辺温度で行った場合、トロンビン活性の低下は見られなかったからである。
様々なポリオール
基本的に実施例1に記載のとおり、様々なポリオール類を含むペーストを作り、乾燥させ、再構成させ、ただし実施例1の緩衝液の代わりにBACを含むHOを用いた。ペーストの内容を以下の表に示す。




乾燥組成物でのポリオール:ゼラチンの比は、約0.4:1であった。
上記の表に従って作った、各種ポリオールを含むペーストの自然な再構成時間は、以下の表および図2に示す。実験は、各種ポリオールについて5回繰り返した。
再構成時間(秒):
この実験によって、水を添加すると自然に再構成される凍結乾燥ゼラチンペーストを作るのに様々な種類のポリオール類を使用できることが示される。再構成されたペーストは、止血性ペーストとして直接使用するのに適したコンシステンシーを有する。

Claims (21)

  1. 10%(w/w)〜60%(w/w)の1つ以上の糖アルコールを含む、止血および創傷治癒に用いるための乾燥組成物を調製する方法であって:
    a.粉末型の架橋された生体適合性ポリマー、1つ以上の糖アルコールアルブミンおよび水性媒体を提供する工程と、
    b.生体適合性ポリマー、1つ以上の糖アルコールアルブミンおよび水性媒体を混合して、ペーストを得る工程と、
    c.前記ペーストを凍結乾燥する工程と、
    いう連続工程を包含する、方法。
  2. アルブミンヒト血清アルブミンである、請求項1に記載の方法。
  3. 乾燥前の前記ペーストが、0.1%(w/w)〜10%(w/w)の量でアルブミンを含む、請求項1または2に記載の方法。
  4. 乾燥前の前記ペーストが、0.5%(w/w)〜5.0%(w/w)の量でアルブミンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記乾燥組成物が、20%(w/w)〜50%(w/w)の1つ以上の糖アルコールを含む、請求項1〜のいずれか1項に記載の方法。
  6. 乾燥前の前記ペーストが、%(w/w)〜20%(w/w)の1つ以上の糖アルコールを含む、請求項1〜のいずれかに記載の方法。
  7. 前記生体適合性ポリマーが、架橋されたスポンジから得られる、請求項1〜のいずれか1項に記載の方法。
  8. 前記生体適合性ポリマーがゼラチンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. 乾燥前の前記ペーストが:
    a.%(w/w)〜20%(w/w)の1つ以上の糖アルコールと、
    b.0.5%(w/w)〜%(w/w)のアルブミンと、
    c.15%(w/w)〜25%(w/w)の生体適合性ポリマーと、
    d.60%(w/w)〜80%(w/w)の水と、
    を含む、請求項1〜のいずれか1項に記載の方法。
  10. 前記乾燥組成物が、5%(w/w)未満の水を含む、請求項1〜のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記1つ以上の糖アルコール類が、グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、およびポリグリシトールからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記1つ以上の糖アルコールが、マンニトールおよび必要に応じて1つ以上のさらなるポリオール類である、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  13. 前記乾燥組成物がさらに、止血、または創傷、骨、腱および/または組織治癒を刺激する1つ以上の生理活性剤を含む、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  14. 前記生理活性剤がトロンビンである、請求項1に記載の方法。
  15. 前記水性媒体が、水、生理食塩水、塩化カルシウム溶液、および緩衝化水性媒体からなる群より選択される、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  16. 前記方法が、外側包装材中へ乾燥組成物を入れるさらなる工程を包含する、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  17. 前記方法が、乾燥組成物を滅菌するさらなる工程を包含する、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  18. 前記ペーストが、ペースト型で組成物を分散させるために適切なアプリケーターへ充填され、アプリケーター内で乾燥される、請求項1〜1のいずれか1項に記載の方法。
  19. 前記乾燥組成物が、再構成して、30秒未満で、機械的混合なしにペーストを形成する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
  20. 乾燥組成物を再構成するための方法であって、
    a.請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法で得られる乾燥組成物を提供する工程と、
    b.前記乾燥組成物に水性媒体を添加することでペーストを形成する工程と、
    を包含する、方法。
  21. 前記乾燥組成物が、シリンジ内に存在する、請求項0に記載の方法。
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