CN101001649B - 包括透明质酸的止血组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物的止血组合物，生产这类组合物的方法和这些组合物的应用。特别地，生产所述止血组合物的方法包括通过在110-200℃的温度下干热处理它。

Description

包括透明质酸的止血组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及包括生物可吸收材料，优选明胶和透明质酸或其衍生物的止血组合物。本文所述的止血组合物具有优于常规组合物的止血特性。
发明背景
当血管受到物理创伤，包括外科手术损伤时，发生出血。根据损伤程度的不同，出血可以导致失血，这种失血可能影响个体的正常功能，或就在骨的非膨胀腔内发生出血的情况而言，渗出血液的蓄积可以因压力增加而导致软组织损伤。如果没有对出血采取措施，那么它们最终会因正常的生理过程而停止，所述的生理过程的特征在于包括血管、血小板和血浆因子的合并活性的级连事件。这一过程称作生理性止血，即下述血液凝固的重要组成部分。就较少的浅表出血而言，该生理性止血足以使出血停止。
可以将血液凝固描述为在按如下步骤发生。
(1)作为血浆丝氨酸蛋白酶凝血酶前体的凝血酶原激活物形成。凝血酶原激活物为酶因子Xa和均存在于活化血小板表面上的两种辅因子：因子Va和前凝血剂磷脂类的复合物。此外，钙离子的存在是所述激活物功能所必需的。
(2)被上述凝血酶原激活物系统裂解成两种片段，其中之一为凝血酶。
(3)凝血酶将血浆前体血纤蛋白原转化成凝固物质血纤蛋白。这一过程包括几个步骤，其中的第一个步骤包括从血纤蛋白原裂解小肽类，由此形成血纤蛋白单体，然后聚合成不溶性血纤蛋白聚合物。作为最终的步骤，凝血酶活化血浆因子XIII，即催化血纤蛋白分子之间形成共价键的酶，由此使所述分子交联成耐溶解的牢固的血块。
在上述导致凝血酶原激活物系统形成的步骤(1)中，几种血浆蛋白酶涉及蛋白水解过程级联。目前使用罗马数字命名这些凝血因子，诸如因子VII、因子VIII、因子IX、因子XI和因子XII。这些级联包括级联中系列酶的依次蛋白水解活化。因此，活化的凝血因子根据其罗马数字及随后的″a″命名，诸如因子VIIa、因子VIIIa、因子XIIIa或因子Ixa。
然而，因更广泛的损伤出现的出血，尤其是涉及大动脉的这类损伤或当因较大粘膜表面或在未引流的腔中发生渗血时，需要采用手术和/或医疗止血措施。手术止血包括连接或缝合破裂的血管，通过在腔中使用棉塞填塞，通过加热的器械或通过施用烧灼剂或热气凝固组织表面，包括其暴露的破裂血管。还可以通过在损伤部位施用适当大小的生物可吸收的止血海绵块、片或薄膜辅助手术止血。还使用了一般在施用以产生糊前湿润的粉末或薄片。
在本文的上下文中，将术语″海绵″理解为指多孔结构，其特征在于该结构为网状的并且具有明显大于其外表面的内表面，它在网状结构内含有中空的空间并且它可以吸收为其自身重量许多倍的液体。
这类止血海绵或组合物用于促进外科手术或其它损伤的几个实例中的出血停止，所述的其它损伤诸如在大的腹部器官(肝、脾或肠)的手术中；在肺部手术中；在防止大脑或神经组织的压力损害的神经外科中；在矫形外科中，在此过程中，频繁发生难以通过其它方式阻止的广泛出血；在阻止因缝合部位渗血的血管手术；在口腔或牙科手术中，诸如拔牙和鼻内出血(鼻衄)。
目前认为海绵的止血作用(作用方式)与海绵的多孔性和海绵吸收血液的能力相关。常用的明胶海绵附着在出血部位上并且吸收约为其自身重量45倍的血液。由于常用的明胶海绵的均匀多孔性，所以可以俘获血小板并且凝血级连被激活，从而将可溶性血纤蛋白原转化成使出血停止的不溶性血纤蛋白网状物。因此，认为良好的吸收能力对常用明胶海绵的作用方式而言是必不可少的。
如上所述，常用明胶海绵起止血剂的能力与其吸收的能力相关， 由此海绵的体积不可避免地会增加。然而，如果不按照说明使用海绵，那么海绵溶胀可以产生不良反应。一般来说，使用说明包括如下措词：″当放入腔或闭合的组织空间时，要谨慎考虑最低程度的前期压迫并且应谨慎操作以避免超紧密堆积。明胶海绵可以在吸收流体时溶胀其原始大小，从而产生神经损害的可能性″。然而，不良反应在过去已经发生，并且UK医疗装置管理局以及FDA已经极大地关注了常用海绵的这种缺陷。
因此，对在溶胀至远低于常用止血海绵的同时维持足够的阻止出血(止血)作用的止血海绵存在需求。最终，这类海绵可以构成较为安全的产品。
本发明涉及具有改善特性的止血组合物和生产所述的组合物的方法。
本发明的发明者已经令人意外地发现本发明的止血组合物比常用组合物，诸如 
Figure G05826942620070212D000031
Figure G05826942620070212D000032
粉末或 粉末更有效地阻止出血，即本发明组合物的止血特性比常用组合物得到改善。
此外，本发明者已经通过将透明质酸(HA)或其衍生物掺入止血组合物或掺到其上而解决了上述溶胀问题。
令人意外地发现本发明止血海绵的溶胀与常用海绵，诸如 
Figure G05826942620070212D000034
的溶胀相比得到明显减小。显然本文所述的止血海绵比常用海绵安全。
上述特性，即溶胀趋向减小和止血特性改善归因于存在HA或其衍生物。已知HA及其衍生物可对如下列文献中所述的海绵提供防粘连特性：例如Laurent等Am J Otolaryngol；7：181-186，1986；US6,548,081；US 6,099,952；US 5,503,848；US 5,700,476；EP 1 022031 A1；WO 94/17840。然而，对组合物提供改善的止血特性和降低海绵溶胀的能力的令人意外作用在上述现有技术的对比文件中尚未描述。
总之，本发明的止血组合物，且特别是止血海绵具有大量优于常用和商购止血组合物和海绵的优点：
i)减少溶胀，由此赋予海绵更为安全地使用；
ii)改善的止血特性；和
iii)改善的防粘连特性，由此减少术后组织粘连。
发明概述
本发明在第一个方面中涉及包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血海绵。
本发明在第二个方面中涉及生产止血组合物的方法，包括下列步骤：
i)混合生物可吸收材料、透明质酸或其衍生物和溶剂；
ii)在110-200℃的温度下通过干热处理步骤i)中获得的混合物。
本发明在第三个方面中涉及可通过上述方法获得的组合物。
本发明的其它方面涉及生产本发明止血组合物的方法及其医疗应用。这些和其它方面从如下公开内容和待批权利要求中显而易见。
发明详述
止血组合物的一般作用在于促进生理血液凝固过程，由此减少从血管开口流出的时间，直到形成坚固的血块。该期限一般称作″止血时间″。在本文的上下文中，术语″止血″应理解为指的是减少止血时间，由此促进止血的产品或活性剂的作用。
如上所述，本发明在其广义方面涉及包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血组合物。
本发明的另一个实施方案涉及可通过生产止血组合物的方法获得的止血组合物，该方法包括下列步骤：
i)混合生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物和溶剂；
ii)在110-200℃的温度下通过干热处理步骤i)中获得的混合物。
该方法的具体方面如下所述。
在本发明一个具体的实施方案中，所述的组合物可以为海绵形式，即止血组合物可以为海绵，其中术语″海绵″应理解为指的是多孔结构，其特征在于该结构为网状的并且具有明显大于其外表面的内表面，它在网状结构内含有中空空间并且它可以吸收其自身重量许多倍的液体。
生物可吸收材料可以为已知适合于制备海绵、粉末或薄片的任意材料。合适的生物可吸收材料的实例包括明胶；胶原蛋白；甲壳质；脱乙酰壳多糖；藻酸盐；纤维素；例如氧化纤维素、氧化再生纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素(HEC)；聚乙醇酸；聚乙酸；其衍生物及其混合物。可以理解其各种形式，诸如直链或交联形式、盐、酯类等也可以用作包括在本发明止血海绵中的生物可吸收材料。在一个实施方案中，生物可吸收材料可以为固体，其中术语″固体″指的是化合物的热力学状态。
″生物可吸收的″为本发明上下文中用于描述制成所述止血组合物的材料的术语，这些材料可以在体内被降解成具有允许被输送入血流的大小的较小分子。通过所述的降解和吸收，所述的海绵材料从施用部位上被逐步除去。例如，明胶可以被蛋白水解组织酶降解成可吸收的较小分子，由此明胶海绵在应用于组织中时，一般在约3-6周内被吸收，并且当应用于出血表面和粘膜时，一般在3-5天内被吸收。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的生物可吸收材料为明胶。优选明胶，因为明胶为高度生物可吸收的。此外，明胶为高度生物相容性的，即当/如果进入血流或长期接触人组织时，它对动物，诸如人而言无毒性。
明胶一般来源于猪来源，但可以来源于其它动物来源，诸如来自牛或鱼的来源。明胶还可以通过合成方式，即通过重组方式制备。在一个有意义的实施方案中，通过使胶原蛋白变性制备明胶。这种方式一般通过用酸、碱、溶剂、醛类、脲或洗涤剂，诸如十二烷基硫酸钠和盐酸胍进行化学处理使胶原蛋白变性来制备明胶。通过上述变性操作步骤，胶原蛋白分子的特征得到改变，由此使得水溶性增加。
此外，可以使明胶稳定，认为这是涉及海绵作为止血剂应用的优点，其结构的机械强度一般比不稳定的明胶结构显著增加，所述的不稳定明胶结构在变湿润时溶解且由此断裂。相反，稳定的明胶海绵在应用于出血部位后可以将其结构保持相当的时间期限。稳定这类海绵的方法包括用化学交联剂或通过下段中所述的干热处理。
尽管明胶，特别是通过如上所述使胶原蛋白变性制备的明胶代表了特别合适的本发明实施方案，但是可以理解也可以使用目前用于止血目的的其它生物可降解材料，诸如胶原蛋白；甲壳质；脱乙酰壳多糖；藻酸盐；纤维素，例如氧化纤维素、再生氧化纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素(HEC)；聚乙醇酸；聚乙酸；其衍生物及其混合物，所述的材料为其天然形式或结构修饰形式，而不将这种情况视为脱离本发明的实质和范围。
如上所述，本发明止血海绵的优良特性归因于在海绵中存在HA或其衍生物。HA或其衍生物的另一种固有优点在于分子的极佳生物可吸收和生物相容性。
HA是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺交替残基组成的天然杂多糖。它是具有约50-约13,000kDa分子量的线性聚合物，这取决于获得它的来源和制备方法。HA天然存在于细胞外周(preicellular)的凝胶、脊椎动物生物体的结缔组织基础物质(其中它为主要成分之一)、关节滑膜液、玻璃体和脐带中。HA在生物体中作为许多组织细胞的机械支持物起重要作用，所述的许多组织诸如皮肤、腱、肌肉和软骨。它是胞外基质的主要成分，但它具有其它功能，诸如组织水化、润滑以及细胞迁移和分化。用于本文所述目的的合适的分子量在50-5,000kDa的范围，诸如50-4,000kDa的范围，例如100-3,000kDa的范围。在本发明的一个特别优选的实施方案中，HA或其衍生物具有的分子量范围在250-3,500kDa，更优选500-2,500kDa的范围，诸如500-2,000kDa的范围。
例如，可以任选通过化学或物理方式交联HA分子。在本发明的一个优选的实施方案中，使用的HA为pH中性的，即使用的HA水溶液表 现出的pH值在5-9的范围，优选在6-8的范围，特别是在6.5-7.5的范围，诸如约为7。本发明中使用的HA可以提取自任意来源，例如来自雄鸡冠。或者，可以通过发酵获得HA。
HA的衍生物包括：例如HA的酯类以及如下文献中所述的衍生物：US 5,356,883；US 6,548,081；US 4,851,521；US 6,027,741；US 2003181689；EP 1 095 064；EP 0 341 745；WO 02/18450和WO 2004/035629。此外，术语″衍生物″还应覆盖透明质酸盐，包括，但不限于透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁和透明质酸钙。
HA衍生物的具体实例包括下列HA衍生物：
与有机和/或无机碱成盐的HA；
Figure G05826942620070212D000071
即与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的醇形成的HA酯类，它们具有可以随使用的醇的类型和长度的不同而改变的酯化度；
即与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的胺形成的HA酰胺类，它们具有可以随使用的胺的类型和长度的不同而改变的酰胺化程度；
Figure G05826942620070212D000073
即通过氧化N-乙酰基-D-葡糖胺单元的伯羟基获得的过羧酸化HA衍生物；
HA的脱乙酰化物，即来源于N-乙酰基-D-葡糖胺单元的脱乙酰化；和
O-硫酸化HA衍生物。
本发明的止血组合物可以特别含有基于″不含水″组合物总重计算的至少0.5％(w/w)的HA或其衍生物，或至少1％(w/w)的HA或其衍生物，或至少2％(w/w)的HA或其衍生物，或至少3％(w/w)的HA或其衍生物，或至少5％(w/w)的HA或其衍生物，或至少7％(w/w)的HA或其衍生物，或至少8％(w/w)的HA或其衍生物，或至少10％(w/w)的HA或其衍生物。在本发明一个有意义的实施方案中，本发明的止血组合物包括至少15％(w/w)的HA或其衍生物，诸如至少20％(w/w)的HA或其衍生物，例如至少25％(w/w)的HA或其衍生物，优选至少30％(w/w)的HA或其衍 生物，诸如至少35％(w/w)的HA或其衍生物，例如至少40％(w/w)的HA或其衍生物。
类似地，本发明的止血海绵一般包括至多99.5％(w/w)的所述的生物可吸收材料，诸如至多99％(w/w)的所述的生物可吸收材料，或至多95％(w/w)的所述生物可吸收材料，或至多90％(w/w)的所述的生物可吸收材料，或至多85％(w/w)的所述的生物可吸收材料，诸如至多80％(w/w)的所述的生物可吸收材料，例如至多75％(w/w)的所述的生物可吸收材料，优选至多70％(w/w)的所述的生物可吸收材料，诸如至多65％(w/w)的所述的生物可吸收材料，例如至多60％(w/w)的所述的生物可吸收材料。
然而，正如本领域技术人员可以理解的，大量生物可吸收材料必须存在于海绵中以便提供具有令人满意的机械和结构特性的海绵，即HA或其衍生物的量优选不应过高。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，所述的海绵包括至多90％(w/w)的HA或其衍生物，诸如至多80％的HA或其衍生物，例如至多70％(w/w)的HA或其衍生物，优选至多65％(w/w)的HA或其衍生物，诸如至多60％(w/w)的HA或其衍生物，例如至多55％(w/w)的HA或其衍生物，特别是至多50％(w/w)的HA或其衍生物。
众所周知对某些化合物而言，甚至当化合物被视为″干燥″和固体时，水分子仍然可以结合该化合物。在本发明的上下文中，术语″不含水″指的是没有水存在，即不存在水。因此，在使用术语″不含水″时，甚至不包括这类如上所述可以结合化合物的水分子，例如术语″不含水的化合物″指的是不包括可以结合的任意水分子的化合物。就本发明的止血海绵而言，在海绵中可以存在一定残留的水，诸如约达10％(w/w)。然而，并不将这种残留的水计算为海绵总重的组成部分。这意味着当认为海绵含有指定重量百分比的某些成分(诸如HA及其衍生物或生物可吸收材料)时，基于海绵的不含水总重，即不包括例如如上所述可以结合的任意水的海绵总重计算这一重量百分比。
在本发明的一个实施方案中，所述的止血海绵为干燥的。在本文 的上下文中，术语″干燥″指的是可以包括一定残留的水，但海绵中的含水量与空气中的水平衡的海绵。因此当与空气中的水平衡时，含水量小于或等于可以存在的水量。
在本发明目前最优选的实施方案中，将HA或其衍生物掺入止血海绵。将所谓术语″掺入″理解为HA分子或多或少均匀地位于网状海绵结构中，优选按照在海绵中没有或仅有少量HA分子的″热点″可以被发现这类方式。″热点″的存在对海绵的功能性没有任何影响。因此，术语″掺入″在本文中使用是可以与表达方式，如″吸收″、″混合″等为同义词。
在本发明的另一个实施方案中，将HA或其衍生物应用于海绵中的一个或多个表面。在一个优选的实施方案中，HA或其衍生物应用于用于直接接触出血部位的表面，即在一个优选的实施方案中，HA或其衍生物应用于海绵中的仅一个、两个或三个表面。可以理解当HA或其衍生物应用于海绵的一个或多个表面时，HA或其衍生物的主要部分位于所述的表面上。然而，HA或其衍生物在达到一定量时，停止将其掺入海绵，因为海绵的孔径可以使得当将HA或其衍生物层涂布在海绵表面上时，HA或其衍生物的分子可部分透入海绵孔。
尽管HA或其衍生物代表了本发明特别合适的实施方案，但是可以理解可以将与HA类似的其它多糖类用于本发明，而不将其视为脱离本发明的实质和范围。可以在本发明的海绵中取代HA或其衍生物的多糖类的实例包括粘多糖类，诸如甲壳质、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和藻酸盐。
如上所述，本发明止血海绵的一个具体的优点在于HA或其衍生物的防粘连特性，由此具有如下优点：例如US 5,548,081和Laurent等Am J Otolaryngol；7：181-186，1986中所解释的，可以避免术后组织粘连。
然而，本发明止血海绵的主要优点在于其提供有效止血作用，而同时具有减少溶胀趋向的能力。可以通过各种方法测定止血海绵的溶胀。例如，可以将溶胀趋向表示为海绵吸水的能力；吸收的水越多，则获得的溶胀程度越高(体积越大)。
正如从本文提供的实验中显而易见的，本发明的止血海绵在按照USP 24测定时具有减少溶胀，即吸水的趋向。因此，本发明的优选止血海绵吸水量少，即它溶胀的程度低于可吸收明胶海绵，诸如 
Figure G05826942620070212D000101
更具体地说，在本发明的一个优选的实施方案中，在按照USP 24测定时，本发明止血海绵吸收的水与可吸收明胶海绵，诸如 
Figure G05826942620070212D000102
吸收的水之比至多为0.95。更优选该比值至多为0.90，诸如至多0.85，或至多0.80，或至多0.75，诸如至多0.70，例如至多0.65，甚至更优选至多0.60，诸如至多0.55，特别是至多0.50。
或者，可以通过在过量蒸馏水中浸渍止血海绵评价其溶胀特性。随后取出海绵并且风干10分钟，以便排出过量游离水。吸水前后海绵的重量用于计算溶胀比：溶胀比＝(mf-mi)/mi，其中mf为浸渍和除去过量水后海绵的重量，而mi为浸渍前海绵的起始重量。
或者或除上述试验外，还可以测定海绵在含有蒸馏水的刻度量筒中的膨胀体积；将已知重量和体积的海绵预先湿润并且捏合且定量倾入量筒。然后测定膨胀的体积并且将其除以海绵的起始质量，即预先湿润前海绵的重量。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的海绵进一步包括至少一种凝血因子，诸如选自凝血酶或其前体、因子Va、因子VIIa、因子VIIIa、因子Ixa、因子Xa、因子XIa、因子XIIa、因子XIIIa和钙离子的凝血因子。在本发明的一个高度优选的实施方案中，所述的凝血因子为凝血酶或其前体，特别是凝血酶自身。正如从实施例中观察到的，本发明的海绵中存在凝血酶可以进一步减少止血时间。凝血酶可以为血浆衍生的，一般来自哺乳动物来源，诸如人。或者，可以通过重组方式产生凝血酶。
可以通过本领域技术人员公知的常用方式并且如WO 90/13320中详细解释的将凝血酶及其前体掺入止血海绵。
就将凝血酶或其前体掺入本发明的海绵而言，该海绵优选进一步包括凝血酶-稳定剂，诸如选自天然存在的氨基酸、单-或二糖类、聚乙二醇类、蛋白质及其混合物的凝血酶-稳定剂。
所谓天然存在的氨基酸应理解为在生物产生的蛋白质中发现的任意氨基酸，包括两种立体异构体形式的必需和非-必需膳食氨基酸，诸如精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺。优选的氨基酸选自甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。
合适的单糖类可以选自：D-或L-型戊糖类，诸如核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；和己糖类，诸如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖及其衍生物，例如戊糖胺类、己醣胺类和葡萄糖醛酸。二糖类可以选自乳糖、蔗糖、麦芽糖、果糖和纤维二糖，包括其衍生物。
在本发明海绵的一个优选实施方案中，多元醇用作凝血酶-稳定剂。合适的多元醇可以选自乙二醇、二甘醇、丙二醇、甘油、甘露糖醇、肌醇、木糖醇、赤藻糖醇、季戊四醇、戊糖醇、己糖醇类，诸如山梨醇和庚糖醇类。此外，聚乙二醇类，诸如聚丙二醇和聚乙二醇类可以用作凝血酶-稳定剂。在后一组化合物中，优选具有400-20,000范围，诸如约6,000的分子量的聚乙二醇类。
在本发明的一个有意义的实施方案中，HA或其衍生物发挥其自身凝血酶-稳定剂作用，其中止血海绵不含任何额外的凝血酶-稳定剂。
哺乳动物身体具有可以因血纤蛋白沉积而活化的先天纤维蛋白溶解系统。通过溶解血纤蛋白，该系统有助于保持受损血管腔开放。然而，在目的在于快速止血的情况中，纤维蛋白溶解活性可以抵消止血辅助物，诸如本发明的止血海绵的止血作用。纤维蛋白溶解系统包括活化纤溶酶原，即活性蛋白水解酶纤溶酶的血浆前体，所述的酶与血纤蛋白上的赖氨酸残基结合。因此，有利的是将具有抗纤维蛋白溶解作用的活性剂掺入本发明止血海绵。具体实例包括抗选自抑酶肽、抑胃酶肽、亮抑酶肽、抗蛋白酶、胰凝乳蛋白酶抑制剂、加贝酯、纤连蛋白、ε-氨基己酸和氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解药。最优选所述的抗纤维蛋白溶解药为ε-氨基己酸或氨甲环酸，特别是氨甲环酸。
此外本发明的止血海绵可以含有缓冲剂。缓冲剂的实例包括碱金属盐，诸如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐和琥珀酸盐。其它有用的缓冲剂包括咪唑、TRIS和两性离子缓冲系统。显然还可以使用上述缓冲剂的混合物。
由于本文所述海绵的优良溶胀特性，所以可以理解所述的海绵除了或作为备选的提供止血作用外，还可以用于所需试剂的局部递送，由此将该海绵用作递送载体或基质。例如，通过在所需试剂的溶液中浸渍、浸入或用该溶液喷雾本发明的海绵或通过本领域技术人员公知的其它方法可以将所需的试剂掺入海绵或以常规方式涂布在海绵的一个或多个表面上。例如，可以在使用所述产品前由临床医师或制造商进行这一步骤。
因此，在本发明的另一个方面中涉及包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的海绵，其中所述的海绵还可以包括至少一种所需的试剂，特别是选自下列物质的所需试剂：表面活性剂；抗微生物剂；抗菌剂，诸如消毒剂和抗生素；疼痛缓解剂；化疗剂；麻醉剂；愈合促进剂；维生素；矿物质；氨基酸；蛋白质；生长因子；细胞；酶；造影剂；防腐剂；乳化剂；促进愈合的交联剂等。
本发明在另一个方面中涉及包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的海绵的应用，其中所述的海绵进一步包括至少一种所需的试剂，该海绵用于局部递送所需试剂。
本发明在另一个方面中涉及将所需试剂局部递送至有此需要的患者的方法，该方法包括在待递送所需试剂的患者的局部位置放置包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的海绵，其中所述的海绵进一步包括至少一种所需的试剂。因此包括生物可吸收材料和HA或其衍生物的海绵可以特别用作递送试剂的载体。
术语″局部位置″用以指患者身体的部分，特别是体内器官，诸如肾、脾、心脏等。
特别地，所述的所需试剂可以为抗微生物剂。该抗微生物剂可以选自杀菌剂或制菌剂，诸如抗生素和磺胺类药；抗病毒化合物；抗霉 菌剂和抗感染药。抗生素可以选自：例如β-内酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、单酰胺菌素、大环内酯类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄胺(thrimethoprim)、氨基糖甙类、克林霉素和甲硝唑；例如，磺胺类药可以选自磺胺二甲嘧啶或磺胺间二甲氧嘧啶；抗霉菌剂可以选自两性霉素B、酮康唑和咪康唑；和抗病毒剂选自碘苷和齐多夫定。例如，合适的抗感染药可以选自卤素、氯己定(chlorohexidine)、季铵化合物和三氯生。杀菌或制菌化合物的其它实例包括银离子，特别是银离子复合物形式。合适的抗微生物剂的另一个实例为妥布霉素，它特别可以作为其盐使用，诸如硫酸妥布霉素。
所需的试剂还可以为化疗剂，诸如卡铂。
表面活性剂可以选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和表面活性生物修饰剂。
阴离子型表面活性剂的实例包括选自下列物质的表面活性剂：月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、多库酯钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐、甘油酯类、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘胆酸、牛胆酸、甘油脱氧胆酸和羧甲基纤维素钙。特别优选月桂基硫酸钠。
阳离子型表面活性剂的实例包括选自季胺类化合物、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、脱乙酰壳多糖和氯化月桂基二甲基苄铵的表面活性剂。
非离子型表面活性剂的实例包括选自下列物质的表面活性剂：聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、山梨坦酯类、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇类、聚丙二醇类、鲸蜡醇、十八醇十六醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆(polaxamines)、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、多糖类、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
生物表面活性剂的实例包括：例如清蛋白和酪蛋白。
防腐剂的实例包括苯甲酸、山梨酸、对羟苯甲酸酯类(例如甲基-对-羟基苯甲酸、乙基-对-羟基苯甲酸、丙基-对-羟基苯甲酸、丁基-对-羟基苯甲酸及其混合物)、苄醇、氯己定或苯扎氯铵。
在本发明的一个有意义的实施方案中，给本发明的止血海绵配置外衬，即所述止血海绵的至少一个表面上覆盖有外衬。在一个实施方案中，所述的外衬是不可生物降解的。在本发明的一个实施方案中，外衬可被除去并且为由例如聚乙烯、聚丙烯或其它基本上不透水的材料构成的塑料薄膜。本领域技术人员了解其它具有为该目的所要求和所需机械特性的其它合适的材料。正如可以理解的，这类外衬一般不是生物可降解的并且随后应除去。上述材料一般为透明的，由此可能在手术中和/或之后，特别是如果手术区域被覆盖或填充了大量血液时，在鉴定外衬方面产生问题。显然这种情况会增加外科医师或其辅助人员无法注意到存在外衬的风险。正如可以理解的，在这类生物不能降解的外衬保留在体内的情况中，可能对所述的患者产生严重的临床情况。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，将染料掺入外衬或其上或外衬的一部分，由此改善外衬的可视性。
在本发明的另一个且甚至更优选的实施方案中，外衬由生物可降解的材料制备。合适的生物可降解的材料的实例包括：例如WO2004/028583第6页第3栏至第32页第7栏上提及的聚合物材料，将该文献引入本文作为参考。可以理解在这种情况中，不一定需要在手术后除去外衬，而可以将其保留在体内。
可以制备任意所需形状和/或尺寸的本发明海绵，这取决于指定的应用和可利用的加工设备。然而，一般来说，本发明海绵的厚度在1-20mm范围，诸如2-10mm范围。优选海绵的厚度不低于1mm。
优选使所述的止血海绵进行灭菌处理。优选的灭菌方法包括使海绵接触干热、环氧乙烷(EtO)或放射，然而，可以预知其它灭菌方法。使用干热灭菌一般可以通过在110-200℃的温度下加热海绵来进行。特别地，该温度可以在110-160℃的范围，例如在110-140℃的范围， 或在120-180℃的范围，或在130-170℃的范围，或在130-160℃的范围，或在120-150℃的范围。此外，时间期限特别可以在15分钟-6小时期限前，诸如1-4小时，例如1.5-3小时，或2-4小时。
使用EtO的灭菌方法为本领域技术人员公知。
在另一个实施方案中，可以通过施用放射，诸如β-或γ-射线进行灭菌。剂量一般在10-60kGy的范围，例如20-60kGy或25-50kGy或15-25kGy或15-20kGy，特别是在约15kGy，20kGy或25kGy。这类处理会减少海绵的生物负荷并且还可以附加到产品的分子链的交联中。
在一个具体的实施方案中，未使用化学交联剂处理本发明的止血海绵来稳定海绵，而是如下所述将其通过干热处理。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的止血海绵不包括化学交联剂。应将术语化学交联剂理解为能够稳定生物可吸收材料海绵的任意化合物。这类化合物有时称作″活化剂″。不同的化合物已经用于化学交联这类海绵并且包括，但不限于：醛类，特别是戊二醛和甲醛；酰基叠氮化物；碳二亚胺(caboiimides)；二异氰酸六亚甲酯；聚醚氧化物；1，4-丁二醇二缩水甘油醚；单宁酸；醛糖类，例如D-果糖、京尼平和染料介导的光氧化。具体的化合物包括，但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)-碳二亚胺(EDAC)。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，未使用上述化学交联剂之一处理所述的止血组合物，该止血组合物不包括作为用于使该组合物稳定的结果的上述化学交联剂或其存在的残基中的任意一种。
如上所述，本发明的止血海绵可用作药物。特别地，本发明的止血海绵可以用于止血辅助物或用于制备止血辅助物，用于医学、兽医或牙科手术。因此，在本发明的另一个方面中涉及促进有此需要的患者止血的方法，该方法包括将本发明的止血海绵施用在发生出血的区域中的至少一个部分上。在本发明的另一个方面中涉及阻止出血的方法，包括将本发明的止血海绵施用在出血部位上。
在将所述的止血海绵施用在表面上前，一般将其在盐水溶液中湿润。本发明的发明者已经发现在施用前湿润海绵比施用相同的干燥形式的海绵，即在施用前不湿润海绵具有更短的止血时间。因此，在一个优选的实施方案中，在施用于表面上前湿润所述的海绵。随后将该止血海绵直接施用在表面上，并且任选在施用于表面上后，通过压力，例如借助于垫、敷料、网状物、薄膜等或通过常用于医疗实践的其它材料保持就位。用于在施用于表面后保持海绵就位的优选材料为手术纱布或棉纱布，任选用盐水将其湿润。
本发明的止血海绵可以用于一系列手术操作，其中需要控制出血，诸如在矫形外科操作中，例如与椎板切除术、全髋关节置换和髋关节校正、膝手术、脊柱融合术等结合；在心胸/心血管操作中，诸如与CABGs、瓣膜置换术、主动脉手术、腹主动脉动脉瘤、颈动脉内膜剥离术和股腘动脉旁路术结合等。
在另一个实施方案中，本发明的止血组合物为粉末或薄片形式。这类组合物用以包括含有生物可吸收材料的粉末或薄片和透明质酸或其衍生物的粉末或薄片的组合物，即一种组合物，其中各粉末颗粒或薄片包括生物可吸收材料或透明质酸或其衍生物。还指定这类组合物包括如下组合物，其中各粉末颗粒或薄片包括生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物。
因此，在另一个方面，可以改变本发明止血海绵的原始形状。例如，可以通过本领域中公知的方法，例如通过旋转床、挤压、制粒和在强化混合器中处理，研磨(例如通过使用锤磨机或离心研磨机)或喷雾干燥将本发明的海绵研磨成粉末或薄片。可以直接使用这种粉末或薄片，或在使用前用液体，诸如盐水预先湿润，由此产生糊剂。
术语″糊剂″可以在措词上与如″凝胶″、″混悬液″等互换使用。在本发明的上下文中，术语″糊剂″指的是固体或半固体分散系统，其中使生物可吸收材料分散于液体介质中。生物可吸收材料还可以称作凝胶-或糊剂-成形剂。此外，糊剂的特征在于具有高于水的动态粘度。
可以通过将生物可吸收材料(上述)的颗粒悬浮于液体介质中，特 别是含水介质中获得糊剂。一般来说，每克生物可吸收材料中使用约1-20ml液体介质。液体介质优选为含水介质。更优选含水介质含有溶于其中的盐，诸如氯化钠。更优选所述的含水介质为盐水。
因此，本发明在另一个方面中涉及包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的粉末组合物。
本发明的另一个方面涉及包括水、生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的糊剂。可以理解给出的重量百分比仅基于糊剂中的固体物质计算。
涉及粉末和糊剂方面的详细和具体描述与上述海绵的方面相同，并且这意味着只要合适，涉及存在于海绵中的HA或其衍生物的量，存在于海绵中的额外成分等的描述将应用于本发明的粉末和糊剂方面，但在细节上做必要的修改。
本发明在另一个方面中涉及制备本发明止血组合物的方法。
本发明在一个具体的实施方案中涉及生产止血组合物的方法，包括下列步骤：
i)混合生物可吸收材料、透明质酸或其衍生物和溶剂；
ii)在110-200℃的温度下通过干热处理步骤i)中获得的混合物。
一般认为透明质酸在高温下不稳定。因此，当本发明的发明者发现按照上述方法制备的包括透明质酸的海绵具有高于不含透明质酸的类似海绵的使出血强度下降时是令人意外的(如实施例6中所示)。因此，表明尽管通过干热处理了HA，但是它仍然具有活性。
在本发明的上下文中，术语″干热″指的是如下事实，即在没有饱和水蒸气存在下进行处理。一般来说，在这些温度下的处理，在例如用高压釜的有饱和水蒸气存在下，与没有饱和水蒸汽存在，即通过干热的处理不同。在步骤ii)中用干热处理混合物的相对时间期限依赖于温度，但可以在15分钟-6小时的范围，诸如特别是在30分钟-4小时，例如1-4小时或1-3小时或1-2小时。
通过干热处理混合物的步骤具有许多功能，包括：
a)稳定混合物的三维结构；
b)灭菌；
c)除去内毒素。
稳定功能对止血海绵而言特别重要，因为它使得海绵较不易于崩解和由此影响操作海绵的能力。
稳定和除去内毒素的功能当然对所有形式的止血组合物而言均是重要的。
在另一个实施方案中，所述的方法进一步包括在按照步骤ii)处理前干燥步骤i)中获得的混合物的步骤。
就本发明的其它方法而言，涉及如何混合生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物和溶剂以及如何干燥止血组合物的详细和具体描述如下所述进行。
本发明还涉及可通过上述方法获得的止血组合物。以前曾经使用化学试剂交联止血海绵。通过上述方法获得的止血组合物的优点在于它不包括使用化学交联剂，由此避免了组合物中化学试剂的残留。
可以理解涉及可通过上述方法获得的止血组合物的方面的详细和具体描述与对上述海绵和粉末和薄片的描述相同，并且这意味着只要合适，涉及存在于海绵中的生物可吸收材料、HA或其衍生物的量，存在于海绵中的额外成分、组合物的形式等的描述可应用于可按照上述方法获得的止血组合物方面，但在细节上做必要的修改。
可以通过许多不同方法制备包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血组合物，这可以取决于止血组合物的形式，例如它是海绵形式还是粉末或薄片形式。其它方面，诸如是将透明质酸应用于海绵还是作为海绵的整体组成部分也可以影响生产方法的选择。因此，如果包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血组合物为海绵形式，那么可以通过下列方法之一制备所述的海绵，不过，可以预见其它生产方法。
因此，在一个实施方案中，本发明还涉及制备包括生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物的止血海绵的方法，该方法包括下列步骤：
i)在110-200℃的温度下通过干热处理生物可吸收材料的海绵；
ii)将步骤i)中获得的海绵浸入透明质酸或其衍生物中。
可以如上所述实施通过干热对海绵进行处理的步骤i)。
由于不受任何理论约束，所以本发明的发明者认为通过将海绵浸入HA或其衍生物的溶液，所述的HA或其衍生物成为海绵的整体成分，这与将HA或其衍生物的溶液涂布在所述海绵的一个或多个表面上的情况相反。然而，这当然依赖于将海绵浸入所述溶液多长时间。
因此，如果仅将海绵极为短暂地浸入HA或其衍生物溶液，那么与将其涂布在海绵的一个或多个表面上类似。
在一个优选的实施方案中，所述的方法可以包括干燥步骤ii)中获得的海绵的额外步骤。所述的干燥可以如下所述进行。
本发明在另一个实施方案中涉及制备包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血海绵的方法，其中将所述的HA或其衍生物掺入所述的海绵，所述的方法包括下列步骤：
i)混合生物可吸收材料、透明质酸或其衍生物和溶剂；
ii)干燥所述的混合物。
在一个实施方案中，所述的方法可以进一步包括稳定步骤ii)中获得的混合物的步骤。这类稳定方法包括下述那些方法中的任意一种，例如使用干热或交联剂稳定。
在上述方法中任意一种的具体实施方案中，可以通过下列任意的备选方法混合生物可吸收材料、透明质酸或其衍生物和溶剂：
a)混合生物可吸收材料与透明质酸或其衍生物且然后添加溶剂；
b)混合生物可吸收材料的溶液与透明质酸或其衍生物的溶液；
c)混合生物可吸收材料与透明质酸或其衍生物的溶液；
d)混合生物可吸收材料的溶液与透明质酸或其衍生物。
此外，所述的混合可以特别在机械影响，诸如搅打、搅拌、旋转、静电混合(static mixing)、静态混合(motionless mixing)或离心下进行。
存在许多不同的静电混合系统，例如它们来自Bollin Dale，该 公司设计并制造了一系列用于掺合单一产品的静电混合系统。静电混合有时也称作静态混合。通过应用给药系统和内联注射器，可以将着色剂、矫味剂或酸导入产物流。
因此，制备包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血海绵方法可以特别包括下列步骤，其中将所述的HA或其衍生物掺入所述的海绵：
i)提供搅打或起泡的生物可吸收材料的溶液，所述的生物可吸收材料可以选自下列物质：明胶；胶原蛋白；甲壳质；脱乙酰壳多糖；藻酸盐；纤维素，例如氧化纤维素、氧化再生纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素(HEC)；聚乙醇酸；聚乙酸；其衍生物及其混合物；
ii)提供HA或其衍生物的溶液；
iii)混合上述i)和ii)中提供的溶液；和
iv)干燥所述的混合物。
所述的制备包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血海绵方法可以特别地进一步包括稳定海绵的步骤，其中将所述的HA或其衍生物掺入所述的海绵。
在本发明的一个优选的实施方案中，上述溶剂和/或溶液为水溶液。所述的水溶液可以特别地进一步包括一种或多种盐、缓冲剂或其它合适的化合物，诸如上述那些中的任意一种。
优选的生物可吸收材料为明胶。在某些情况中，必须使所述溶液起泡，将其搅打或对其施加其它机械力，以便获得所需的纹理。在本发明的一个优选的实施方案中，搅打或起泡溶液的纹理类似于搅打的霜剂的纹理。生物可吸收材料的合适的浓度取决于选择的材料，但一般在5-30％(w/v)的范围，诸如在10-20％(w/v)的范围。优选将温度保持在25℃-60℃的范围，更优选35℃-55℃的范围。
在一个优选的实施方案中，可以按照实施方案b)进行所述的混合，即通过将生物可吸收材料的溶液与透明质酸或其衍生物的溶液混合进行。
还可以优选将上述透明质酸或其衍生物的溶液制成凝胶形式。HA或其衍生物的确切浓度主要取决于HA或使用的衍生物。一般来说，所述的溶液既不应过于呈液体，也不应过粘。本发明者已经发现使用1-5％(w/v)，特别是2-4％(w/v)的浓度可以获得良好的结果。为了避免在混合时冷却搅打或起泡的生物可吸收材料的溶液而由此可能产生不均匀混合物的问题，优选将HA溶液保持在适度升高的温度，诸如25℃-50℃范围的温度，例如25℃-40℃的范围或25-35℃的范围。
生物可吸收材料和溶剂的混合一般在机械影响下进行以避免生物可吸收材料结块。因此，应优选在混合过程中和/或混合后即刻以高速旋转所得混合物，搅打，旋转，离心或进行其它类型的机械影响，正如本领域技术人员公知的。随后将HA或其衍生物的溶液与所述生物材料或其衍生物的溶液混合。
在混合后，可以将所得混合物倾入合适的托盘或放置在带细孔的特氟隆片或硅氧烷片上，例如这些片上带有平均直径为0.1-1.5cm，诸如约0.4-0.6cm的孔，且然后在约20-40℃的温度下干燥6-20小时，特别是在25℃-约35℃，诸如约30℃的温度下进行。时间期限可以特别在约12-约24小时，一般约16小时。如果需要，可以通过在升温下，诸如在约110℃-200℃范围内使用干热处理来稳定所得的海绵材料。稳定时间取决于温度，但一般约15分钟-6小时。可以如上所述使用干热进行稳定。
在一个备选的实施方案中，通过冷冻干燥两种溶液的混合物制备所述的海绵。
本发明在另一个方面中涉及制备包括生物可吸收材料和透明质酸(HA)或其衍生物的止血海绵的方法，其中将所述的HA或其衍生物涂布在海绵的一个或多个表面上，所述的方法包括下列步骤：
i)提供包括生物可吸收材料的海绵；
ii)提供HA或其衍生物的溶液；
iii)将所述的HA或其衍生物的溶液涂布在海绵的一个或多个表面上；和
iv)干燥所得的海绵。
在一个实施方案中，所述的方法可以进一步包括稳定海绵的步骤，所述的稳定可以特别在下列步骤中的一个或多个之后进行：i)、iii)和/或iv)。稳定方法可以为如下所述中的任意一种，并且包括，但不限于使用干燥和/或化学交联剂处理。
特别地，所述的生物可吸收材料可以选自下列物质：明胶；胶原蛋白；甲壳质；脱乙酰壳多糖；藻酸盐；纤维素，例如氧化纤维素、再生氧化纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素(HEC)；聚乙醇酸；聚乙酸；衍生物及其混合物。
按照与如上所述类似的方式，所述的海绵优选为明胶海绵，诸如可商购的 
Figure G05826942620070212D000221
海绵。HA的溶液和干燥步骤优选如上所述。可以通过本领域技术人员公知的任意常用技术将HA溶液涂布在海绵的一个或多个表面上。可以通过，诸如喷雾或涂抹海绵这类方法涂布HA或其衍生物。
在一个实施方案中，可以通过研磨生物可吸收材料的海绵且然后将其与HA或其衍生物的粉末或薄片混合制备本发明的止血粉末或薄片。在另一个实施方案中，可以通过研磨含有生物可吸收材料和透明质酸或其衍生物的海绵来制备止血粉末或薄片。可以通过本领域中公知的方法，例如通过旋转床、挤压、制粒和在强化混合器中处理，研磨(例如通过使用锤磨机或离心研磨机)或喷雾干燥将所述海绵研磨成粉末或薄片。可以使用这类粉末或薄片本身，或在使用前可以用液体，诸如盐水预先湿润，由此产生糊剂。可以如上所述制备这类糊剂。包括生物可吸收材料或生物可吸收材料和HA或其衍生物的海绵特别可以已被进行稳定。
除非另有说明，可以通过任意方法进行上述稳定步骤。稳定海绵的优选方法包括在110-200℃的温度下加热海绵。特别地，温度可以在110-160℃的范围，例如在110-140℃的范围或120-180℃的范围或130-170℃的范围或130-160℃的范围或120-150℃的范围。时间期限取决于温度，但特别可以在15分钟-6小时，诸如1-4小时，例如1.5-3 小时或2-4小时。
然而，稳定这类海绵的其它方法包括用有时称作活化剂的化学交联剂处理海绵。这类合适的交联剂的实例包括，但不限于醛类，特别是戊二醛和甲醛；酰基叠氮化物；碳二亚胺；二异氰酸六亚甲酯；聚醚氧化物；1，4-丁二醇二缩水甘油醚；单宁酸；醛糖类，例如D-果糖、京尼平和染料介导的光氧化。具体的化合物包括，但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二硫代双(丙酸二酰肼)(DTP)、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)-碳二亚胺(EDAC)。
涉及上述方法的干燥步骤可以特别在约20-40℃的温度下进行，一般进行6-20小时期限，特别地，温度可以在25℃-约35℃，诸如约30℃。时间期限可以特别在约12-约24小时，尤其是约16小时。
在另一个实施方案中，可以通过冷冻干燥进行干燥步骤。
所有上述方法均可以包括灭菌的额外步骤，其中所述的步骤一般在上述方法的步骤后进行。优选的灭菌方法包括使所述的止血组合物接触干热、环氧乙烷(EtO)或放射，然而，可以预见其它灭菌方法。使用干热灭菌一般可以通过在110-200℃的温度下加热海绵来进行。特别地，温度可以在110-160℃的范围，例如在110-140℃的范围或120-180℃的范围或130-170℃的范围或130-160℃的范围或120-150℃的范围。此外，时间期限特别可以在15分钟-6小时，诸如1-4小时，例如1.5-3小时或2-4小时。
在另一个实施方案中，可以通过用EtO处理海绵进行灭菌。
使用EtO对这类组合物进行灭菌的方法为本领域技术人员所周知。
在另一个实施方案中，可以通过施用放射，诸如β-或γ-射线进行灭菌。剂量一般在10-60kGy的范围，例如20-60kGy或25-50kGy，特别是20kGy或25kGy。这类处理会减少海绵的生物负荷并且还可以附加到产品的分子链的交联中。在本发明的一个实施方案中，通过使用干热处理来稳定止血组合物。这种处理还可以具有灭菌的功能，由此对该实施方案而言，灭菌步骤可以与稳定步骤相同。
本发明的发明者已经令人意外地发现使用干热或EtO灭菌的海绵表现出比用e-光束灭菌的海绵更为稳定。
通过下列非限制性实施例解释本发明。
具体实施方式
在下文中，参比物可以在为相同的 
Figure G05826942620070212D000241
和 
Figure G05826942620070212D000242
的商购海绵中互换使用。
按照USP 24测定吸水性
从可吸收的明胶海绵中切下约10mg的部分，精确称重并且放入含水的烧杯。用手指缓慢捏合，直到充分湿润和直到除去所有空气为止，不关注是否使织物破碎。从水中升起海绵部分并且通过两片吸收性纸之间用力按压印迹两次。将压榨后的海绵放入含有约20ml水的配平的称量瓶，并且使其静置2分钟。用合适的钩状仪器从水中升起海绵，使其排水5秒，并且弃去海绵。再次称重称量瓶和水：水的减少代表海绵吸收的水的重量。
猪脾模型-手术操作
猪为选择的动物，因为它具有较大的血液体积和大血管脾脏，能够对每头动物进行多次止血比较。在脾脏进行了手术切口的动物上施用测试组合物。在每次研究的开始和结束时通过使用盐水湿润的纱布进行阴性对照以便证实在没有止血剂存在下出血始终＞12分钟。
主要测试参数为止血时间或出血强度的下降。
做腹中线切口以暴露脾脏。在脾脏上形成10-15mm长和2mm深的切口。施用测试组合物(或对照品)并用指压2分钟，升起组合物并且评价出血强度。随后在5-7分钟内每隔30秒评价一次出血强度。
在每个猪脾脏上做约20个切口。
实施例1-海绵#1的制备
由具有1,500-1,800kDa分子量的马链球菌马亚种透明质酸钠盐(Biochemika)制备HA凝胶(2％(w/v))。将该凝胶加入到新近起泡的明胶(16.7％(w/v))中。在添加HA后即刻以高速搅打该混合物以避免明胶 结块。为了避免出现不均匀混合物，温度不应低于室温。在混合后，将该混合物倾入托盘或放置在带细孔的特氟隆片上，随后在约30℃和10％相对湿度下风干约16小时。这种方式制备的海绵一般具有约25-50％(w/w)的HA含量。
实施例2-海绵#2的制备
由具有1,500-1,800kDa分子量的马链球菌马亚种透明质酸钠盐(Biochemika)制备HA凝胶(2％(w/v))。将该凝胶加入到新近起泡的明胶(16.7％(w/v))中。在添加HA后即刻以高速搅打该混合物以避免明胶结块。为了避免出现不均匀混合物，温度不应低于室温。在混合后，将该混合物倾入托盘或放置在带细孔的特氟隆片上，随后缓慢冷冻干燥(产物温度：7小时后30℃)。这种方式制备的海绵比实施例1中制备的海绵具有更多孔的结构。此外，发现该方法适合于制备具有较高厚度的海绵。
实施例3-海绵#3的制备
由具有1,500-1,800kDa分子量的马链球菌马亚种透明质酸钠盐(Biochemika)制备HA凝胶(2％(w/v))。用该凝胶涂抹明胶海绵 
Figure G05826942620070212D000251
的上表面，随后在约30℃和10％相对湿度下风干约16小时。这种方式制备的海绵一般具有至少13(w/w)的HA含量。
实施例4-按照USP 24测定吸水性
将海绵#1进行上述吸水测试(USP 24)。USP 24法意欲用于不含HA的可吸收的明胶海绵。在USP 24法中，已经相对于明胶海绵将海绵的捏合进行了优化。就本发明的海绵而言，捏合优选应更为轻柔。
将吸收特性与商购明胶海绵 的进行比较。得到了下列结果：
Figure DEST_PATH_G05826942620070405D000011
正如可以观察到的，海绵#1吸收的水与可吸收明胶海绵 
Figure DEST_PATH_G05826942620070405D000012
吸收的水之比为27.2/56.5＝0.48。
此外，通过对湿润的海绵进行外观检查，显然海绵#1溶胀的程度明显低于 
Figure DEST_PATH_G05826942620070405D000013
海绵溶胀的程度。
实施例5-猪脾脏模型中止血功效的评价
本研究的目的在于比较本发明的海绵与商购明胶海绵 在应用于猪脾脏上制做的小的活动出血切口上时的功效。在用无菌盐水预先湿润后施用海绵(6.5cm2)，随后尽可能轻柔地捏合。
猪为选择的动物，因为它具有较大的血液体积和大血管脾脏，能够对每头动物进行多次止血比较。在测试期限过程中，对脾脏上进行了多个手术切口的猪施用海绵。对猪实施安乐死，不允许从麻醉状态中恢复。
主要测试参数为止血时间。
做腹中线切口以暴露脾脏。在脾脏上做1.0cm切口(2mm深)。做两个切口以便证实使用盐水湿润的纱布的出血一致性，并且对每一测试海绵做三个切口。
施用测试海绵(或对照品)并指压2分钟。每隔30秒并且再额外地指压30秒进行一次止血评价。在本研究的开始和结束时使用盐水湿润的纱布进行阴性对照以证实在没有止血剂存在下出血始终＞12分钟。
如果出血在至少5分钟内不停止和/或如果在上述检查过程中海绵饱和了而出血不减少，那么终止试验。
获得了下列结果：
Figure G05826942620070212D000271
*：HA层背离出血
**：HA层面对出血
Figure G05826942620070212D000272
表现出长于上述猪脾脏模型中观察到的止血时间的原因可以解释为使用了相对小尺寸(6.5cm2)的海绵。
正如可以从获得的结果中观察到的，本发明的海绵(海绵#1和#3)的止血特性显然优于 
Figure G05826942620070212D000273
特别地，与 
Figure G05826942620070212D000274
相比具有 至少2分钟平均止血时间差异的海绵#1极为有效。
实施例6-猪脾脏模型中出血强度减少的评价
测试下列不同组合物：
●含有和不含HA的明胶海绵(S4与S1)
●含有和不含HA的氧化纤维素海绵(S9与S8)
●含有和不含HA的明胶粉末(S3与S2)
●含有凝血酶的明胶海绵(S7)
S1海绵为商购明胶海绵 
Figure G05826942620070212D000281
如实施例1中所述制备S4海绵且随后通过将其放入150℃下烘箱内的纸袋中90分钟进行干热处理。
S7海绵为 
Figure G05826942620070212D000282
海绵，将其进一步浸入1000U/mL凝血酶-溶液。
S8海绵为商购的氧化纤维素海绵，称作 
Figure G05826942620070212D000283
通过在HA凝胶中湿润商购海绵 
Figure G05826942620070212D000284
直到HA在海绵中的浓度为10％w/w制备S9海绵。随后冷冻干燥含有HA的海绵。
通过研磨 
Figure G05826942620070212D000285
海绵并且恰在施用前将所述粉末与盐水混合而得到糊剂来制备不含HA的粉末(S2)。
类似地，通过下列步骤制备含有HA的粉末(S3)：研磨 
Figure G05826942620070212D000286
海绵且然后混合通过研磨获得的粉末与HA粉末，且然后恰在应用前将盐水加入到混合物中以获得糊剂。
简言之，通过下列方法评价样品的止血功效：
做进入脾脏的切口并且使用0-5的等级评价所得出血结果。随后将待测样品施用在切口上并且在预定的间隔从切口中提起样品，且在重新施用样品前评价出血的强度。不从切口中提起粉末样品和氧化纤维素样品，即使对于不含HA的组合物而言，这也极可能影响出血强度的下降。在那些情况中，根据通过样品渗漏的血量评价出血强度。如果此前止血(等级为0)不发生，那么在7分钟后终止每一实验。对每一类型的样品进行7次重复实验(分布在所有4头猪上)，但对参比样品而言，对每头猪进行3次重复实验，即总计重复12次实验。
对每次实验而言，将出血强度下降计算为在实验开始时评价的出血强度与实验结束时评价的出血强度之差。
所得这些数值的平均值如下表中所示。
结果：
Figure G05826942620070212D000291
结果表明存在含有HA的明胶海绵、明胶粉末和氧化纤维素海绵比相同的不含HA的海绵和粉末减少了出血强度(S4与S1，S3与S2和S9与S8)。
此外，结果还表明含有HA的明胶海绵导致的出血强度下降比含有凝血酶的明胶海绵显著(S4与S7)。
在类似的研究中，测定了不合HA或含有10％w/w HA的Lyostypt胶原蛋白敷布(商购)导致的出血强度下降。就不含HA的Lyostypt胶原蛋白敷布而言，发现出血强度平均下降值为1.00，而对含有10％w/wHA的Lyostypt胶原蛋白敷布而言，发现该值为1.43。因此，对这种类型的止血组合物而言，存在HA同样表现出对出血强度下降的改善。
为评价出血强度而不从切口中提起Lyostypt胶原蛋白敷布。
实施例7-猪脾脏模型中止血时间的评价；应用方法和海绵中存在凝血酶的作用
如实施例1中所述制备海绵。随后按照下列方式处理各海绵：
在含有大量无菌盐水的缸中将测试样品B湿润并捏合30秒并且在应用前挤压。在应用前将测试样品B放在预湿润的纱布上。
将测试样品D和E放入含有2mL无菌盐水的缸中。极为轻柔地捏合海绵并且向下倒置以确保所有盐水被吸收在整个海绵内。在最多1分钟后，将海绵的底侧向上放在石蜡膜顶膜上部并且备用。
将测试样品F和G放入含有2mL凝血酶溶液(1000U/mL的缸中并且极为轻柔地捏合，使海绵向下倒置以确保所有凝血酶溶液被吸收在整个海绵内。在最多1分钟后，将海绵的底侧向上放在石蜡膜的水层膜上部并且备用。
干燥应用测试样品J和K)。
如对测试样品D和E所述在盐水中湿润测试样品L。
结果：
Figure G05826942620070212D000301
结果表明当施用湿润的海绵时，止血时间显示出短于干燥施用的海绵(D与J和E与K)。
此外，在凝血酶中湿润的海绵显示出甚至比在盐水中湿润它们更减少的止血时间(F与D和G与E)。
较高分子量的HA还显示出比低分子量HA减少止血时间(E与D和G与F)。
实施例8：本发明的海绵作为载体在递送物质中的应用
将本发明与商购 
Figure G05826942620070212D000311
比较对硫酸妥布霉素的释放。
将制品切成具有14mm直径的较小海绵并且浸入硫酸妥布霉素的溶液。通过使用USP HPLC法对硫酸妥布霉素进行定量来测定从用作载体的制品中释放的硫酸妥布霉素。实际释放在Franz扩散池中进行并且在0、10、30、60、120、1440、2880和3975分钟后取样品。基于标准溶液计算硫酸妥布霉素的量。
结果为在进行研究的3975分钟后，包括明胶和HA的海绵具有比商购明胶海绵释放更多硫酸妥布霉素的趋向。
另外，在相同设定环境下研究包括10％HA w/w的胶原蛋白海绵。如上所述，结果表明硫酸妥布霉素从含有HA的胶原蛋白海绵中的释放高于从明胶海绵 
Figure G05826942620070212D000312
中的释放。
此外，在类似研究中检验了卡铂从本研究含有10％HA w/w胶原蛋白海绵和商购 
Figure G05826942620070212D000313
中的释放。使用卡铂释放获得的结果证实了在使用妥布霉素观察到的趋向，即含有HA的制品比明胶海绵释放更多的测试物质。
上述结果表明本发明和包括HA的胶原蛋白海绵可以用作不同物质的载体，并且看起来释放高于从明胶海绵中的释放。

Claims (82)

1.止血组合物，包含明胶和透明质酸或其衍生物，
其中所述透明质酸或其衍生物并入在所述组合物中，使其最终含量为至少10％(w/w)透明质酸，和
其中通过将所述组合物暴露于110-200℃温度的干热下来使所述组合物稳定化。
2.权利要求1的止血组合物，其中所述止血组合物包含海绵、粉末或薄片。
3.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少15％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
4.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少20％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
5.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少25％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
6.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少30％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
7.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少35％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
8.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至少40％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
9.权利要求1的止血组合物，其中所述的透明质酸衍生物为透明质酸的盐或酯。
10.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多90％(w/w)的所述明胶。
11.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多80％(w/w)的所述明胶。
12.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多70％(w/w)的所述明胶。
13.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多60％(w/w)的所述明胶。
14.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多90％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
15.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多80％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
16.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多70％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
17.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多60％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
18.权利要求1的止血组合物，其中该组合物包括至多50％(w/w)的透明质酸或其衍生物。
19.权利要求1所述的止血组合物，进一步包括至少一种凝血因子，其中所述的凝血因子选自凝血酶或其前体、因子Va、因子VIIa、因子VIIIa、因子IXa、因子Xa、因子XIa、因子XIIa、因子XIIIa和钙离子。
20.权利要求1所述的止血组合物，进一步包括凝血酶-稳定剂，它选自天然存在的氨基酸、单糖类、二糖类或多糖类、聚乙二醇类、蛋白质及其混合物。
21.权利要求1所述的止血组合物，进一步包括至少一种抗纤维蛋白溶解药，其中所述的抗纤维蛋白溶解药选自下列物质：抑酶肽、抑胃酶肽、亮抑酶肽、抗蛋白酶、胰凝乳蛋白酶抑制剂、加贝酯、纤连蛋白、ε-氨基己酸和氨甲环酸。
22.权利要求2所述的止血组合物，其中所述的海绵比可吸收明胶海绵吸收更少的水。
23.权利要求2所述的止血组合物，其中当按照USP 24测定时，权利要求2的止血海绵吸收的水与可吸收明胶海绵吸收的水之比至多为0.95。
24.权利要求2所述的止血组合物，其中用外衬覆盖所述海绵。
25.权利要求24的止血组合物，其中所述外衬是生物可降解的。
26.权利要求24的止血组合物，其中所述外衬是不可生物降解的。
27.权利要求24的止血组合物，其中所述外衬为可除去的。
28.权利要求1所述的止血组合物，其中该组合物是干燥的。
29.止血糊剂，通过用液体预湿润权利要求2的止血粉末或薄片以产生糊剂来制备。
30.权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸或其衍生物具有的分子量在50-5,000kDa的范围。
31.权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸或其衍生物具有的分子量在100-3,000kDa的范围。
32.权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸或其衍生物具有的分子量在500-2,000kDa的范围。
33.根据权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸是物理交联的。
34.根据权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸具有的pH范围为5-9。
35.根据权利要求1的止血组合物，其中所述透明质酸具有的pH范围为6.5-7.5。
36.权利要求1的止血组合物，其还包括缓冲剂、其中所述缓冲剂选自碱金属盐、咪唑、TRIS和两性离子缓冲系统。
37.权利要求36的止血组合物，其中所述碱金属盐选自乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐或琥珀酸盐。
38.权利要求1的止血组合物，其还包括一种或多种抗微生物剂。
39.权利要求38的止血组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂包括一种或多种抗细菌剂。
40.权利要求39的止血组合物，其中所述一种或多种抗细菌剂包括一种或多种抗生素。
41.权利要求40的止血组合物，其中所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺类、青霉素类、头孢菌素类、单酰胺菌素、大环内酯类、多粘菌素类、四环素类、氯霉素、甲氧苄胺、氨基糖甙类、克林霉素和甲硝唑。
42.权利要求38的止血组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂包括一种或多种磺胺类药。
43.权利要求42的止血组合物，其中所述一种或多种磺胺类药选自磺胺二甲嘧啶或磺胺间二甲氧嘧啶。
44.权利要求38的止血组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂包括一种或多种抗霉菌剂。
45.权利要求44的止血组合物，其中所述抗霉菌剂选自两性霉素B、酮康唑和咪康唑。
46.权利要求38的止血组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂包括一种或多种抗病毒剂。
47.权利要求46的止血组合物，其中所述一种或多种抗病毒剂选自碘苷和齐多夫定。
48.权利要求38的止血组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂包括银离子或银离子复合物。
49.权利要求38的止血组合物，其中一种或多种抗微生物剂包括妥布霉素或其盐。
50.权利要求1的止血组合物，其还包括一种或多种抗感染药。
51.权利要求50的止血组合物，其中所述一种或多种抗感染药选自卤素、氯己定、季铵化合物和三氯生。
52.权利要求1的止血组合物，其还包括一种或多种所需的药剂，所述一种或多种所需药剂选自表面活性剂、消毒剂、疼痛缓解剂、化疗剂、麻醉剂、愈合促进剂、维生素、矿物质、氨基酸、蛋白质、生长因子、细胞、酶、造影剂、防腐剂和化疗剂。
53.权利要求1的止血组合物，还包括一种或多种表面活性剂。
54.权利要求53的止血组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和表面活性生物修饰剂。
55.权利要求54的止血组合物，其中所述一种或多种阴离子表面活性剂选自：月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸钠、多库酯钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐、甘油酯类、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘胆酸、牛胆酸、甘油脱氧胆酸和羧甲基纤维素钙。
56.权利要求54的止血组合物，其中所述一种或多种阳离子型表面活性剂是季胺类化合物。
57.权利要求54的止血组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂选自：聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、山梨坦酯类、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇类、聚丙二醇类、鲸蜡醇、十八醇十六醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆、非晶纤维素、多糖类、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
58.权利要求52的止血组合物，其中所述一种或多种防腐剂选自苯甲酸、山梨酸、对羟苯甲酸酯类，甲基-对-羟基苯甲酸、乙基-对-羟基苯甲酸、丙基-对-羟基苯甲酸、丁基-对-羟基苯甲酸、苄醇、氯己定或苯扎氯铵。
59.权利要求1的止血组合物在制备用于医疗或兽医手术的止血辅助物中的应用。
60.权利要求1的止血组合物在制备用于牙科手术的止血辅助物中的应用。
61.权利要求59的应用，其中所述医疗或兽医手术包括矫形外科操作、椎板切除术、全髋关节置换和髋关节校正、膝手术、脊柱融合术、心胸/心血管操作、CABGs、瓣膜置换术、主动脉手术、腹主动脉动脉瘤、颈动脉内膜剥离术和股腘动脉旁路术。
62.权利要求1的止血组合物作为活性剂递送载体的应用。
63.权利要求1的止血组合物制备用于促进止血的药物的用途。
64.权利要求1的止血组合物制备用于止血的药物的用途。
65.生产止血组合物的方法，包括下列步骤：
i)混合透明质酸或其衍生物和溶剂和明胶，其中所述透明质酸被并入在所述组合物中，使其最终含量为至少10％w/w透明质酸；
ii)在110-200℃的温度下通过干热处理步骤i)中获得的混合物。
66.权利要求65的方法，其中该方法包括在按照步骤ii)处理该混合物之前，干燥步骤i)中获得的混合物的额外步骤。
67.权利要求65或66的方法，其中可以通过下列备选方式中的任意一种进行步骤i)的混合：
a)混合明胶与透明质酸或其衍生物且然后添加溶剂；
b)混合明胶的溶液与透明质酸或其衍生物的溶液；
c)混合明胶与透明质酸或其衍生物的溶液；
d)混合明胶的溶液与透明质酸或其衍生物。
68.制备权利要求2的止血组合物的方法，所述方法包括：
i)在110-200℃的温度下通过干热处理明胶的海绵；
ii)将步骤i)中获得的海绵浸入透明质酸或其衍生物中。
69.权利要求68的方法，其中所述方法还包括稳定步骤ii)中获得的混合物的步骤。
70.权利要求67所述的方法，其中所述的混合在机械影响下进行。
71.权利要求69的方法，其中所述的稳定包括在110-200℃的温度下通过干热处理所述的混合物或海绵。
72.权利要求65的方法，其中该方法进一步包括对所述混合物灭菌的步骤。
73.权利要求72的方法，其中所述灭菌包括通过干热、环氧乙烷或放射灭菌。
74.权利要求72的方法，其中所述通过干热灭菌包括温度在110-200℃。
75.权利要求72的方法，其中所述灭菌的步骤通过β-或γ-放射进行灭菌。
76.权利要求75的方法，其中所述通过放射灭菌包括剂量在10-60kGy的范围。
77.权利要求67的方法，其中将所述的透明质酸或其衍生物的溶液制成凝胶形式。
78.权利要求66的方法，其中所述的干燥在20℃-40℃下进行。
79.权利要求66所述的方法，其中将所述的干燥进行6-24小时。
80.权利要求66的方法，其中通过冷冻干燥进行所述的干燥。
81.可通过权利要求65-80中任意一项的方法获得的止血组合物。
82.权利要求1的止血组合物，其中所述止血组合物通过干热被稳定。
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