KR100827297B1 - 혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 상온 또는 그 이상의 과혹한 조건에 있어서도 장기간의 보존 안정성이 우수하고, 높은 혈액응고 성능을 장기간에 걸쳐서 안정되게 발휘할 수 있는 혈액응고 촉진제 및 혈액응고 촉진제가 수용된 혈액 검사용 용기를 제공하는 것에 있다. 펩티드쇄에 있어서, 아르기닌과 임의의 아미노산 잔기의 결합 및/또는 리신과 임의의 아미노산 잔기의 결합을 가수분해할 수 있는 효소, 방사선 조사에 의해 상기 효소를 실활시킨 효소 실활물, 및 β-알라닌으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.

Description

혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기{BLOOD COAGULATION ACCELERATOR AND VESSEL FOR BLOOD TEST}
본 발명은, 혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 혈청 생화학 검사 등의 임상검사 등에 있어서 사용되는 혈액응고 촉진제 및 이 혈액응고 촉진제가 수용된 혈액 검사용 용기에 관한 것이다.
혈청 생화학 검사 등의 임상검사 등에 있어서, 혈액으로부터 보다 단시간에 혈청을 채취하고 싶을 경우에 혈액응고 촉진제가 사용되고, 혈액응고 촉진제로서는 효소가 사용되고 있다. 혈액응고 촉진제로서 사용되는 효소는, 펩티드쇄에 있어서 아르기닌과 임의의 아미노산 잔기의 결합 및/또는 리신과 임의의 아미노산 잔기의 결합을 가수분해할 수 있는 것이며, 대표적인 효소로서 트롬빈을 들 수 있다. 트롬빈은, 실리카 등으로 대표되는 무기계의 혈액응고 촉진제보다 혈액응고 활성이 높고, 급속하게 혈액을 응고하여, 매우 단시간에 혈청을 얻을 수 있다.
그러나, 트롬빈은 불안정한 효소이며, 안정되게 보존하는 것은 어렵고, 높은 혈액응고 성능을 장기간에 걸쳐 안정되게 발휘시키는 것은 곤란했다. 트롬빈을 안정되게 보존하는 방법으로서는, 종래부터 동결건조가 사용되고 있지만, 장시간의 안정성을 얻기 위해서 알루미늄 포장이나 유리용기 등으로 보존하고, 항상 적절한 보존 형태를 유지할 필요가 있고, 특히 투습성이 있는 용기로 보존하는 경우에는, 안정되게 보존하는 것은 곤란했다.
또한 트롬빈을 수용액 중에서 안정되게 보존하는 방법으로서, 예를 들면 안정화제로서 당 및 아미노산을 함유하는 트롬빈 수성 액상 조성물이 개시되어 있다(특허문헌 1 참조). 그러나, 이 방법은 저온에서 단기간의 보존에는 유효하지만, 특히 상온 혹은 그 이상의 가혹한 조건에서 장기간의 보존 안정성이 요구되는 혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기에 적용할 수 있는 것은 아니었다.
또한, 트롬빈의 건조제제의 안정화 기술로서, 예를 들면 당류, 염기성 아미노산 및 유기산염으로 이루어지는 건조제제가 개시되어 있다(특허문헌 2 참조).
그러나, 이 건조 제제는 저온에서 단기간의 보존에는 유효하지만, 특히 상온 혹은 그 이상의 가혹한 조건에서 장기간의 보존 안정성이 요구되는 혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기에 적용할 수 있는 것은 아니었다. 또한 습도의 영향을 받기 쉽기 때문에, 특히 투습성이 있는 용기로 보존하는 경우에는 안정성에 문제가 있었다.
특허문헌 1:일본 특허공개 소64-40433호 공보
특허문헌 2: 일본 특허공개 평2-53732호 공보
본 발명은, 상온 혹은 그 이상의 가혹한 조건에 있어서도 장기간의 보존 안정성이 뛰어나고, 높은 혈액응고 성능을 장기간에 걸쳐 안정되게 발휘할 수 있는 혈액응고 촉진제 및 이 혈액응고 촉진제가 수용된 혈액 검사용 용기를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 혈액응고 촉진제는, 펩티드쇄에 있어서, 아르기닌과 임의의 아미노산 잔기의 결합 및/또는 리신과 임의의 아미노산 잔기의 결합을 가수분해할 수 있는 효소, 방사선 조사에 의해 상기 효소를 실활시킨 효소 실활물, 및 β-알라닌으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
상기 혈액응고 촉진제는 급속하게 혈액을 응고시키는 성능을 갖고 있기 때문에, 약간의 활성의 차이로 혈액의 응고 성능이 크게 변화되는 성질을 가지고 있다. 활성이 높으면 혈액의 응고가 지나치게 빨라서 불균일한 응고가 되고, 원심분리 후의 혈청 중에의 피브린 석출을 야기할 가능성이 있다. 활성이 낮으면 혈액의 응고가 늦어져 소정의 시간 내에 필요한 혈청이 얻어지지 않을 가능성이 있다. 상기 혈액응고 촉진제는 항상 일정한 활성을 갖고 있는 것이 품질상 바람직하고, 제조 직후부터 사용기한까지 가능한 한 활성 변동이 적은 혈액응고 촉진제로 하는 것이 요망된다.
본 발명은, 제조 직후부터 활성 변동이 적고 매우 품질우량이고 또한 안정된 혈액응고 촉진제를 제공하는 것이다.
상기 가수분해성을 갖는 효소로서는, 예를 들면 트립신, 트롬빈, 뱀독 트롬빈과 같은 효소 등의 세린 프로테아제; 카텝신B, 피신 등의 티올 프로테아제; 키니나제I 등의 금속 프로테아제 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 세린 프로테아제가 바람직하고, 그중에서도 특히 트롬빈이 바람직하게 사용된다. 트롬빈의 조제방법은, 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 동물(인간, 소 등)의 혈장으로부터 정제하여 얻어진 것을 사용할 수 있다. 2종이상의 효소가 병용되어도 좋다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에 있어서의 상기 효소의 사용량은, 적어지면 혈액응고에 요하는 시간이 지나치게 걸리고, 많아지면 혈액응고가 지나치게 빨라져서 불균일한 응고가 되거나, 검사치에 악영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 사용량의 목표로서는, 활성치로서 0.1∼100IU(국제단위:이하 「단위」라고 기재함)가 바람직하고, 예를 들면 효소로서 트롬빈을 사용할 경우, 그 사용량은 혈액 1mL당 0.5∼50단위가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1∼20단위이다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에는, 상기 효소의 안정화제로서, 방사선 조사에 의해 상기 효소를 실활시킨 효소 실활물과 β-알라닌이 첨가된다. 방사선 조사에 있어서의 방사선이란, 예를 들면 감마선, 전자선 등을 들 수 있다. 2종이상의 효소 실활물이 병용되어도 좋다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에 첨가되는 효소 실활물의 양으로서는, 트롬빈 1단위당, 바람직하게는 0.001∼100㎍, 보다 바람직하게는 0.01∼10㎍, 가장 바람직하게는 0.03∼5㎍이다. 첨가량이 많으면 제조 비용에 있어서 불리하게 되기 때문에 원하는 성능을 달성할 수 있는 필요 최소량으로 하는 것이 바람직하다. 효소 실활물로서는, 방사선 조사에 의해 실활시킨 효소 실활물을 첨가해도 좋고, 첨가한 활성이 있는 효소의 일부를 방사선 조사에 의해 실활시켜서 효소 실활물로 해도 좋다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에 첨가되는 β-알라닌의 양으로서는, 트롬빈 1단위당, 바람직하게는 0.01∼1000㎍, 보다 바람직하게는 0.1∼200㎍, 가장 바람직하게는 0.5∼50㎍이다. 첨가량이 많으면 혈액응고 촉진제 중에의 β-알라닌의 용해가 곤란하게 되어 성분 불균일한 혈액응고 촉진제가 되거나 스프레이 도포가 불가능한 혈액응고 촉진제가 되거나 할 가능성이 있기 때문에, 균일 용해할 수 있는 첨가량으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에는, 상기 효소 이외에 흡착성 무기물이 병용되어도 좋다. 흡착성 무기물로서는, 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 실리카, 카올린, 벤토나이트, 규조토 등을 들 수 있다. 상기 흡착성 무기물은, 효소를 함유하는 상기 혈액응고 촉진제와는 별도로 후술하는 혈액 검사용 용기에 수용되어도 좋고, 상기 혈액응고 촉진제에 직접 첨가되어도 좋다. 2종이상의 흡착성 무기물이 병용되어도 좋다. 상기 흡착성 무기물의 사용량으로서는, 혈액 1mL당 0.001∼10㎎이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.01∼1㎎이다.
본 발명의 혈액응고 촉진제에는, 혈액 검사용 용기의 내벽면에 혈액이 부착되는 것을 방지하기 위해서, 혈병 박리성분을 병용할 수 있다. 혈병 박리성분으로서는, 예를 들면 실리콘 오일, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리옥시알킬렌, 이들의 유도체 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 사용되어도 2종이상이 병용되어도 좋다.
실리콘 오일로서는 수용성 타입의 변성 실리콘 오일을 사용할 수도 있다.
바람직하게 사용되는 폴리옥시알킬렌 및 그 유도체로서는, 예를 들면 폴리옥시프로필렌부틸에테르, 폴리옥시에틸렌부틸에테르, 폴리옥시프로필렌글리세릴에테르, 폴리옥시에틸렌글리세릴에테르 등을 들 수 있다.
또한 상기 혈병 박리성분은 상기 혈액응고 촉진제에 직접 첨가되어도 좋다. 상기 혈병 박리성분의 사용량으로서는, 혈액 1mL당 0.1㎍∼10㎎이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1㎍∼1㎎이다.
또한 본 발명의 혈액응고 촉진제에는 항선용제 및/또는 항플라스민제가 첨가되어도 좋다. 항선용제 및 항플라스민제로서는, 예를 들면 아프로티닌, 대두 트립신 인히비터, p-아미노메틸 안식향산, 아미노메틸시클로헥산카르복실산 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되어도 좋고, 2종이상이 병용되어도 좋다. 상기 항선용제 및 항플라스민제의 사용량으로서는 0.1㎍∼10㎎이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1㎍∼1㎎이다.
또한 본 발명의 혈액응고 촉진제에는, 투석 환자 등의 헤파린 첨가 혈액에서도 단시간에 혈청을 얻을 수 있게 헤파린 중화제가 병용되어도 좋다. 또한 헤파린 중화제는 상기 혈액응고 촉진제에 직접 첨가되어도 좋다. 예를 들면 상기 혈액응고 촉진제의 혈액응고 촉진성분이 트롬빈일 경우, 혈액중에 헤파린이 존재하면 트롬빈의 혈액응고 성능이 저해되어서 혈액은 응고되지 않는다. 헤파린 중화제가 병용됨으로써 혈액중의 헤파린이 중화되어, 트롬빈은 본래의 혈액응고 성능을 발휘할 수 있다. 헤파린 중화제로서는, 예를 들면 아민염, 제4급질소를 갖는 유기 화합물, 황산 프로타민 등을 들 수 있고, 이들 중 적어도 하나를 사용할 수 있다. 상기 아민염을 구성하는 아민은 제1급, 제2급 및 제3급 중 어느 것이라도 좋고, 아민염을 구성하는 산도 무기산 및 유기산의 어느 것이라도 좋다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산 등의 할로겐화 수소, 황산, 아황산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는, 예를 들면 포름산, 초산 등을 들 수 있다. 아민염의 유기잔기는 통상 알킬기이지만, 이미노기나 에테르기 등의 이종원소를 함유하는 탄화수소기여도 된다. 아민염은 분자내 염이어도 좋다. 아민염의 구체예로서는, 예를 들면 헥사데실디메틸아민염산염이나 테트라데실디(아미노에틸)글리신 등을 들 수 있다.
상기 제4급질소를 갖는 유기 화합물로서는, 예를 들면 테트라알킬암모늄을 들 수 있지만, 알킬기 대신에 아릴기를 갖는 화합물이나 이미노기, 에테르기 등의 이종원소를 함유하는 탄화수소기를 갖는 화합물이어도 좋다. 제4급질소를 갖는 유기 화합물의 구체예로서는, 예를 들면 도데실트리메틸암모늄클로라이드를 들 수 있다. 이밖에, 제4급질소를 갖는 유기 중합체도 사용할 수 있다. 상기 유기 중합체로서는, 예를 들면 폴리아민술폰과 같은 폴리 양이온이 바람직하게 사용된다. 헤파린의 불활성화에는 고분자량의 폴리 양이온을 사용하는 것이 효과적이고, 헤파린과 결합해서 헤파린을 불용화하여 침전시킨다. 폴리아민술폰으로서는, 예를 들면 (I)식으로 나타내어지는 반복단위를 갖는 중합체 등을 들 수 있다.
Figure 112007025555384-pct00001
폴리아민술폰은 합성 화합물이기 때문에, 천연물의 황산 프로타민과 비교해서 취급하기 쉽다. 정제하기 쉽고, 혈액응고 촉진제를 조제할 때에도 배합이 용이하다. 또한 헤파린 중화능력에 매우 뛰어나다.
상기 헤파린 중화제의 첨가량은, 응고시키려고 하는 혈액에 함유되는 헤파린량에 의해 적당하게 결정된다. 예를 들면 일반의 투석환자의 헤파린 첨가 혈액을 응고시킬 경우, 상기 헤파린 중화제의 첨가량은, 혈액 1mL당 0.001∼10㎎이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005∼1㎎, 가장 바람직하게는 0.01∼0.5㎎이다.
본 발명의 혈액응고 촉진제는, 물 등의 용매로 용해, 분산된 액으로 할 수 있고, 그 중에서도 수용액이 적합하게 사용된다.
상기 혈액응고 촉진제의 혈액 검사용 용기에의 수용방법은 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 상기 혈액응고 촉진제의 수용액을 용기 내에 적하하는 방법, 용기 내벽에 스프레이 등에 의해 도포하는 방법 등을 들 수 있다. 효율적으로 혈액을 응고시키기 위해서는 용기 내벽에 혈액응고 촉진제를 도포하는 방법이 바람직하다.
또한 혈액응고 촉진제인 효소의 안정성을 고려했을 경우, 혈액 검사용 용기에 수용된 혈액응고 촉진제는 건조되어서 수용되는 것이 바람직하다. 건조방법은 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 진공건조, 가열건조, 제습공기나 가온공기 등에 의한 송풍건조, 실리카 겔 등의 건조제에 의한 건조 등을 들 수 있다. 이와 같이 혈액응고 촉진제를 건조해서 수용함으로써 혈액응고 촉진제의 보존 안정성이 향상된다.
또한, 상기 혈액응고 촉진제는, 예를 들면 건조분말이나 건조과립 등과 같이 미리 건조한 상태에서 수용되어도 좋다. 그 외에도, 예를 들면 부직포, 직포, 수지제나 유리제의 시트나 비드 등의 담지체에 상기 혈액응고 촉진제가 담지된 상태에서 수용되어도 좋다. 이 경우, 담지체의 비중은 1.08이상인 것이 바람직하다.
상기 혈액 검사용 용기의 재질은 합성수지제여도 유리제여도 좋고, 재질은 특별하게 한정되지 않는다. 합성수지로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌 등을 들 수 있고, 특히 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하게 사용된다. 합성수지제의 혈액 검사용 용기는 낙하시키거나 충격을 주어도 파손되기 어렵기 때문에, 혈액 검사용기의 파손에 의한 혈액감염을 방지하기 위해서도 합성수지제의 혈액 검사용 용기가 안전상 바람직하다.
용기 재질은 가스 배리어성 및/또는 수증기 배리어성이 우수한 재질인 것이 바람직하다.
상기 용기의 형상도 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 바닥이 있는 관형상 용기가 바람직하게 사용된다.
상기 혈액 검사용 용기는, 마개체와 조합시켜서 사용되는 일이 많다. 상기 마개체로서는, 예를 들면 합성수지, 엘라스토머, 고무 등의 재질로 이루어지는 것을 들 수 있고, 고무로서는, 예를 들면 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무 등이 적합하게 사용된다. 상기 2개이상의 재료로 이루어지는 마개체를 사용해도 좋다. 예를 들면 고무나 엘라스토머로 이루어지는 마개체를 합성수지제의 커버로 덮은 오버캡 타입의 마개체 등을 들 수 있다.
가스 배리어성 및/또는 수증기 배리어성이 우수한 재료로 이루어지는 마개체를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 혈액 검사용 용기는, 용기 내를 감압상태로 한 진공 채혈관으로 할 수 있다. 상기 혈액응고 촉진제 등을 수용한 용기를 감압상태가 되도록 마개체 등으로 밀봉하고, 진공 채혈관으로 한다. 용기로서는, 예를 들면 바닥이 있는 관형상 용기가 바람직하게 사용되고, 마개체로서는, 혈액 검사용 용기 내의 감압상태를 유지할 수 있고, 채혈시에 찔러 통과시킬 수 있는 재질, 형상의 것이 사용된다. 진공 채혈관 내의 감압도는 채혈하고 싶은 혈액량에 맞춰서 설정된다.
채혈관 내를 감압상태로 해서 마개체로 밀봉하는 방법에 대해서는 특별하게 한정되지 않는다. 예를 들면 상기 혈액 검사용 용기에 진공챔버 등의 감압 환경하에서 상기 마개체를 끼워맞추어 밀봉하는 방법이 자주 사용되지만, 그 외에도, 예를 들면 금속박의 라미네이트 필름 등으로 용기 개구부를 시일해서 밀봉해도 좋다.
상기 혈액 검사용 용기는, 용기 내에 질소 혹은 불활성 가스를 충전할 수 있다. 그 중에서도, 질소가 바람직하게 사용된다. 불활성 가스로서는, 예를 들면 헬륨, 네온, 아르곤 등의 제18속 원소를 들 수 있다. 상기 질소 혹은 불활성 가스 중에서 2종이상을 병용해도 좋다. 상기 혈액 검사용 용기에 상기 질소 및/또는 불활성 가스를 충전하고, 상기 혈액 검사용 용기 내를 통상의 공기로부터 질소 및/또는 불활성 가스로 치환함으로써 상기 효소의 안정성이 향상된다. 또한 질소 및/또는 불활성 가스를 충전한 혈액 검사용 용기를 진공 채혈관으로 하는 방법으로서는, 예를 들면 진공 챔버 등의 내부 및 혈액 검사용 용기의 내부를 질소 및/또는 불활성 가스로 치환한 후, 소정의 감압도로 감압하여 마개체로 밀봉하는 방법을 들 수 있다.
상기 혈액 검사용 용기는, 가스 배리어성 및/또는 수증기 배리어성 재료로 이루어지는 포장주머니에 수용해서 밀봉할 수 있다.
또한 상기 포장주머니 속에는, 탈산소제 및/또는 건조제를 수용할 수 있다. 이것에 의해 상기 혈액 검사용 용기 내에의 산소나 수분의 침입을 억제할 수 있고, 상기 혈액 검사용 용기에 수용되어 있는 효소의 안정성을 향상시킬 수 있다. 건조제로서는, 예를 들면 실리카 겔, 제올라이트, 염화칼슘, 산화칼슘, 수산화칼슘 등 을 들 수 있다. 특히 실리카 겔이나 제올라이트가 바람직하게 사용된다.
또한 상기 포장주머니 속에는 질소 및/또는 불활성 가스를 충전할 수 있다. 이것에 의해 상기 혈액 검사용 용기 내에의 산소의 침입을 막을 수 있다. 추가로, 상기 혈액 검사용 용기에 충전된 질소 및/또는 불활성 가스의 치환 누설을 막을 수 있기 때문에, 방사선의 조사나 장기간의 보존에 있어서도 상기 혈액 검사용 용기에 수용되어 있는 효소의 안정성은 매우 높다.
또, 이 구성을, 상기 탈산소제 및/또는 건조제를 수용하는 구성과 병용해도 좋다.
상기 포장주머니의 형상은, 상기 혈액 검사용 용기를 수용할 수 있고, 밀봉할 수 있는 형상이면 특별하게 한정되지 않는다. 예를 들면 3방향 시일 백(seal bag)이나 4방향 시일 백, 파우치 백(pouch bag), 또는 가제트 백(gusset bag) 등을 들 수 있다. 상기 포장주머니 속에의 가스 혹은 수증기의 투과량을 가능한 한 적게 하기 위해서, 포장주머니의 내용적은 필요 최저한의 크기로 해서 포장주머니의 표면적을 작게 하는 것이 바람직하다.
상기 포장주머니의 재질은, 가스 배리어성 및/또는 수증기 배리어성을 갖는 것이면 특별하게 한정되지 않는다. 포장주머니의 재질로서는, 예를 들면 알루미늄 등의 금속박이나 합성수지 등을 들 수 있다. 합성수지로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 나일론, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 셀로판, 에틸렌-비닐알콜 공중합체 등을 들 수 있다. 가스 배리어성 및/또는 수증기 배리어성을 높이기 위해서, 혹은 가열 밀봉성을 갖게 하기 위해서, 이들의 2개이상의 재질을 라미네이트 등에 의해 적층해서 구성된 포장주머니가 바람직하게 사용된다. 이러한 포장주머니로서는, 예를 들면 알루미늄박과 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌과의 라미네이트 필름 등으로 이루어지는 포장주머니를 들 수 있다.
상기 재질에, 예를 들면 실리카, 알루미나, 세라믹, 알루미늄 등이 증착된 것도 포장주머니로서 사용할 수 있다. 구체예로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리에틸렌에 실리카, 알루미나, 세라믹, 알루미늄 등이 증착된 필름과 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 가열 밀봉성을 갖는 필름을 라미네이트한 적층 필름으로 이루어지는 포장주머니를 들 수 있고, 적합하게 사용할 수 있다. 실리카, 알루미나 및 세라믹의 증착 필름은, 가스 배리어성이나 수증기 배리어성이 우수함과 아울러 투명성에도 뛰어나, 포장주머니의 밖으로부터 내용물을 시각적으로 확인할 수 있음과 아울러, 소각 폐기가 가능한 등의 이점을 들 수 있다. 알루미늄 증착필름은, 투명성은 얻을 수 없지만, 알루미늄박의 라미네이트 필름에 필적하는 정도의 뛰어난 가스 배리어성 및 수증기 배리어성이 얻어진다.
상기 혈액응고 촉진제는, 혈액 검사용 용기가 투습성이 있는 재료로 이루어질 경우에 있어서도 보존 안정성에 뛰어나, 높은 혈액응고 촉진성능을 장기간에 걸쳐 안정되게 발휘할 수 있다.
또한 검사용 혈청을 효율적으로 채취하기 위해서 진공 채혈관 중에 혈청 분리제 등이 수용되어도 좋다. 혈청 분리제로서는, 예를 들면 혈청과 혈병의 중간이 되는 비중의 틱소트로피성을 가지는 겔상 물질이 적합하게 사용된다. 혈액응고 후, 원심분리를 행함으로써 비중차를 이용해서 혈청과 혈병의 사이에 혈청 분리제의 격벽을 형성하고, 혈청을 용이하게 분리하는 것을 가능하게 한다.
(발명의 효과)
본 발명의 혈액응고 촉진제 및 혈액 검사용 용기는 상술한 바와 같은 구성이며, 혈액응고 촉진성분인 효소의 품질안정성이 우수하다. 특히 투습성이 있는 재료를 사용한 혈액 검사용 용기의 경우에는, 고온다습과 같은 가혹한 조건에 있어서도 보존 안정성이 뛰어나, 높은 혈액응고 촉진성능을 장기간에 걸쳐 안정되게 발휘할 수 있다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예1)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 10㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 10㎎과, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제를 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)의 내부에 20μL 스프레이하고, 진공 건조기로 12시간 건조한 후, 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예2)∼(실시예9)
트롬빈, 트롬빈 실활물 및 β-알라닌의 양을 하기의 표 1과 같이 변경한 이외는 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
Figure 112007025555384-pct00002
(실시예10)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 33만단위와, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제를 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)의 내부에 20μL 스프레이하고, 진공 건조기로 12시간 건조하여, 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관으로 했다. 그 후에 이 진공 채혈관에 감마선을 조사하고, 진공 채혈관 1개의 혈액응고 촉진제에 함유되는 트롬빈 66단위 중 6단위분을 실활시켜서 트롬빈 실활물(4㎍ 상당)을 얻었다. 이와 같이 하여, 진공 채혈관 1개당, 트롬빈 60단위, 트롬빈 실활물 4㎍, β-알라닌 0.4㎎ 및 수용성 실리콘 오일 0.2㎎으로 이루어지는 혈액응고 촉진제를 수용한 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예11)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 36만단위와, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제를 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)의 내부에 20μL 스프레이하고, 진공 건조기로 12시간 건조하여 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관으로 했다. 그 후에 이 진공 채혈관에 전자선을 조사하고, 진공 채혈관 1개의 혈액응고 촉진제에 함유되는 트롬빈 72단위 중 12단위분을 실활시켜서 트롬빈 실활물(8㎍ 상당)을 얻었다. 이와 같이 하여, 진공 채혈관 1개당 트롬빈 60단위, 트롬빈 실활물 8㎍, β-알라닌 0.4㎎ 및 수용성 실리콘 오일 0.2㎎으로 이루어지는 혈액응고 촉진제를 수용한 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예12)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제를 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)의 내부에 20μL 스프레이하고, 진공 건조기로 12시간 건조했다. 이 후, 진공챔버 내 및 바닥이 있는 관형상 용기 내를 질소치환한 후, 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예13)
질소로 치환하는 대신에 헬륨으로 치환한 것 이외는 실시예12와 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예14)
실시예4에 있어서, 수용성 실리콘 오일 대신에 폴리비닐피롤리돈을 사용한 것 이외는 실시예4와 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예15)
실시예4에 있어서, 수용성 실리콘 오일 대신에 폴리비닐알콜을 사용한 것 이외는 실시예4와 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예16)
실시예4에 있어서, 수용성 실리콘 오일 대신에 폴리옥시프로필렌글리세릴에테르를 사용한 것 이외는 실시예4와 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예17)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g 및 실리카 3g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제를 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)의 내부에 20μL 스프레이하고, 진공 건조기로 12시간 건조한 후, 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예18)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제 20㎎을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 비드(비중 1.4)의 표면에 코팅하여 건조한 후, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 제의 바닥이 있는 관형상 용기(내경 10㎜×길이 100㎜)에 수용하고, 채혈량이 5mL로 되도록 부틸 고무제의 마개체로 감압 밀봉해서 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예19)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 100㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 100㎎과, β-알라닌 2g과, 제4급질소를 갖는 유기 화합물로서 하기 식(I)로 나타내어지는 폴리아민술폰 0.5g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
Figure 112007025555384-pct00003
(실시예20)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, β-알라닌 2g과, 헥사데실디메틸아민염산염 1g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예21)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 600㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 600㎎과, β-알라닌 2g과, 황산 프로타민 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(실시예22)
실시예4에서 얻은 진공 채혈관 100개와 실리카 겔 20g을 PET/알루미나 증착 PET/폴리에틸렌과 같이 적층한 라미네이트 필름으로 이루어지는 가제트 백(백 저면 120×300㎜)에 수용하고, 백 내의 공기를 진공흡인해서 가능한 한 공기를 제거하고나서 저면으로부터 250㎜의 높이위치에서 가열 밀봉해서 가제트 백을 밀봉했다.
(실시예23)
실시예12에서 얻은 진공 채혈관 100개와 실리카 겔 20g을 PET/알루미나 증착 PET/폴리에틸렌과 같이 적층한 라미네이트 필름으로 이루어지는 가제트 백(백 저면의 치수는 120×300㎜)에 수용하고, 백 내의 공기를 진공흡인해서 가능한 한 공기를 제거하고나서 저면으로부터 250㎜의 높이위치에서 가열밀봉해서 가제트 백을 밀봉했다.
(실시예24)
실시예12에서 얻은 진공 채혈관 100개와 탈산소제를 PET/알루미나 증착 PET/폴리에틸렌과 같이 적층한 라미네이트 필름으로 이루어지는 가제트 백(백 저면의 치수는 120×300㎜)에 수용하고, 백 내의 공기를 진공흡인해서 가능한 한 공기를 제거하고나서 저면으로부터 250㎜의 높이위치에서 가열밀봉해서 가제트 백을 밀봉했다.
(실시예25)
실시예12에서 얻은 진공 채혈관 100개를 PET/실리카 증착 PET/폴리에틸렌과 같이 적층한 라미네이트 필름으로 이루어지는 가제트 백(백 저면의 치수는 120×300㎜)에 수용하고, 백 내의 공기를 질소로 치환한 후, 저면으로부터 250㎜의 높이위치에서 가열밀봉해서 가제트 백를 밀봉했다.
(실시예26)
실시예13에서 얻은 진공 채혈관 100개를 PET/A1/나일론/폴리프로필렌과 같이 적층한 라미네이트 필름으로 이루어지는 가제트 백(백 저면의 치수는 120×300㎜)에 수용하고, 백 내의 공기를 헬륨으로 치환한 후, 저면으로부터 250㎜의 높이위치에서 가열밀봉 해서 가제트 백를 밀봉했다.
(비교예1)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위를 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예2)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, β-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예3)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, β-알라닌 10g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예4)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예5)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 200㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 200㎎을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예6)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, β-알라닌 대신에 α-알라닌 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
(비교예7)
트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 30만단위와, 트롬빈(모치다 세이야쿠 제:비활성 1500단위/㎎) 20㎎을 감마선 조사해서 실활시킨 트롬빈 실활물 20㎎과, 글리신 2g을 100g의 정제수에 녹여서 혈액응고 촉진제의 수용액을 조제하고, 또한 수용성 실리콘 오일 1g을 상기 혈액응고 촉진제의 수용액에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻어진 혈액응고 촉진제로부터, 실시예1과 같은 방법으로 진공 채혈관을 얻었다.
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 진공 채혈관을 35℃, 75%RH의 항온항습조에서 보존하고, 제조 직후, 보존 2주간 후 및 보존 1개월 후의 트롬빈 활성(제조 직후에 대한 잔존율)을 측정해서 안정성의 평가를 행하였다. 본 평가는 진공 채혈관의 제조 후 곧 실시했다.
또한 상기의 제조 직후, 보존 2주간 후 및 보존 1개월 후의 진공 채혈관에 대해서, 건강한 보통사람으로부터 혈액 5mL를 진공 채혈하고, 신속하게 또한 완만하게 5회 전도 혼화를 행하여, 5분간 방치한 후 원심분리를 행하였다. 이 때의 혈청 중에 있어서의 피브린 발생의 유무, 혈청수율에 대해서 관찰했다. 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure 112007025555384-pct00004
또한 혈액 1mL당 헤파린 1단위를 첨가한 헤파린 첨가 혈액 5mL를 상기 실시예 19, 20, 21의 진공 채혈관(제조 직후, 2주간 후, 1개월 후)에 첨가하고, 신속하게 또한 완만하게 5회 전도 혼화를 행한 결과, 제조 직후, 2주간 후, 1개월 후의 어느 진공 채혈관이나 5분 이내에 혈액은 응고되고, 이것을 원심분리함으로써 피브린의 석출없이 2mL이상의 혈청을 얻을 수 있었다. 그 밖의 실시예, 비교예의 진공 채혈관에 있어서는 혈액을 첨가해서 전도 혼화하고나서 1시간 방치해도 혈액은 응고되지 않았다.

Claims (20)

  1. 펩티드쇄에 있어서, 아르기닌과 임의의 아미노산 잔기의 결합, 리신과 임의의 아미노산 잔기의 결합, 또는 양자를 가수분해할 수 있는 효소, 방사선 조사에 의해 상기 효소를 실활시킨 효소 실활물, 및 β-알라닌으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 효소가 트롬빈인 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  3. 제2항에 있어서, 또한 흡착성 무기물이 병용되는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 효소의 활성값 1단위에 대하여, 방사선 조사에 의해 상기 효소를 실활시킨 효소 실활물 0.01∼10㎍, β-알라닌 0.1∼200㎍으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 효소가 트롬빈인 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  6. 제5항에 있어서, 또한 흡착성 무기물이 병용되는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실리콘 오일, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리옥시알킬렌 및 이들의 유도체로 이루어지는 군 중 1개이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  8. 제7항에 있어서, 아민염, 제4급 질소를 갖는 유기화합물, 황산 프로타민 중 1개이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액응고 촉진제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 혈액응고 촉진제가 수용된 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  10. 제7항에 기재된 혈액응고 촉진제가 수용된 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  11. 제8항에 기재된 혈액응고 촉진제가 수용된 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  12. 제10항에 있어서, 상기 혈액응고 촉진제가 혈액 검사용 용기의 내벽에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  13. 제10항에 있어서, 상기 혈액응고 촉진제가 도포된 비중 1.08이상의 담지체가 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  14. 제10항에 있어서, 상기 혈액응고 촉진제를 건조하여 수용한 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  15. 제10항에 있어서, 바닥이 있는 관형상 용기에 상기 혈액응고 촉진제가 수용되고, 밀봉가능한 마개체로 밀봉하여 관 내를 감압상태로 한 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혈액 검사용 용기에 질소 및 불활성 가스 중 1종 이상을 더 충전한 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  17. 제15항에 있어서, 상기 혈액 검사용 용기가 합성수지제인 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  18. 제15항에 있어서, 상기 혈액 검사용 용기가 가스 배리어성 재료 및 수증기 배리어성 재료 중 1종 이상으로 이루어지는 포장주머니로 밀봉되어 있는 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  19. 제18항에 있어서, 상기 포장주머니 속에 탈산소제 및 건조제 중 1종 이상이 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
  20. 제18항에 있어서, 상기 포장주머니 속에 질소 및 불활성 가스 중 1종 이상이 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 혈액 검사용 용기.
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