JP4254117B2 - アルブミン溶液収容プラスチック容器 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアルブミン溶液が収容されたプラスチック容器に関する。特に、収容したアルブミン溶液の水分蒸発が極めて小さく、該溶液の長期保存が可能であるアルブミンが充填されたプラスチック容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルブミン、特にヒト血清アルブミンは血漿中に最も多く含まれる蛋白質であり、肝臓中で作られ、血流中で正常な浸透圧を維持したり、栄養物質や代謝物質と結合してこれらを運搬するなどの機能をもっている。そのため、アルブミンは出血性ショック患者、熱傷患者等の外傷に関連する症状、低アルブミン血症や胎児性赤芽球症に罹っている患者の治療に有効とされている。従来、アルブミンはヒトから採取した血液を分画することによって製造され、また、近年、遺伝子操作によるアルブミンの大量生産、精製技術の研究開発が進み、遺伝子組換えによる治療薬も市販されようとしている。このようなアルブミンは精製水に溶解させた溶液として、臨床現場においてヒト体内へ注射また点滴により投与されている。
【０００３】
このようなアルブミン溶液を収容する容器としては、従来からガラス製容器が使用され、例えば、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存することが提案されている（特開平4-210648号公報）。また、タイプIIガラスバイアル、例えば、標準表面処理を施されたケイ酸塩ガラス（アンモニウム塩または酸化イオウ処理、タイプIIのガラス）にヒトアルブミン溶液を収容することも提案されている（特開平9-221431号公報）。これらのガラス容器はいずれも、ガラス容器からのアルミニウムの遊離を回避することを目的とする。しかしながら、これらのガラス容器は、重い、壊れやすいなどの欠点を有する。また、これらのアルブミン溶液のガラス容器への注入方法は、容器内のアルブミン溶液中に大気中の細菌、その他の夾雑物質が混入する危険があり、汎用的ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品の緊急時の使用には、ガラス容器に代えて、軽量で割れない容器が求められている。この要求に応じるために、医薬品をプラスチック容器に入れて使用することが近年検討されている。しかしながら、アルブミン溶液をプラスチック容器に充填した場合、その材質によりプラスチック容器の壁面にアルブミンが吸着されること、容器中で保存する際にアルブミン溶液中の水分が蒸発すること、アルブミン溶液中に混入する大気中の酸素、炭酸ガス等の気体により影響を受け変性すること、また容器外からの光による影響を受けることなどの問題があることを本発明者らは見出した。一方、医薬品として、アルブミン製剤には保存中の水分量の変化が少ないことが要求されている。例えば、厚生労働省の生物学的製剤基準によると、アルブミン製剤（容量５０ｍｌ）の場合、許容水分蒸散量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）である。
【０００５】
【課題を解決しようとするための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討した結果、温度２５℃、相対湿度６０％における水蒸気透過量（水分透過率と同じ）が特定の範囲になるようにプラスチック材料を成型加工して容器にすると、充填されたアルブミン溶液は長期間、例えば８００日以上にも、変性もほとんどなく、その性能を維持できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、
（１） アルブミン濃度が１〜５００ｍｇ／mｌであるアルブミン溶液を収容したプラスチック容器であって、少なくとも１個の液体用出入口を有し、かつ、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下である低水蒸気透過性を有するアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（２） さらに、前記容器は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの酸素透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である低酸素透過性を有する、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（３） 前記容器は、単層または多層プラスチック容器である前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（４） 前記容器は、単層プラスチック容器である前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（５） 前記低水蒸気透過性のプラスチックは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（６）前記低水蒸気透過性のプラスチックは、ポリエチレンまたはポリプロピレンである前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（７）前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器が外包装材で包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（８）前記外包装材の酸素透過量が圧力1013.25hPa下、表面積１ｍ２、２４時間当り、温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である前記７記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（９）前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル共重合体、塩化ビニリデン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１０）前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体またはポリビニルアルコールである前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１１）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、脱酸素剤の存在下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１２）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、真空下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１３）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、窒素ガス存在下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、及び
（１４）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、遮光条件下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品に関する。
さらに本発明は、
（１５） 内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下である低水蒸気透過性を有する、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１６） 前記プラスチック容器は、内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は酸素透過性が低いプラスチック層である、前記１５記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１７） 前記プラスチック容器は、内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の酸素透過量を温度２５℃、湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である酸素透過性を有する層である、前記１５記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１８） 前記酸素透過性が低いプラスチックは、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニリデン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記１６記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器。
（１９） 前記容器は、下記低水蒸気透過性材料群および低酸素透過性材料群から選ばれた材料の混合物から成形された容器である、前記１６記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器
【表１】
に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、アルブミン溶液とは分子量が約６７，０００である血清アルブミンを、例えば注射用水に溶解した濃度アルブミン濃度が１〜５００ｍｇ／mｌである溶液である。血清アルブミンとしては、ヒト血清から精製された血清アルブミンまたは遺伝子工学的手法により生産された組換えヒト血清アルブミンなどが包含される。ヒト血清から精製された血清アルブミンとしては、例えばヒトから採取した血液を分画し、得られた血清アルブミン含有水溶液を種々の精製手段により精製したヒト血清アルブミンがある。また、遺伝子工学的手法により生産された組換えヒト血清アルブミンとしては、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を単離し、適当なベクターに組み込み、得られた組換えベクターを適当な宿主に導入して形質転換体を得て、該形質転換体を培養し、培養後に培養抽出物を種々の精製手法により精製した組換えヒト血清アルブミンがある。精製手段としては、例えばエタノール分画法、ＰＥＧ分画法、硫安分画法、陰イオン交換体と６０℃、１０時間の加熱処理を組み合わせた方法（特開平2-191226号公報）、陰イオン交換体処理、陽イオン交換体処理および６０℃、１０時間の過熱処理を組み合わせた方法（特開平3-17123号公報、特開平7-330626号公報）などが知られている。
【０００７】
本発明において、アルブミン溶液にはアセチルトリプトファン塩、炭素数６〜１８の有機カルボン酸またはその塩等の安定化剤が含有されていることが好ましい。このような安定化剤、例えばアセチルトリプトファンはアルブミン溶液中に含有されるアルブミン１ｇ当り、約２０〜６０ｍｇであることが好ましい。炭素数６〜１８の有機カルボン酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等が例示され、その塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【０００８】
本発明において、アルブミン溶液を収容する容器は、少なくとも１個の液体用出入口を有する。その形状は任意であり、例えば、図１に示すものがある。液体用出入り口は、その材質は硬質プラスチック、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンであることが好ましい。
容器形状（少なくとも１個の液体用出入口を有する）としては、特に限定されないが、アルブミン水溶液収容量が通常、１０〜２，０００ｍｌであり、容器からの液の排出性が良好である程度の空間部を内部に有していることが好ましい。
プラスチック容器の厚さは、内容液中の不溶物等の目視検査が可能であり、アルブミン溶液の排出性が良好であるために、通常、１０〜１，０００μm、好ましくは５０〜５００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍの範囲である。容器の表面積が１００ｃｍ２より小さい場合には、２００〜４００μｍの厚みが好ましい。水蒸気透過性及び酸素透過性は、プラスチック容器の材質の種類によって調整されるが、容器の厚さによっても調整できる。また、その両方の手段でも調製が可能である。さらにプラスチック容器の水蒸気透過量、酸素透過量は、プラスチックの種類と厚さが同一であっても、容器の表面積の大小によっても変化する。容器の表面積が小さい程、アルブミンの安定性を維持するためには、水蒸気透過性や酸素透過性が低いことが要求されるため、容器の厚みを増すことが必要である。
容器の厚みが１０μmよりも薄いと水分蒸散性が高まると同時に、酸素透過性も高まり、さらに容器の強度も弱くなり好ましくない。また、容器の厚みが１，０００μmを越えると使用時のアルブミン水溶液の排出性が低下するとともに、容器の透明度が低下するため、内容液中の不溶性異物やアルブミン変性物の確認が困難である。
【０００９】
上記プラスチック容器は、単層でも複層構造でもよい。上記プラスチック容器は好ましくは単層である。アルブミン溶液が蛋白製剤であることから、熱、化学品等の影響を受けやすいので、充填の際に高温になることを避け、また溶液に直接触れる素材はポリプロピレン、ポリエチレン等が好ましい。さらに必要な水蒸気透過性や酸素透過性を確保するために、中間層、外層をもつ複層構造でもよい。
このようなプラスチック容器の製法としては、ブロー成型法とインフレーション法（射出成型法）があるが、本発明のプラスチック容器を製造するには、いずれの製造方法を採用してもよい。
本発明において、アルブミン溶液を収容する容器は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が、温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下（即ち６．２５×１０−３ｍｇ／ｃｍ２／時・1013.25hPa以下）であることを特徴とする。水蒸気透過量がこの値を越える容器においては、長期間、例えば８００日以上の保存において、アルブミン溶液中のアルブミン濃度が、表示量に対して１１０％以上の過剰濃度となり、好ましくない。水蒸気透過量の測定は、重量法に従う。
【００１０】
上記水蒸気透過量が上記範囲であるプラスチック容器は、単層でも複層構造でもよいが、少なくとも１層の水蒸気透過量が圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の水蒸気透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下（即ち６．２５×１０−３ｍｇ／ｃｍ２／時・1013.25hPa以下）である。
【００１１】
上記性質をもたらす材料としては、ポリオレフィン系樹脂、塩素系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアクリロニトリル系樹脂、またはこれらの共重合体から選択される。特に、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、塩化ビニリデン共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、エチレン共重合体が例示される。ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体が好ましい。これらの樹脂は単独で、或いは混合して使用する。
【００１２】
ここにおいて、ポリアミド共重合体としては、カプラミド−ヘキサメチレンアジポアミド共重合体、カプラミド−ヘキサメチレンセバカミド共重合体、ヘキサメチレンアジポアミド−ヘキサメチレンセバカミド共重合体等が挙げられる。ポリエステル共重合体としては、芳香族エステル−脂肪族エステル共重合体等が挙げられる。アクリロニトリル共重合体としては、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−イソブチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン共重合体、アクリロニトリル−酢酸ビニル共重合体、アクリロニトリル−塩化ビニル共重合体等が挙げられる。塩化ビニリデン共重合体としては、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体等が挙げられる。エチレン共重合体としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−１−ブテン共重合体、エチレン−塩化ビニル共重合体等が挙げられる（以下においても同様）。
【００１３】
また、該プラスチック容器は、上記水蒸気透過性を有するとともに、特定数値以下の酸素透過性を有することが好ましい。さらに、アルブミンが吸着しにくいことも好ましい。
酸素透過量は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当り、温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満であることが好ましい。上記水蒸気透過量とともに上記酸素透過量を有する材料としては、上記した樹脂のうち、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニリデン共重合体などが例示される。
【００１４】
プラスチック容器は単層であっても、複数層であってもよいが、アルブミン溶液と接する層が、アルブミンを吸着しにくい物質であることが好ましい。
前記アルブミン吸着性の小さいプラスチックは、上記水蒸気透過量ならびに酸素透過量を示すプラスチックのうち、ポリオレフィン系樹脂、塩素系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアクリル系樹脂およびこれらの共重合体から選択されたプラスチックである。特に、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリブテン、ブテン・エチレン共重合体が例示される。アルブミン吸着性は、浸漬法にて判定することができる。
【００１５】
プラスチック容器が単層からなる場合には、水蒸気透過量が小さいプラスチックであるポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体からなる群および酸素透過量が小さいプラスチックであるエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、塩化ビニリデン共重合体からなる群の両群から選ばれた樹脂の１種以上、好ましくは２種または３種以上の混合物から調製されることが好ましい。このうち、ポリエチレンまたはポリプロピレンが特に好ましい。
【００１６】
また、複数層（内側層および外側層、および必要により中間層）を有する多層プラスチック容器は、少なくとも１層が圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の水蒸気透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下の水蒸気透過性を有するプラスチック容器である。
内側層、中間層および外側層の厚みは、種々選択できるが、少なくとも１層が本発明の水蒸気透過量、酸素透過量を満足すべきである。さらに、容器を密封成形するに当り、ヒートシールを行うには、最内側層が上記水蒸気透過性ならびに酸素透過性を有するとともに、比較的低温度にて熱融着できる材料から形成されることが望ましい。
また、アルブミン溶液を収容後に、蒸気、熱水滅菌を行うこともあり得るが、その場合アルブミンを変性させない温度（７０℃以下）であることが要求される。
【００１７】
本発明のアルブミン水溶液を収容したプラスチック容器は、酸素透過量の小さい外包装材（圧力1013.25hPa下で表面積１ｍ２当り、２４時間の酸素透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満の酸素透過量を有する）を施してもよい。外包装材の形状は特に制限されないが、通常、取扱うことを考慮すれば、薄膜であることが望ましい。その厚みは通常、５〜１，０００μｍ、好ましくは、１０〜５００μｍである。
この際、酸素の影響をさらに抑制するために、該アルブミン水溶液収容容器と該外包装材との空間部を不活性気体、例えば窒素置換するか、または脱酸素剤、酸素吸着剤を封入してもよい。
また、酸素の影響をさらに抑制するためには、該アルブミン水溶液収容プラスチック容器内のアルブミン溶液の上部空間部を真空にするか、または不活性気体、例えば窒素で置換してもよい。
該酸素透過量の小さい外包装材材料としては、容器本体の材質と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【００１８】
アルブミン溶液の上記容器への注入方法としては、容器のブロー成型と同時に無菌充填する方法や、予め成型した容器に後で充填する方法等があるが、いずれの充填方法でも可能である。
本発明のアルブミン水溶液を充填した容器は、必要により加熱滅菌して、アルブミン製剤中に混入する恐れのあるウイルス等を不活化することが必要である。滅菌条件としては、４０〜６０℃で０．５〜２０時間の加熱を行うことが望ましい。
アルブミン溶液を収容した容器の保存条件は、凍結や変性をさけるため、温度５℃〜５０℃、相対湿度１０％以上であることが望ましい。
【００１９】
【実施例】
次に本発明を、実施例を用いて詳細に説明する。
実施例中、水蒸気透過量、酸素透過量、アルブミン吸着量ならびにアルブミンの定量は下記方法に従った。
水蒸気透過量：保存期間中のアルブミン溶液充填容器の重量変化から算出（重量法）した。
酸素透過量：差圧法により測定した。
アルブミン吸着量：浸漬法により測定した。
アルブミン定量：ＢＣＧ法により測定した。
【００２０】
実施例１
線状低密度ポリエチレン（密度０．９１９g/cm3、出光石油製）を用いて、汎用押出機を使って押出成形法により、厚さ２５０μｍおよび表面積１８０ｃｍ２を有する図１に示す形状（少なくとも１個の液体用出入口を有する）のプラスチック容器を製造した。液体用出入口は、ポリプロピレン製であり、熱融着させて取付けた。
該容器に２５％アルブミン水溶液５０ｍｌを充填して上記液体用出入り口をプラスチック栓にて密閉した。この密封した容器を温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、容器本体の経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。この結果、容器からの水蒸気透過量は、０．２５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaであった。この速度では、２年間の保存で約３．３ｇの水分が蒸散することになる。一方、５０ｍｌのアルブミン製剤の場合、厚生労働省の生物製剤基準によれば、許容水蒸気透過量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）であることが要求されるが、このプラスチック容器の水蒸気透過量は、この条件を満たしていた。
【００２１】
実施例２
ポリプロピレン（プロピレン・α−オレフィンコポリマー、三菱化学製）を用いて、厚み１５０μm、表面積１８０ｃｍ２を有する実施例１と同形状の容器を作成した。この容器に２５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液５０ｍＬを正確に充填密閉した。温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。その結果、容器からの水蒸気透過量は０．２２ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaであり、実施例１で示した許容値（２年間で４．５４ｇ）以下であった。
【００２２】
実施例３
内層として線状低密度ポリエチレン（密度０．９１９g/cm3、出光石油製）１００μm、中間層としてエチレン-ビニルアルコール共重合体（エバールEF-F、クラレ製）５０μm、外層として内層と同様のポリエチレン１００μmの３層からなる多層フィルムを押出成型法により製造し、表面積１８０ｃｍ2を有する実施例１と同形状の容器を作成した。この容器に２５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液５０ｍＬを正確に充填密閉した。温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。その結果、容器からの水蒸気透過量は０．２３ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaあり、実施例１で示した許容値（２年間で４．５４ｇ）以下であった。
また、酸素透過量は、０．５cm3/m2・２４hr・1013.25hPaであった。
【００２３】
実施例４
実施例１で製造したアルブミン水溶液収容プラスチック容器（２５w/v％アルブミン水溶液５０ｍｌを収容）を、以下に示す低酸素透過量（２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）における酸素透過量、０．５cm3/m2・２４hr・1013，25hPa）の４層からなる外包装材（藤森工業製）を用いて、（１）窒素ガス置換包装、（２）脱酸素剤封入、（３）窒素ガス置換及び脱酸素剤封入、（４）外包装のみ、または（５）外包装無しの形態として、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で３カ月間保存した。また、実施例３で製造したアルブミン水溶液収容プラスチック容器（２５w/v％アルブミン水溶液５０ｍｌを収容）も外包装無しの形態で同じ保存条件下で３カ月間保存した。なお、対照として、市販ガラス製バイアル製剤（25%ブミネート、バクスター社製）を同条件で保存した。
なお、容器評価は、容器から取り出したアルブミン溶液中のアルブミンの定量、溶液の吸収スペクトル（350〜700nm）の変化、肉眼による色調、異物観察によって実施した。結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】
上記吸収スペクトル中、変化なしとは、４０４ｎｍ付近の吸収極大波長のシフトまたは消失の程度が対照の市販品と同じであることを示し、変化が認められた場合に変化ありとした。
上記色調中、変化なしとは、色調が対照品と同じであることを示す。
【００２６】
上記表２から明らかなように、試料（１）〜（４）に収容されたアルブミンの含量に変化は認められず、異物の発生も観察されなかった。外包装無しの保存では、吸収スペクトルの変化及び着色が認められた（試料（５））。一方、着色については、低酸素透過性外包装材を施すことで、市販バイアル製剤とほぼ同等の安定性が得られた（試料（４））が、脱酸素剤封入及び又は窒素置換を施すことで、さらに安定な製剤が得られた（試料（１）〜（３））。
実施例３で製造した容器では、外包装を施さなくても、全ての項目において、対照であるバイアル製剤と同等の安定性を示した。
【００２７】
試験例１
２５w/v％ヒト血清アルブミン（商品名ブミネート、バクスター社製）を注射用水で無菌的に５倍希釈し、滅菌済み５ｍＬバイアルに３ｍＬずつ分注した。アルコールで滅菌した縦０．８×横２．５ｃｍのポリプロピレン（PP）、ポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル（PVC）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（EVOH）の各シートを２枚ずつ、アルブミンを分注したバイアルに浸し、密封した。１、３及び９日後に各シートを取り出し、溶液中のアルブミン濃度を測定した。アルブミンの定量法は定法（BCG法）を用いた。結果を表３に示す。
これらの水蒸気透過量ならびに酸素透過量はそれぞれ下記の通りである。
水蒸気透過量（g/m2/日・1013.25hPa） 酸素透過量（cm3/m2/日・1013.25hPa）
ＰＰ ０．２２（１５０μm） ５５０（１５０μm）
ＰＥ ０．２５（２５０μm） ８００（２５０μm）
ＰＶＣ ０．８ （２５０μm） ６５（２５０μm）
ＥＶＯＨ １．１ （２５０μm） ０．０４（２５０μm）
【００２８】
【表３】
【００２９】
注射用医薬品プラスチック容器として汎用されている上記素材も、アルブミン残存量はほぼ１００％であり、吸着は認められず、アルブミン水溶液収容プラスチック容器として使用可能である。
【００３０】
比較例１
線状低密度ポリエチレン（密度0.919g/cm3、23℃、50%RHでの酸素透過量７，５６０ｃｍ３(25μm)/m2・24hr・1013.25hPa、出光石油製）を用いて、厚みが５０μmおよび表面積１，６００ｃｍ２を有する図２に示す形状のプラスチック容器を製造した。この容器に５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液１，０００ｍＬを正確に充填密閉した。この容器を温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。この結果、得られた水蒸気透過量は１．６７ｇ／m2・日・1013.25hPaであった。この製剤を２年間保存した場合の水分蒸散は、およそ１９５ｇ程度になると推定され、アルブミン濃度が約６．２ｗ／ｖ％になるため、１０％以上の濃縮によって浸透圧の変化、不溶性異物の発生等が予測される。
また、この製剤は実施例１の製剤と比較すると、保存期間中の着色が著しく、持ち運びの際の泡立ちも激しいため、異物の発生が認められた。
【００３１】
【発明の効果】
アルブミン溶液は医薬品として上市するためには、アルブミン製剤（容量５０ｍｌ）の場合、許容水分蒸散量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）以内であることが要求される。即ち、アルブミン２５w/v％溶液５０ｍｌ製剤では、２年間の水蒸気透過量が４．５４ｇ以下であることが要求されるが、本発明のアルブミンを収容したプラスチック容器は、前記要求を満足することができる。すなわち、本発明のアルブミン溶液収容プラスチック容器では、アルブミン溶液の水分蒸発が極めて小さく、該溶液の長期保存が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１において作成したプラスチック容器の平面図である。
【図２】比較例において作成したプラスチック容器の平面図である。
【発明の属する技術分野】
本発明はアルブミン溶液が収容されたプラスチック容器に関する。特に、収容したアルブミン溶液の水分蒸発が極めて小さく、該溶液の長期保存が可能であるアルブミンが充填されたプラスチック容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルブミン、特にヒト血清アルブミンは血漿中に最も多く含まれる蛋白質であり、肝臓中で作られ、血流中で正常な浸透圧を維持したり、栄養物質や代謝物質と結合してこれらを運搬するなどの機能をもっている。そのため、アルブミンは出血性ショック患者、熱傷患者等の外傷に関連する症状、低アルブミン血症や胎児性赤芽球症に罹っている患者の治療に有効とされている。従来、アルブミンはヒトから採取した血液を分画することによって製造され、また、近年、遺伝子操作によるアルブミンの大量生産、精製技術の研究開発が進み、遺伝子組換えによる治療薬も市販されようとしている。このようなアルブミンは精製水に溶解させた溶液として、臨床現場においてヒト体内へ注射また点滴により投与されている。
【０００３】
このようなアルブミン溶液を収容する容器としては、従来からガラス製容器が使用され、例えば、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存することが提案されている（特開平4-210648号公報）。また、タイプIIガラスバイアル、例えば、標準表面処理を施されたケイ酸塩ガラス（アンモニウム塩または酸化イオウ処理、タイプIIのガラス）にヒトアルブミン溶液を収容することも提案されている（特開平9-221431号公報）。これらのガラス容器はいずれも、ガラス容器からのアルミニウムの遊離を回避することを目的とする。しかしながら、これらのガラス容器は、重い、壊れやすいなどの欠点を有する。また、これらのアルブミン溶液のガラス容器への注入方法は、容器内のアルブミン溶液中に大気中の細菌、その他の夾雑物質が混入する危険があり、汎用的ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品の緊急時の使用には、ガラス容器に代えて、軽量で割れない容器が求められている。この要求に応じるために、医薬品をプラスチック容器に入れて使用することが近年検討されている。しかしながら、アルブミン溶液をプラスチック容器に充填した場合、その材質によりプラスチック容器の壁面にアルブミンが吸着されること、容器中で保存する際にアルブミン溶液中の水分が蒸発すること、アルブミン溶液中に混入する大気中の酸素、炭酸ガス等の気体により影響を受け変性すること、また容器外からの光による影響を受けることなどの問題があることを本発明者らは見出した。一方、医薬品として、アルブミン製剤には保存中の水分量の変化が少ないことが要求されている。例えば、厚生労働省の生物学的製剤基準によると、アルブミン製剤（容量５０ｍｌ）の場合、許容水分蒸散量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）である。
【０００５】
【課題を解決しようとするための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討した結果、温度２５℃、相対湿度６０％における水蒸気透過量（水分透過率と同じ）が特定の範囲になるようにプラスチック材料を成型加工して容器にすると、充填されたアルブミン溶液は長期間、例えば８００日以上にも、変性もほとんどなく、その性能を維持できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、
（１） アルブミン濃度が１〜５００ｍｇ／mｌであるアルブミン溶液を収容したプラスチック容器であって、少なくとも１個の液体用出入口を有し、かつ、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下である低水蒸気透過性を有するアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（２） さらに、前記容器は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの酸素透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である低酸素透過性を有する、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（３） 前記容器は、単層または多層プラスチック容器である前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（４） 前記容器は、単層プラスチック容器である前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（５） 前記低水蒸気透過性のプラスチックは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（６）前記低水蒸気透過性のプラスチックは、ポリエチレンまたはポリプロピレンである前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（７）前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器が外包装材で包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（８）前記外包装材の酸素透過量が圧力1013.25hPa下、表面積１ｍ２、２４時間当り、温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である前記７記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（９）前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル共重合体、塩化ビニリデン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１０）前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体またはポリビニルアルコールである前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１１）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、脱酸素剤の存在下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１２）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、真空下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、
（１３）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、窒素ガス存在下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品、及び
（１４）前記アルブミン溶液収容プラスチック容器は、遮光条件下に外包装材で包装された、前記７記載の包装されたアルブミン溶液収容プラスチック容器包装品に関する。
さらに本発明は、
（１５） 内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下である低水蒸気透過性を有する、前記１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１６） 前記プラスチック容器は、内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は酸素透過性が低いプラスチック層である、前記１５記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１７） 前記プラスチック容器は、内側層および外側層、および必要により中間層を有する多層プラスチック容器であって、少なくとも１層は圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の酸素透過量を温度２５℃、湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満である酸素透過性を有する層である、前記１５記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器、
（１８） 前記酸素透過性が低いプラスチックは、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニリデン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、前記１６記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器。
（１９） 前記容器は、下記低水蒸気透過性材料群および低酸素透過性材料群から選ばれた材料の混合物から成形された容器である、前記１６記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器
【表１】
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、アルブミン溶液とは分子量が約６７，０００である血清アルブミンを、例えば注射用水に溶解した濃度アルブミン濃度が１〜５００ｍｇ／mｌである溶液である。血清アルブミンとしては、ヒト血清から精製された血清アルブミンまたは遺伝子工学的手法により生産された組換えヒト血清アルブミンなどが包含される。ヒト血清から精製された血清アルブミンとしては、例えばヒトから採取した血液を分画し、得られた血清アルブミン含有水溶液を種々の精製手段により精製したヒト血清アルブミンがある。また、遺伝子工学的手法により生産された組換えヒト血清アルブミンとしては、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を単離し、適当なベクターに組み込み、得られた組換えベクターを適当な宿主に導入して形質転換体を得て、該形質転換体を培養し、培養後に培養抽出物を種々の精製手法により精製した組換えヒト血清アルブミンがある。精製手段としては、例えばエタノール分画法、ＰＥＧ分画法、硫安分画法、陰イオン交換体と６０℃、１０時間の加熱処理を組み合わせた方法（特開平2-191226号公報）、陰イオン交換体処理、陽イオン交換体処理および６０℃、１０時間の過熱処理を組み合わせた方法（特開平3-17123号公報、特開平7-330626号公報）などが知られている。
【０００７】
本発明において、アルブミン溶液にはアセチルトリプトファン塩、炭素数６〜１８の有機カルボン酸またはその塩等の安定化剤が含有されていることが好ましい。このような安定化剤、例えばアセチルトリプトファンはアルブミン溶液中に含有されるアルブミン１ｇ当り、約２０〜６０ｍｇであることが好ましい。炭素数６〜１８の有機カルボン酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等が例示され、その塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【０００８】
本発明において、アルブミン溶液を収容する容器は、少なくとも１個の液体用出入口を有する。その形状は任意であり、例えば、図１に示すものがある。液体用出入り口は、その材質は硬質プラスチック、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンであることが好ましい。
容器形状（少なくとも１個の液体用出入口を有する）としては、特に限定されないが、アルブミン水溶液収容量が通常、１０〜２，０００ｍｌであり、容器からの液の排出性が良好である程度の空間部を内部に有していることが好ましい。
プラスチック容器の厚さは、内容液中の不溶物等の目視検査が可能であり、アルブミン溶液の排出性が良好であるために、通常、１０〜１，０００μm、好ましくは５０〜５００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍの範囲である。容器の表面積が１００ｃｍ２より小さい場合には、２００〜４００μｍの厚みが好ましい。水蒸気透過性及び酸素透過性は、プラスチック容器の材質の種類によって調整されるが、容器の厚さによっても調整できる。また、その両方の手段でも調製が可能である。さらにプラスチック容器の水蒸気透過量、酸素透過量は、プラスチックの種類と厚さが同一であっても、容器の表面積の大小によっても変化する。容器の表面積が小さい程、アルブミンの安定性を維持するためには、水蒸気透過性や酸素透過性が低いことが要求されるため、容器の厚みを増すことが必要である。
容器の厚みが１０μmよりも薄いと水分蒸散性が高まると同時に、酸素透過性も高まり、さらに容器の強度も弱くなり好ましくない。また、容器の厚みが１，０００μmを越えると使用時のアルブミン水溶液の排出性が低下するとともに、容器の透明度が低下するため、内容液中の不溶性異物やアルブミン変性物の確認が困難である。
【０００９】
上記プラスチック容器は、単層でも複層構造でもよい。上記プラスチック容器は好ましくは単層である。アルブミン溶液が蛋白製剤であることから、熱、化学品等の影響を受けやすいので、充填の際に高温になることを避け、また溶液に直接触れる素材はポリプロピレン、ポリエチレン等が好ましい。さらに必要な水蒸気透過性や酸素透過性を確保するために、中間層、外層をもつ複層構造でもよい。
このようなプラスチック容器の製法としては、ブロー成型法とインフレーション法（射出成型法）があるが、本発明のプラスチック容器を製造するには、いずれの製造方法を採用してもよい。
本発明において、アルブミン溶液を収容する容器は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が、温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下（即ち６．２５×１０−３ｍｇ／ｃｍ２／時・1013.25hPa以下）であることを特徴とする。水蒸気透過量がこの値を越える容器においては、長期間、例えば８００日以上の保存において、アルブミン溶液中のアルブミン濃度が、表示量に対して１１０％以上の過剰濃度となり、好ましくない。水蒸気透過量の測定は、重量法に従う。
【００１０】
上記水蒸気透過量が上記範囲であるプラスチック容器は、単層でも複層構造でもよいが、少なくとも１層の水蒸気透過量が圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の水蒸気透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下（即ち６．２５×１０−３ｍｇ／ｃｍ２／時・1013.25hPa以下）である。
【００１１】
上記性質をもたらす材料としては、ポリオレフィン系樹脂、塩素系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアクリロニトリル系樹脂、またはこれらの共重合体から選択される。特に、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、塩化ビニリデン共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、エチレン共重合体が例示される。ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体が好ましい。これらの樹脂は単独で、或いは混合して使用する。
【００１２】
ここにおいて、ポリアミド共重合体としては、カプラミド−ヘキサメチレンアジポアミド共重合体、カプラミド−ヘキサメチレンセバカミド共重合体、ヘキサメチレンアジポアミド−ヘキサメチレンセバカミド共重合体等が挙げられる。ポリエステル共重合体としては、芳香族エステル−脂肪族エステル共重合体等が挙げられる。アクリロニトリル共重合体としては、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−イソブチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン共重合体、アクリロニトリル−酢酸ビニル共重合体、アクリロニトリル−塩化ビニル共重合体等が挙げられる。塩化ビニリデン共重合体としては、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体等が挙げられる。エチレン共重合体としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−１−ブテン共重合体、エチレン−塩化ビニル共重合体等が挙げられる（以下においても同様）。
【００１３】
また、該プラスチック容器は、上記水蒸気透過性を有するとともに、特定数値以下の酸素透過性を有することが好ましい。さらに、アルブミンが吸着しにくいことも好ましい。
酸素透過量は、圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２、２４時間当り、温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満であることが好ましい。上記水蒸気透過量とともに上記酸素透過量を有する材料としては、上記した樹脂のうち、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニリデン共重合体などが例示される。
【００１４】
プラスチック容器は単層であっても、複数層であってもよいが、アルブミン溶液と接する層が、アルブミンを吸着しにくい物質であることが好ましい。
前記アルブミン吸着性の小さいプラスチックは、上記水蒸気透過量ならびに酸素透過量を示すプラスチックのうち、ポリオレフィン系樹脂、塩素系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリアクリル系樹脂およびこれらの共重合体から選択されたプラスチックである。特に、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリブテン、ブテン・エチレン共重合体が例示される。アルブミン吸着性は、浸漬法にて判定することができる。
【００１５】
プラスチック容器が単層からなる場合には、水蒸気透過量が小さいプラスチックであるポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリブテン、ポリエステル、エチレン共重合体からなる群および酸素透過量が小さいプラスチックであるエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体、ポリスチレン、塩化ビニリデン共重合体からなる群の両群から選ばれた樹脂の１種以上、好ましくは２種または３種以上の混合物から調製されることが好ましい。このうち、ポリエチレンまたはポリプロピレンが特に好ましい。
【００１６】
また、複数層（内側層および外側層、および必要により中間層）を有する多層プラスチック容器は、少なくとも１層が圧力1013.25hPa下において、表面積１ｍ２当り、２４時間の水蒸気透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPa以下の水蒸気透過性を有するプラスチック容器である。
内側層、中間層および外側層の厚みは、種々選択できるが、少なくとも１層が本発明の水蒸気透過量、酸素透過量を満足すべきである。さらに、容器を密封成形するに当り、ヒートシールを行うには、最内側層が上記水蒸気透過性ならびに酸素透過性を有するとともに、比較的低温度にて熱融着できる材料から形成されることが望ましい。
また、アルブミン溶液を収容後に、蒸気、熱水滅菌を行うこともあり得るが、その場合アルブミンを変性させない温度（７０℃以下）であることが要求される。
【００１７】
本発明のアルブミン水溶液を収容したプラスチック容器は、酸素透過量の小さい外包装材（圧力1013.25hPa下で表面積１ｍ２当り、２４時間の酸素透過量を温度２５℃および相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・1013.25hPa未満の酸素透過量を有する）を施してもよい。外包装材の形状は特に制限されないが、通常、取扱うことを考慮すれば、薄膜であることが望ましい。その厚みは通常、５〜１，０００μｍ、好ましくは、１０〜５００μｍである。
この際、酸素の影響をさらに抑制するために、該アルブミン水溶液収容容器と該外包装材との空間部を不活性気体、例えば窒素置換するか、または脱酸素剤、酸素吸着剤を封入してもよい。
また、酸素の影響をさらに抑制するためには、該アルブミン水溶液収容プラスチック容器内のアルブミン溶液の上部空間部を真空にするか、または不活性気体、例えば窒素で置換してもよい。
該酸素透過量の小さい外包装材材料としては、容器本体の材質と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【００１８】
アルブミン溶液の上記容器への注入方法としては、容器のブロー成型と同時に無菌充填する方法や、予め成型した容器に後で充填する方法等があるが、いずれの充填方法でも可能である。
本発明のアルブミン水溶液を充填した容器は、必要により加熱滅菌して、アルブミン製剤中に混入する恐れのあるウイルス等を不活化することが必要である。滅菌条件としては、４０〜６０℃で０．５〜２０時間の加熱を行うことが望ましい。
アルブミン溶液を収容した容器の保存条件は、凍結や変性をさけるため、温度５℃〜５０℃、相対湿度１０％以上であることが望ましい。
【００１９】
【実施例】
次に本発明を、実施例を用いて詳細に説明する。
実施例中、水蒸気透過量、酸素透過量、アルブミン吸着量ならびにアルブミンの定量は下記方法に従った。
水蒸気透過量：保存期間中のアルブミン溶液充填容器の重量変化から算出（重量法）した。
酸素透過量：差圧法により測定した。
アルブミン吸着量：浸漬法により測定した。
アルブミン定量：ＢＣＧ法により測定した。
【００２０】
実施例１
線状低密度ポリエチレン（密度０．９１９g/cm3、出光石油製）を用いて、汎用押出機を使って押出成形法により、厚さ２５０μｍおよび表面積１８０ｃｍ２を有する図１に示す形状（少なくとも１個の液体用出入口を有する）のプラスチック容器を製造した。液体用出入口は、ポリプロピレン製であり、熱融着させて取付けた。
該容器に２５％アルブミン水溶液５０ｍｌを充填して上記液体用出入り口をプラスチック栓にて密閉した。この密封した容器を温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、容器本体の経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。この結果、容器からの水蒸気透過量は、０．２５ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaであった。この速度では、２年間の保存で約３．３ｇの水分が蒸散することになる。一方、５０ｍｌのアルブミン製剤の場合、厚生労働省の生物製剤基準によれば、許容水蒸気透過量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）であることが要求されるが、このプラスチック容器の水蒸気透過量は、この条件を満たしていた。
【００２１】
実施例２
ポリプロピレン（プロピレン・α−オレフィンコポリマー、三菱化学製）を用いて、厚み１５０μm、表面積１８０ｃｍ２を有する実施例１と同形状の容器を作成した。この容器に２５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液５０ｍＬを正確に充填密閉した。温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。その結果、容器からの水蒸気透過量は０．２２ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaであり、実施例１で示した許容値（２年間で４．５４ｇ）以下であった。
【００２２】
実施例３
内層として線状低密度ポリエチレン（密度０．９１９g/cm3、出光石油製）１００μm、中間層としてエチレン-ビニルアルコール共重合体（エバールEF-F、クラレ製）５０μm、外層として内層と同様のポリエチレン１００μmの３層からなる多層フィルムを押出成型法により製造し、表面積１８０ｃｍ2を有する実施例１と同形状の容器を作成した。この容器に２５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液５０ｍＬを正確に充填密閉した。温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。その結果、容器からの水蒸気透過量は０．２３ｇ／ｍ２／日・1013.25hPaあり、実施例１で示した許容値（２年間で４．５４ｇ）以下であった。
また、酸素透過量は、０．５cm3/m2・２４hr・1013.25hPaであった。
【００２３】
実施例４
実施例１で製造したアルブミン水溶液収容プラスチック容器（２５w/v％アルブミン水溶液５０ｍｌを収容）を、以下に示す低酸素透過量（２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）における酸素透過量、０．５cm3/m2・２４hr・1013，25hPa）の４層からなる外包装材（藤森工業製）を用いて、（１）窒素ガス置換包装、（２）脱酸素剤封入、（３）窒素ガス置換及び脱酸素剤封入、（４）外包装のみ、または（５）外包装無しの形態として、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で３カ月間保存した。また、実施例３で製造したアルブミン水溶液収容プラスチック容器（２５w/v％アルブミン水溶液５０ｍｌを収容）も外包装無しの形態で同じ保存条件下で３カ月間保存した。なお、対照として、市販ガラス製バイアル製剤（25%ブミネート、バクスター社製）を同条件で保存した。
【００２４】
【表２】
上記吸収スペクトル中、変化なしとは、４０４ｎｍ付近の吸収極大波長のシフトまたは消失の程度が対照の市販品と同じであることを示し、変化が認められた場合に変化ありとした。
上記色調中、変化なしとは、色調が対照品と同じであることを示す。
【００２６】
上記表２から明らかなように、試料（１）〜（４）に収容されたアルブミンの含量に変化は認められず、異物の発生も観察されなかった。外包装無しの保存では、吸収スペクトルの変化及び着色が認められた（試料（５））。一方、着色については、低酸素透過性外包装材を施すことで、市販バイアル製剤とほぼ同等の安定性が得られた（試料（４））が、脱酸素剤封入及び又は窒素置換を施すことで、さらに安定な製剤が得られた（試料（１）〜（３））。
実施例３で製造した容器では、外包装を施さなくても、全ての項目において、対照であるバイアル製剤と同等の安定性を示した。
【００２７】
試験例１
２５w/v％ヒト血清アルブミン（商品名ブミネート、バクスター社製）を注射用水で無菌的に５倍希釈し、滅菌済み５ｍＬバイアルに３ｍＬずつ分注した。アルコールで滅菌した縦０．８×横２．５ｃｍのポリプロピレン（PP）、ポリエチレン(PE)、ポリ塩化ビニル（PVC）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（EVOH）の各シートを２枚ずつ、アルブミンを分注したバイアルに浸し、密封した。１、３及び９日後に各シートを取り出し、溶液中のアルブミン濃度を測定した。アルブミンの定量法は定法（BCG法）を用いた。結果を表３に示す。
これらの水蒸気透過量ならびに酸素透過量はそれぞれ下記の通りである。
水蒸気透過量（g/m2/日・1013.25hPa） 酸素透過量（cm3/m2/日・1013.25hPa）
ＰＰ ０．２２（１５０μm） ５５０（１５０μm）
ＰＥ ０．２５（２５０μm） ８００（２５０μm）
ＰＶＣ ０．８ （２５０μm） ６５（２５０μm）
ＥＶＯＨ １．１ （２５０μm） ０．０４（２５０μm）
【００２８】
【表３】
注射用医薬品プラスチック容器として汎用されている上記素材も、アルブミン残存量はほぼ１００％であり、吸着は認められず、アルブミン水溶液収容プラスチック容器として使用可能である。
【００３０】
比較例１
線状低密度ポリエチレン（密度0.919g/cm3、23℃、50%RHでの酸素透過量７，５６０ｃｍ３(25μm)/m2・24hr・1013.25hPa、出光石油製）を用いて、厚みが５０μmおよび表面積１，６００ｃｍ２を有する図２に示す形状のプラスチック容器を製造した。この容器に５w/v％ヒト血清アルブミン水溶液１，０００ｍＬを正確に充填密閉した。この容器を温度２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ケ月間保存し、経時重量変化から水蒸気透過量を測定した。この結果、得られた水蒸気透過量は１．６７ｇ／m2・日・1013.25hPaであった。この製剤を２年間保存した場合の水分蒸散は、およそ１９５ｇ程度になると推定され、アルブミン濃度が約６．２ｗ／ｖ％になるため、１０％以上の濃縮によって浸透圧の変化、不溶性異物の発生等が予測される。
また、この製剤は実施例１の製剤と比較すると、保存期間中の着色が著しく、持ち運びの際の泡立ちも激しいため、異物の発生が認められた。
【００３１】
【発明の効果】
アルブミン溶液は医薬品として上市するためには、アルブミン製剤（容量５０ｍｌ）の場合、許容水分蒸散量は２年間で４．５４ｇ（表示濃度２５％に対して、１０％以内の濃度上昇であること）以内であることが要求される。即ち、アルブミン２５w/v％溶液５０ｍｌ製剤では、２年間の水蒸気透過量が４．５４ｇ以下であることが要求されるが、本発明のアルブミンを収容したプラスチック容器は、前記要求を満足することができる。すなわち、本発明のアルブミン溶液収容プラスチック容器では、アルブミン溶液の水分蒸発が極めて小さく、該溶液の長期保存が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１において作成したプラスチック容器の平面図である。
【図２】比較例において作成したプラスチック容器の平面図である。
Claims (9)
- アルブミン濃度が１〜５００ｍｇ／ｍｌであるアルブミン水溶液を収容したプラスチック容器であって、
少なくとも１個の液体用出入口を有し、
かつ、圧力１０１３．２５ｈＰａ下において、表面積１ｍ２、２４時間当りの水蒸気透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、１．５ｇ／ｍ２／日・１０１３．２５ｈＰａ以下であり、
かつ、表面積１ｍ２、２４時間当りの酸素透過量が温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・１０１３．２５ｈＰａ未満であり、
かつ、プラスチック容器が単層構造であり、
かつ、プラスチック容器を構成する樹脂が２種または３種以上の混合物から調製され、
前記樹脂が低水蒸気透過性かつ、アルブミン吸着を防止するプラスチックであるポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリブテンから選ばれる少なくとも１種以上の樹脂と、低酸素透過性かつ、アルブミン吸着を防止するプラスチックであるエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリアミド共重合体、ポリエステル、ポリエステル共重合体、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル共重合体から選ばれる少なくとも１種以上の樹脂との混合物からなる、
低水蒸気透過性、低酸素透過性およびアルブミン吸着を防止する特徴を有したアルブミン水溶液収容プラスチック容器。 - 請求項１記載のアルブミン溶液収容プラスチック容器が外包装材で包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記外包装材の酸素透過量が圧力１０１３．２５ｈＰａ下、表面積１ｍ２、２４時間当り、温度２５℃、相対湿度６０％において測定したとき、５，０００ｃｍ３／ｍ２／日・１０１３．２５ｈＰａ未満である請求項２記載のアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、アクリロニトリル共重合体、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル共重合体、塩化ビニリデン共重合体からなる群から選ばれた１種または２種以上からなる、請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記外包装材は、エチレン−ビニルアルコール共重合体またはポリビニルアルコールである請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記アルブミン水溶液収容プラスチック容器は、脱酸素剤の存在下に外包装材で包装された、請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記アルブミン水溶液収容プラスチック容器は、真空下に外包装材で包装された、請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記アルブミン水溶液収容プラスチック容器は、窒素ガス存在下に外包装材で包装された、請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
- 前記アルブミン水溶液収容プラスチック容器は、遮光条件下に外包装材で包装された、請求項２記載の包装されたアルブミン水溶液収容プラスチック容器包装品。
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