CN101137902A - 血液凝固促进剂及血液检查用容器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种血液凝固促进剂和容纳有该血液凝固促进剂的血液检查用容器，所述血液凝固促进剂即使在常温或常温以上的过于苛刻的条件下，长时间的保存稳定性也优异，可以长时间稳定地发挥血液凝固性能。该血液凝固促进剂的特征在于，包含酶、通过放射线照射而使上述酶失活的酶失活物、以及β－丙氨酸，所述酶能够水解肽链中的精氨酸与任意氨基酸残基的键和/或赖氨酸与任意氨基酸残基的键。

Description

血液凝固促进剂及血液检查用容器
技术领域
本发明涉及血液凝固促进剂及血液检查用容器，更详细地，涉及在血清生物化学检查等临床检查等中使用的血液凝固促进剂以及容纳有该血液凝固促进剂的血液检查用容器。
背景技术
在血清生物化学检查等临床检查等中，想要在更短时间内从血液中采取血清时，使用血液凝固促进剂，并且使用酶作为血液凝固促进剂。作为血液凝固促进剂使用的酶，是可以将肽链中的精氨酸与任意氨基酸残基的键和/或赖氨酸与任意氨基酸残基的键水解的酶，作为代表性的酶，可举出凝血酶。凝血酶的血液凝固活性比二氧化硅等为代表的无机类血液凝固促进剂高，可以快速将血液凝固，从而可以在极短时间内得到血清。
但是，凝血酶是不稳定的酶，难以稳定地保存，难以长期稳定地发挥高的血液凝固性能。作为稳定地保存凝血酶的方法，以往使用冷冻干燥，但为了得到长时间的稳定性，有必要用铝包装或玻璃容器等保存，并总是维持适当的保存形态，特别是用具有透湿性的容器保存时，难以稳定地保存。
另外，作为在水溶液中稳定地保存凝血酶的方法，例如，公开了含有糖和氨基酸作为稳定化剂的凝血酶水性液态组合物(参照专利文献1)。可是，该方法虽然对于在低温下短时间保存是有效的，但并不适用于特别是要求在常温或常温以上的过于苛刻的条件下长时间的保存稳定性的血液凝固促进剂和血液检查用容器。
另外，作为凝血酶的干燥制剂的稳定化技术，例如，公开了包含糖类、碱性氨基酸和有机酸盐的干燥制剂(参照专利文献2)。
可是，该干燥制剂虽然对于在低温下短时间保存是有效的，但并不适用于特别是要求在常温或常温以上的过于苛刻的条件下长时间的保存稳定性的血液凝固促进剂和血液检查用容器。另外，由于容易受温度的影响，因此特别是在具有透湿性的容器中保存时，在稳定性上存在问题。
专利文献1：特开昭64-40433号公报
专利文献2：特开平2-53732号公报
发明内容
本发明提供一种血液凝固促进剂和容纳有该血液凝固促进剂的血液检查用容器，所述血液凝固促进剂即使在常温或常温以上的过于苛刻的条件下，长时间的保存稳定性也优异，可以长时间稳定地发挥高的血液凝固性能。
本发明的血液凝固促进剂的特征在于，包含酶、通过放射线照射而使上述酶失活的酶失活物、以及β-丙氨酸，所述酶能够水解肽链中的精氨酸与任意氨基酸残基的键和/或赖氨酸与任意氨基酸残基的键。
上述血液凝固促进剂由于具有快速使血液凝固的性能，因此具有微小的活性不同就可使血液的凝固性能产生大的变化的性质。如果活性高，则血液的凝固过快而成为不均匀的凝固，离心分离后有可能引起血纤维蛋白向血清中析出。如果活性低，则血液的凝固变慢，在规定的时间内有可能不能获得必要的血清。在品质上看，优选上述血液凝固促进剂总是具有一定的活性，希望制成从刚制造后到使用期限内活性变动尽可能小的血液凝固促进剂。
本发明提供一种从刚制造后其活性变化就很小的品质极其优异并且稳定的血液凝固促进剂。
作为上述具有水解性的酶，例如可举出，胰蛋白酶、凝血酶、蛇毒凝血酶这样的酶等的丝氨酸蛋白酶；组织蛋白酶B、无花果蛋白酶(フイシン)等巯基蛋白酶；激肽酶I等金属蛋白酶等，这些当中，优选丝氨酸蛋白酶，其中特别优选使用凝血酶。凝血酶的制备方法没有特别限制，例如可使用从动物(人、牛等)的血浆精制而得到的凝血酶。也可以同时使用2种以上的酶。
本发明的血液凝固促进剂中的上述酶的使用量如果变少，则血液凝固所需要的时间过长，而如果变多，则血液凝固变得过快而成为不均匀的凝固等，有可能对检测值带来不良影响，因此，作为使用量的标准，以活性值计，优选0.1～100IU(国际单位：以下记为“单位”)，例如，使用凝血酶作为酶时，其使用量优选每1mL血液为0.5～50单位，更优选为1～20单位。
在本发明的血液凝固促进剂中，添加通过放射线照射而使上述酶失活的酶失活物和β-丙氨酸作为上述酶的稳定化剂。所谓放射线照射中的放射线，例如可举出γ射线、电子射线等。也可以同时使用2种以上的酶失活物。
作为添加到本发明的血液凝固促进剂中的酶失活物的量，优选每1单位的凝血酶为0.001～100μg，更优选0.01～10μg，最优选0.03～5μg。添加量多时，由于在制造成本上是不利的，因此优选可以实现期望性能的最小必要量。作为酶失活物，可以添加通过放射线照射而失活的酶失活物，也可以是通过放射线照射而使添加的具有活性的酶的一部分失活的酶失活物。
作为在本发明的血液凝固促进剂中添加的β-丙氨酸的量，优选每1单位的凝血酶为0.01～1000μg，更优选0.1～200μg，最优选0.5～50μg。添加量多时，β-丙氨酸在血液凝固促进剂中的溶解变得困难，有可能成为成分不均匀的血液凝固促进剂，或者成为不能进行喷涂的血液凝固促进剂，因此优选为可以均匀溶解的添加量。
在本发明的血液凝固促进剂中，除上述酶以外，还可以同时使用吸附性无机物。作为吸附性无机物，没有特别限定，例如可举出，二氧化硅、高岭土、膨润土、硅藻土等。上述吸附性无机物可以与含有酶的上述血液凝固促进剂分别收纳在后述的血液检查用容器中，也可以直接添加到上述血液凝固促进剂中。还可以同时使用2种以上的吸附性无机物。作为上述吸附性无机物的使用量，优选每1mL血液为0.001～10mg，更优选为0.01～1mg。
为了防止血液附着在血液检查用容器的内壁面上，可以在本发明的血液凝固促进剂中同时使用血块剥离成分。作为血块剥离成分，例如可举出硅油、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化烯烃、它们的衍生物等，它们可以单独使用，也可以同时使用2种以上。
作为硅油，可以使用水溶性类型的改性硅油。
作为优选使用的聚氧化烯烃及其衍生物，例如可举出，聚氧丙烯丁基醚、聚氧乙烯丁基醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧乙烯甘油醚等。
另外，上述血块剥离成分可以直接添加到上述血液凝固促进剂中。作为上述血块剥离成分的使用量，优选每1mL血液为0.1μg～10mg。更优选为1μg～1mg。
另外，还可以在本发明的血液凝固促进剂中添加抗纤维蛋白溶解剂(抗線溶剤)和/或抗纤维蛋白溶酶。作为抗纤维蛋白溶解剂和抗纤维蛋白溶酶，例如可举出抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂、对氨甲基苯甲酸、氨甲基环己烷羧酸等。这些可以单独使用，也可以同时使用2种以上。作为上述抗纤维蛋白溶解剂和抗纤维蛋白溶酶的使用量，优选为0.1μg～10mg。更优选为1μg～1mg。
此外，为了即使是透析患者等的添加了肝素血液也可以在短时间得到血清，可以在本发明的血液凝固促进剂中同时使用肝素中和剂。另外，肝素中和剂也可以直接添加到上述血液凝固促进剂中。例如，上述血液凝固促进剂的血液凝固促进成分为凝血酶时，如果在血液中存在肝素，则阻碍凝血酶的血液凝固性能，血液不会凝固。通过同时使用肝素中和剂，血液中的肝素被中和，凝血酶可以发挥原本的血液凝固性能。作为肝素中和剂，例如可举出，胺盐、具有季氮的有机化合物、硫酸精蛋白等，可以使用这些当中的至少一种。构成上述胺盐的胺可以是伯、仲和叔胺中的任何一种，构成胺盐的酸也可以是无机酸和有机酸中的任何一种。作为无机酸，例如可举出盐酸等卤化氢、硫酸、亚硫酸等，作为有机酸，例如可举出，甲酸、乙酸等。胺盐的有机残基通常为烷基，但也可以是亚氨基或醚基等含有杂元素的烃基。胺盐也可以是分子内盐。作为胺盐的具体例子，例如可举出，十六烷基二甲基胺盐酸盐或十四烷基二(氨乙基)甘氨酸等。
作为上述具有季氮的有机化合物，例如可举出，四烷基铵，但也可以是具有芳基来代替烷基的化合物或者具有亚氨基、醚基等含有杂元素的烃基的化合物。作为具有季氮的有机化合物的具体例子，例如可举出，十二烷基三甲基氯化铵等。此外，还可以使用具有季氮的有机聚合物。作为上述有机聚合物，例如可优选使用聚胺砜这样的聚阳离子。使用高分子量的聚阳离子对于肝素的灭活是有效的，与肝素结合使肝素不溶化而沉淀。作为聚胺砜，例如可举出具有(I)式表示的重复单元的聚合物等。
[化1]
Figure A20068000805300071
由于聚胺砜是合成化合物，因此与天然物的硫酸精蛋白相比，容易操作。容易精制，在制备血液凝固促进剂时也容易配合。并且，肝素中和能力极其优异。
上述肝素中和剂的添加量可根据想要凝固的血液中含有的肝素量适当确定。例如，使一般的透析患者的添加了肝素血液凝固的情况下，上述肝素中和剂的添加量优选每1mL血液为0.001～10mg，更优选为0.005～1mg，最优选为0.01～0.5mg。
本发明的血液凝固促进剂可以用水等溶剂制成溶解、分散的液体，其中优选使用水溶液。
向血液检查用容器中容纳上述血液凝固促进剂的方法没有特别限定，例如可举出，向容器内滴加上述血液凝固促进剂的水溶液的方法、通过喷射涂布在容器内壁的方法等。为了有效地使血液凝固，优选在容器内壁涂布血液凝固促进剂的方法。
另外，考虑作为血液凝固促进剂的酶的稳定性时，在血液检查用容器中收纳的血液凝固促进剂优选干燥后再被收纳。干燥方法没有特别限定，例如可举出真空干燥、加热干燥、采用除湿空气或加湿空气等的送风干燥、采用硅胶等干燥剂的干燥等。这样，通过将血液凝固促进剂干燥后再收纳，血液凝固促进剂的保存稳定性提高。
另外，上述血液凝固促进剂还可以例如像干燥粉末或干燥颗粒等那样以预先干燥的状态被收纳。此外，还可以以上述血液凝固促进剂负载在例如非织造布、织布、树脂制或玻璃制的片或珠等担载体上的状态被收纳。此时，担载体的比重优选为1.08以上。
上述血液检查用容器的材质可以是合成树脂制，也可以是玻璃制，材质没有特别限定。作为合成树脂，例如可举出聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯等，特别优选使用聚对苯二甲酸乙二醇酯。由于合成树脂制成的血液检查用容器在落下或赋予冲击时也不易破损，因此为了防止因血液检查用容器的破损而引起的血液感染，合成树脂制成的血液检查用容器在安全上是优选的。
容器的材质优选阻气性和/或水蒸气阻隔性优异的材质。
上述容器的形状没有特别限定，例如，优选使用有底的管状容器。
上述血液检查用容器大多与栓体组合使用。作为上述栓体，例如可列举，由合成树脂、弹性体、橡胶等材质制成的栓体。作为橡胶，例如，可优选使用丁基橡胶、卤化丁基橡胶等。也可以使用由上述的2种以上的材料制成的栓体。例如，可举出用合成树脂制成的盖子(カバ—)覆盖了由橡胶或弹性体制成的栓体的盖帽型(オ—バ—キャツプタイプ)的栓体等。
优选使用由阻气性和/或水蒸气阻隔性优异的材料制成的栓体。
上述血液检查用容器可以制成使容器内为减压状态的真空采血管。用栓体等将容纳有上述血液凝固促进剂等的容器以减压状态进行密封，制成真空采血管。作为容器，例如，优选使用有底的管状容器，作为栓体，使用可以维持血液检查用容器内的减压状态，并在采血时可以刺通的材质、形状的栓体。真空采血管内的减压度设定为与想要采血的血液量相符。
对于使采血管内为减压状态并用栓体密封的方法，没有特别限定。例如，经常使用在真空室等减压环境下使上述栓体嵌合在上述血液检查用容器中进行密封的方法，此外，也可以用例如金属箔的层压膜将容器开口部密封。
上述血液检查用容器可以在容器内填充氮气或惰性气体。其中，优选使用氮气。作为惰性气体，例如可举出氦、氖、氩等第18族元素。还可以同时使用上述氮气或惰性气体中的2种以上。通过在上述血液检查用容器中填充上述氮气和/或惰性气体，使上述血液检查用容器内由通常的空气置换成氮气和/或惰性气体，上述酶的稳定性提高。另外，作为将填充了氮气和/或惰性气体的血液检查用容器制成真空采血管的方法，例如可举出，用氮气和/或惰性气体将真空室等的内部和血液检查用容器的内部置换后，减压成规定的减压度，再用栓体密封的方法。
上述血液检查用容器可以收纳在由阻气性和/或水蒸气阻隔性材料制成的包装袋中进行密封。
另外，在上述包装袋中可以容纳有脱氧剂和/或干燥剂。由此，可以抑制氧或水分向上述血液检查用容器内的侵入，从而可以提高收纳在上述血液检查用容器中的酶的稳定性。作为干燥剂，例如可举出硅胶、沸石、氯化钙、氧化钙、氢氧化钙等。特别优选使用硅胶和沸石。
另外，可以在上述包装袋中填充氮气和/或惰性气体。由此，可以防止氧向上述血液检查用容器内的侵入。并且，由于可以防止填充在上述血液检查容器中的氮气和/或惰性气体的置换泄漏，因此，即使照射放射线或长时间保存，收纳在上述血液检查用容器中的酶的稳定性也极高。
另外，还可以将该结构与容纳上述脱氧剂和/或干燥剂的结构同时使用。
上述包装袋的形状只要是可以容纳上述血液检查用容器并可以密封的形状即可，没有特别限定。例如可举出三面密封包装袋、四面密封包装袋、小袋(パウチ袋)或折缝袋(ガセツト袋)等。为了尽可能减少气体或水蒸气向上述包装袋中的透过量，优选包装袋的内容积为必要最低限的大小，并减小包装袋的表面积。
上述包装袋的材质只要是具有阻气性和/或水蒸气阻隔性的材质即可，没有特别限定。作为包装袋的材质，例如可举出铝等金属箔或合成树脂等。作为合成树脂，例如可举出聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、赛璐玢、乙烯-乙烯醇共聚物等。为了提高阻气性和/或水蒸气阻隔性，或者为了具有热封性，优选使用通过层压等将这些中的2种以上的材质叠层而构成的包装袋。作为这样的包装袋，例如可举出，由铝箔和聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯的叠层膜等制成的包装袋。
在上述材质上蒸镀了例如二氧化硅、氧化铝、陶瓷、铝等的材料也可以作为包装袋使用。作为具体例子，可举出由叠层膜制成的包装袋，所述叠层膜叠层了在聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚乙烯上蒸镀了二氧化硅、氧化铝、陶瓷、铝等的膜、和聚乙烯、聚丙烯等具有热封性的膜，可以优选使用这样的包装袋。二氧化硅、氧化铝以及陶瓷的蒸镀膜的阻气性或水蒸气阻隔性优异，透明性也优异，可以从包装袋的外面视觉确认内容物，同时可举出可以焚烧废弃等优点。铝蒸镀膜虽然不能得到透明性，但可获得与铝箔的层压膜匹敌程度的优异的阻气性和水蒸气阻隔性。
血液检查用容器由具有透湿性的材料制成时，上述血液凝固促进剂的保存稳定性优异，可以长时间稳定地发挥高的血液凝固促进性能。
另外，为了高效地采取检查用血清，可以在真空采血管中容纳有血清分离剂等。作为血清分离剂，例如，可优选使用血清和血块中间比重的具有触变性的凝胶状物质。血液凝固后，通过进行离心分离，利用比重差，在血清和血块之间形成血清分离剂的隔壁，从而可以容易地分离血清。
(发明的效果)
本发明的血液凝固促进剂和血液检查用容器是如上所述的结构，作为血液凝固促进成分的酶的品质稳定性优异。特别是在使用具有透湿性的材料的血液检查用容器的情况下，即使在高温多湿这样的过于苛刻的条件下，保存稳定性也优异，可以长时间稳定地发挥高的血液凝固促进性能。
具体实施方式
下面，举出实施例更详细地说明本发明，但本发明并不仅限定于这些实施例。
(实施例1)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、10mg用γ射线照射10mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。将20μL这样得到的血液凝固促进剂喷射到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底的管状容器(内径10mm×长度100mm)的内部，用真空干燥机干燥12小时后，用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。
(实施例2～实施例9)
除了如下述表1所示改变凝血酶、凝血酶失活物和β-丙氨酸的量以外，与实施例1同样地得到真空采血管。
[表1]
    凝血酶(万单位)     凝血酶失活物(mg)     β-丙氨酸(g)
    实施例2     30     20     2
    实施例3     30     60     2
    实施例4     30     100     2
    实施例5     30     200     2
    实施例6     30     400     2
    实施例7     30     600     2
    实施例8     30     100     0.2
    实施例9     30     100     10
(实施例10)
将33万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。喷射20μL这样得到的血液凝固促进剂到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底的管状容器(内径10mm×长度100mm)的内部，用真空干燥机干燥12小时，用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。然后，对该真空采血管照射γ射线，使1根真空采血管的血液凝固促进剂中含有的66单位的凝血酶中的6单位失活，得到凝血酶失活物(相当于4μg)。这样，得到每1根真空采血管中容纳有包含60单位凝血酶、4μg凝血酶失活物、0.4mgβ-丙氨酸和0.2mg水溶性硅油的血液凝固促进剂的真空采血管。
(实施例11)
将36万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。喷射20μL这样得到的血液凝固促进剂到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底的管状容器(内径10mm×长度100mm)的内部，用真空干燥机干燥12小时，用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。然后，对该真空采血管照射电子射线，使1根真空采血管的血液凝固促进剂中含有的72单位的凝血酶中的12单位失活，得到凝血酶失活物(相当于8μg)。这样，得到每1根真空采血管中容纳有包含60单位凝血酶、8μg凝血酶失活物、0.4mgβ-丙氨酸和0.2mg水溶性硅油的血液凝固促进剂的真空采血管。
(实施例12)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。喷射20μL这样得到的血液凝固促进剂到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底的管状容器(内径10mm×长度100mm)的内部，用真空干燥机干燥12小时。然后，将真空室内以及有底的管状容器内进行氮气置换，然后用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。
(实施例13)
除了用氦气进行置换来代替用氮气进行置换以外，与实施例12同样地得到真空采血管。
(实施例14)
在实施例4中，除了使用聚乙烯基吡咯烷酮来代替水溶性硅油以外，与实施例4同样地得到真空采血管。
(实施例15)
在实施例4中，除了使用聚乙烯醇来代替水溶性硅油以外，与实施例4同样地得到真空采血管。
(实施例16)
在实施例4中，除了使用聚氧丙烯甘油醚来代替水溶性硅油以外，与实施例4同样地得到真空采血管。
(实施例17)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油和3g二氧化硅添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。喷射20μL这样得到的血液凝固促进剂到聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底的管状容器(内径10mm×长度100mm)的内部，用真空干燥机干燥12小时后，用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。
(实施例18)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。将20mg这样得到的血液凝固促进剂涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的珠(比重1.4)的表面，干燥后，收纳在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的有底管状容器(内径10mm×长度100mm)中，用丁基橡胶制成的栓体减压密封，并使采血量为5mL，得到真空采血管。
(实施例19)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、100mg用γ射线照射100mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、2gβ-丙氨酸、和0.5g作为具有季氮的有机化合物的下述式(I)表示的聚胺砜溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
[化学式1]
Figure A20068000805300141
(实施例20)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、2gβ-丙氨酸、和1g十六烷基二甲基胺盐酸盐溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(实施例21)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、600mg用γ射线照射600mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、2gβ-丙氨酸、和2g硫酸精蛋白溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(实施例22)
将100根实施例4得到的真空采血管和20g硅胶收纳在由以PET/氧化铝蒸镀PET/聚乙烯的方式叠层的层压膜制成的折缝袋(袋底面的尺寸为120×300mm)中，真空抽吸袋内的空气，尽量除去空气后，在距离底面250mm高度的位置进行热封，将折缝袋密封。
(实施例23)
将100根实施例12得到的真空采血管和20g硅胶收纳在由以PET/氧化铝蒸镀PET/聚乙烯的方式叠层的层压膜制成的折缝袋(袋底面的尺寸为120×300mm)中，真空抽吸袋内的空气，尽量除去空气后，在距离底面250mm高度的位置进行热封，将折缝袋密封。
(实施例24)
将100根实施例12得到的真空采血管和脱氧剂收纳在由以PET/蒸镀有氧化铝的PET/聚乙烯的方式叠层的层压膜制成的折缝袋(袋底面的尺寸为120×300mm)中，真空抽吸袋内的空气，尽量除去空气后，在距离底面250mm高度的位置进行热封，将折缝袋密封。
(实施例25)
将100根实施例12得到的真空采血管收纳在由以PET/蒸镀有二氧化硅的PET/聚乙烯的方式叠层的层压膜制成的折缝袋(袋底面的尺寸为120×300mm)中，将袋内的空气置换成氮气后，在距离底面250mm高度的位置进行热封，将折缝袋密封。
(实施例26)
将100根实施例13得到的真空采血管收纳在由以PET/Al/尼龙/聚丙烯的方式叠层的层压膜制成的折缝袋(袋底面的尺寸为120×300mm)中，将袋内的空气置换成氦气后，在距离底面250mm高度的位置进行热封，将折缝袋密封。
(比较例1)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例2)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和2gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例3)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和10gβ-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例4)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例5)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、和200mg用γ射线照射200mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例6)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2g代替β-丙氨酸的α-丙氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
(比较例7)
将30万单位凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)、20mg用γ射线照射20mg凝血酶(持田制药制，比活性1500单位/mg)而使之失活的凝血酶失活物、和2g甘氨酸溶解在100g的纯化水中，制备血液凝固促进剂的水溶液，再将1g水溶性硅油添加到上述血液凝固促进剂的水溶液中。与实施例1同样地由这样得到的血液凝固促进剂得到真空采血管。
将上述实施例和比较例得到的真空采血管在35℃、75％RH的恒温恒湿槽中保存，测定刚制造后、保存2周后以及保存1个月后的凝血酶活性(相对于刚制造后的残存率)，进行稳定性的评价。本评价在真空采血管制造后立即进行。
另外，对于上述的刚制造后、保存2周后以及保存1个月后的真空采血管，从健康人真空采集5mL血液，迅速并且缓和地进行5次翻转混合，放置5分钟后进行离心分离。观察此时的血清中有无产生纤维蛋白、以及血清收率。结果如表2所示。
[表2]
    凝血酶活性残存率(％)     有无产生纤维蛋白     血清收率
    刚制造后     2周后     1个月后     刚制造后     2周后     1个月后     刚制造后     2周后     1个月后
    实施例1     100     81     70     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例2     100     85     74     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例3     100     88     78     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例4     100     89     80     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例5     100     90     82     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例6     100     93     85     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例7     100     94     89     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例8     100     86     77     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例9     100     90     84     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例10     100     87     76     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例11     100     84     75     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例12     100     93     90     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例13     100     92     90     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例14     100     87     79     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例15     100     88     80     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例16     100     90     82     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例17     100     83     72     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例18     100     91     83     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例19     100     90     79     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例20     100     87     77     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例21     100     92     88     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例22     100     96     92     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例23     100     98     96     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例24     100     96     92     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例25     100     97     94     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    实施例26     100     96     93     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    比较例1     100     23     0     ○     ×     ×     ○     ×     ×
    比较例2     100     68     39     ○     ×     ×     ○     ○     ×
    比较例3     100     68     42     ○     ×     ×     ○     ○     ×
    比较例4     100     37     0     ○     ×     ×     ○     ×     ×
    比较例5     100     39     0     ○     ×     ×     ○     ×     ×
    比较例6     100     35     0     ○     ×     ×     ○     ×     ×
    比较例7     100     47     12     ○     ×     ×     ○     ×     ×
有无产生纤维蛋白：○未产生、×产生
血清收率：○相对于采血量为30％以上、×相对于采血量不足30％
另外，在上述实施例19、20、21的真空采血管(刚制造后、2周后、1个月后)中加入5mL的每1mL血液添加了1单位肝素的肝素添加血液，迅速并且缓和地进行5次倒置混合的结果，刚制造后、2周后、1个月后的任意一个真空采血管在5分钟以内血液都凝固，通过将其离心分离，可以得到没有析出纤维蛋白的2mL以上的血清。其他的实施例、比较例的真空采血管中，加入血液进行翻转混合后，即使放置1小时血液也不凝固。

Claims (16)

1.一种血液凝固促进剂，其包含酶、通过放射线照射而使上述酶失活的酶失活物、以及β-丙氨酸，所述酶能够水解肽链中的精氨酸与任意氨基酸残基的键和/或赖氨酸与任意氨基酸残基的键。
2.权利要求1所述的血液凝固促进剂，其中，相对于上述酶的1单位活性值，包含通过放射线照射而使上述酶失活的酶失活物0.01～10μg、以及β-丙氨酸0.1～200μg。
3.权利要求1或2所述的血液凝固促进剂，其中，上述酶是凝血酶。
4.权利要求1～3中任一项所述的血液凝固促进剂，其中，还含有选自硅油、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化烯烃以及它们的衍生物中的至少一种。
5.权利要求1～4中任一项所述的血液凝固促进剂，其中，还含有选自胺盐、含有季氮的有机化合物、硫酸精蛋白中的至少一种。
6.权利要求1～5中任一项所述的血液凝固促进剂，其中，还同时使用吸附性无机物。
7.一种血液检查用容器，其中，容纳有上述权利要求1～6中任一项所述的血液凝固促进剂。
8.权利要求7所述的血液检查用容器，其中，上述血液凝固促进剂涂布在血液检查用容器的内壁。
9.权利要求7或8所述的血液检查用容器，其中，容纳有涂布有上述血液凝固促进剂的比重1.08以上的负载体。
10.权利要求7～9中任一项所述的血液检查用容器，其中，干燥上述血液凝固促进剂，并装入容器。
11.权利要求7～10中任一项所述的血液检查用容器，其中，在有底的管状容器中收纳上述血液凝固促进剂，用可以密封的栓体密封并使管内成为减压状态。
12.权利要求7～11中任一项所述的血液检查用容器，其中，在上述血液检查用容器中还填充了氮和/或非活性气体。
13.权利要求7～12中任一项所述的血液检查用容器，其中，上述血液检查用容器是合成树脂制成的。
14.权利要求7～13中任一项所述的血液检查用容器，其中，上述血液检查用容器被由阻气性和/或水蒸气阻隔性材料构成的包装袋密封。
15.权利要求14所述的血液检查用容器，其中，在上述包装袋中容纳有脱氧剂和/或干燥剂。
16.权利要求14或15所述的血液检查用容器，其中，在上述包装袋中填充了氮和/或非活性气体。
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