JPH11178893A - 薬剤の凍結乾燥方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤の充填量の精度の良い、安定で長期保存
が可能な製剤を供給することのできる、薬剤の凍結乾燥
方法を提供する。 【解決手段】 本発明の凍結乾燥方法は、１）可撓性容
器の中に所定量の薬剤溶液を無菌的、無塵的に充填す
る。２）前記容器を開口部が最も高くなるように水平方
向に傾斜させた状態にし、内部の薬剤溶液を凍結する。
３）前記容器を開口部が鉛直方向を向くように立て、こ
れを乾燥庫内に搬入し、内部の薬剤溶液を凍結乾燥す
る。４）前記容器を乾燥庫内から搬出し、前記容器の口
部を熱溶着する。の各工程を含んでなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬剤溶液の凍結乾燥
方法に関する。より詳しくは、本発明は、異物の混入の
虞が無く、正確な量の薬剤を薬剤容器に充填することが
できる、効率のよい薬剤溶液の凍結乾燥方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】凍結乾燥は低温・真空下で薬剤を乾燥す
る方法であり、不安定な薬剤の活性を損なうことなく、
非常に良好な溶解性を有する製剤を得る方法として知ら
れている。そして、凍結乾燥製剤の製造方法としては、
従来、ガラスバイアル等の容器に薬剤溶液を充填し、
凍結乾燥を行った後、真空状態の乾燥庫内に無菌濾過し
た乾燥不活性ガスを導入し、封栓する方法と、多数の
薬剤をトレー等の容器中で凍結乾燥し（トレー凍乾と呼
ばれる）、乾燥後の薬剤を粉砕、整粒した後、粉末充填
機を用いて所定の薬剤容器に充填する方法、の２種類の
方法が知られている。

【０００３】前記の方法は、薬剤を無菌的、無塵的か
つ精密に充填することが可能であり、容器の中で乾燥す
るため他種の薬剤による汚染の虞もないので、ガラスバ
イアル入りの凍結乾燥製剤の製法として広く採用されて
いる。しかしながら、前記の方法で一般的に使用され
るガラス容器は、プラスチックなどからなる可撓性容器
と比較して、衝撃に対して弱く輸送及び使用時に破損す
る可能性が高い、廃棄時に分別廃棄が必要である、など
の欠点を有しており、近年、医療廃棄物の増加が問題に
なっている等の理由から、ガラスに代わって焼却廃棄が
可能なプラスチック製容器、特に酸素、水蒸気に対する
高いバリアー性能を有するラミネートフィルム等よりな
る可撓性容器が凍結乾燥製剤の容器として提案されてい
る。

【０００４】ところで、の方法では、細菌や異物の混
入と薬剤の吸湿を防止するために、凍結乾燥終了後に乾
燥庫内で容器を密封することが必要不可欠である。バイ
アル瓶では一般に瓶の口にゴム栓を半打栓し、凍結乾燥
終了後、乾燥棚を降下させてゴム栓を完全に打栓する方
法が採られている。一方、可撓性容器では、バイアル瓶
のように容器の口をゴム栓で閉じることができないた
め、容器開口部の密封は一般に熱溶着によって行ってい
る。しかしながら、凍結乾燥庫内に熱溶着機等の複雑な
装置類があると、庫内の滅菌と無菌保持が極めて困難に
なるため、乾燥庫内で可撓性容器の開口部を熱溶着する
ことはできない。また、容器の口をとじることなく庫外
に搬出し、庫外で開口部を熱溶着するという方法もある
が、庫外環境を高度に無菌、無塵、低湿度に管理しなけ
ればならず、また、このような管理によっても薬品の汚
染を完全に防ぐことは難しい。

【０００５】そこで、可撓性容器では、通常、前記
の、トレー凍乾した凍結乾燥製剤を粉砕整粒して粉末充
填する方法が採られるが、この方法には、（ア）薬剤の
充填時に異物や細菌の混入による汚染の虞がある、
（イ）凍結乾燥製剤は多孔質構造を持つため周囲の環境
から吸湿し易く、そのため、粉末充填では製造ラインを
高度に無菌、無塵、低湿度に維持する必要があり、製造
コストが高くなる、（ウ）粉末による充填であるため、
粉末の粒子径のばらつきその他の要因によって、薬液の
充填に比べ一般に薬剤の充填量の精度が悪くなる、
（エ）同一の製造ラインで異なった種類の製剤を製造す
る場合、他種の薬剤により汚染される虞がある、などの
欠点を有しており、また、可撓性容器に粉末を充填する
際に容器開口部に薬剤が付着し易く、そのまま溶着する
と溶着部分に薬剤が噛み込んだり、密封不良を起こすこ
とがあり問題であった。

【０００６】そこで、内面に易剥離処理をした専用の凍
結乾燥用容器を使用して薬剤の凍結乾燥を行い、凍結乾
燥された凍結乾燥用容器内の製剤を充填容器に充填する
方法（特開平５−３９０４号公報、特開平６−３０９７
４号公報）が提案されている。これらはいずれも、凍結
乾燥処理後の粉砕整粒工程が省略されるという利点を有
するものであるが、前記の方法と同様、薬剤の充填環
境を高度に無菌、無塵、低湿度に管理する必要があり、
また、容器に薬剤が微量に残留する虞があるため、薬剤
の充填量の精度が悪くなるという欠点を有している。

【０００７】本発明者等は、上記の欠点を解消するもの
として、すでに、可撓性容器を凍結乾燥のための薬液容
器として用い、これをホルダーに水平方向に傾斜させて
載置して凍結乾燥する方法を提案している（特願平９−
１１５５３９号）。この方法は、薬液の充填層の層の厚
みを小さくして表面積を大きくすることができるため、
熱伝導面で有利であり、凍結・乾燥工程にかかる時間を
短縮することができるという利点を有するものである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法は、可撓性容器を水平方向に傾斜させた状態で凍結乾
燥しているため、一つの製品を凍結乾燥するために必要
な乾燥棚の占有面積が大きくなり、従って、一度に凍乾
可能な製品の数が減少し、生産効率が低下する、ホルダ
ーに可撓性容器を傾斜して載置すると、凍結乾燥工程中
に開口部から薬剤の一部が吹き出し易くなる、等の欠点
があった。本発明は、如上の事情に鑑みてなされたもの
であって、特願平９−１１５５３９号の特許の改良を目
的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討の結果、可撓性容器を水平
方向に傾斜させた状態で薬剤溶液を凍結し、次いで可撓
性容器を鉛直方向に立てて凍結乾燥を行うことにより上
記の欠点を解消することができることに想到し本発明に
到達した。すなわち、本発明は、１）可撓性容器の中に
所定量の薬剤溶液を無菌的、無塵的に充填する。２）前
記容器を開口部が最も高くなるように水平方向に傾斜さ
せた状態にし、内部の薬剤溶液を凍結する。３）前記容
器を開口部が鉛直方向を向くように立て、これを乾燥庫
内に搬入し、内部の薬剤溶液を凍結乾燥する。４）前記
容器を乾燥庫内から搬出し、開口部を熱溶着する。の各
工程を含んでなる凍結乾燥方法である。ここで、本凍結
乾燥方法は、薬剤溶液を凍結乾燥後、容器の開口部を熱
溶着する前に、乾燥庫内に清浄な不活性ガスを導入して
容器の内部を不活性ガスで充満させ、該不活性ガスの充
満された状態で容器の開口部を密閉手段を用いて密閉す
る工程を含んでいるのが好ましい。また、可撓性容器と
しては、ガスバリアー性および水蒸気バリアー性を有す
る合成樹脂製フィルムからなるものが好ましい。尚、凍
結乾燥される薬剤としては抗生物質や生理活性物質が好
ましく採用される。

【００１０】

【発明の実施の形態】次に本発明の実施例について凍結
乾燥工程を示す図１を用いて説明する。先ず、薬剤（原
料）を用意し（Ｓ１）、これを溶解液で溶解、調製する
（Ｓ２）、次に可撓性容器Ｂを、例えば図２に示すよう
な仕切板１１と底板１２で区画された部屋１３を有する
ホルダーＨに開口部を上にして装填し、容器内に所定量
の薬剤溶液を無菌的、無塵的に充填する（Ｓ３）。薬剤
溶液の可撓性容器への充填は、例えば、無菌濾過した薬
剤溶液を、乾燥後の薬剤が所定の量になるように正確に
秤量して行えばよい。ここで、可撓性容器は、内部の薬
剤の安定保存を可能とするために、酸素や水、光に対す
るバリアー層を外層または中間層に有するラミネートフ
ィルムから形成されており、ラミネートフィルムの内層
はポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィンか
らなる。バリアー層としては、酸素や水分のバリアー層
として例えばアルミ箔、シリカ蒸着ポリエステル、エチ
レンビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、サラン
等が、光（紫外線）のバリアー層として紫外線／可視光
線遮蔽フィルム、アルミ箔等が挙げられる。尚、外層ま
たは中間層にバリアー層を有するラミネートフィルムを
用いる代わりに、バリアー性フィルムを二次包材として
使用してもよく、また、バリアー包材の中に脱酸素剤や
乾燥剤などを封入してもよい。尚、可撓性容器Ｂへの薬
剤溶液の充填は、ホルダーＨへの装填前に行ってもよ
い。

【００１１】次に、ホルダーＨを冷凍庫あるいは凍結乾
燥機内に搬入し、ホルダーＨを傾けて仕切板１１が水平
方向に対して所定角度傾斜するようにした状態で（この
時、可撓性容器Ｂも水平方向に対して所定角度傾斜す
る）内部の薬剤溶液を凍結する（Ｓ４、図３参照）。こ
のホルダーＨには、図示していないが、凍結乾燥終了後
に細菌や空気の進入から乾燥薬剤を保護するために、好
ましくは適当な位置に密閉手段３を設けてもよい。この
密閉手段は乾燥薬剤の収容されている部分に近接する部
分（以下、この近接部分を含む開口側部分を開口部とい
う）を密閉するものであればどのようなものでも採用可
能である。

【００１２】可撓性容器Ｂの水平方向に対する傾斜角度
は、可撓性容器Ｂに充填された薬剤溶液が開口部に達し
ない程度の角度に決められ、可撓性容器Ｂの大きさと凍
結乾燥される薬剤溶液の量により規制されるが、概ね５
〜３０度であり、好ましくは５〜１０度である。５〜１
０度の傾斜角度では、溶液の厚みが小さく、かつ溶液の
上端が開口端から十分に離れるので、凍結乾燥処理の時
間が短くて済み、また、開口部の密封や熱溶着を行い易
い。

【００１３】次に、ホルダーＨを立てて可撓性容器Ｂの
開口部が鉛直方向を向くようにした後、ホルダーＨを凍
結乾燥庫内に搬入し、容器内の薬剤溶液を凍結乾燥する
（Ｓ５）。凍結乾燥の時の操作条件はガラスバイアル中
での対象薬剤の凍結乾燥方法に準ずるので説明を省略す
るが、本発明の方法では、薬剤溶液を可撓性容器Ｂに収
容し、かつ可撓性容器Ｂを水平方向に傾斜させて凍結し
ているため、容器のホルダーＨの仕切板１１との接触面
積が大きく、従って、薬剤溶液への熱伝導面積が大き
く、また、溶液の層の厚みが小さいので、熱効率がガラ
スバイアルの場合よりも良くなり、短時間で薬液溶液を
凍結できる。また、凍結乾燥を可撓性容器Ｂの開口部が
鉛直方向を向くようにした状態で行っているので、凍結
乾燥工程中に容器の開口部から薬剤が吹き出すことが無
く、また、凍結乾燥に要する時間を大幅に短縮でき、効
率よく薬剤の凍結乾燥を行うことができる。

【００１４】凍結乾燥が終了したら、好ましくは、乾燥
庫内に清浄な不活性ガスを導入して容器の内部を不活性
ガスで充満させ、この不活性ガスの充満された状態で容
器の開口部を密閉手段３を用いて密閉する。不完成ガス
としては無菌濾過した乾燥窒素ガスなどが採用される。
次に、乾燥庫内からホルダーＨを搬出し、可撓性容器Ｂ
の口部を熱溶着する（Ｓ６）。この時、熱溶着機にホル
ダーＨごと装填して熱溶着を行う。最後にホルダーＨか
ら可撓性容器Ｂを取り外す（Ｓ７）。尚、本発明の凍結
乾燥方法に使用するホルダーＨの形成材料はとしては、
限定するものではないが、ステンレスやアルミニウム、
真鍮、銅等の金属が好ましく採用される。

【００１５】

【発明の効果】以上説明してきたことから明らかなよう
に、本発明の薬剤溶液の凍結乾燥方法を採用することに
より、充填容器として可撓性容器を使用しているので、
ガラス容器に比して廃棄性、耐衝撃性が優れており、安
定で長期保存が可能な凍結乾燥製剤を供給することがで
きる、薬剤溶液を充填して凍結乾燥しているので、正確
に薬剤充填量を決めることができる、可撓性容器の開口
部を鉛直方向に向けて凍結乾燥を行っているので、凍結
乾燥工程中の薬剤の吹き出しを防止できる、などの効果
を奏することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】凍結乾燥工程を示す説明図である。

【図２】本発明に使用するホルダーの一実施例を示す断
面図である。

【図３】図２に示すホルダーに装填された可撓性容器の
薬剤溶液を凍結する工程を示す図である。

【図４】図３の可撓性容器を凍結乾燥する工程を示す図
である。

【符号の説明】

１１ 仕切板 １２ 底板 １３ 部屋 Ｂ 可撓性容器 Ｈ ホルダー Ｄ 薬剤

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の各工程を含んでなる薬剤の凍結乾燥
   方法。 １）可撓性容器の中に所定量の薬剤溶液を無菌的、無塵
   的に充填する。 ２）前記容器を開口部が最も高くなるように水平方向に
   傾斜させた状態にし、内部の薬剤溶液を凍結する。 ３）前記容器を開口部が鉛直方向を向くように立て、こ
   れを乾燥庫内に搬入し、内部の薬剤溶液を凍結乾燥す
   る。 ４）前記容器を乾燥庫内から搬出し、前記容器の口部を
   熱溶着する。
2. 【請求項２】 薬剤溶液を凍結乾燥後、容器の口部を熱
   溶着する前に、乾燥庫内に不活性ガスを導入して容器の
   内部を清浄な不活性ガスで充満させ、該不活性ガスの充
   満された状態で容器の開口部を密閉手段を用いて密閉す
   る工程を含む請求項１に記載の凍結乾燥方法。
3. 【請求項３】 可撓性容器が、ガスバリアー性および水
   蒸気バリアー性を有する合成樹脂製フィルムからなる請
   求項１〜２のいずれかに記載の凍結乾燥方法。
4. 【請求項４】 薬剤が抗生物質である請求項１〜３のい
   ずれかに記載の凍結乾燥方法。
5. 【請求項５】 薬剤が生理活性物質である請求項１〜３
   のいずれかに記載の凍結乾燥方法。