RU2369408C2 - Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту - Google Patents
Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту Download PDFInfo
- Publication number
- RU2369408C2 RU2369408C2 RU2007104938/15A RU2007104938A RU2369408C2 RU 2369408 C2 RU2369408 C2 RU 2369408C2 RU 2007104938/15 A RU2007104938/15 A RU 2007104938/15A RU 2007104938 A RU2007104938 A RU 2007104938A RU 2369408 C2 RU2369408 C2 RU 2369408C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hemostatic composition
- composition according
- derivative
- sponge
- hemostatic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к гемостатической композиции. Предложена гемостатическая композиция, включающая желатин и гиалуроновую кислоту или ее производное, в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное включено в указанную композицию с конечным содержанием по меньшей мере 10% (мас./мас.) и/или в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное сшито воздействием на композицию сухого жара при температуре от 110°С до 200°С. Предложены способы получения таких композиций и их применение. Изобретение обеспечивает уменьшенное набухание, делающее посредством этого более безопасным использование губки, улучшенные гемостатические свойства и улучшенные антиадгезивные свойства, снижающие посредством этого послеоперационное сцепление с тканями. 10 н. и 64 з.п. ф-лы.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гемостатической композиции, включающей биологически поглощаемый материал, предпочтительно желатин и гиалуроновую кислоту или ее производное. Описанные гемостатические композиции имеют лучшие гемостатические свойства по сравнению с обычными композициями.
Описание предшествующего уровня техники
Когда кровеносные сосуды повреждены физическими травмами, включая хирургические вмешательства, возникают кровотечения. Кровотечения, в зависимости от степени повреждения, могут привести к потерям крови, которые могут воздействовать на нормальную функцию индивидуума, или, в случаях кровотечений, возникающих в костных, не расширяемых полостях, накопление излившейся из сосудов крови может вызвать повреждения мягких тканей вследствие повышенного давления. Если кровотечения не остановить, то они в конечном счете прекратятся происходящим в норме физиологическим процессом, характеризуемым цепью явлений, включающих комбинированную активность сосудистых, тромбоцитарных и плазматических факторов. Этот процесс именуется физиологическим гемостазом, важным элементом которого является свертывание крови, которое описано ниже. В случае небольшого поверхностного кровотечения этот физиологический гемостаз адекватен для остановки кровотечения.
Свертывание крови можно описать как происходящее в несколько стадий.
(1) Образование активатора протромбина, который является предшественником тромбина плазматической серинпротеазы. Активатор протромбина представляет собой комплекс ферментного фактора Ха и двух факторов: фактора Va и прокоагулянтных фосфолипидов, обоих присутствующих на поверхности активированных тромбоцитов. Кроме того, для функции активатора необходимо присутствие ионов кальция.
(2) Расщепление протромбина указанной выше системой активатора на 2 фрагмента, один из которых представляет собой фермент тромбин.
(3) Превращение тромбином плазматического предшественника фибриногена в вещество свертывания фибрин. Этот процесс включает несколько стадий, первая из которых включает расщепление мелких пептидов из фибриногена, посредством чего образуются мономеры фибрина, которые затем полимеризуются для образования нерастворимых полимеров фибрина. В качестве конечной стадии тромбин активирует фактор XIII плазмы, фермента, который катализирует образование ковалентных связей между молекулами фибрина, посредством этого поперечно сшивая молекулы для образования крепкого сгустка, устойчивого к растворению.
На указанной выше стадии (1), ведущей к образованию системы активатора протромбина, несколько плазменных протеаз участвуют в каскаде протеолитических явлений. Эти факторы свертывания крови в настоящее время обозначаются использованием римских цифр, например фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор XI и фактор XII. Каскад включает последовательные протеолитические активации следующего фермента в каскаде. Таким образом, активированные факторы свертывания крови обозначаются их римскими цифрами с последующим «а», например фактор VIIa, фактор VIIIa, фактор XIIIa или фактор IXa.
Однако кровотечения, возникающие в результате более обширных повреждений, особенно таких повреждений, которые включают более крупные артерии, или когда длительная утечка крови происходит из более крупных слизистых поверхностей или в полостях без дренирования, требуют принятия хирургических и/или терапевтических гемостатических мер. Хирургическая остановка кровотечения включает перевязку или сшивание разорванных кровеносных сосудов, тампонирование использованием тампонов в полостях, коагулирование поверхностей тканей, включая их обнаженные разорванные кровеносные сосуды, нагретыми инструментами или применением прижигающих средств или нагретого воздуха. Хирургическому гемостазу может также содействовать наложение на поврежденный участок блоков, пластин или пленок биологически поглощаемых гемостатических губок соответствующего размера. Использовались также порошки или хлопья, которые обычно смачиваются перед наложением, для создания пасты.
В этом контексте под термином «губка» подразумевается пористая структура, характеризуемая тем, что структура является сетчатой и имеет внутреннюю поверхность, которая значительно больше, чем ее наружная поверхность, тем, что она содержит полые пространства внутри сетчатой структуры, и тем, что она может поглощать жидкости, масса которых во много раз превышает ее собственную массу.
Такие гемостатические губки или композиции можно использовать для усиления остановки кровотечений в некоторых случаях хирургических вмешательств или других повреждений, таких как при операциях на крупных органах брюшной полости (печени, селезенке или кишечнике); при операциях на легких; в нейрохирургии для предотвращения вызванных сдавливанием повреждений мозговых или нервных тканей; в ортопедической хирургии, во время которых часто возникают обширные кровотечения, которые трудно остановить другими средствами; в сосудистой хирургии для остановки утечки крови из участков наложения швов; при операциях в ротовой полости или в стоматологической хирургии, такой как удаление зубов; и при носовом кровотечении (эпистаксисе).
В настоящее время считается, что гемостатический эффект (или тип действия) губки связан с пористостью губки и способностью губки поглощать кровь. Обычная желатиновая губка сцепляется с участком кровотечения и поглощает количество крови, приблизительно в 45 раз превышающее ее собственную массу. Благодаря равномерной пористости обычной желатиновой губки захватываются тромбоциты, и активируется каскад свертывания, трансформирующий растворимый фибриноген в сеть нерастворимого фибрина, которая останавливает кровотечение. Таким образом, считается, что высокая поглощающая способность существенна для способа действия обычных желатиновых губок.
Как указано выше, способность обычной желатиновой губки действовать в качестве кровоостанавливающего средства связана с ее способностью к поглощению, в результате чего неизбежно увеличится объем губки. Однако набухание губки может привести к неблагоприятным явлениям, если губка не используется в соответствии с инструкциями. Обычно инструкция по применению включает фразу: «При помещении в полости или замкнутые тканевые пространства рекомендуется минимальное предварительное сдавливание и следует принять предосторожности во избежание избыточного уплотнения. Желатиновая губка может набухать до ее первоначального размера после поглощения жидкостей, создавая возможность повреждения нервов». Тем не менее, в прошлом происходили неблагоприятные явления, и Агентство Медицинских Устройств Великобритании, а также FDA (Федеральная Администрация Пищевых Продуктов и Лекарственных Средств США) уделяли большое внимание этому недостатку обычных губок.
Соответственно существует потребность в гемостатических губках, которые, сохраняя достаточный кровоостанавливающий (гемостатический) эффект, набухают в гораздо меньшей степени, чем обычные гемостатические губки. Очевидно, что такие губки составили бы более безопасный продукт.
Настоящее изобретение относится к гемостатическим композициям с улучшенными свойствами и к способам получения указанных композиций.
Изобретатели с удивлением обнаружили, что гемостатические композиции по настоящему изобретению более эффективны при остановке кровотечения, чем обычные композиции, такие как Surgifoam®, порошок Surgifoam® или порошок Gelfoam®, т.е. гемостатические свойства композиций в соответствии с изобретением улучшены по сравнению с обычными композициями.
Кроме того, заявители решили указанную выше проблему набухания включением гиалуроновой кислоты (НА) или ее производного в гемостатическую композицию или нанесением их на нее.
К удивлению, было обнаружено, что набухание гемостатической губки в соответствии с настоящим изобретением значительно уменьшается, по сравнению с обычными губками, такими как Surgifoam®. Очевидно, что описанные гемостатические губки безопаснее в использовании, чем обычные губки.
Указанные выше свойства, т.е. уменьшенная тенденция к набуханию и улучшенные гемостатические свойства, связаны с присутствием НА или ее производного. Известно, что НА и ее производные придают губкам антиадгезивные свойства, как описано, например, в документах Laurent et al. Am J Otolaryngol; 7: 181-186, 1986; Патент США 6548081; Патент США 6099952; Патент США 5503848; Патент США 5700476; EP 1022031 A1; WO 94/17840). Тем не менее, удивительные эффекты придания композиции улучшенных гемостатических свойств и снижения способности губки набухать не были описаны ни в одном из указанных выше документах предшествующего уровня техники.
гемостатические композиции и, в частности, гемостатическая губка по настоящему изобретению имеют многочисленные преимущества по сравнению с обычными и имеющимися в продаже гемостатическими композициями и губками:
i) уменьшенное набухание, делающее посредством этого более безопасным использование губки,
ii) улучшенные гемостатические свойства и
iii) улучшенные антиадгезивные свойства, снижающие посредством этого послеоперационное сцепление с тканями.
Краткое описание сущности изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к гемостатической губке, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения гемостатической композиции, включающему стадии:
i) смешивания биологически поглощаемого материала, гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя;
ii) обработки смеси, полученной на стадии i), сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к композиции, которую можно получить указанным выше способом.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способам получения гемостатических композиций, а также к способам их медицинского применения. Эти и другие аспекты будут очевидны из приведенного ниже описания и прилагаемой формулы изобретения.
Детальное описание изобретения
Общий эффект гемостатических композиций представляет собой усиление процесса физиологического свертывания крови, посредством чего уменьшается время, проходящее от момента открытия кровеносных сосудов до образования прочного кровяного сгустка. Этот период в целом именуется «время до гемостаза». В этом контексте термин «гемостатический» следует понимать как обозначающий эффект объекта или средства, который уменьшает время до гемостаза, посредством этого содействуя гемостазу.
Как указано выше, настоящее изобретение в его в самом широком аспекте направлено на гемостатическую композицию, включающую биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к гемостатической композиции, которую можно получить способом получения гемостатической композиции, включающим стадии:
i) смешивания биологически поглощаемого материала и гиалуроновой кислоты или его производного и растворителя;
ii) обработки смеси, полученной на стадии i), сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
Особенности этого способа могут представлять собой то, что описано ниже.
В определенном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция может быть в форме губки, т.е. гемостатическая композиция может представлять собой губку, где под термином «губка» подразумевается пористая структура, отличающаяся тем, что структура является сетчатой и имеет внутреннюю поверхность, которая значительно больше, чем наружная поверхность, то есть она содержит полые пространства внутри сетчатой структуры и что она может поглощать жидкости, масса которых во много раз превышает ее собственную массу.
Биологически поглощаемый материал может представлять собой любой материал, который, как известно, подходит для получения губок, порошков или хлопьев, в то же самое время являясь биологически поглощаемым. Примеры подходящих биологически поглощаемых материалов включают желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлозу, например окисленную целлюлозу, окисленную регенерированную целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (СМС) или гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), полигликолевую кислоту, полиуксусную кислоту, их производные и их смеси. Следует понимать, что их различные формы, такие как линейные или поперечно сшитые формы, соли, сложные эфиры и им подобные, можно также использовать в качестве биологически поглощаемого материала, подлежащего включению в гемостатические губки по изобретению. В одном варианте осуществления биологически поглощаемый материал может быть твердым, где термин «твердый» относится к термодинамической фазе соединения.
«Биологически поглощаемый» представляет собой термин, который в настоящем контексте используется для описания того, что материалы, из которых изготовлены указанные гемостатические композиции, могут разлагаться в организме на более мелкие молекулы, имеющие размер, который позволяет им переноситься в поток крови. Путем указанного разложения и поглощения указанные губчатые материалы постепенно будут удалены из участка применения. Например, желатин может разлагаться протеолитическими тканевыми ферментами до поглощаемых более мелких молекул, посредством чего желатиновая губка при наложении на ткани обычно поглощается в пределах примерно 3-6 недель, а при наложении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки - обычно в пределах 3-5 дней.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически поглощаемый материал представляет собой желатин. Желатин предпочтителен, поскольку желатин является высоко биологически поглощаемым. Кроме того, желатин является высоко биологически совместимым, означая, что он нетоксичен для животного, такого как человек, когда или если он попадает в поток крови или находится в длительном контакте с тканями человека.
Желатин обычно происходит из свиного сырья, но может происходить из другого животного сырья, например из коровьего и рыбного сырья. Желатин можно также изготовить синтетически, т.е. получить рекомбинантными средствами. В интересном варианте осуществления желатин получают денатурацией коллагена. Желатин обычно получают таким путем - денатурацией коллагена химической обработкой кислотами, растворителями, альдегидами, мочевиной или детергентами, такими как додецилсульфат натрия и гуанидин гидрохлорид. С помощью указанной выше процедуры денатурации модифицируются характеристики коллагена, приводя посредством этого к увеличению растворимости в воде.
Кроме того, желатин может быть стабилизирован, что считается предпочтительным в отношении использования губки в качестве гемостатического средства, причем механическая прочность структуры значительно увеличивается, по сравнению со структурой нестабилизированного желатина, который, становясь увлажненным, растворится и, вследствие этого, спадется. Напротив, стабилизированная желатиновая губка сохранит свою структуру в течение значительного периода времени после наложения на кровоточащий участок. Способы стабилизации таких губок включают обработку химическим поперечно сшивающим агентом или сухим жаром, как описано в последующих абзацах.
Даже хотя желатин, в частности, полученный денатурацией коллагена, как определено выше, представляет особенно подходящий вариант осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что могут также использоваться другие биологически разлагаемые материалы, используемые в настоящее время для гемостатических целей, такие как коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлоза, например окисленная целлюлоза, регенерированная окисленная целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (СМС) или гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), полигликолевая кислота, полимолочная кислота, их производные и их смеси, причем указанные материалы представленны в их нативной форме или структурно модифицированные, и это не считается отходом от сущности и объема настоящего изобретения.
Как указано ранее, преимущественные свойства гемостатических губок по настоящему изобретению связаны с присутствием в губке НА или ее производных. Другое присущее преимущество НА или ее производного представляет собой превосходные свойства способности биологического поглощения и биологической совместимости молекулы.
НА представляет собой естественный гетерополисахарид, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Она представляет собой линейный полимер, имеющий молекулярную массу в диапазоне от примерно 50 до примерно 13000 кДа, в зависимости от источника, из которого она получена, и от способа получения. НА присутствует в природе в околоклеточных гелях, в основном веществе соединительной ткани в организмах позвоночных (из которых - это один из основных компонентов), в синовиальной жидкости суставов, в водяной влаге и в пупочном кантике. НА играет важную роль в биологическом организме в качестве механической опоры для клеток многих тканей, таких как кожа, сухожилия, мышцы и хрящ. Это основной компонент внеклеточной матрицы, но она имеет другие функции, такие как гидратация тканей, смазка, а также миграция и дифференциация клеток. Подходящая молекулярная масса в описанных здесь целях будет в диапазоне от 50 до 5000 кДа, например в диапазоне от 50 до 4000 кДа, например в диапазоне от 100 до 3000 кДа. В определенном предпочтительном варианте осуществления изобретения НА или его производное имеет молекулярную массу в диапазоне от 250 до 3500 кДа, предпочтительнее в диапазоне от 500 до 2500 кДа, например в диапазоне от 500 до 2000 кДа.
Необязательно молекула НА может быть поперечно сшитой, например, химическими или физическими средствами. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используемая НА имеет нейтральный рН, т.е. водный раствор используемой НА проявляет величину рН в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно в диапазоне от 6 до 8, в частности в диапазоне от 6,5 до 7,5, например примерно 7. НА, используемую в настоящем изобретении, можно экстрагировать из любого источника, например из петушиного гребешка. Альтернативно НА можно получить ферментацией.
Производные НА включают, например, сложные эфиры НА, а также производные, описанные в Патенте США 5356883; Патенте США 6548081; Патенте США 4851521; Патенте США 6027741; Патенте США 2003 181689; EP 1095064; EP 0341745; WO 02/18450 и WO 2004/035629), кроме того, термин «производное» также предназначен для охвата гиалуроната, включая, но не ограничиваясь, гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат магния и гиалуронат кальция.
Определенные примеры производных НА включают следующие производные НА:
НА, осоленную органическими и/или неорганическими основаниями,
Hyaff®, т.е. сложные эфиры НА со спиртами алифатического, аралифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического и гетероциклического ряда со степенью эстерификации, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого спирта,
Hyadd®, т.е. амиды НА с аминами алифатического, аралифатического, циклоалифатичесого, ароматического, циклического и гетероциклического ряда со степенью амидирования, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого амина,
Hyoxx®, т.е. перкарбоксилированные производные НА, полученные окислением первичной гидроксильной группы N-ацетил-D-глюкозаминового элемента,
Деацетилаты НА, т.е. полученные в результате деацетилирования группы N-ацетил-D-глюкозаминового элемента, и
О-сульфатированные производные НА.
Гемостатическая композиция по настоящему изобретению может, в частности, содержать, по меньшей мере, 0,5% (мас./мас.) НА или его производного, рассчитанное на основании общей массы «безводной» композиции, или, по меньшей мере, 1% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 2% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 3% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 5% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 7% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 8% (мас./мас.) НА или его производного, или, по меньшей мере, 10% (мас./мас.) НА или его производного. В интересном варианте осуществления изобретения гемостатическая композиция по изобретению включает, по меньшей мере, 15% (мас./мас.) НА или его производного, например, по меньшей мере, 20% (мас./мас.) НА или его производного, например, по меньшей мере, 25% (мас./мас.) НА или его производного, предпочтительно, по меньшей мере, 30% (мас./мас.) НА или его производного, например, по меньшей мере, 35% (мас./мас.) НА или его производного, например, по меньшей мере, 40% (мас./мас.) НА или его производного.
Аналогичным образом, гемостатическая композиция по настоящему изобретению обычно включает не больше, чем 99,5% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, например не больше, чем 99% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала или не больше, чем 95% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, или не больше, чем 90% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, или не больше, чем 85% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, например не больше, чем 80% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, например не больше, чем 75% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, предпочтительно не больше, чем 70% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, например не больше, чем 65% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала, например не больше, чем 60% (мас./мас.) указанного биологически поглощаемого материала.
Как будет понятно специалисту в данной области, значительное количество биологически поглощаемого материала должно, однако, присутствовать в губке для предоставления губки с удовлетворительными механическими и структурными свойствами, т.е. количество НА или его производного предпочтительно не должно быть слишком высоким. Соответственно в предпочтительном варианте осуществления изобретения губка включает не больше, чем 90% (мас./мас.) НА или ее производного, например не больше, чем 80% (мас./мас.) НА или ее производного, например не больше, чем 70% (мас./мас.) НА или ее производного, предпочтительно не больше, чем 65% (мас./мас.) НА или ее производного, например не больше, чем 60% (мас./мас.) НА или ее производного, например не больше, чем 55% (мас./мас.) НА или ее производного, в частности не больше, чем 50% (мас./мас.) НА или ее производного.
Хорошо известно, что для некоторых соединений водные молекулы могут быть связаны с соединением, даже когда соединение рассматривается как «сухое» и твердое. В контексте настоящего изобретения термин «безводная» означает, что нет присутствующей воды, т.е. что вода отсутствует. Таким образом, даже такие молекулы воды, которые могут быть связаны с соединением, как описано выше, не включены, когда используется термин «безводная», например термин «безводное соединение» относится к соединению, исключая любые молекулы воды, которые могут быть связаны. Для гемостатической губки по настоящему изобретению некоторое количество остаточной воды, такое как примерно до 10% (мас./мас.), может присутствовать в губке. Однако остаточная вода не рассчитывается как часть общей массы губки. Это означает, что, когда речь идет о том, что губка содержит определенный % мас. определенного компонента (такого как НА, его производное или биологически поглощаемый материал), то этот % мас. рассчитывается на основании общей безводной массы губки, т.е. на основании общей массы губки, исключая любую воду, которая может быть связана, например, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения гемостатическая губка является сухой. В этом контексте термин «сухая» относится к губке, которая может включать некоторое количество остаточной воды, но где содержание воды в губке находится в равновесии с водой в воздухе. Таким образом, содержание воды меньше или равно количеству воды, которое может присутствовать, когда оно находится в равновесии с водой в воздухе.
В наиболее предпочтительном в настоящее время варианте осуществления изобретения НА или ее производное включено в гемостатическую губку. Под термином «включены» следует понимать, что молекулы НА расположены более или менее равномерно в сетчатой структуре губки, предпочтительно, таким образом, что в губке нельзя обнаружить или можно найти лишь несколько «горячих участков» молекул НА. Присутствие «горячих участков» не оказывает никакого воздействия на функциональность губки. Таким образом, термин «включены» при использовании здесь можно использовать синонимически с выражениями, подобными «поглощенные», «смешанные» и им подобные.
В другом варианте осуществления изобретения НА или ее производное накладывается на одну или более поверхностей губки. В предпочтительном варианте осуществления НА или ее производное накладывается на поверхность, предназначенную для нахождения в непосредственном контакте с участком кровотечения, т.е. в предпочтительном варианте осуществления НА или его производное накладывается только на одну, две или три из поверхностей губки. Следует понимать, что, когда НА или ее производное накладывается на одну или более поверхностей губок, основная часть НА или ее производного будет расположена на указанной поверхности (поверхностях). Тем не менее, определенное количество НА или ее производного может заканчиваться, будучи включенным в губку, так как размер пор губки может быть таким, что, когда слой НА или ее производного накладывается на поверхность(и) губки, молекулы НА или ее производного могут частично проникнуть в поры губки.
Даже хотя НА или ее производное представляет особенно подходящий вариант осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что другие полисахариды со свойствами, аналогичными НА, можно использовать в настоящем изобретении, не рассматривая это как отхождение от сущности и объема настоящего изобретения. Примеры полисахаридов, которые могут заместить НА или ее производное в губках по изобретению, включают мукополисахариды, такие как хитин, хитозан, хондроитин сульфат, дерматан сульфат, кератан сульфат, а также альгинат.
Как объяснялось выше, одно особое преимущество гемостатической губки по изобретению представляет собой антиадгезивные свойства НА или ее производного. Что, в свою очередь, имеет преимущество, состоящее в том, что можно избежать послеоперационного сцепления с тканями, как объясняется, например, в патенте США № 5548081 и в документе Laurent et al. Am J Otolaryngol; 7:181-186, 1986.
Однако основное преимущество гемостатических губок по настоящему изобретению представляет собой их способность обеспечивать эффективное гемостатическое действие, в то же самое время обладая сниженной тенденцией к набуханию. Набухание гемостатических губок можно измерить различными способами. Например, тенденцию к набуханию можно выразить в виде способности губки поглощать воду: чем больше воды поглощено, тем получается большее набухание (больший объем).
Как будет очевидно из представленных здесь экспериментов, гемостатическая губка по изобретению имеет сниженную тенденцию к набуханию, т.е. поглощению воды, при определении в соответствии с 24 USP (Фармакопеей США). Соответственно предпочтительная гемостатическая губка по изобретению поглощает меньше воды, т.е. она набухает в меньшей степени, чем поглощаемая желатиновая губка, такая как Surgifoam®. Конкретнее, в предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение между водой, поглощенной гемостатической губкой по изобретению, и водой, поглощенной поглощаемой желатиновой губкой, такой как Surgifoam®, составляет не больше, чем 0,95 при определении в соответствии с 24 USP. Предпочтительнее, соотношение составляет не более чем 0,90, например не более чем 0,85, или не более чем 0,80, или не более чем 0,75, например не более чем 0,70, не более чем 0,65, еще предпочтительнее, не более чем 0,60, например не более чем 0,55, в частности не более чем 0,50.
Альтернативно, свойства набухания можно оценить пропитыванием гемостатической губки в избыточном количестве дистиллированной воды. Губку затем извлекают и сушат на воздухе в течение 10 мин для стекания избыточной свободной воды. Масса губки до и после поглощения воды используется для расчета отношения набухания: отношение набухания=(mf-mi)/mi, где mf представляет собой массу губки после пропитывания и удаления избыточной воды, а mi представляет собой исходную массу губки перед пропитыванием.
Альтернативно или в дополнение к указанным выше тестам можно измерить увеличение объема губки в градуированном цилиндре с дистиллированной водой. Известную массу и объем губки предварительно смачивают и массируют и для количественного определения поглощенную воду выливают в цилиндр. Затем измеряют увеличенный объем и делят на исходную массу губки, т.е. массу губки перед предварительным смачиванием.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения губка, кроме того, включает, по меньшей мере, один фактор свертывания крови, такой как фактор свертывания крови, выбранный из группы, состоящей из тромбина или его предшественника, фактора Va, фактора VIIa, фактора VIIIa, фактора IXa, фактора Xa, фактора XIa, фактора XIIa, фактора XIIIa и ионов кальция. В высоко предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный фактор свертывания крови представляет собой тромбин или его предшественник, в частности сам тромбин. Как видно из примеров, присутствие тромбина в губке по настоящему изобретению дополнительно уменьшает время до гемостаза. Тромбин можно получить из плазмы, обычно из плазмы млекопитающего, такого как человек. Альтернативно, тромбин можно получить рекомбинантными средствами.
Тромбин, а также его предшественники могут быть включены в гемостатическую губку обычными способами, известными специалисту в данной области, и как подробно объяснено в документе WO 90/13320.
В случае включения тромбина или его предшественника в губку по изобретению губка предпочтительно, кроме того, включает стабилизирующий тромбин агент, такой как стабилизирующий тромбин агент, выбранный из группы, состоящей из естественно встречающихся аминокислот, моно- или дисахаридов, полигликолей, белков и их смесей.
Под естественно встречающимися аминокислотами подразумеваются любые аминокислоты, которые обнаруживаются в биологически продуцируемых белках, включая незаменимые и не незаменимые пищевые аминокислоты в их двух стереоизомерных формах, такие как аргинин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аланин, аспартат, цистеин, глутамат, глицин, пролин, серин, тирозин, глутамин и аспарагин. Предпочтительные аминокислоты выбираются из группы, состоящей из глицина, лизина и аргинина.
Подходящие моносахариды могут быть выбраны из D- или L-форм пентоз, таких как рибоза, арабиноза, ксилоза и ликсоза, и гексоз, таких как аллоза, алтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза и их производные, например пентозамины, гексозамины и глюкуроновая кислота. Дисахариды могут быть выбраны из лактозы, сахарозы, мальтозы, фруктозы и целлюлозы, включая их производные.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве стабилизирующего тромбин агента используется поливалентный спирт. Подходящий поливалентный спирт можно выбрать из этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, маннита, инозита, ксилита, эритритола, пентаэритритола, пентитолов, гекситов, таких как сорбит и гептиты. Кроме того, в качестве стабилизирующего тромбин агента можно использовать полигликоли, такие как полипропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Среди последней группы соединений, предпочтительны полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 400 до 20000, например примерно 6000.
В интересном варианте осуществления изобретения НА или ее производное оказывает самостоятельно стабилизирующий тромбин эффект, причем в этом случае гемостатическая губка не содержит какие-либо дополнительные стабилизирующие тромбин агенты.
Организм млекопитающего имеет присущую ему фибринолитическую систему, которая активируется отложением фибрина. Путем растворения фибрина эта система помогает поддерживать открытым просвет поврежденного кровеносного сосуда. Однако в ситуации, когда целью является быстрый гемостаз, фибринолитическая активность может противодействовать гемостатическому эффекту гемостатического дополнительного средства, такого как гемостатическая губка в соответствии с настоящим изобретением. Фибринолитическая система включает активацию плазминогена, плазматического предшественника для активного протеолитического фермента, плазмина, который связан с остатками лизина на фибрине. Соответственно может иметь преимущество наличие агентов, включенных в гемостатическю губку по настоящему изобретению, которые оказывают антифибринолитический эффект. Конкретные примеры включают антифибринолитическое средство, выбранное из группы, состоящей из апротинина, пепстатина, лейпептина, антипаина, химостатина, габексат месилата, фибронектина, ε-аминокапроновой кислоты и транексамовой кислоты. Наиболее предпочтительно антифибринолитическое средство представляет собой ε-аминокапроновую кислоту или транексамовую кислоту, в частности транексамовую кислоту.
Кроме того, гемостатическая губка по изобретению может содержать забуферивающий агент. Примеры забуферивающих агентов включают соли щелочных металлов, такие как ацетаты, цитраты, фосфаты, гидрофосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты и сукцинаты. Другие полезные забуферивающие агенты включают имидазол, TRIS и цвиттерионные забуферивающие системы. Очевидно, можно также использовать смеси указанных выше забуферивающих агентов.
Ввиду превосходящих свойств набухания описанных здесь губок следует понимать, что губку, в дополнение или альтернативно обеспечению гемостатического эффекта, также можно использовать для местной доставки желательных средств, используя, посредством этого, губку в качестве носителя или матрицы доставки. Желательное средство может быть включено в губку или нанесено на одну или более поверхностей губки обычным путем, например пропитыванием, погружением, опылением губки по изобретению раствором желательного средства или другими способами, известными специалисту в данной области. Это может быть сделано, например, перед использованием продукта клиницистом или изготовителем.
Соответственно в другом аспекте настоящее изобретение относится к губке, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, причем указанная губка, кроме того, включает, по меньшей мере, один желательный агент, в частности желательный агент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, противомикробных средств, антибактериальных средств, таких как антисептики и антибиотики, средств, облегчающих боль, химиотерапевтических средств, анестетиков, средств, содействующих заживлению, витаминов, минералов, аминокислот, белков, ростовых факторов, клеток, ферментов, контрастных агентов, консервантов, эмульгаторов, поперечно сшивающих агентов для содействия заживлению и т.д.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, причем указанная губка, кроме того, включает, по меньшей мере, один желательный агент для местной доставки указанного желательного агента.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу местной доставки желательного агента нуждающемуся в нем пациенту, причем указанный способ включает помещение губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, причем указанная губка, кроме того, включает, по меньшей мере, один желательный агент, в локальный участок тела пациента, куда предполагается доставка указанного желательного агента. Таким образом, губку, включающую биологически поглощаемый материал и НА или ее производное, можно, в частности, применять в качестве носителя для доставки агента.
Термин «локальный участок» предназначен для обозначения части тела пациента, в частности внутренних органов, таких как почка, селезенка, сердце и т.д.
В частности, указанный желательный агент может представлять собой противомикробное средство. Противомикробное средство можно выбрать из бактерицидных или бактериостатических средств, таких как антибиотики и сульфонамиды, противовирусные соединения, противогрибковые средства и противоинфекционные средства. Антибиотики можно выбрать, например, из β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола; сульфонамиды можно, например, выбрать из сульфадимидина или сульфадиметоксина; противогрибковые средства можно выбрать из амфотерицина В, кетоконазола и миконазола; и противовирусное средство из идоксуридина андазидотимидина. Подходящие противоинфекционные средства можно, например, выбрать из галогенов, хлоргексидина, соединений четвертичного аммония и триклозана. Другие примеры бактерицидных или бактериостатических соединений включают ионы серебра, в частности, в форме комплексов ионов серебра. Другой пример подходящего противомикробного средства является тобрамицин, который, в частности, можно применять в виде его соли, такой как тобрамицин сульфат.
Желательное средство может также представлять собой химиотерапевтическое средство, такое как карбоплатин.
Поверхностно-активные вещества можно выбрать из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, не ионных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов.
Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из лаурата калия, стерата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкилполиоксиэтиленсульфатов, альгината натрия, сульфосукцината диоктилнатрия, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфатидиновой кислоты и их солей, сложных глицериловых эфиров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, деоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодеоксихолевой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы кальция. В частности, предпочтителен лаурилсульфат натрия.
Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из соединений четвертичного аммония, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, хитозанов и лаурилдиметилбензиламмония хлорида.
Примеры не ионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, сложных полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот, сложных полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, сложных эфиров сорбитана, глицеринмоностеарата, полиэтиленгликолей, полипропиленгликолей, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, спиртов простого арилалкилового полиэфира, сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилкрахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.
Примеры биологических поверхностно-активных веществ включают, например, альбумин и казеин.
Примеры консервантов включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены (например, метил-п-гидроксибензойную кислоту, этил-п-гидроксибензойную кислоту, пропил-п-гидроксибензойную кислоту, бутил-п-гидроксибензойную кислоту и их смеси), бензиловый спирт, хлоргексидин или бензалконийхлорид.
В интересном варианте осуществления изобретения гемостатическая губка по изобретению оборудована верхним листком, т.е., по меньшей мере, одна из поверхностей указанной гемостатичесой губки может быть покрыта верхним листком. В одном варианте осуществления верхний листок не является биологически поглощаемым. В одном варианте осуществления верхний листок является съемным и сконструирован из тонкой пластиковой пленки, например, из полиэтилена, полипропилена или других материалов, которые являются, по существу, непроницаемыми для воды. Специалисту в данной области будут известны другие подходящие материалы, имеющие желательные и требуемые механические свойства для этой цели. Как должно быть понятно, такие верхние листки являются обычно не биологически разлагаемыми и должны в последующем удаляться. Материалы, указанные выше, являются обычно прозрачными, что, в свою очередь, может вызвать проблему при идентификации верхнего листка во время и/или после операции, в частности, если операционное поле покрыто или заполнено существенным количеством крови. Очевидно, что это увеличивает риск того, что хирург или помогающий ему персонал не увидит присутствие верхнего листка. Как должно быть понятно, в случае, если такой биологически не поглощаемый листок будет оставлен в теле, это может вызвать тяжелое клиническое состояние рассматриваемого пациента. Соответственно в предпочтительном варианте осуществления изобретения в верхний лист, или на него, или в часть верхнего листка включен краситель, улучшая, посредством этого, видимость верхнего листка.
В другом и даже более предпочтительном варианте осуществления изобретения верхний листок изготовлен из биологически разлагаемого материала. Примеры подходящих биологически разлагаемых материалов включают, например, полимерные материалы, указанные в документе WO 2004/028583, со строки 3 на стр.6 по строку 32 на стр.7, который включен сюда в качестве ссылки. Следует понимать, что в этом случае верхний листок необязательно нужно удалять после операции, но он может быть оставлен в теле.
Можно изготовить губки по изобретению любой желательной формы и/или размера, в зависимости от предполагаемого применения и имеющегося технологического оборудования. Однако обычно толщина губки по изобретению будет в диапазоне от 1 до 20 мм, например, в диапазоне от 2 до 10 мм. Предпочтительно, толщина губки составляет не менее чем 1 мм.
Гемостатическая губка предпочтительно подвергается стерилизационной обработке. Предпочтительные способы стерилизации включают воздействие на губку сухим жаром, этиленоксидом (EtO) или облучением, однако, могут быть предусмотрены другие способы стерилизации. Стерилизацию сухим жаром можно обычно проводить нагреванием губок при температуре от 110 до 200°С. В частности, температура может быть в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°С, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Кроме того, период времени стерилизации может, в частности, составлять от 15 мин до 6 ч, например от 1 до 4 ч, например от 1,5 до 3 ч или от 2 до 4 ч.
Способы стерилизации EtO также известны специалисту в данной области.
В еще одном варианте осуществления стерилизацию можно проводить воздействием излучения, такого как бета- или гамма-излучение. Доза обычно находится в диапазоне 10-60 кГр, например 20-60 кГр, или 25-50 кГр, или 15-25 кГр, или 15-20 кГр, в частности примерно 15 кГр, 20 кГр или 25 кГр. Такая обработка уменьшит биологический груз губки и может также дополнить поперечную сшивку молекулярных цепей в продукте.
В определенном варианте осуществления гемостатическая губка по изобретению не была обработана химическим поперечно сшивающим агентом для стабилизации губки, но, вместо этого, она была обработана сухим жаром, как описано ниже. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления гемостатическая губка по настоящему изобретению не включает химический поперечно сшивающий агент. Термин поперечно сшивающий агент следует понимать как любое соединение, которое способно стабилизировать губку из биологически поглощаемого материала. Такие соединения иногда именуются «активирующими агентами». Для химической поперечно сшивки такой губки использовались различные соединения, и они включают, но не ограничиваются, альдегиды, в частности глутаральдегид и формальдегид, ацилазид, каболимиды, гексаметилен диизоцианат, оксид полиэфира, простой эфир 1,4-бутандиолдиглицидила, дубильную кислоту, альдозные сахара, например, D-фруктозу, генипин и опосредованное красителем фотоокисление. Определенные соединения включают, но не ограничиваются, 1-(3-диметиламинопропил)-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитиобис(пропаноевый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гемостатическая композиция не была обработана одним из указанных выше поперечно сшивающих агентов, т.е. гемостатическая композиция не включает какой-либо из указанных выше поперечно сшивающих агентов или их остатков, присутствующих в результате использования для стабилизации композиции.
Как указано выше, гемостатическую губку по изобретению можно использовать в качестве медикаментозной терапии. В частности, гемостатическую губку по изобретению можно использовать в качестве гемостатического дополнительного средства или в препарате, используемом в качестве гемостатического дополнительного средства, в медицинской, ветеринарной или стоматологической хирургии. Соответственно в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу содействия гемостазу у нуждающегося в нем пациента, причем указанный способ включает наложение гемостатической губки по изобретению, по меньшей мере, на часть области, где возникает кровотечение. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу остановки кровотечения, включающему наложение на участок кровотечения гемостатической губки в соответствии с изобретением.
Перед наложением гемостатической губки на поверхность она обычно смачивается в солевом растворе. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что губки, которые были смочены перед наложением, имеют меньшее время до гемостаза, чем когда те же губки накладываются в сухой форме, т.е. без смачивания губок перед наложением. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанная губка смачивается перед тем, как она накладывается на поверхность. Затем гемостатическую губку можно в последующем наложить непосредственно на поверхности и, необязательно, после наложения на поверхность, удерживать на месте сдавливанием, например, посредством накладок, повязок, сеток, пленок и т.д., или другими материалами, обычно используемыми в медицинской практике. Предпочтительным материалом для удерживания губки на месте после наложения на поверхность является хирургическая марля или хлопковая марля, необязательно смоченная в солевом растворе.
Гемостатическую губку по изобретению можно использовать при ряде хирургических процедур, где желательна борьба с кровотечением, таких как, наряду с другими, ортопедические процедуры, например, в связи с ламинэктомией, полным протезированием тазобедренного сустава и ревизии тазобедренного сустава, операциях на коленном суставе, спондилосиндесе и т.д.; при кардиоторакальных /сердечно-сосудистых процедурах, таких как при CABG (аортокоронарном шунтировании), протезировании клапанов, операциях на аорте, при аневризмах брюшной аорты, каротидной эндартерэктомии и бедренно-подколенном шунтировании.
В другом варианте осуществления гемостатическая композиции по настоящему изобретению представлена в форме порошка или хлопьев. Такая композиция предназначена для включения композиции, включающей порошок или хлопья биологически поглощаемого материала и порошок или хлопья гиалуроновой кислоты или ее производного, т.е. композиции, где отдельные гранулы порошка или хлопья, или включает биологически поглощаемый материал или гиалуроновую кислоту или ее производное. Такие композиции, кроме того, предназначены для включения композиций, где отдельные гранулы порошка или хлопья, или включает и биологически поглощаемый материал, и гиалуроновую кислоту или ее производное.
Таким образом, в еще одном аспекте первоначальная форма гемостатических губок по изобретению может модифицироваться. Например, губку по изобретению можно смолоть в порошок или хлопья способами, известными в данной области, например посредством роторной установки, экструзии, грануляции и обработки интенсивной мешалкой, помола (например, с использованием молотковой дробилки или центрифужной мельницы) или сушки распылением. Такие порошки и хлопья можно использовать «как они есть» или их можно предварительно смачивать жидкостью, такой как солевой раствор, перед использованием, создавая посредством этого пасту.
Термин «паста» можно использовать взаимозаменяемо со словами, подобными «гелю», «суспензии» и им подобными. В настоящем контексте термин «паста» относится к твердой или полутвердой дисперсной системе, где биологически поглощаемый материал диспергирован в жидкой среде. Биологически поглощаемый материал может также именоваться агентом, образующим гель или пасту. Кроме того, паста характеризуется наличием динамической вязкости, превышающей таковую воды.
Пасту можно получить суспендированием частиц биологически поглощаемого материала (описанного выше) в жидкой среде, в частности в водной среде. Обычно примерно 1-20 мл жидкой среды используется на 1 г биологически поглощаемого материала. Жидкая среда представляет собой предпочтительно водные среды. Предпочтительнее, водная среда содержит соли, такие как хлорид натрия, растворенные в ней. Наиболее предпочтительно водная среда представляет собой солевой раствор.
Соответственно в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к порошковой композиции, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к пасте, включающей воду, биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное. Следует понимать, что приведенные процентные доли массы рассчитаны на основании только твердого материала пасты.
Детали и особенности, касающиеся аспектов порошка и пасты, будут такими же, как для обсужденного выше аспекта губки, и это означает, что при целесообразности указания, касающиеся количества НА или ее производного, присутствующего в губке, дополнительных компонентов, присутствующих в губке, и т.д., будут относиться, наряду с другими, к аспектам порошка и пасты по изобретению.
В еще одних аспектах настоящее изобретение относится к способам получения гемостатических композиций по изобретению.
В определенном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения гемостатической композиции, включающему стадии:
i) смешивания биологически поглощаемого материала, гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя;
ii) обработки смеси, полученной на стадии i), сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
Гиалуроновая кислота в целом считается неустойчивой при высоких температурах. Поэтому было удивительно, когда заявители настоящего изобретения обнаружили, что губка, включающая гиалуроновую кислоту, полученная в соответствии с указанным выше способом, имела более высокое снижение интенсивности кровотечения, чем аналогичная губка без гиалуроновой кислоты (как показано в примере 6), таким образом, указывая на то, что НА была активна, даже когда она была обработана сухим жаром.
В контексте настоящего изобретения термин «сухой жар» относится к тому обстоятельству, что обработка проводится без присутствия насыщенного водного пара. Обычно обработки при этих температурах различаются как происходящие в присутствии насыщенного водяного пара, например автоклавирование, или в отсутствии насыщенного водяного пара, т.е. обработка сухим жаром. Релевантный период времени для обработки смеси сухим жаром на стадии ii) зависит от температуры, но может обычно находиться в диапазоне от 15 мин до 6 ч, например, в частности, от 30 мин до 4 ч, например, от 1 до 4 ч или от 1 до 3 ч или от 1 до 2 ч.
Стадия обработки смеси сухим жаром имеет ряд функций, включая:
а) стабилизацию трехмерной структуры смеси;
b) стерилизацию;
с) удаление эндотоксинов.
Функция стабилизации особенно важна для гемостатических губок, потому что это делает губки менее склонными к разрушению и, посредством этого, воздействует на способность манипулирования губками.
Функция стерилизации и удаления эндотоксинов, конечно, важна для всех форм гемостатических композиций.
Указанный способ может в еще одном варианте осуществления включать еще одну стадию сушки смеси, полученной на стадии i), перед обработкой ее в соответствии со стадией ii).
Детали и особенности, касающиеся того, как смешивать биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту или ее производное и растворитель и как сушить гемостатическую композицию, можно выполнить, как описано ниже для других способов по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к гемостатической композиции, которую можно получить указанным выше способом. Ранее химические вещества использовались для поперечной сшивки гемостатических губок. Преимущество гемостатической композиции, которую можно получить указанным выше способом, состоит в том, что он не включает использование химического поперечно сшивающего агента; следовательно, удается избежать использования в композиции остатков химических веществ.
Следует понимать, что детали и особенности, касающиеся аспектов гемостатической композиции, которую можно получить указанным выше способом, будут такими же, как для обсужденных выше аспектов губки, и порошка, и хлопьев, и это означает, что при целесообразности указания, касающиеся биологически поглощаемого материала, количеств НА или ее производного, присутствующего в губке, дополнительных компонентов, присутствующих в губке, формы композиции и т.д., будут относиться, наряду с другими, к аспектам гемостатической композиции, которую можно получить в соответствии с указанным выше способом.
Гемостатическую композицию, включающую биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, можно получить рядом различных способов, которые могут зависеть от формы гемостатической композиции, например, от того, представлена ли она в форме губки, или порошка, или хлопьев. Другие аспекты, такие как те, следует ли гиалуроновую кислоту накладывать на губку или она является неотъемлемой частью губки, могут также воздействовать на выбор способа изготовления.
Следовательно, если гемостатическая композиция, включающая биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, представлена в форме губки, то указанную губку можно изготовить одним из следующих способом, хотя предусмотрены другие способы изготовления.
Так, в одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения гемостатической губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту или ее производное, причем указанный способ включает стадии:
i) обработки губки из биологически поглощаемого материала сухим жаром при температуре от 110 до 200°С;
ii) вымачивания губки, полученной на стадии i), в гиалуроновой кислоте или ее производном.
Стадию i) обработки губки сухим жаром можно проводить, как описано выше. Без связи с какой-либо теорией, заявители настоящего изобретения считают, что путем вымачивания губки в растворе НА или ее производного указанная НА или ее производное становится неотъемлемым компонентом губки, в отличие от способа, при котором раствор НА или ее производного наносится на одну или более поверхностей указанной губки. Однако это может, конечно, зависеть от того, как долго губка вымачивается в растворе. Следовательно, если губка вымачивается в растворе НА или ее производном лишь очень кратковременно, это может быть аналогично нанесению ее на одну или более поверхностей губки.
В предпочтительном варианте осуществления указанный способ может включать еще одну стадию сушки губки, полученной на стадии ii). Указанную сушку можно выполнять, как описано ниже.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения гемостатической губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, где указанная НА или ее производное включено в указанную губку, причем указанный способ включает стадии:
i) смешивания биологически поглощаемого материала, гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя;
ii) сушки указанной смеси.
Указанный способ может в одном варианте осуществления, кроме того, включать стадию стабилизации смеси, полученной на стадии ii). Такие способы стабилизации включают любой из способов, описанных ниже, например стабилизацию сухим жаром или химическим поперечно-сшивающим веществом.
В определенном варианте осуществления любого из указанных выше способов смешивание биологически поглощаемого материала, гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя можно выполнять любой из следующих альтернатив:
а) смешиванием биологически поглощаемого материала с гиалуроновой кислотой или ее производным и затем последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора биологически поглощаемого материала с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
с) смешиванием биологически поглощаемого материала с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
d) смешиванием раствора биологически поглощаемого материала с гиалуроновой кислотой или ее производным.
Кроме того, указанное смешивание, в частности, можно выполнять под механическим влиянием, таким как взбивание, перемешивание, вращение, статическое смешивание, неподвижное смешивание или центрифугирование.
Существует ряд различных устройств статического смешивания, например, от компании Bollin Dale, которая конструирует и изготавливает диапазон устройств статического смешивания для составления смеси одного продукта. Статическое смешивание иногда называется неподвижным смешиванием. С помощью применения дозирующего устройства и встроенных в магистраль инжекторов в поток продукта можно вводить красящие вещества, отдушки или кислоты.
Таким образом, способ получения гемостатической губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, где указанная НА или ее производное включено в указанную губку, может, в частности, включать следующие стадии:
i) предоставления взбитого или превращенного в пену раствора биологически поглощаемого материала, который можно, в частности, выбрать из группы, состоящей из желатина, коллагена, хитина, хитозана, альгината, целлюлозы, например окисленной целлюлозы, окисленной регенерированной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы (СМС) или гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, их производных и их смесей;
ii) предоставления раствора НА или ее производного;
iii) смешивания растворов, предоставленных на стадиях i) и ii) выше; и
iv) сушки указанной смеси.
Указанный способ получения гемостатической губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, где указанная НА или ее производное включено в указанную губку, может, в частности, включать стадию стабилизации губки.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный выше растворитель и/или раствор представляет собой водный раствор. Указанный водный раствор может, в частности, кроме того, включать одну или более солей, буферы или другие подходящие соединения, такие как любое из соединений, описанных выше.
Предпочтительным биологически поглощаемым материалом является желатин. В некоторых случаях необходимо вспенить, взбить или подвергнуть раствор воздействию других механических сил с тем, чтобы получить желательную настоящего изобретения, текстура взбитого или вспененного раствора напоминает текстуру взбитого крема. Подходящая концентрация биологически поглощаемого материала будет зависеть от материала выбора, но обычно будет находиться в диапазоне от 5 до 30% (мас./об.), например, в диапазоне от 10 до 20% (мас./об.). Температура предпочтительно поддерживается в диапазоне от 25°С до 60°С, предпочтительнее в диапазоне от 35°С до 55°С.
В предпочтительном варианте осуществления указанное смешивание можно выполнить в соответствии с вариантом осуществления b), т.е. смешиванием раствора биологически поглощаемого материала с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным.
Указанный выше раствор гиалуроновой кислоты или ее производного может также предпочтительно быть предоставлен в форме геля. Точная концентрация НА или ее производного может в значительной степени зависеть от используемой НА или производного. Вообще говоря, раствор должен быть не слишком жидким, не слишком вязким. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что хорошие результаты получаются при использовании концентрации от 1 до 5% (мас./об.), в частности от 2 до 4% (мас./об.). Во избежание охлаждения взбитого или вспененного раствора биологически поглощаемого материала при смешивании, что потенциально может привести к получению неоднородной смеси, раствор НА предпочтительно удерживают при слегка повышенной температуре, такой как температура в диапазоне от 25°С до 50°С, например, в диапазоне от 25°С до 40°С или в диапазоне от 25°С до 35°С.
Смешивание биологически поглощаемого материала и растворителя обычно выполняется под механическим влиянием во избежание закупоривания биологически поглощаемым материалом. Таким образом, во время и/или сразу после смешивания полученную смесь следует предпочтительно подвергнуть вихревому перемешиванию с высокой скоростью, взбиванию, вращению, центрифугированию или другому виду механического влияния, как известно специалисту в данной области. Раствор НА или его производного в последующем смешивается с указанным раствором биологически поглощаемого материала или его производного.
После смешивания полученную смесь можно вылить в подходящие лотки или поместить на мелко перфорированные тефлоновые листы или на листы силикона, например, с отверстиями среднего диаметра 0,1-1,5 см, например около 0,4-0,6 см, и сушка затем выполняется при температуре примерно от 20°С до 40°С в течение периода от 6 до 20 ч, в частности температура может составлять от 25°С до примерно 35°С, такая как примерно 30°С. Период времени может, в частности, составлять от примерно 12 до примерно 24 ч, обычно примерно 16 ч. При желании полученный губчатый материал может быть стабилизирован обработкой его сухим жаром при повышенных температурах, таких как в диапазоне примерно от 110°С до 200°С. Время стабилизации зависит от температуры, но оно обычно будет составлять примерно от 15 мин до 6 ч. Стабилизацию сухим жаром можно проводить, как описано выше.
В альтернативном варианте осуществления губку получают лиофилизацией смеси двух растворов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения гемостатической губки, включающей биологически поглощаемый материал и гиалуроновую кислоту (НА) или ее производное, где указанная гиалуроновая кислота (НА) или ее производное наносится на одну или более поверхностей губки, причем указанный способ включает стадии:
i) предоставления губки, включающей биологически поглощаемый материал;
ii) предоставления гиалуроновой кислоты (НА) или ее производного;
iii) нанесения указанного раствора НА или ее производного на одну или более поверхностей губки; и
iv) сушки полученной губки.
Указанный способ может в одном варианте осуществления, кроме того, включать стадию стабилизации губки, причем указанную стабилизацию можно, в частности, проводить после одного или более следующих стадий: i), iii) и/или iv). Способ стабилизации может представлять собой любой из тех, которые описаны ниже, и включает, но не ограничивается, обработку губки сухим жаром и/или химическим поперечно-сшивающим веществом.
В частности, биологически поглощаемый материал можно выбрать из группы, состоящей из желатина, коллагена, хитина, хитозана, альгината, целлюлозы, например окисленной целлюлозы, регенерированной окисленной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы (СМС) или гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, их производных и их смесей. Аналогичным образом, как описано выше, губка представляет собой предпочтительно желатиновую губку, такую как имеющаяся в продаже губка Surgifoam®. Раствор НА, а также стадия сушки представляет собой предпочтительно то, что обсуждено выше. Раствор НА можно нанести на одну или более поверхностей губки любой обычной методикой, известной специалисту в данной области. Нанесение НА или ее производного можно выполнить такими способами, как напыление или окрашивание губки.
Гемостатический порошок или хлопья в соответствии с настоящим изобретением можно в одном варианте осуществления получить помолом губки из биологически поглощаемого материала и затем смешиванием его с порошком или хлопьями НА или ее производного.
В другом варианте осуществления его можно получить помолом губки, включающей биологически поглощаемый материал, и гиалуроновую кислоту или ее производное. Помол указанных губок в порошок или хлопья можно выполнить способами, известными в данной области, например, посредством роторной установки, экструзии, грануляции и обработки интенсивной мешалкой, помола (например, использованием молотковой дробилки или центрифужной мельницы) или сушки распылением. Такие порошки и хлопья можно использовать «как они есть», или их можно предварительно смачивать жидкостью, такой как солевой раствор, перед использованием, создавая посредством этого пасту. Получение такой пасты можно осуществить, как описано выше.
Губки, включающие биологически поглощаемый материал и НА или ее производное могут, в частности, быть ранее стабилизированными.
При отсутствии иных указаний упомянутую выше стадию стабилизации можно выполнить любым способом. Предпочтительный способ стабилизации губок включает нагревание губок при температуре от 110 до 120°С. В частности, температура может быть в диапазоне от 110 до 160°С, например в диапазоне от 110 до 140°С, или в диапазоне от 120 до 180°С, или в диапазоне от 130 до 170°С, или в диапазоне от 130 до 160°С, или в диапазоне от 120 до 150°С. Период времени зависит от температуры, но может, в частности, составлять от 15 мин до 6 ч, например от 1 до 4 ч, например от 1,5 до 3 ч или от 2 до 4 ч.
Однако другие способы стабилизации таких губок включают обработку губок химическим поперечно сшивающим веществом, иногда именуемым активирующим веществом.
Примеры таких подходящих поперечно сшивающих веществ включают, но не ограничиваются, альдегиды, в частности глютаральдегид и формальдегид, ацилазид, карбодиимиды, гексаметилендиизоцианат, оксид полиэфира, простой 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, дубильную кислоту, альдозные сахара, например D-фруктозу, генипин и опосредованное красителем фотоокисление. Определенные соединения включают, но не ограничиваются, 1-(3-диметиламинопропил)-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитиобис(пропаноевый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC).
Стадию сушки, указанную в упомянутых выше способах, можно, в частности, выполнять при температуре примерно от 20 до 40°С, обычно в течение периода от 6 до 20 ч, в частности, температура может составлять от 25°С до примерно 35°С, например примерно 30°С. Период времени может, в частности, составлять от примерно 12 до примерно 24 ч, обычно примерно 16 ч.
Стадию сушки можно в другом варианте осуществления проводить лиофилизацией.
Все из указанных выше способов могут включать дополнительную стадию стерилизации, где указанная стадия в целом происходит после стадий указанных выше способов. Предпочтительные способы стерилизации включают воздействие на гемостатическую композицию сухим жаром, этиленоксидом (EtO) или облучением, однако могут быть предусмотрены другие способы стерилизации. Стерилизацию сухим жаром можно обычно проводить нагреванием губок при температуре от 110 до 200°С. В частности, температура может быть в диапазоне 110-160°С, например в диапазоне 110-140°С, или в диапазоне 120-180°С, или в диапазоне 130-170°С, или в диапазоне 130-160°С, или в диапазоне 120-150°С. Кроме того, период времени может, в частности, составлять от 15 мин до 6 ч, например от 1 до 4 ч, например от 1,5 до 3 ч или от 2 до 4 ч.
В другом варианте осуществления стерилизацию можно проводить обработкой губки EtO. Способы стерилизации таких композиций EtO хорошо известны специалисту в данной области.
В еще одном варианте осуществления стабилизацию можно проводить воздействием облучения, такого как бета- или гамма-облучение. Доза обычно находится в диапазоне 10-60 кГр, например, 20-60 кГр или 25-50 кГр, в частности, 20 кГр или 25 кГр. Такая обработка уменьшит биологический груз губки и может также дополнить поперечную сшивку молекулярных цепей в продукте. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, гемостатическая композиция стабилизируется обработкой сухим жаром. Эта обработка может также иметь функцию стерилизации, поэтому для этого варианта осуществления стадия стерилизации может быть той же, что и стадия стабилизации.
Заявители настоящего изобретения, к удивлению, обнаружили, что губки, стерилизованные сухим жаром или EtO, оказываются более устойчивыми, чем губки, которые были стерилизованы е-лучами.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими, неограничивающими примерами.
Экспериментальный раздел
В следующем описании можно взаимозаменяемо использовать ссылку на имеющиеся в продаже губки Surgofoam® и Spongostan®, которые представляют собой одно и то же.
Определение поглощения воды в соответствии с USP 24
Отрезать часть примерно 10 мг от поглощаемой желатиновой губки, точно взвесить и поместить в химический стакан воды. Осторожно сжимать между пальцами до тщательного промокания и до тех пор, пока не будет удалена вода, предпринимая предосторожность, чтобы не разрушить ткань. Извлечь часть губки из воды и дважды промокнуть, плотно сжимая между двумя кусочками впитывающей бумаги. Вкапать влагу из выдавливаемой губки в тарированный флакон для взвешивания, содержащий примерно 20 мл воды, и дать постоять в течение 2 мин. Извлечь губку из воды подходящим крючковым инструментом, дать возможность стечь в течение 5 с и выбросить губку. Снова взвесить флакон для взвешивания и воду: потеря воды представляет массу воды, поглощенной губкой.
Модель свиной селезенки - Хирургическая процедура
Свинья представляла собой животное выбора, потому что у нее большой объем крови и крупная сосудистая селезенка, что дает возможность проводить множество гемостатических сравнений на каждом животном. Испытуемые композиции наносили одну за другой на хирургические разрезы, сделанные в селезенке. Отрицательные контроли выполняли в начале и в конце каждого исследования использованием смоченной в солевом растворе марли для демонстрации стойкого кровотечения длительностью >12 мин в отсутствии гемостатического средства.
Первичным показателем теста было время до гемостаза или снижения интенсивности кровотечения.
Разрез по средней линии живота производили для обнажения селезенки. В селезенке делали разрезы длиной 10-15 мм и глубиной 2 мм. Испытываемую композицию (или контроль) наносили при сдавливании пальцами в течение 2 мин, композицию извлекали, и проводили оценку интенсивности кровотечения. В последующем оценку интенсивности кровотечения проводили через каждые 30 с в течение 5-7 мин.
В каждой свиной селезенке было сделано примерно 20 разрезов.
Пример 1 - Получение губки № 1
Гель НА (2% (мас./об.)) получали из натриевой соли гиалуроновой кислоты вида Streptococcus Equi (Biochemika) с молекулярной массой 1500-1800 кДа. Гель добавляли к вновь вспененному желатину (16,7% (мас./об.)). Сразу после добавления НА смесь взбивали с высокой скоростью во избежание образования комков желатина. Во избежание неоднородной смеси температура не должна быть ниже комнатной температуры. После смешивания смесь выливали в лотки или помещали на мелко перфорированные тефлоновые листки с последующей сушкой на воздухе примерно при 30°С и относительной влажности 10% в течение примерно 16 ч. Губки, полученные таким путем, имели содержание НА примерно 25-50% (мас./мас.).
Пример 2 - Получение губки № 2
Гель НА (2% (мас./об.)) получали из натриевой соли гиалуроновой кислоты вида Streptococcus Equi (Biochemika) с молекулярной массой 1500-1800 кДа. Гель добавляли к вновь вспененному желатину (16,7% (мас./об.)). Сразу после добавления НА смесь взбивали с высокой скоростью во избежание образования комков желатина. Во избежание неоднородной смеси температура не должна быть ниже комнатной температуры. После смешивания смесь выливали в лотки или помещали на мелко перфорированные тефлоновые листки с последующей осторожной лиофилизацией (температура продукта: 30°С через 7 ч). Губки, полученные таким путем, имели более пористую структуру по сравнению с губками, полученными в примере 1. Более того, было обнаружено, что этот способ подходил для получения губок, имеющих большую толщину.
Пример 3 - Получение губки № 3
Гель НА (2% (мас./об.)) получали из натриевой соли гиалуроновой кислоты вида Streptococcus Equi (Biochemika) с молекулярной массой 1500-1800 кДа. Гель намазывали на верхнюю поверхность желатиновой губки (Surgifoam®) с последующей сушкой воздухом приблизительно при 30°С и относительной влажности 10% в течение примерно 16 ч. Губки, полученные таким путем, обычно имели содержание НА, по меньшей мере, 13% (мас./мас.).
Пример 4 - Определение поглощения воды в соответствии с USP 24
Губку №1 подвергали тесту поглощения воды (USP 24), описанному выше. Способ USP 24 предназначен для поглощаемых желатиновых губок без НА. В способе USP 24 месящее воздействие на губки было оптимизировано в отношении желатиновых губок. Для губок по изобретению месящее воздействие должно быть предпочтительно более щадящим.
Свойства поглощения сравнивали с имеющейся в продаже желатиновой губкой Surgifoam®. Были получены следующие результаты:
Губка № 1 Относительное поглощение (г/г) |
Желатиновая губка Относительное поглощение (г/г) |
30,4 | 60,0 |
29,5 | 57,9 |
27,1 | 50,0 |
24,1 | 54,9 |
25,1 | 59,9 |
Средняя величина 27,2 | 56,5 |
Стандартное отклонение 2,7 | 4,0 |
Как видно, соотношение между водой, поглощенной губкой №1, и водой, поглощенной поглощаемой желатиновой губкой (Surgifoam®), составило 27,2/56,5=0,48.
Кроме того, при визуальном осмотре смоченных губок было очевидно, что губка №1 набухла в значительно меньшей степени, чем губка Surgifoam®.
Пример 5 - Оценка гемостатической эффективности на модели свиной селезенки
Целью данного исследования было сравнение эффективности губок по изобретению с имеющимися в продаже губками (Surgifoam®) при наложении на небольшие, свободно кровоточащие разрезы, сделанные в селезенке свиньи. Губки (6,5 см2) накладывали после предварительного смачивания в стерильном солевом растворе с последующими, насколько возможными, месящими воздействиями.
Свинья представляла собой животное выбора, поскольку у нее большой объем крови и крупная сосудистая селезенка, что дает возможность проводить множество гемостатических сравнений на каждом животном. В течение периода испытания губки накладывали одну за другой на множественные хирургические разрезы в селезенке. Проводили эвтаназию свиней и им не давали возможность выйти из анестезии.
Первичным показателем теста было время до наступления гемостаза.
Производили разрез по средней линии живота для обнажения селезенки. В селезенке производили разрезы длиной 1,0 см (глубиной 2 мм). Разрезы производили для демонстрации стойкого кровотечения смоченной солевым раствором марлей, и 3 разреза производили для каждой подлежащей испытанию губки.
Испытуемую губку (или контроль) накладывали при надавливании пальцами в течение 2 мин. Оценку гемостаза проводили через каждые 30 с при надавливании пальцами в течение дополнительных 30 с. Отрицательный контроль с использованием смоченной солевым раствором марли выполняли в начале и в конце исследования для демонстрации стойкого кровотечения >12 мин в отсутствии гемостатического средства.
Испытание прекращали, если кровотечение не останавливалось в пределах, по меньшей мере, 5 мин и/или если губка насыщалась без уменьшения кровотечения во время предшествующих осмотров.
Были получены следующие результаты:
Губка | Время до наступления гемостаза | Комментарии хирурга |
Отрицательный контроль | >12 | |
Желатиновая губка | >6 | Испытание прекращено ввиду насыщения губки и наблюдаемого отсутствия уменьшенного кровотечения. В этом испытании размер разреза был 1,5 см. С этой стадии размер разреза был уменьшен до 1,0 см. |
Желатиновая губка | >5 | Почти нет кровотечения. Испытание прекращено ввиду насыщения губки и наблюдаемого отсутствия уменьшенного кровотечения. |
Желатиновая губка | >5 | Испытание прекращено ввиду насыщения губки и наблюдаемого отсутствия уменьшенного кровотечения. |
Губка № 1 | 5 | Предварительное смачивание медленное, по сравнению с Surgifoam®. Хорошее сцепление с поверхностью. Только поверхностное поглощение в губке. |
Губка № 1 | 3 | Предварительное смачивание медленное, по сравнению с Surgifoam®, и становится менее мягкой при предварительном смачивании. Только поверхностное поглощение в губке. |
Губка № 1 | 2 | |
Губка № 3* | >5,5 | Кровотечение от сниженного до умеренного. Испытание прекращено ввиду насыщения губки и наблюдаемого отсутствия уменьшенного кровотечения. |
Губка № 3* | >5 | Испытание прекращено ввиду насыщения губки и наблюдаемого отсутствия уменьшенного кровотечения. Легко предварительно смачивать. |
Губка № 3* | >5 | Почти нет кровотечения. Насыщение продукта через 5 мин. |
Губка № 3** | 5 | Только поверхностное поглощение в губке. |
Губка №3** | 5 | Небольшое поглощение внутри губки. |
Губка №3** | 3 | Только поверхностное поглощение в губке. |
Отрицательный контроль | >12 | |
*: Слой НА в сторону от кровотечения **: Слой НА в сторону кровотечения |
Причину проявления более длительного времени до наступления гемостаза у Surgifoam®, чем то, которое наблюдалось на предыдущих моделях свиной селезенки, можно объяснить относительно небольшим размером губки (6,5 см2).
Как видно из полученных результатов, гемостатические свойства губок по изобретению (губки №1 и №3) были явно превосходящими по сравнению с Surgifoam®. В частности, губка №1 была очень эффективной, имея разность среднего времени до наступления гемостаза, по меньшей мере, 2 мин, по сравнению с Surgifoam®.
Пример 6 - Оценка снижения интенсивности кровотечения на модели свиной селезенки
Испытывали следующие различные композиции:
Губку из желатина с НА и без нее (S4 в сравнении с S1)
Губку из окисленной целлюлозы с НА и без нее (S9 в сравнении с S8)
Порошок желатина с НА и без нее (S3 в сравнении с S2)
Губку из желатина с тромбином (S7)
Губка S1 представляла собой имеющуюся в продаже желатиновую губку Spongostan®.
Губку S4 получали, как описано в примере 1, и затем в последующем обрабатывали сухим жаром помещением в бумажном мешочке в печь при 150°С в течение 90 мин.
Губка S7 представляла собой губку Spongostan®, которую дополнительно вымачивали раствором тромбина 1000 ЕД/мл.
Губка S8 представляла собой имеющуюся в продаже губку из окисленной целлюлозы, называемую Surgicel®.
Губку S9 получали смачиванием имеющейся в продаже губки Surgicel® в геле НА до тех пор, пока концентрация НА в губке не достигала 10% мас./мас. Затем губку с НА в последующем лиофилизировали.
Порошок без НА (S2) получали помолом губки Spongostan® и непосредственно перед нанесением смешиванием порошка с солевым раствором для получения пасты.
Порошок с НА (S3) получали аналогичным образом помолом губки Spongostan® и затем в последующем смешиванием порошка, полученного указанным помолом, с порошком НА и затем непосредственно перед нанесением добавлением солевого раствора к этой смеси для получения пасты.
Вкратце, гемостатическую эффективность образцов оценивали следующим способом.
Производили разрез селезенки и интенсивность возникшего в результате кровотечения оценивали по шкале в диапазоне от 0 до 5. В последующем рассматриваемый образец накладывали на разрез и через заданные интервалы образец удаляли с разреза, и интенсивность кровотечения оценивали перед повторным наложением образца. Образцы порошка и образцы окисленной целлюлозы не удаляли с разреза, что очень вероятно воздействовало на интенсивность кровотечения также для композиций без НА. Интенсивность кровотечения в таких случаях оценивали количеством крови, просачивающейся через образцы. Каждый эксперимент заканчивали через 7 мин, если гемостаз (0 по шкале) не происходил раньше. 7 повторений (распределенных по всем четырем свиньям) проводили для каждого типа образца, за исключением эталонных образцов, для которых у каждой свиньи выполняли 3 повторения, т.е. всего 12 повторений.
Снижение интенсивности кровотечения рассчитывали для каждого эксперимента как разность между оцененными величинами интенсивности кровотечения в начале и в конце эксперимента. Полученные средние величины этих чисел показаны в таблице ниже.
Результаты:
Образец | Среднее снижение интенсивности кровотечения | Удаление композиции и разреза для оценки интенсивности кровотечения |
S1: Желатиновая губка (Spongostan®}, нагретая при 150°С в течение 180 мин | 0,82 | Да |
S4: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА (Biochemika), нагретая при 150°С в течение 90 мин | 4,29 | Да |
S7: Желатиновая губка (Spongostan®) c тромбином | 3,00 | Да |
S2: Желатиновый порошок, облученный (е-лучи) 15 кГр | 2,86 | Нет |
S3: Желатиновый порошок с 10% мас./мас. НА (HTL) и облученный (е-лучи) 15 кГр | 3,67 | Нет |
S8: Губка из окисленной целлюлозы (Surgicel®) | 2,71 | Нет |
S8: Губка из окисленной целлюлозы (Surgicel®) с 10% мас./мас. НА (HTL) | 3,29 | Нет |
Результаты показывают, что присутствие желатиновой губки, желатинового порошка и губки из окисленной целлюлозы с НА снижает интенсивность кровотечения больше, чем такие же губки и порошок без НА (S4 в сравнении с S1, S3 в сравнении с S2 и S9 в сравнении с S8).
Кроме того, результаты также показывают, что желатиновая губка с НА приводит к большему снижению интенсивности кровотечения, чем желатиновая губка с тромбином (S4 в сравнении с S7).
В аналогичном исследовании измеряли снижение интенсивности кровотечения коллагеновым компрессом Lyostypt (имеющимся в продаже) без НА или с 10% мас./мас. НА. Для коллагенового компресса Lyostypt без НА было обнаружено, что среднее снижение интенсивности кровотечения составляет 1,00, тогда как для коллагенового компресса Lyostypt с 10% мас./мас. НА было обнаружено, что оно составляет 1,43. Таким образом, оказывается, что для этого типа гемостатической композиции присутствие НА улучшает снижение интенсивности кровотечения.
Коллагеновый компресс Lyostypt не удаляли с разреза для оценки интенсивности кровотечения.
Пример 7 - Оценка времени до наступления гемостаза на модели свиной селезенки; эффект способа наложения и присутствия тромбина в губке
Губки получали, как описано в примере 1. В последующем каждую из губок обрабатывали следующим образом.
Тестируемый образец В смачивали и подвергали месящим воздействиям в сосуде с большим количеством стерильного солевого раствора в течение 30 с и выжимали перед наложением. Тестируемый образец В перед наложением помещали на предварительно смоченную марлю.
Тестируемые образцы D и E помещали в сосуд с 2 мл стерильного солевого раствора. Губку очень осторожно подвергали месящим воздействиям и переворачивали верхней стороной вниз для того, чтобы удостовериться в поглощении всего солевого раствора внутрь всей губки. Максимум через 1 мин нижнюю сторону губки разворачивали кверху и располагали поверх пленки Parafilm, и она была готова к наложению.
Образцы F и G помещали в сосуд с 2 мл раствора тромбина (1000 ЕД/мл) и губки очень осторожно «месили» и поворачивали нижней стороной кверху для того, чтобы удостовериться в поглощении всего раствора тромбина внутрь всей губки. Максимум через 1 мин нижнюю сторону губки разворачивали кверху и располагали поверх пленки Parafilm, и она была готова к наложению.
Образцы J и K накладывали сухими.
Тестируемый образец L смачивали в солевом растворе, как описано для тестируемых образцов D и E.
Результаты:
Губка | Время до наступления гемостаза |
В: Желатиновая губка (Surgifoam®), вымоченная в солевом растворе | 3-5 мин |
D: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 2,18·105 Да, вымоченная в солевом растворе | 2,5-3,5 мин (в среднем 3 мин) |
E: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 1,06·106 Да, вымоченная в солевом растворе | 2,0-2,5 мин (в среднем 2,25 мин) |
F: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 2,18·105 Да, вымоченная в 1000 единиц/мл тромбина | 2,6-3,0 мин (в среднем 2,25 мин) |
G: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 1,06·106 Да, вымоченная в 1000 единиц/мл тромбина | 2,0 мин (в среднем 2,0 мин) |
J: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 2,18·105 Да, накладываемая сухой | 4,0-7,0 мин (в среднем 5,75 мин) |
К: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА с молекулярной массой 1,06·106 Да, накладываемая сухой | От 5 мин до 7 мин |
L: Желатиновая губка с 30% мас./мас. НА из процесса ферментации и с молекулярной массой 1,5-1,8·106 Да, вымоченная в солевом растворе | 2,0-2,5 мин (в среднем 2,25 мин) |
Результаты показывают, что, когда губки накладываются влажными, то время до наступления гемостаза оказывается более коротким, чем когда губки накладываются сухими (D в сравнении с J и E в сравнении с K).
Кроме того, представляется, что вымачивание губок в тромбине уменьшает время до наступления гемостаза еще больше, чем вымачивание их в солевом растворе (F в сравнении с D и G в сравнении с E).
Также представляется, что более высокая молекулярная масса НА также уменьшает время до наступления гемостаза больше, чем более низкая молекулярная масса НА (E в сравнении с D и G в сравнении с F).
Пример 8: Применение губки по настоящему изобретению в качестве носителя для доставки вещества
Губку по настоящему изобретению сравнивали с имеющейся в продаже губкой Surgifilm® в отношении высвобождения тобрамицина сульфата.
Оба препарата разрезали на более мелкие губки диаметром 14 мм и вымачивали в растворе тобрамицина сульфата. Высвобождение тобрамицина сульфата из препаратов, служивших в качестве носителей, измеряли количественным анализом тобрамицина сульфата, используя метод ВЭЖХ по USP. Действительное высвобождение происходило в диффузионных ячейках Franz, и образцы брали через 0, 10, 30, 60, 120, 1440, 2880 и 3975 мин. Количество тобрамицина сульфата рассчитывали на основе стандартного раствора.
Результаты заключались в том, что губки, включающие желатин и НА, имели тенденцию к высвобождению большего количества тобрамицина сульфата, чем высвобождала имеющаяся в продаже желатиновая губка в сеансе исследования через 3975 мин.
Кроме того, коллагеновую губку, включающую 10% НА мас./мас., исследовали в такой же структуре эксперимента. Как и выше, результаты указали на то, что высвобождение тобрамицина сульфата было больше с НА, чем из желатиновой губки (Surgifoam®).
Кроме того, высвобождение карбоплатина в настоящем исследовании из коллагеновой губки с 10% НА мас./мас. и имеющейся в продаже губки Surgifoam® исследовали в аналогичном исследовании. Результаты, полученные по высвобождению карбоплатина, подтвердили тенденцию, наблюдаемую с тобрамицином, что препараты, содержащие НА, высвобождают больше тестируемого вещества, чем высвобождает желатиновая губка.
Приведенные выше результаты указывают на то, что настоящее изобретение и коллагеновую губку, включающую НА, можно использовать в качестве носителей для различных веществ и что их высвобождение представляется большим, чем из желатиновой губки.
Claims (74)
1. Гемостатическая композиция, включающая желатин и гиалуроновую кислоту или ее производное, в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное включено в указанную композицию с конечным содержанием по меньшей мере 10% (мас./мас.) и/или в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное сшито воздействием на композицию сухого жара при температуре от 110°С до 200°С.
2. Гемостатическая композиция по п.1, где гемостатическая композиция представлена в форме губки, порошка или хлопьев.
3. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция включает, по меньшей мере, 15% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты (НА) или ее производного, например, по меньшей мере, 20% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 25% (мас./мас.) НА или ее производного, предпочтительно, по меньшей мере, 30% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 35% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 40% (мас./мас.) НА или ее производного.
4. Гемостатическая композиция по п.1, где указанное производное гиалуроновой кислоты представляет собой соль или эфир гиалуроновой кислоты.
5. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция включает не более чем 90% (мас./мас.) указанного желатина или не более чем 85% (мас./мас.) указанного желатина или не более чем 80% (мас./мас.) указанного желатина, например, не более чем 75% (мас./мас.) указанного желатина, предпочтительно не более чем 70% (мас./мас.) указанного желатина, например, не более чем 65% (мас./мас.) указанного желатина, например, не более чем 60% (мас./мас.) указанного желатина.
6. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция включает не более 90% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, так, например, не более 80% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, например, не более 70% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, предпочтительно не более 65% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, так, например, не более 60% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, например, не более 55% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, в частности не более 50% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного.
7. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает, по меньшей мере, один фактор свертывания крови, причем указанный фактор свертывания крови выбран из группы, состоящей из тромбина или его предшественника, фактора Va, фактора Vila, фактора Villa, фактора IХа, фактора Ха, фактора ХIа, фактора ХIIа, фактора ХIIIа и ионов кальция.
8. Гемостатическая композиция по п.7, которая дополнительно включает стабилизирующий тромбин агент, выбранный из группы, состоящей из природных аминокислот, моно- ди- или полисахаридов, полигликолей, белков и их смесей.
9. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает, по меньшей мере, одно антифибринолитическое средство, где указанное антифибринолитическое средство выбрано из группы, состоящей из апротинина, пепстатина, лейпептина, антипаина, химостатина, габексат мезилата, фибронектина, е-аминокапроновой кислоты и транексамовой кислоты.
10. Гемостатическая композиция по п.2, где указанная гемостатическая композиция включает губку, которая поглощает меньше воды, чем абсорбирующая желатиновая губка, такая как Surgifoam®.
11. Гемостатическая композиция по п.10, где соотношение между водой, поглощаемой гемостатической губкой по п.2, и водой, поглощаемой желатиновой губкой, такой как Surgifoam®, составляет не более чем 0,95 при определении в соответствии с USP 24.
12. Гемостатическая композиция по п.2, где по меньшей мере одна из поверхностей указанной гемостатической губки покрыта верхним листком.
13. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок является биоразлагаемым.
14. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок не является биоразлагаемым.
15. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок является съемным.
16. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция является сухой.
17. Гемостатическая паста, полученная смачиванием гемостатической композиции, включающая порошок или хлопья по п.2 с жидкостью для получения пасты.
18. Гемостатическая композиция по п.1, где гиалуроновая кислота (НА) или ее производное имеет молекулярный вес в интервале от 50 до 5000 кДа, например в интервале от 50 до 4000 кДа, в интервале от 100 до 3000 кДа, в интервале от 250 до 3500 кДа, например в интервале от 500 до 2500 кДа, таком как интервал от 500 до 2000 кДа.
19. Гемостатическая композиция по п.1, в которой гиалуроновая кислота является химически сшитой.
20. Гемостатическая композиция по п.1, в которой гиалуроновая кислота является сшитой физическим средством.
21. Гемостатическая композиция по п.1, в которой гиалуроновая кислота имеет значение рН в интервале от 5 до 9, такое как от 6 до 8, например от 6,5 до 7,5, такое как примерно 7.
22. Гемостатическая композиция по п.1, в которой производное гиалуроновой кислоты может быть выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, гиалуронатных солей гиалуроновой кислоты, солей НА, образованных с органическими основаниями, солей НА, образованных с неорганическими основаниями, солей НА, образованных с органическими и/или неорганическими основаниями, Hyaff®, сложных эфиров НА со спиртами алифатического, аралифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического и гетероциклического рядов со степенью этерификации, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого спирта, Hyadd®, амидов НА с аминами алифатического, аралифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического и гетероциклического рядов со степенью амидирования, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого амина, Нуохх®, перкарбоксилированных производных НА, полученных окислением первичной гидроксильной группы N-ацетил-D-глюкозаминового звена, деацетилатов НА, O-сульфатированных производных НА.
23. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает буферный агент, который выбран из группы, состоящей из солей щелочных металлов, ацетатов, цитратов, фосфатов, гидрофосфатов, карбонатов, гидрокарбонатов, сукцинатов, имидазола, TRIS и цвиттерионных буферных систем.
24. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает одно или более противомикробных средств.
25. Гемостатическая композиция по п.24, где одно или более противомикробных средств включает одно или более антибактериальных средств.
26. Гемостатическая композиция по п.25, где одно или более антибактериальных средств включает один или более антибиотиков.
27. Гемостатическая композиция по п.26, где один или более антибиотиков выбраны из группы, состоящей из β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола.
28. Гемостатическая композиция по п.24, в которой одно или более антимикробных средств включают один или более сульфонамидов.
29. Гемостатическая композиция по п.28, в которой один или более сульфонамидов выбран из группы, состоящей из сульфадимидина и сульфадиметоксина.
30. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают один или более антимикотических агентов.
31. Гемостатическая композиция по п.30, в которой один или более антимикотических агентов выбраны из группы, состоящей из амфотерицина В, кетоконазола и миконазола.
32. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают один или более противовирусных агентов.
33. Гемостатическая композиция по п.32, в которой один или более противовирусных агентов являются идоксуридином и азидотимидином.
34. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают ионы серебра или комплексы ионов серебра.
35. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают тобрамицин или его соль.
36. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает один или более противоинфекционных агентов.
37. Гемостатическая композиция по п.36, в которой один или более противоинфекционных агентов выбраны из группы, состоящей из галогенов, хлоргексидина, соединений четвертичного аммония и триклозана.
38. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает один или более желательных агентов, где желательные средства выбраны из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, антисептиков, средств, облегчающих боль, химиотерапевтических средств, анестетиков, средств, содействующих заживлению, витаминов, минералов, аминокислот, протеинов, факторов роста, клеток, ферментов, контрастных агентов, консервантов, эмульгаторов, сшивающих агентов, способствующих заживлению, и химиотерапевтических средств.
39. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает одно или более поверхностно-активных веществ.
40. Гемостатическая композиция по п.39, в которой один или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и биологически активных модификаторов поверхности.
41. Гемостатическая композиция по п.40, в которой одно или более анионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из лаурата калия, стеарата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкилполиоксиэтиленсульфатов, альгината натрия, сульфосукцината диоктилнатрий, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, фосфатидилсерина, фосфатидиновой кислоты и ее солей, сложных глицериловых эфиров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, деоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодеоксихолевой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы кальция.
42. Гемостатическая композиция по п.40, в которой одно или более катионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из соединений четвертичного аммония, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, хитазанов и лаурилдиметилбензиламмония хлорида.
43. Гемостатическая композиция по п.40, в которой один или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, сложных полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот, сложных полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, сложных эфиров сорбитана, глицеринмоностеарата, полиэтиленгликолей, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, спиртов простых арилалкиловых полиэфиров, сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилкрахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.
44. Гемостатическая композиция по п.38, в которой один или более консервантов выбраны из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, парабенов, метил-п-гидроксибензойной кислоты, этил-п-гидроксибензойной кислоты, пропил-п-гидроксибензойной кислоты, бутил-п-гидроксибензойной кислоты, бензилового спирта, хлоргексидина или бензалконийхлорида.
45. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения в качестве гемостатического дополнительного средства в общей, ветеринарной или стоматологической хирургии.
46. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения для содействия гемостазу.
47. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения для остановки кровотечения.
48. Применение гемостатической композиции по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства для применения в общей, ветеринарной или стоматологической хирургии.
49. Применение гемостатической композиции по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства, способствующего гемостазу.
50. Применение гемостатической композиции по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства для остановки кровотечения.
51. Композиция по п.45, где общие хирургические или ветеринарные хирургические операции включают ортопедические процедуры, ламинэктомию, полное протезирование тазобедренного сустава и ревизию тазобедренного сустава, операции на коленном суставе, спондилосиндес, кардиоторкальные/кардиососудистые процедуры, CABG, протезирование клапанов, операции на аорте, процедуры при аневризмах брюшной аорты, каротидную эндартерэктомию и бедренно-подколенное шунтирование.
52. Применение по п.48, где общие хирургические или ветеринарные хирургические операции включают ортопедические процедуры, ламинэктомию, полное протезирование тазобедренного сустава и ревизию тазобедренного сустава, операции на коленном суставе, спондилосиндес, кардиоторкальные/кардиососудистые процедуры, CABG, протезирование клапанов, операции на аорте, процедуры при аневризмах брюшной аорты, каротидную эндартерэктомию и бедренно-подколенное шунтирование.
53. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения в качестве носителя для доставки средства.
54. Применение композиции по любому из пп.1-44 для применения в качестве носителя для доставки средства.
55. Способ получения гемостатической композиции, включающий стадии
i) смешивания гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя и желатина или коллагена;
ii) обработки смеси, полученной на стадии i), сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
i) смешивания гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя и желатина или коллагена;
ii) обработки смеси, полученной на стадии i), сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
56. Способ по п.55, где указанный способ включает дополнительную стадию сушки смеси, полученной на стадии i), перед обработкой ее в соответствии со стадией ii).
57. Способ по любому из пп.55 и 56, где смешивание на стадии i) выполняется любой из следующих альтернатив:
a) смешиванием желатина или коллагена с гиалуроновой кислотой или ее производным с последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
c) смешиванием желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
d) смешиванием раствора желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным.
a) смешиванием желатина или коллагена с гиалуроновой кислотой или ее производным с последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
c) смешиванием желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производным;
d) смешиванием раствора желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным.
58. Способ получения гемостатической композиции по п.1, включающий стадии
i) смешивания гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя;
ii) сушку указанной смеси.
i) смешивания гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя;
ii) сушку указанной смеси.
59. Способ по п.58, где указанный способ дополнительно включает стадию стабилизации смеси, полученной на стадии ii).
60. Способ по п.59, где указанная стадия стабилизации включает обработку смеси сухим жаром при температуре от 110 до 200°С или обработку соединением, химически сшивающим смесь.
61. Способ по п.60, в котором стадия химической сшивки включает обеспечение одним или более сшивающих агентов, выбранных из группы состоящей из альдегидов, глутаральдегида, формальдегида, ацилазида, карбодиимидов, гексаметилен диизоцианата, оксида полиэфира, 1,4-бутандиолдиглицидилового простого эфира, дубильной кислоты, альдозных сахаров, D-фруктозы, генипина, опосредованного красителем окисления, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимид гидрохлорида (EDC), дитиобис(пропаноевого дигидразида)(DТР), и 1-этил-3-(3-диметил аминопропил)карбодиимида (EDAC).
62. Способ получения гемостатической композиции, включающей губку по п.2, включающий стадии
i) обработки гемостатической композиции в форме губки по п.2 сухим жаром при температуре от 110 до 200°С,
ii) замачивания гемостатической композиции, полученной на стадии i), в гиалуроновой кислоте или ее производном.
i) обработки гемостатической композиции в форме губки по п.2 сухим жаром при температуре от 110 до 200°С,
ii) замачивания гемостатической композиции, полученной на стадии i), в гиалуроновой кислоте или ее производном.
63. Способ по любому из пп.58-62, где смешивание желатина, гиалуроновой кислоты или ее производного и растворителя выполняется любой из следующих альтернатив:
a) смешиванием желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным с последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
c) смешиванием желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
d) смешиванием раствора желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным.
a) смешиванием желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным с последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
c) смешиванием желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
d) смешиванием раствора желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным.
64. Способ по любому из пп.55, 56, 58-62, где указанное смешивание является механическим, таким как взбивание, перемешивание, вращение, статическое смешивание, неподвижное смешивание или центрифугирование.
65. Способ по любому из пп.55, 56, 58-62, где указанный способ дополнительно включает стадию стерилизации смеси или губки.
66. Способ по п.65, где стерилизация включает стерилизацию сухим жаром, этиленоксидом (EtO) или облучение.
67. Способ по п.65, где стерилизация сухим жаром включает стерилизацию при температурах в интервале от 110 до 200°С, например, при температуре от 110 до 160°С, например, при температуре от 110 до 140°С, при температуре от 120 до 180°С, например при температуре от 130 до 170°С, при температуре от 130 до 160°С, например при температуре от 120 до 150°С.
68. Способ по п.65, где стерилизация облучением включает бета- или гамма-облучение.
69. Способ по п.68, где стерилизация облучением включает дозы в интервале от 10 до 60 кГр, например в дозах от 20 до 60 кГр, например в дозах от 25 до 50 кГр, например в дозах от 15 до 25 кГр, например в дозах от 15 до 20 кГр, например, около 20 кГр или около 25 кГр.
70. Способ по любому из пп.55, 56, 58-62, где указанный раствор НА или ее производного представлен в форме геля.
71. Способ по любому из пп.55, 56, 58-62, где указанная сушка выполняется при температуре от примерно 20°С до примерно 40°С, например, примерно при 30°С.
72. Способ по любому из пп.55, 56, 58-62, где указанная сушка проводится в течение от примерно 6 до примерно 24 ч, например, примерно 16 ч.
73. Способ по п.72, где указанная сушка выполняется лиофилизацией.
74. Гемостатическая композиция, получаемая способом по любому из пп.55-73.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200401095 | 2004-07-09 | ||
DKPA200401095 | 2004-07-09 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009119264/15A Division RU2486921C2 (ru) | 2004-07-09 | 2009-05-21 | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007104938A RU2007104938A (ru) | 2008-09-10 |
RU2369408C2 true RU2369408C2 (ru) | 2009-10-10 |
Family
ID=35033458
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007104938/15A RU2369408C2 (ru) | 2004-07-09 | 2005-07-07 | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
RU2009119264/15A RU2486921C2 (ru) | 2004-07-09 | 2009-05-21 | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009119264/15A RU2486921C2 (ru) | 2004-07-09 | 2009-05-21 | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8021684B2 (ru) |
EP (1) | EP1786480B1 (ru) |
JP (1) | JP4959557B2 (ru) |
KR (1) | KR20070046093A (ru) |
CN (1) | CN101001649B (ru) |
AR (1) | AR054667A1 (ru) |
AU (1) | AU2005262070B2 (ru) |
CA (1) | CA2571981C (ru) |
RU (2) | RU2369408C2 (ru) |
TW (1) | TW200605921A (ru) |
WO (1) | WO2006005340A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2581918C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2016-04-20 | Этикон, Инк. | Гемостатический препарат, содержащий экстракт golden moss |
RU2611046C2 (ru) * | 2010-11-19 | 2017-02-20 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Композиции с антибактериальной и ранозаживляющей активностью |
RU2710224C1 (ru) * | 2019-04-08 | 2019-12-25 | Микулинская Елена Борисовна | Кровоостанавливающая губка на основе мукополисахаридов |
RU2824974C2 (ru) * | 2011-03-11 | 2024-08-19 | Медтрейд Продактс Лимитед | Гемостатический материал |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
CN1739017B (zh) * | 2002-12-11 | 2011-04-06 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用作拭子的基于明胶的材料 |
WO2005072700A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ferrosan A/S | Haemostatic sprays and compositions |
US7919094B2 (en) * | 2004-06-10 | 2011-04-05 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
CN101001649B (zh) | 2004-07-09 | 2011-08-31 | 弗罗桑医疗设备公司 | 包括透明质酸的止血组合物及其制备方法 |
ITTO20040918A1 (it) * | 2004-12-29 | 2005-03-29 | Luigi Ambrosio | Idrogel polimerici superassorbenti biodegradabili e procedimento per la loro preparazione |
US7790409B2 (en) * | 2005-03-17 | 2010-09-07 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Blood coagulation accelerator and container for blood examination |
WO2007104317A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Drugrecure Aps | Methods for local treatment with factor vii |
TWI436793B (zh) * | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
GB2447012B (en) * | 2007-02-21 | 2011-03-16 | Pharmacure Health Care Ab | Composition for combating epistaxis |
WO2009005790A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Sterile thiol-derivatized hyaluronic acid polymer compositions and uses thereof |
EP2259803B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-03-13 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
KR101541702B1 (ko) | 2008-03-03 | 2015-08-04 | 옴릭스 바이오파머슈티컬스 리미티드 | 활성 성분을 포함하는 젤라틴 스펀지, 이의 제조 방법 및 용도 |
EP2340002B1 (en) * | 2008-10-06 | 2015-03-25 | Providence Health System - Oregon | Foam medical devices and methods |
US20100111919A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Tyco Healthcare Group Lp | Delayed gelation compositions and methods of use |
CN101637623A (zh) * | 2009-08-18 | 2010-02-03 | 佟刚 | 一种牙科止血栓及其制备方法 |
CA2773165A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | David Cheung | High strength, high stiffness, reconstituted collagen membranes for biomedical implantation |
US8283463B2 (en) | 2010-02-09 | 2012-10-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Sterile hyaluronic acid solutions |
US8389498B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-03-05 | Taiwan Textile Research Institute | Spinning solution and method for manufacturing biomaterial fibers |
CN102691114B (zh) * | 2011-03-25 | 2015-08-26 | 财团法人纺织产业综合研究所 | 纺丝原液及制造生医纤维方法 |
EP3922261A1 (en) * | 2011-04-27 | 2021-12-15 | Biom'up France Sas | Hemostatic compositions |
CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
CN103055343B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-07-30 | 袁暾 | 一种马铃薯淀粉-透明质酸复合止血粉及其制备方法 |
KR20140090670A (ko) * | 2011-11-13 | 2014-07-17 | 수네리스 인코포레이티드 | 인시츄 가교결합성 중합체 조성물 및 그 방법 |
DE102012002209A1 (de) * | 2012-02-07 | 2013-08-08 | Carl Freudenberg Kg | Biodegradierbares Vlies für medizinische Zwecke |
CA2865349C (en) * | 2012-03-06 | 2021-07-06 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
CA2874290C (en) | 2012-06-12 | 2020-02-25 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
US9072747B2 (en) | 2013-03-10 | 2015-07-07 | Peritech Pharma Ltd. | Topical compositions and methods of treatment of anorectal disorders |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
CA2928963C (en) | 2013-12-11 | 2020-10-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
CN104857575B (zh) * | 2014-02-20 | 2017-09-26 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 丝素蛋白防粘连膜及其制备方法 |
KR101649792B1 (ko) * | 2014-07-16 | 2016-08-22 | 주식회사 제네웰 | 비압박 지혈용 고분자 폼 제조용 조성물, 이를 이용한 비압박 지혈용 고분자 폼의 제조방법 및 비압박 지혈 팩킹용 고분자 폼 |
CN106999621B (zh) | 2014-10-13 | 2020-07-03 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于止血和伤口愈合的干组合物 |
US10653837B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-05-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
CN104491917B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-01-09 | 广州市拜特凇医药科技有限公司 | 一种含有peg或其衍生物的生物材料 |
CN107683140A (zh) * | 2015-04-10 | 2018-02-09 | 特丽珂生物医学股份有限公司 | 用于控制出血和用于促进治愈的生物粘附性脱乙酰壳多糖凝胶,其减少疤痕而不模糊或干扰术野的获得 |
WO2016176186A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | KOSTRUBA, Pavel | Hemostatic composition and device |
WO2016178053A1 (en) * | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Lozinsky Evgenia | Compositions for the treatment of epistaxis |
GB201508024D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic compositions |
GB201508020D0 (en) * | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Haemostatix Ltd | Haemostatic material |
US20180185543A1 (en) | 2015-06-22 | 2018-07-05 | Cresilon, Inc. | Highly efficacious hemostatic adhesive polymer scaffold |
EP3316930B1 (en) | 2015-07-03 | 2019-07-31 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
GB2543307B (en) * | 2015-10-14 | 2020-12-09 | Selentus Science Ltd | Haemostatic device |
AU2016350051B2 (en) | 2015-11-08 | 2020-11-19 | Ethicon, Inc. | Hemostatic mixture of cellulose-based short and long fibers |
MX2018005783A (es) * | 2015-11-08 | 2019-04-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Composicion hemostatica. |
CN105597140A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-25 | 广西达庆生物科技股份有限公司 | 一种医用微孔生物止血材料及其制备方法 |
CN106344951B (zh) * | 2016-07-26 | 2019-04-19 | 青岛琛蓝海洋生物工程有限公司 | 一种止血防粘连生物膜及其制备方法 |
US11052172B2 (en) | 2016-08-12 | 2021-07-06 | Biom'up France SAS | Hemostatic flowable |
CN106178086A (zh) * | 2016-08-19 | 2016-12-07 | 蓝广芊 | 一种含银颗粒的多孔止血海绵的制备方法 |
KR20180027126A (ko) * | 2016-09-06 | 2018-03-14 | (주)한국비엠아이 | 가교화 히알루론산 유도체 매트릭스가 포함된 지혈 조성물 |
KR102656226B1 (ko) * | 2016-12-09 | 2024-04-09 | 한국생산기술연구원 | 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 파우더 및 수용성 키토산 화합물 파우더를 포함하는 지혈 소재 및 그의 제조 방법 |
US10583216B2 (en) * | 2016-12-20 | 2020-03-10 | Shilpa Medicare Limited | Scaffold compositions for tissue repair |
KR101852718B1 (ko) * | 2017-04-04 | 2018-05-18 | 주식회사 제네웰 | 외과수술 후 절개부위 통증 감소를 위한 키트 |
RU2659175C1 (ru) * | 2017-04-12 | 2018-06-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Композиция на основе бактериальной целлюлозы и гиалуроновой кислоты |
TW201932124A (zh) * | 2018-01-18 | 2019-08-16 | 近鎰生技股份有限公司 | 止血材料、其製備方法及包含其的藥物組合物 |
RU2681184C1 (ru) * | 2018-02-26 | 2019-03-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Специальная и медицинская техника" (ООО "Спецмедтехника") | Гемостатическая губка |
KR20210008479A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-22 | 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 | 지혈 조성물을 제조하는 방법 |
CN110732037B (zh) | 2018-07-20 | 2023-05-26 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 止血糊剂及其制备方法 |
CN109260499B (zh) * | 2018-09-13 | 2021-06-04 | 广州润虹医药科技股份有限公司 | 一种可降解止血纱布及其制备方法 |
CN109289085B (zh) * | 2018-11-09 | 2021-02-02 | 广东体达康医疗科技有限公司 | 一种制备亲水性聚氨酯银离子敷料的新方法 |
RU2705812C1 (ru) * | 2018-12-10 | 2019-11-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Гемостатическое средство на основе поливинилпирролидона и способы получения его фармакологических форм |
KR101980063B1 (ko) * | 2019-01-25 | 2019-05-17 | 주식회사 휴메딕스 | 히알루론산을 포함하는 스펀지형 생분해성 지혈제 조성물 |
WO2020167319A1 (en) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | C.R.Bard, Inc. | Hemostatic biopsy tract article |
CN111714687A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 广东博与再生医学有限公司 | 一种骨止血材料及其制备方法 |
RU2709816C1 (ru) * | 2019-09-30 | 2019-12-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Сенкор Технолоджис" | Гемостатическое средство |
KR102311547B1 (ko) * | 2019-11-22 | 2021-10-13 | (주)메디팁 | 지혈 및 상처치유용 창상피복재 및 이의 제조 방법 |
CN111423591B (zh) * | 2020-04-10 | 2022-03-15 | 黑龙江大学 | 一种基于透明质酸的双亲性接枝共聚物及其制备方法和应用 |
US20220023491A1 (en) | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Ethicon, Inc. | Hemostatic Composite Aggregate Materials Having Surface Enriched with Hemostatis |
CN112089883B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-01-04 | 海南希睿达生物技术有限公司 | 一种医用冷敷敷料及其制备方法 |
CN113262240B (zh) * | 2021-05-31 | 2022-03-11 | 中山大学 | 一种间充质干细胞递送载体及其应用 |
AU2023229689A1 (en) * | 2022-03-11 | 2024-09-12 | Genewel Co., Ltd. | Paste composition, biodegradable injectable paste, and method for producing same |
KR102475934B1 (ko) * | 2022-03-17 | 2022-12-08 | 구태훈 | 카복시메틸 키토산과 히알루론산 또는 그 유도체 및 트롬빈을 포함하는 흡수성 지혈 스펀지 패드, 및 그 제조방법 |
CN115054722A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-09-16 | 宁波旸曜医疗科技有限公司 | 一种止血海绵的制备方法、止血海绵 |
Family Cites Families (190)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2465357A (en) * | 1944-08-14 | 1949-03-29 | Upjohn Co | Therapeutic sponge and method of making |
US2465860A (en) * | 1945-10-13 | 1949-03-29 | Standard Manifold Company Inc | Carbon holder |
GB648619A (en) | 1947-03-19 | 1951-01-10 | Ferrosan As | Process of producing sponges of gelatine and the like proteins |
CH264752A (de) * | 1947-06-03 | 1949-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel. |
GB697603A (en) | 1948-10-06 | 1953-09-23 | Sydney Arthur Gladstone | Improvements in or relating to method of and devices for obtaining tissue from a tumour carried by a patient |
US3224434A (en) | 1962-11-06 | 1965-12-21 | Waldemar Medical Res Foundatio | Cell collector |
US3869539A (en) * | 1966-12-01 | 1975-03-04 | Ferrosan As | Preparations containing fat-soluble vitamins in dry, particulate, free-flowing form dispersible in cold water and method of producing such preparations |
US3678933A (en) * | 1970-07-17 | 1972-07-25 | Moore Perk Corp | Surgical sponge or bandage |
FR2167197B1 (fr) | 1972-01-10 | 1974-06-21 | Pont Brule Sa | Compositions ameliorees contenant de la gelatine |
US3815580A (en) * | 1972-08-31 | 1974-06-11 | C Oster | Apparatus for and method of collecting and preserving cytologic samples |
US4280954A (en) * | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
US4098728A (en) * | 1976-01-02 | 1978-07-04 | Solomon Rosenblatt | Medical surgical sponge and method of making same |
GB1584080A (en) | 1977-12-05 | 1981-02-04 | Ethicon Inc | Absorbable hemostatic composition |
US4265233A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-05 | Unitika Ltd. | Material for wound healing |
DE2943520C2 (de) * | 1979-10-27 | 1982-05-19 | Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim | Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke |
DE3146841A1 (de) | 1981-11-26 | 1983-06-01 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | "neue wundbehandlungsmittel" |
JPS5928472A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-15 | Koken:Kk | 細胞培養用基質およびこの基質を用いた細胞培養・分離法 |
US4492305A (en) * | 1983-07-08 | 1985-01-08 | Marion Laboratories, Inc. | Package for collecting cultures |
US4515637A (en) * | 1983-11-16 | 1985-05-07 | Seton Company | Collagen-thrombin compositions |
US4522302A (en) * | 1984-03-05 | 1985-06-11 | Sterling Drug Inc. | Pre-sterilized medical procedure kit packages |
ZA851661B (en) | 1984-03-29 | 1986-10-29 | Minnesota Mining & Mfg | Sorbent sheet material |
JPS6144825A (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Unitika Ltd | 止血剤 |
JPS61122222A (ja) * | 1984-11-19 | 1986-06-10 | Koken:Kk | コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤 |
JPS61209590A (ja) * | 1985-03-13 | 1986-09-17 | Asama Kasei Kk | 新規な固定化細胞およびそれを利用する醗酵生産法 |
US4861714A (en) * | 1985-04-04 | 1989-08-29 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive material |
US4997753A (en) * | 1985-04-04 | 1991-03-05 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive material |
US4863856A (en) | 1985-04-04 | 1989-09-05 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive materials |
AT382783B (de) * | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US5112750A (en) * | 1985-06-25 | 1992-05-12 | Asama Chemical Co., Ltd. | Immobilized cells and culture method utilizing the same |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
US4696812A (en) | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
US20020192271A1 (en) | 1985-11-26 | 2002-12-19 | Hedner Ulla Karin Elisabeth | Method for causing local hemostasis and hemostatic composition for local hemostasis |
US5180583A (en) * | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
US5690954A (en) | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
JPS6485653A (en) | 1987-09-28 | 1989-03-30 | Terumo Corp | Drug receiving container |
IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US5024841A (en) * | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
EP0365705A1 (de) | 1988-10-26 | 1990-05-02 | Zentralna Problemna Laboratoria Po Kryobiologia I Lyophilisazia | Biopräparat zur Behandlung von Wunden |
US4891359A (en) * | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
DK223389D0 (da) * | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Ferrosan As | Saarsvamp |
US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
US4982769A (en) * | 1990-02-21 | 1991-01-08 | Survival Technology, Inc. | Package |
JPH0813750B2 (ja) | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
US5595735A (en) * | 1990-05-23 | 1997-01-21 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Hemostatic thrombin paste composition |
DE59005286D1 (de) | 1990-10-04 | 1994-05-11 | Kallies Import Export Vertrieb | Stabilisiertes Thrombin, seine Herstellung und seine Verwendung als Thrombinzeitreagens. |
US5749895A (en) * | 1991-02-13 | 1998-05-12 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method for bonding or fusion of biological tissue and material |
US5669934A (en) | 1991-02-13 | 1997-09-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods for joining tissue by applying radiofrequency energy to performed collagen films and sheets |
EP0572526A4 (en) | 1991-02-13 | 1995-12-06 | Interface Biomedical Lab Corp | Filler material for use in tissue welding |
US5690675A (en) | 1991-02-13 | 1997-11-25 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue |
JP3407072B2 (ja) * | 1991-02-14 | 2003-05-19 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | リポソームへの認識物質の結合 |
IT1247175B (it) * | 1991-04-19 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Procedimento per la purificazione di acido ialuronico e frazione di acido ialuronico puro per uso oftalmico. |
DE4119140C2 (de) | 1991-06-11 | 1994-05-11 | Merz & Co Gmbh & Co | Poröser, in Körperflüssigkeiten und Sekreten löslicher, spongoider Formkörper, dessen Herstellung und Verwendung |
FR2679772B1 (fr) | 1991-08-02 | 1995-05-19 | Peters Sa | Emboles en particules non resorbables enrobees de materiau hemostatique. |
IT1251151B (it) * | 1991-08-05 | 1995-05-04 | Fidia Spa | Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati |
US6620436B1 (en) | 1991-10-09 | 2003-09-16 | Lectec Corporation | Mixing and dispensing package for a wound dressing |
GB9206509D0 (en) | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges containing active agents |
GB2266239B (en) * | 1992-03-25 | 1996-03-06 | Jevco Ltd | Wound healing compositions containing chondroitin sulphate oligosaccharides |
IL105529A0 (en) * | 1992-05-01 | 1993-08-18 | Amgen Inc | Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins |
US5443481A (en) * | 1992-07-27 | 1995-08-22 | Lee; Benjamin I. | Methods and device for percutaneous sealing of arterial puncture sites |
AU4926193A (en) | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Vitaphore Corporation | Embolization plugs for blood vessels |
US5334216A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-02 | Howmedica Inc. | Hemostatic plug |
IT1263144B (it) * | 1993-02-04 | 1996-08-01 | Lanfranco Callegaro | Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive |
JP2950520B2 (ja) * | 1993-04-02 | 1999-09-20 | アンティキャンサー インコーポレーテド | 毛胞に有益な配合物を送達する方法 |
US5951531A (en) | 1993-04-20 | 1999-09-14 | Medchem Products, Inc. | Apparatus and method for applying a particulate hemostatic agent to living tissue |
US5723308A (en) * | 1993-05-14 | 1998-03-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Culture medium for rapid count of coliform bacteria |
US5951583A (en) | 1993-05-25 | 1999-09-14 | Vascular Solutions, Inc. | Thrombin and collagen procoagulant and process for making the same |
US5387208A (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-07 | The Procter & Gamble Co. | Absorbent core having improved dry/wet integrity |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
US5394886A (en) * | 1993-09-20 | 1995-03-07 | Nabai; Hossein | Skin biopsy plug and method |
DE69433939T2 (de) * | 1993-11-03 | 2005-08-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc., Madison | Hämostatisches pflaster |
WO1995018216A1 (fr) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Nitta Gelatin Inc. | Procedes permettant d'enrober des cultures de cellules animales |
DE4407875C2 (de) | 1994-03-04 | 1996-04-04 | Ankerpharm Gmbh Ankerwerk Rudo | Medizinischer Schwamm aus biologisch resorbierbaren Materialien, Verfahren und Vorrichtung zu dessen Herstellung |
ITPD940054A1 (it) * | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
CA2146090C (en) | 1994-05-10 | 1998-11-24 | Mark E. Mitchell | Apparatus and method of mixing materials in a sterile environment |
US5462860A (en) | 1994-06-06 | 1995-10-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Conditioned culture medium for rapid growth and detection of microbes |
US5931165A (en) | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
JP2858087B2 (ja) | 1994-09-19 | 1999-02-17 | グンゼ株式会社 | 組織培養用基材及び組織培養法 |
TW369414B (en) * | 1994-09-30 | 1999-09-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Bone formation transplant |
FR2726571B1 (fr) | 1994-11-03 | 1997-08-08 | Izoret Georges | Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique |
US5660854A (en) * | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
JPH11502431A (ja) * | 1995-01-16 | 1999-03-02 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 手術後の癒着を防止するための架橋化フィブリンの自己支持シート様材料 |
DE19513666C1 (de) * | 1995-04-11 | 1996-11-28 | Behringwerke Ag | Vorrichtung zum Zusammenführen einer ersten flüssigen und einer zweiten festen oder flüssigen Komponente mittels Unterdruck unter sterilen Bedingungen |
JP3799626B2 (ja) * | 1995-04-25 | 2006-07-19 | 有限会社ナイセム | 心臓血管修復材及びその製造方法 |
DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
AU7398196A (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-30 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Device and method for sealing tissue |
DE69724243T2 (de) | 1996-04-04 | 2004-06-17 | Baxter Ag | Blutstillender schwamm auf kollagenbasis |
US5948427A (en) * | 1996-04-25 | 1999-09-07 | Point Medical Corporation | Microparticulate surgical adhesive |
US5791352A (en) * | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
AR013829A1 (es) | 1996-07-12 | 2001-01-31 | Baxter Int | Un dispositivo medico para suministrar cantidades volumetricas de un primer y un segundo fluido, bioquimicamente reactivos, y metodo para suministrarfibrina a una superficie con dicho dispositivo |
US6063061A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US6706690B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-03-16 | Baxter Healthcare Corporation | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
US7320962B2 (en) | 1996-08-27 | 2008-01-22 | Baxter International Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
CA2211629A1 (en) * | 1996-09-17 | 1998-03-17 | Bernard Sams | Vial connector assembly for a medicament container |
US5795330A (en) | 1996-10-10 | 1998-08-18 | Etex Corporation | Mixing device |
US6045570A (en) * | 1997-02-11 | 2000-04-04 | Biointerventional Corporation | Biological sealant mixture and system for use in percutaneous occlusion of puncture sites and tracts in the human body and method |
US5782860A (en) | 1997-02-11 | 1998-07-21 | Biointerventional Corporation | Closure device for percutaneous occlusion of puncture sites and tracts in the human body and method |
US5905029A (en) * | 1997-02-19 | 1999-05-18 | Fritz Berthold | Method for rapid hygiene testing |
FR2759980A1 (fr) | 1997-02-25 | 1998-08-28 | Bras Michel | Conditionnement de deux substances destinees a etre melangees |
US5939259A (en) | 1997-04-09 | 1999-08-17 | Schleicher & Schuell, Inc. | Methods and devices for collecting and storing clinical samples for genetic analysis |
US6716435B1 (en) * | 1997-04-18 | 2004-04-06 | Ganeden Biotech, Inc. | Absorbent product containing absorbent structure and Bacillus coagulans |
US20020039594A1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
US5957166A (en) | 1997-06-16 | 1999-09-28 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for dispersing fluid into a material |
US5908054A (en) * | 1997-06-16 | 1999-06-01 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fluid dispersion and delivery assembly and method |
WO1998057678A2 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen |
IT1294797B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
US6042262A (en) * | 1997-07-29 | 2000-03-28 | Stryker Technologies Corportion | Apparatus for storing, mixing, and dispensing two-component bone cement |
US6162241A (en) | 1997-08-06 | 2000-12-19 | Focal, Inc. | Hemostatic tissue sealants |
WO1999010385A1 (fr) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Gel d'acide hyaluronique, son procede de production et substance therapeutique le contenant |
US6168788B1 (en) * | 1997-09-26 | 2001-01-02 | Leon Wortham | Fibrin glue without fibrinogen and biosealant compositions and methods |
GB2329840C (en) * | 1997-10-03 | 2007-10-05 | Johnson & Johnson Medical | Biopolymer sponge tubes |
US6303323B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-10-16 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Detection of dysplastic or neoplastic cells using anti-MCM5 antibodies |
JP3483753B2 (ja) | 1997-12-29 | 2004-01-06 | タキロン株式会社 | 生体内分解吸収性可塑性粘着物 |
US6099952A (en) * | 1998-02-18 | 2000-08-08 | Xomed Surgical Products, Inc. | Medical sponge having mucopolysaccharide coating |
EP1059957B1 (en) | 1998-03-06 | 2007-08-29 | Baxter International Inc. | Turbulence mixing head for a tissue sealant applicator and spray head for same |
US20020025921A1 (en) * | 1999-07-26 | 2002-02-28 | Petito George D. | Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells |
US20020061842A1 (en) * | 1998-04-10 | 2002-05-23 | Octapharma Ag | Method for sterilizing a native collagen in liquid medium, sterile native collagen obtained, compositions containing it and uses |
US6200328B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-03-13 | Sub Q, Incorporated | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
US6334865B1 (en) * | 1998-08-04 | 2002-01-01 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Percutaneous tissue track closure assembly and method |
EP1109498A4 (en) * | 1998-08-04 | 2003-01-08 | Fusion Medical Technologies | PERCUTANEOUS DEVICE AND METHOD FOR CLOSING A LEFT TRACE IN TISSUES |
US6613070B2 (en) * | 1998-08-04 | 2003-09-02 | Baxter International Inc. | System and method for sealing vascular penetrations with hemostatic gels |
US20020015724A1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-02-07 | Chunlin Yang | Collagen type i and type iii hemostatic compositions for use as a vascular sealant and wound dressing |
DE19855890A1 (de) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Nerlich Michael | Poröse Kompositmatrix, deren Herstellung und Verwendung |
GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
US6454787B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-09-24 | C. R. Bard, Inc. | Collagen hemostatic foam |
US6283933B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-09-04 | Closure Medical Corporation | Applicator for dispensable liquids |
KR100804434B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-02-20 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법 |
EP1022031B1 (en) | 1999-01-21 | 2005-03-23 | Nipro Corporation | Suturable adhesion-preventing membrane |
US6862470B2 (en) | 1999-02-02 | 2005-03-01 | Senorx, Inc. | Cavity-filling biopsy site markers |
AU773826B2 (en) | 1999-02-19 | 2004-06-10 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid gel composition, process for producing the same, and medical material containing the same |
US6312725B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-11-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Rapid gelling biocompatible polymer composition |
EP1053758A1 (de) | 1999-05-19 | 2000-11-22 | Resorba Chirurgisches Nahtmaterial Franz Hiltner GmbH & Co. | Bioabsorbierbares Implantat |
US20020019062A1 (en) * | 1999-06-18 | 2002-02-14 | Peter Lea | Assay devices |
ES2383122T3 (es) | 1999-08-27 | 2012-06-18 | Angiodevice International Gmbh | Dispositivo de polímero biocompatible |
US20030095993A1 (en) * | 2000-01-28 | 2003-05-22 | Hanne Bentz | Gel-infused sponges for tissue repair and augmentation |
IT1317832B1 (it) * | 2000-02-15 | 2003-07-15 | Eurores S R L | Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sueapplicazioni terapeutiche. |
CA2399224A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Regeneration Technologies, Inc. | Implantable tissues infused with growth factors and other additives |
EP1149906A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Pliva, Farmaceutska, Industrija, Dionicko Drustvo | Thrombopoietin receptor modulating peptide |
CA2407235A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Fziomed, Inc. | Hemostatic compositions of polyacids and polyalkylene oxides and methods for their use |
AT412445B (de) * | 2000-06-20 | 2005-03-25 | Biering Wolfgang | Flüssiges collagen-hämostatikum |
NZ523831A (en) * | 2000-07-13 | 2005-10-28 | Invitrogen Corp | Methods and compositions for rapid protein and peptide extraction and isolation using a lysis matrix |
US20030032143A1 (en) * | 2000-07-24 | 2003-02-13 | Neff Thomas B. | Collagen type I and type III compositions for use as an adhesive and sealant |
CA2416126C (en) * | 2000-07-28 | 2011-07-05 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
US6890342B2 (en) * | 2000-08-02 | 2005-05-10 | Loma Linda University | Method and apparatus for closing vascular puncture using hemostatic material |
CN1136012C (zh) * | 2000-08-07 | 2004-01-28 | 黄玲惠 | 伤口敷料及其制备方法 |
IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
US6364519B1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-02 | Smith & Nephew, Inc. | Bone cement system |
US6635272B2 (en) | 2000-11-09 | 2003-10-21 | Richard N. Leaderman | Wound dressing and drug delivery system |
US6458380B1 (en) | 2000-11-09 | 2002-10-01 | Richard Leaderman | Dressing and preparation delivery system |
US20030009194A1 (en) * | 2000-12-07 | 2003-01-09 | Saker Mark B. | Tissue tract sealing device |
US7041868B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Bioabsorbable wound dressing |
US6733774B2 (en) * | 2001-01-25 | 2004-05-11 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US20020164322A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-11-07 | Alfred Schaufler | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge |
US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US8187625B2 (en) * | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
US6685745B2 (en) | 2001-05-15 | 2004-02-03 | Scimed Life Systems, Inc. | Delivering an agent to a patient's body |
BR0102637A (pt) | 2001-05-17 | 2003-02-25 | Johnson & Johnson Ind Com | Curativo adesivo |
US7371403B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-05-13 | Providence Health System-Oregon | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
JP4668510B2 (ja) | 2001-09-29 | 2011-04-13 | 持田製薬株式会社 | 可撓性容器入り局所止血用医薬組成物 |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
AU2003211376A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | New X-National Technology K.K. | Drug administration method |
CA2476653C (en) | 2002-02-21 | 2009-01-27 | Encelle, Inc. | Cross-linked bioactive hydrogel matrices |
US20050137512A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-23 | Campbell Todd D. | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
US20040101546A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
US20040120993A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Guanghui Zhang | Hemostatic wound dressing and fabric and methods of making and using same |
US7713551B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-05-11 | Elan Pharma International Ltd. | Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions |
GB2393120A (en) | 2002-09-18 | 2004-03-24 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Compositions for wound treatment |
CA2633589A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
ITPD20020271A1 (it) | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
US20040079763A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Powell Cindy Hagood | Duplex storage pouch |
CN1739017B (zh) * | 2002-12-11 | 2011-04-06 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用作拭子的基于明胶的材料 |
US7112713B2 (en) | 2003-03-12 | 2006-09-26 | Gelsus Research And Consulting, Inc. | Dressing based on the Teorell-Meyer gradient |
US7129210B2 (en) * | 2003-07-23 | 2006-10-31 | Covalent Medical, Inc. | Tissue adhesive sealant |
KR100588614B1 (ko) | 2003-11-10 | 2006-06-13 | 주식회사 바이오레인 | 기포를 포함하는 유착방지제 |
US7109163B2 (en) | 2004-01-30 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Hemostatic compositions and devices |
WO2005072700A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ferrosan A/S | Haemostatic sprays and compositions |
US20050218541A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Peng Henry T | Method of producing interpenetrating polymer network |
US20050245905A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Schmidt Steven P | Local drug-delivery system |
GB2414021A (en) | 2004-05-10 | 2005-11-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Absorbable haemostatic materials |
US7968085B2 (en) * | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
CN101001649B (zh) | 2004-07-09 | 2011-08-31 | 弗罗桑医疗设备公司 | 包括透明质酸的止血组合物及其制备方法 |
AU2005289311B2 (en) * | 2004-09-30 | 2011-03-03 | Covalon Technologies Inc. | Non-adhesive elastic gelatin matrices |
US9114194B2 (en) | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
US8496953B2 (en) | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
US20080095830A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Van Holten Robert W | Method for making a dressing |
US20080311172A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-12-18 | Schapira Jay N | Programmed-release, nanostructured biological construct |
US20090087569A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Fenchem Enterprises Ltd. | Methods for Preparing Highly Stable Hyaluronic Acid |
-
2005
- 2005-07-07 CN CN2005800269426A patent/CN101001649B/zh active Active
- 2005-07-07 EP EP05756128.4A patent/EP1786480B1/en active Active
- 2005-07-07 JP JP2007519618A patent/JP4959557B2/ja active Active
- 2005-07-07 CA CA2571981A patent/CA2571981C/en active Active
- 2005-07-07 KR KR1020077002417A patent/KR20070046093A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-07 AU AU2005262070A patent/AU2005262070B2/en active Active
- 2005-07-07 RU RU2007104938/15A patent/RU2369408C2/ru active
- 2005-07-07 WO PCT/DK2005/000475 patent/WO2006005340A1/en active Application Filing
- 2005-07-07 US US10/562,831 patent/US8021684B2/en active Active
- 2005-07-08 TW TW094123202A patent/TW200605921A/zh unknown
- 2005-07-11 AR ARP050102863A patent/AR054667A1/es unknown
-
2009
- 2009-05-21 RU RU2009119264/15A patent/RU2486921C2/ru active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2611046C2 (ru) * | 2010-11-19 | 2017-02-20 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Композиции с антибактериальной и ранозаживляющей активностью |
RU2581918C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2016-04-20 | Этикон, Инк. | Гемостатический препарат, содержащий экстракт golden moss |
US10022410B2 (en) | 2010-12-22 | 2018-07-17 | Ethicon, Inc. | Hemostatic preparation containing an extract of golden moss |
US10022411B2 (en) | 2010-12-22 | 2018-07-17 | Ethicon, Inc. | Hemostatic preparation containing an extract of golden moss |
RU2824974C2 (ru) * | 2011-03-11 | 2024-08-19 | Медтрейд Продактс Лимитед | Гемостатический материал |
RU2710224C1 (ru) * | 2019-04-08 | 2019-12-25 | Микулинская Елена Борисовна | Кровоостанавливающая губка на основе мукополисахаридов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101001649B (zh) | 2011-08-31 |
US20070009578A1 (en) | 2007-01-11 |
CA2571981A1 (en) | 2006-01-19 |
RU2009119264A (ru) | 2010-11-27 |
RU2486921C2 (ru) | 2013-07-10 |
EP1786480B1 (en) | 2016-09-21 |
CN101001649A (zh) | 2007-07-18 |
AU2005262070A1 (en) | 2006-01-19 |
AR054667A1 (es) | 2007-07-11 |
TW200605921A (en) | 2006-02-16 |
JP2008505132A (ja) | 2008-02-21 |
RU2007104938A (ru) | 2008-09-10 |
AU2005262070B2 (en) | 2011-01-27 |
EP1786480A1 (en) | 2007-05-23 |
WO2006005340A1 (en) | 2006-01-19 |
KR20070046093A (ko) | 2007-05-02 |
JP4959557B2 (ja) | 2012-06-27 |
CA2571981C (en) | 2014-12-30 |
US8021684B2 (en) | 2011-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2369408C2 (ru) | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту | |
JP2008505132A5 (ru) | ||
EP3659631B1 (en) | Wound dressing comprising hyaluronic acid-calcium and polylysine and manufacturing method therefor | |
US20170319736A1 (en) | Compositions For Wound Treatment | |
US20180036338A1 (en) | Flowable hemostatic composition | |
JP2002513645A (ja) | 止血化合物および生体吸収性ポリマーを含む組成物 | |
KR102665892B1 (ko) | 셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 지혈 혼합물 | |
TWI488662B (zh) | 基於血纖維蛋白元與硫酸化多醣的製劑 | |
US20130096082A1 (en) | Hemostatic compositions | |
CN115605234B (zh) | 止血糊剂及其用途 | |
EP3873548B1 (en) | Compositions comprising oxidized cellulose | |
JP2023534718A (ja) | 止血促進剤で補強された表面を有する止血複合凝集体材料 | |
Pluta et al. | Properties and active substance release kinetics from gelatin-alginate matrices | |
CN109568635B (zh) | 一种原位膨胀高吸水性止血材料及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110518 |