DE69724243T2 - Blutstillender schwamm auf kollagenbasis - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft einen blutstillenden Schwamm auf Basis von Collagen und Thrombin und ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Schwammes sowie eine diesen Schwamm enthaltende Wundauflage und ein Set zur Herstellung der Wundauflage.
- Biologische Kleber auf Basis von menschlichen oder tierischen Gerinnungsfaktoren sind seit langem bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung eines Gewebeklebers auf Basis von Fibrinogen und Faktor XIII ist in US-PSen 4,362,567, 4,298,598 und 4,377,572 beschrieben. Die Gewebekleber werden gewöhnlich zusammen mit einer Thrombin enthaltenden separaten Komponente aufgetragen, die enzymatisch auf das Fibrinogen einwirkt, um Fibrin zu bilden, und auf Faktor XIII einwirkt, um den aktiven Faktor XIIIa zu bilden, welcher das Fibrin vernetzt, um ein stabiles Fibringerinnsel zu erhalten.
- Bei der Behandlung einer großen, blutenden Fläche werden die Gewebekleber gewöhnlich auf ein Collagenblatt aufgetragen, bevor die Wunde mit dem Blatt bedeckt wird.
- In der
US-PS 4,600,574 ist ein Gewebekleber auf Basis von Collagen in Verbindung mit Fibrinogen und Faktor XIII beschrieben. Dieses Material wird gebrauchsfertig in lyophilisierter Form geliefert. Fibrinogen und Faktor XIII werden mit dem Collagen vereinigt, indem das collagene Flachmaterial mit einer Fibrinogen und Faktor XIII enthaltenden Lösung imprägniert wird und das Material lyophilisiert wird. - Die wundverschließende, collagene chirurgische Auflage gemäß dem
EP 0 049 469 wird auf ähnliche Weise durch Vereinigung von Collagen und Fibrinogen und gegebenenfalls einem Antibiotikum durch Lyophilisieren hergestellt. - Blutstillende (hämostatische) Schwämme, die aus natürlichem Rindercollagen bestehen, sind im Handel als Wundauflage für eine blutende Stelle erhältlich, z. B. Colgen® (IMMUNO AG). Diese Produkte wirken auf die intrinsischen und extrinsischen Hämostasewege, ohne einen Kleber zu bilden, wodurch sie ziemlich langsam wirken. Ihre feste Struktur verleiht ihnen jedoch eine mechanische Festigkeit.
- Wenn Collagen mit Fibrinogen und Thrombin vereinigt wird, wie im
EP 0 059 265 beschrieben, muss das Material sorgfältig hergestellt werden, indem jeglicher Wassergehalt vermieden wird. In Gegenwart winziger Wassermengen wird Fibrinogen zu Fibrin umgewandelt, und das Material ist nicht mehr zum Wundverschluss geeignet. Daher wird ein solches Material gewöhnlich in lyophilisierter Form, hermetisch mit einem Trockenmittel verpackt, geliefert. - Wenn Fibrinogen in einem blutstillenden Schwamm vermieden wird, kann Thrombin oder ein Präkursor desselben auf einer porösen Konstruktion aus biologisch absorbierbarem Collagen gemäß der WO 90/13320 absorbiert werden. Dieses Material hat einen Gesamtwassergehalt von unter 50% Gew./Gew.. Es wird hergestellt, indem eine wässerige Lösung von Thrombin oder einem Präkursor desselben zusammen mit Thrombinstabilisierungsmitteln in das feste Material an mehreren Stellen eingespritzt wird. Die Thrombinstabilisierungsmittel sind vorzugsweise Aminosäuren, PEG oder Polysaccharide. Der relativ hohe Wassergehalt ergibt sich aus dem Einspritzen der Thrombinlösung in den Collagenschwamm. Obwohl der Schwamm bei höheren Temperaturen getrocknet werden kann, erfolgt die Trocknung wegen des Risikos einer Denaturierung des Thrombins und Collagens nur moderat.
- Da das Thrombin durch Einspritzen aufgebracht wird, ist die Thrombinverteilung im Schwamm sehr inhomogen, was die Reproduzierbarkeit und Verlässlichkeit der Wundauflage verringert.
- Eine homogene Mischung aus dispergierbarem oder löslichem Collagen mit Thrombin wird gemäß der
US-PS 4,515,637 hergestellt. Die Lösung wird dann gefriergetrocknet und feuchtigkeitsfrei gemacht, was ein lagerstabiles Produkt ergibt. Obwohl die trockenen collagenen Schwämme eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen, erwiesen sie sich als ziemlich unbiegsam und konnten somit bei Verwendung durch den Chirurgen brechen. Das Trocknen bis zum Erhalt eines absolut feuchtigkeitsfreien Produkts wurde jedoch als wesentlich angesehen, um bei Thrombin Stabilitätsprobleme zu vermeiden. - Die alternative Verwendung einer blutstillenden Collagenpastenzusammensetzung, welche eine wässerige Thrombinlösung aufweist, ist im
EP 0 372 966 beschrieben. Diese Paste wird in eine Tube zum Zusammendrücken oder in eine Spritzenpackung verpackt. Die Paste ist jedoch schwierig anzuwenden, um eine Blutung auf einer großen blutenden Fläche zu stillen. - Wenn Material menschlichen oder tierischen Ursprungs an einem Patienten angewendet wird, so besteht die Gefahr einer Übertragung pathogener Substanzen, die aus dem Quellenmaterial stammen. Thrombin stammt üblicherweise aus dem Blutplasma von Menschen oder Tieren und birgt das Risiko der Übertragung von durch Blut übertragbaren Viren, wie dem AIDS-Virus, Hepatitis-Virus und Parvovirus. Daher werden Maßnahmen zur Inaktivierung jeglicher in den Plasmafraktionen, wie Thrombinpräparaten, potentiell vorhandener Viren getroffen. Die
EP 0 541 507 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer aus menschlicher Blutplasmafraktion stammenden virussicheren Thrombinpräparation. - Außer der Vorbehandlung des collagenen Quellenmaterials mit hohen Alkali-Konzentrationen wird Collagen gewöhnlich mittels betaoder gamma-Bestrahlung behandelt. Dies sind übliche Maßnahmen zur Inaktivierung eines jeglichen, im Quellenmaterial potentiell vorhandenen Virus oder Prions.
- Ein im Handel erhältliches Produkt, TachoComb®, welches mittels eines Verfahrens gemäß dem
EP 0 059 265 hergestellt wird, wird nach dem Verpacken des vorbereiteten Blattmaterials mittels gamma-Bestrahlung behandelt. Es zeigte sich, dass die Bestrahlungsbehandlung die Nativität des Fibrinogens zerstört. Denaturiertes Fibrinogen ist kaum gerinnungsfähig. Daher ist dieses Material weniger wirksam als eine in situ hergestellte Kombination aus Collagen und einem Gewebekleber auf Basis von Fibrinogen, welche Komponenten als Set geliefert werden, welches zur Virusinaktivierung leicht separat behandelbar ist. - Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, einen gebrauchsfertigen Kompressenschwamm zu schaffen, der resorbierbares Collagenmaterial enthält, welches nicht die oben beschriebenen Nachteile hat, insbesondere im Hinblick auf die Biegsamkeit und mechanische Festigkeit des Materials.
- Erfindungsgemäß ist ein blutstillender Schwamm auf Basis von Collagen und einem homogen darin verteilten Thrombin oder Thrombin-Präkursor vorgesehen. Dieser Schwamm ist in trockener Form vorgesehen, die luftgetrocknet oder lyophilisiert sein kann. Er hat jedoch noch immer einen Wassergehalt von mindestens 2%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 25%. Besonders bevorzugt ist der Wassergehalt im Bereich von 10 und 20%, um die Lagerstabilität bei erhöhten Temperaturen zu verbessern.
- Überraschenderweise zeigte es sich, dass der definierte Wassergehalt den Schwamm flexibel macht, obwohl er seine physikalischchemische Struktur und seine mechanische Festigkeit beibehält.
- Es ist auch wichtig, dass das Thrombin oder ein Präkursor von Thrombin im Material gleichmäßig verteilt ist, um eine örtliche Instabilität oder Hyperkoagulierbarkeit des Materials zu vermeiden. Trotz des Wassergehalts ist die Thrombinaktivität überraschend stabil, vermutlich wegen des engen Kontakts von Thrombin und Collagen in der homogenen Mischung.
- Trotzdem können Thrombinstabilisatoren, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Polyol, einem Polysaccharid, einem Polyalkylenglykol, Aminosäuren oder Mischungen davon erfindungsgemäß verwendet werden. Die beispielhafte Verwendung von Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Mono- oder Disacchariden, wie Glukose oder Saccharose oder jeglicher Zucker oder sulfonierte Aminosäure, die die Thrombinaktivität stabilisieren kann, ist bevorzugt.
- Der Schwamm ist als lagerstabiles, festes Produkt vorgesehen, welches selbst nach einer Lagerung von 6 Monaten, vorzugsweise jedoch nach einer Lagerung von 2 oder mehr Jahren bei Raumtemperatur, geeignet ist.
- Thrombin oder der Präkursor von Thrombin wird als Protein verstanden, das eine Thrombinaktivität aufweist und das Thrombinaktivität induziert, wenn es mit Blut in Kontakt gebracht wird bzw. nachdem es am Patienten angewendet worden ist. Seine Aktivität wird als Thrombinaktivität (NIH-Einheit) oder Thrombin-äquivalente Aktivität, die die entsprechende NIH-Einheit entwickelt, ausgedrückt. Im Folgenden soll unter Thrombinaktivität beides verstanden werden, die Aktivität von Thrombin oder jegliche äquivalente Aktivität. Ein Protein mit Thrombinaktivität kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus alpha-Thrombin, Meizo-Thrombin, einem Thrombinderivat oder einem rekombinanten Thrombin. Ein geeigneter Präkursor ist gegebenenfalls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prothrombin, Faktor Xa, gegebenenfalls zusammen mit Phospholipiden, Faktor IXa, aktivierter Prothrombin-Komplex, FEIBA, jeglicher Aktivator oder Proaktivator der intrinsischen oder extrinsischen Gerinnung, oder Mischungen davon.
- Der erfindungsgemäße blutstillende Schwamm kann zusammen mit weiteren physiologischen Substanzen verwendet werden. Beispielsweise weist der Schwamm vorzugsweise weiters pharmakologisch aktive Substanzen, darunter Antifibrinolytika, wie einen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor oder einen Plasmin-Inhibitor oder einen Inaktivator von Fibrinolytika, auf. Ein bevorzugtes Antifibrinolytikum ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aprotinin oder einem Aprotininderivat, alpha-2-Makroglobulin, einem Inhibitor oder Inaktivator von Protein C oder aktiviertem Protein C, einem an Plasmin bindenden Substrat-"Mimic", das gegenüber natürlichen Substraten kompetitiv wirkt, und einem fibrinolytische Aktivität inhibierenden Antikörper.
- Als weitere pharmakologisch aktive Substanz kann ein Antibiotikum, wie ein antibakterielles oder antimykotisches Mittel, zusammen mit dem erfindungsgemäßen Schwamm verwendet werden, vorzugsweise als homogen im Schwamm verteilte Komponente. Weitere Kombinationen mit spezifischen Enzymen oder Enzyminhibitoren, die die Resorption des Schwammes regulieren, d. h. beschleunigen oder inhibieren können, sind bevorzugt. Zu diesen zählen Collagenase, seine Verstärker oder Inhibitoren. Es kann auch ein geeignetes Konservierungsmittel zusammen mit dem Schwamm verwendet werden oder im Schwamm enthalten sein.
- Obwohl eine bevorzugte Ausführungsform die Verwendung des Collagenschwamms, der Thrombin oder einen Thrombin-Präkursor als einzige aktive Komponente enthält, betrifft, können andere Substanzen, die die Geschwindigkeit der Blutgerinnung, Hämostase und Qualität des Verschlusses, wie die Zugfestigkeit, innere (Haft)-Festigkeit und Dauerhaftigkeit beeinflussen, enthalten sein. Prokoagulantien, die die intrinsische oder extrinsische Koagulation verstärken oder verbessern, wie Blutgerinnungsfaktoren oder -cofaktoren, Faktor XIII, Gewebsfaktor, Prothrombinkomplex, aktivierter Prothrombinkomplex oder Teile der Komplexe, ein Prothrombinasekomplex, Phospholipide und Calciumionen könnten verwendet werden. Im Falle eines chirurgischen Eingriffs, bei welchem ein präziser Verschluss notwendig ist, kann es vorzuziehen sein; die Arbeitsdauer nach dem Aufbringen des blutstillenden Schwamms am Patienten und bevor die Gerinnung bewirkt wird, zu verlängern. Die Verlängerung der Gerinnungsreaktion ist gewährleistet, wenn der erfindungsgemäße Schwamm weiters Inhibitoren der Blutgerinnung in geeigneten Mengen enthält. Inhibitoren, wie Antithrombin III, gegebenenfalls zusammen mit Heparin oder irgendeinem anderen Serinproteaseinhibitor sind bevorzugt.
- Das Collagen des erfindungsgemäßen Schwammes ist vorzugsweise tierischen Ursprungs, vorzugsweise vom Rind oder Pferd. Im Fall einer Überempfindlichkeit des Patienten gegenüber xenogenen Proteinen könnte jedoch auch menschliches Collagen verwendet werden. Die weiteren Bestandteile des Schwammes sind vorzugsweise menschlichen Ursprungs, was den Schwamm für die Anwendung am Menschen besonders geeignet macht.
- Das medizinische Indikationsgebiet für den erfindungsgemäßen Schwamm ist ziemlich umfassend. Der Schwamm kann nicht nur zum Stoppen der Blutung bei sehr großen blutenden Flächen mit hohem Blutdruck, sondern auch zum Stoppen einer Sickerblutung verwendet werden. Folgende innere oder äußere chirurgische Eingriffe werden unter Verwendung des blutstillenden Schwammes gemäß der Erfindung erfolgreich durchgeführt: allgemeine Chirurgie, beispielsweise Operationen parenchymatöser Organe (Leber, Niere, Milz usw.), kardiovaskuläre Operationen, Thoraxoperationen, Transplantationsoperationen, orthopädische Operationen, Knochenchirurgie, plastische Chirurgie, Ohren-, Nasen- und Halsoperationen, Neurochirurgie, Operationen im urologischen und gynäkologischen Bereich, sowie Hämostase, wie bei der Behandlung von Wunden.
- Der Schwamm könnte in Form einer Kompresse vorgesehen werden. Trotz des Wassergehalts des blutstillenden Schwamms kann er beim Aufbringen auf eine Wunde eine größere Menge Blut absorbieren. Mit dem Eintritt von autologem oder heterologem Blut, Fibrinogen oder Blutderivaten wird die Blutkoagulation initiiert und Fibrin gebildet, um die Blutung zu stoppen und die Wunde zu verschließen.
- Außerdem kann der erfindungsgemäße Schwamm zusammen mit einer Fibrinogenpräparation auf die Wunde aufgetragen werden. Deshalb ist auch ein Set vorgesehen, um einen Schwamm oder eine Wundauflage vor oder direkt während oder beim Aufbringen auf die Wunde zuzubereiten. Das Set umfasst außer dem Schwamm mindestens eine Fibrinogenkomponente, vorzugsweise in lagerstabiler Form. Das Fibrinogen könnte in Form eines Fibrinklebers, wie eines handelsüblichen Produkts eines Gewebeklebers auf Basis von Fibrinogen, z. B. TISSEEL® (IMMUNO AG), vorliegen. Es könnten auch die weiteren pharmakologisch aktiven Substanzen, wie zuvor erwähnt, im Set entweder in einer oder in mehreren Komponenten des Sets inkorporiert sein oder als separate Komponente vorliegen.
- Es zeigte sich, dass der Schwamm vorzugsweise durch eine Dicke von mindestens 3 mm, vorzugsweise wenigstens 5 mm bis 20 mm, je nach der Indikation, gekennzeichnet ist. Wenn der relativ dicke, biegsame Schwamm auf eine Wunde aufgebracht wird, ist es wichtig, dass Blut und Fibrinogen im ganzen Schwamm absorbiert werden können, bevor das Fibrin gebildet wird, welches als Barriere für die Absorption von weiterem Wundsekret wirken könnte. Deshalb enthält der erfindungsgemäße Schwamm vorzugsweise eine bestimmte Thrombinaktivität, die sowohl die Absorption von Körperflüssigkeit im gesamten Schwamm als auch einen rasch wirkenden, effektiven Verschluss der Wunde gewährleistet. Es hat sich gezeigt, dass 1000 –10000, vorzugsweise 5000–8000 Einheiten/g für die wirksame Hämostase und Behandlung von Wunden notwendig sind.
- Der bevorzugte pH-Wert des erfindungsgemäßen Schwammes liegt im Bereich von 6 bis 8. Wenn ein neutraler pH-Wert in einer collagenen Lösung oder einem Gel eingestellt wird, besteht das Problem einer Collagenausfällung, was zur Bildung von Collagenfasern führt. In einer Suspension, in welcher Collagenfasern gebildet worden sind, ist es nicht mehr möglich, eine absolut homogene Verteilung von Thrombin im Collagenmaterial zu erreichen. So musste man, um eine homogene Verteilung des Thrombins oder des Thrombin-Präkursors zu erreichen, das Problem der Faserbildung überwinden. Die homogene Mischung wird nur geliefert, wenn das Collagen in löslichem oder Gel-Zustand vorliegt und gegebenenfalls lyophilisiert oder luftgetrocknet in einem Gel-Zustand vorhanden ist.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Schwammes weist die Ansäuerung eines collagenen Rohmaterials zum Erhalt eines collagenen Gels auf, wobei das Collagen in gelöstem Zustand vorliegt. Das angesäuerte Material hat einen pH-Wert im Bereich von 1,5 bis 4, vorzugsweise 2 bis 2,5. Es ist bevorzugt, eine schwache Säure, wie Zitronensäure, zur An-säuerung zu verwenden. Überraschenderweise zeigte es sich, dass der Gel-Zustand selbst nach Neutralisierung ohne Faserbildung erhalten bleibt, wenn eine strenge Temperatursteuerung bei zwischen 1 und 8°C, vorzugsweise 2 bis 5°C, angelegt wird. Diese niedrige Temperatur verhindert das Ausfällen von Collagen, muss jedoch während aller Stadien der Herstellung des Schwammes vor dem Trocknen oder Lyophilisieren aufrecht erhalten bleiben. Die weiteren Komponenten des Schwammes können beigemischt werden, um die homogene Verteilung entweder vor oder nach dem Neutralisieren zu erhalten. Die Neutralisierung erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Alkalilösung, wie NaOH oder Ca(OH)2.
- Eine kritische Maßnahme ist die Trocknung oder Lyophilisation des Produkts, weil zuletzt ein bestimmter Wassergehalt benötigt wird. Vorzugsweise kann der Schwamm entweder luftgetrocknet oder während einer relativ kurzen Zeitdauer lyophilisiert werden, wodurch ein Restwassergehalt im oben beschriebenen Bereich geschaffen wird. Eine alternative Vorgangsweise umfasst das Lyophilisieren zum Erhalt eines trockenen Schwammes, welcher dann durch Zugabe von Wasser oder durch eine längere Inkubation in einem Medium mit einer relativen Feuchtigkeit von mehr als 80%, bis zu 100%, angefeuchtet wird. Zur Erleichterung des Trocknungs- oder Lyophilisationsprozesses ist es bevorzugt, eine hydrophile Substanz einzuarbeiten, die den spezifischen Wassergehalt nach vorsichtiger und sorgfältiger Lyophilisierung oder nach aktiver Absorption der Feuchtigkeit zurückhalten kann. Eine bevorzugte Substanz könnte ein Polyol oder ein Polysaccharid sein, welches auch als Schutz für labile Komponenten wirken könnte.
- Eine besondere Ausführungsform betrifft den Schwamm zusammen mit einer oder mehreren weiteren hämostatischen Schichten unterschiedlicher Struktur und/oder Zusammensetzung zum Erhalt einer zusammengesetzten Wundauflage. Die weitere Schicht kann im Wesentlichen aus Collagen bestehen, um die mechanische Festigkeit der Wundauflage zu verbessern. Vorzugsweise werden weitere Materialien für die Kombination ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus modifiziertem oder vernetztem Collagen, modifizierter Cellulose, wie Oxycellulose, Humangewebe und Vicryl (Fa. Ethnor). Die resultierende Wundauflage ist vorzugsweise vollständig resorbierbar, hat jedoch trotzdem eine große mechanische Festigkeit. Alternativ könnte sie auch Fibrinogen enthalten, vorausgesetzt, dass das Fibrinogen nicht in direktem Kontakt mit Thrombin vorliegt. Wenn Thrombin und Fibrinogen in einer erfindungsgemäßen zusammengesetzten Wundauflage verwendet werden sollen, so ist bevorzugt, dass eine weitere Schicht aus Collagen zwischen der Thrombinschicht und der Fibrinogenschicht platziert ist.
- Die aus dem erfindungsgemäßen Schwamm und einer oder mehreren weiteren Schichten bestehende Wundauflage wird vorzugsweise durch Darüberlegen des Schwammes erreicht. Mehrere hämostatische Schichten eines collagenen Materials könnten hergestellt werden und danach miteinander verbunden werden. Die Haftung der Schichten durch sequentielles oder gleichzeitiges Gefrieren oder Lyophilisieren, auch als "Co-freezing" oder "Co-Lyophilisation" bekannt, ist bevorzugt. Weitere Kombinationsmethoden sind Vernetzen oder Verkleben. Die verschiedenen Schichten können durch Kühlen des erfindungsgemäßen Schwammes auf unter 0°C, vorzugsweise zwischen –10°C und –1°C, und Aufsprühen oder Schwimmenlassen ("Floating") in einer Flüssigkeit, welche jene Flüssigkeit enthält, die nach weiterem Gefrieren und/oder Lyophilisieren eine übergelagerte oder angrenzende Schicht ergibt, gebildet werden.
- Zur Lyophilisation wird die Mischung aus Collagen und weiteren Komponenten vorzugsweise in eine bestimmte Form gebracht, wodurch die spezifischen Abmessungen eines Blattes erhalten werden. Beispielhafte Formen sind Pads und Tupfer, Blätter, Würfel, Schläuche, Kegel und Fasern, die zur gewünschten Struktur gepresst oder geformt werden können. Die Struktur kann Löcher aufweisen oder luftdurchlässig sein.
- Es ist weiters bevorzugt, einen speziellen Collagentyp, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Typ I, II, III, IV, VII und X, zu verwenden. Typ IV ist besonders bevorzugt, wenn menschliches Collagen verwendet wird. Neben nativem Collagen kann auch fragmentiertes oder enzymatisch behandeltes Collagen, z. B. mit Pepsin oder Pektin behandeltes Collagen, verwendet werden.
- Die Struktur und die mechanische Festigkeit der collagenen Schichten sind weiters durch dessen Konzentration gekennzeichnet. Es ist bevorzugt, den Schwamm mit einer Collagenkonzentration von 1 bis 15 mg/cm3 herzustellen.
- Es ist bevorzugt, die Kombination aus Collagen und Blutgerinnungsfaktoren in Gegenwart einer geringen Menge Collagen, dargestellt durch eine Konzentration von 1 bis 2 mg/cm2, herzustellen. Während des Gefriertrocknens erhält die Kombination dann ein Gerüst und ein Aussehen ähnlich jenem von reinem, lyophilisiertem Collagen.
- Der erfindungsgemäße lyophilisierte Schwamm ist vorzugsweise von nicht ganz weißer Farbe und sieht wie Watte aus, die flexibel und fest ist.
- Der luftgetrocknete Schwamm ist meistens ziemlich transparent.
- Für Sterilisationszwecke wird der erfindungsgemäße Schwamm vorzugsweise durch Bestrahlung, insbesondere nachdem er getrocknet ist, mittels β- oder γ-Strahlen von geeigneter Energie und Wellenlänge sterilisiert. Es ist auch möglich, außer dem Schwamm das Quellenmaterial, welches die collagene Fraktion in fester Form ist, zu bestrahlen. Das collagene Rohmaterial kann daher als Collagenpulver, das fertig für die Sterilisierung durch Bestrahlung ist, vorgesehen werden.
- Gemäß einer speziellen Ausführungsform werden die Komponenten des Schwammes separat behandelt, um jegliche potentiell vorhandenen Keime zu inaktivieren, vorzugsweise unter Verwendung einer chemischen und/oder physikalischen Behandlung, vorzugsweise einer Wärmebehandlung, wie gemäß dem
EP 0 159 311 . Jedenfalls ist es bevorzugt, den hergestellten Schwamm mit herkömmlichen Mitteln zusätzlich zu sterilisieren. - Die Erfindung ist weiter durch die folgenden Beispiele ver anschaulicht, soll jedoch nicht auf diese eingeschränkt werden.
- Beispiel 1: Herstellung eines Collagen-Gels
- Das Äquivalent von 1 g trockenem Collagen aus flüssigem, pastenförmigem faserigem oder pulverförmigem, collagenem Material wurde in 100 ml 0,01 M Zitronensäure gelöst. Die Mischung wurde geschüttelt, bis ein einheitliches und flüssiges Gel erzeugt war. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 1 NaOH-Lösung unter fortwährendem Rühren bei 4°C auf 7,2 eingestellt. Dieses Gel enthielt 1% Collagen. Auf gleiche Weise wurde ein 0,25% Collagen-Gel hergestellt.
- Beispiel 2: Herstellung und Lyophilisieren eines Thrombin enthaltenden Collagen-Gels
- 60 ml eines gemäß Beispiel 1 erhaltenen 1% Collagen-Gels, wurde mit 5 ml einer 1000 IE/ml Thrombinlösung (HUMAN THROMBIN, IMMUNO AG) bei 4°C gemischt. Die homogene Mischung wurde auf eine zuvor auf 4°C gekühlte 10 × 10 cm-Tasse gegossen. Die Tasse wurde in das Gefrierfach eines zuvor auf 4°C gekühlten Gefriertrockners transferiert. Danach wurde der Gefrierzyklus bis auf –20°C gestartet, und das Produkt wurde gefriergetrocknet, bis ein 15% Wassergehalt erreicht worden war.
- Das Produkt war ein flexibles, watteartiges Vlies, welches auf die gewünschten Abmessungen geschnitten wurde. Das Vlies hatte folgende Charakteristika: Produkt I:
Collagen: 8,55 mg/cm2 Thrombin: 50 IE/cm2 Abmessungen: 10 × 10 Dicke: 0,6 cm - Beispiel 3: Herstellung einer mehrere Schichten enthaltenden Wundauflage
- 60 ml eines gemäß Beispiel 1 erhaltenen 1% Collagen-Gels wurde auf eine zuvor auf 4°C gekühlte 10 × 10 cm-Tasse gegossen. Die Tasse wurde in ein Gefrierfach eines zuvor auf 4°C gekühlten Gefriertrockners transferiert. Der Gefrierzyklus auf bis –5°C wurde begonnen, und das Produkt wurde bei –5°C gefroren.
- Danach wurden 20 ml eines gemäß Beispiel 1 erhaltenen 0,25 Collagen-Gels mit 5 ml einer 1000 IE/ml Thrombinlösung (HUMAN THROMBIN, IMMUNO AG) gemischt und bei 4°C gerührt, um eine homogene Mischung zu erhalten. Die Mischung wurde gleichmäßig auf die Oberseite des gefrorenen Collagenblattes, das noch in der Tasse lag und zuvor auf –5°C gefroren worden war, gegossen. Die Tasse wurde rasch wieder in den Gefriertrockner gegeben, und der Gefrierzyklus auf –20°C wurde gestartet. Die Gefriertrocknung erfolgte, bis die endgültige Desorptionstemperatur von 25°C bis 30°C erreicht war. Das Produkt hatte einen Wassergehalt von 14%. Das resultierende Produkt war aus 2 stark haftenden Schichten zusammengesetzt und war leicht zu schneiden und zu verpacken. Das Produkt hatte die folgenden Charakteristika: Produkt II:
Erste Schicht: Collagen: 8,55 mg/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,6 cm Zweite Schicht: Collagen: 1,7 mg/cm2 Thrombin: 50 IE/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm - Eine übergelagerte Schicht aus Fibrinogen, das mit einer geringen Konzentration von Collagen kombiniert war, wurde wie folgt hergestellt: 20 ml eines gemäß Beispiel 1 erhaltenen 0,25 Collagen-Gels wurden mit 6,5 ml einer 80 mg/ml Fibrinogenlösung (HUMAN FIBRINOGEN, IMMUNO AG) bei 4°C gemischt. Die Mischung wurde gleichmäßig auf die Oberseite des gefrorenen Collagen-Thrombin-Blattes, das in einer Tasse vorlag und zuvor auf –5°C gefroren worden war, gegossen. Die Tasse wurde in die Gefrierkammer eines Gefriertrockners transferiert, und der Gefrierzyklus auf –20°C wurde gestartet. Die endgültige Desorptionstemperatur war 20°C bis 30°C, der endgültige Wassergehalt war etwa 15%. Das resultierende Produkt war aus 3 stark haftenden Schichten zusammengesetzt und war leicht zu schneiden und zu verpacken. Das Produkt hatte die folgenden Charakteristika: Produkt III:
Erste Schicht: Collagen: 8,55 mg/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,6 cm Zweite Schicht: Collagen: 1,7 mg/cm2 Thrombin: 50 IE/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm Dritte Schicht: Collagen: 1,7 mg/cm2 Fibrinogen: 10 mg/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm - Dieses Herstellungsverfahren kann zur Herstellung eines Kompressenschwammes verwendet werden, der aus einer Vielfalt collagener Schichten zusammengesetzt ist, wobei die Reihenfolge der Schichten gemäß dem gewünschten Wirksamkeitsgrad geändert werden kann. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden Produkte mit den folgenden Charakteristika erhalten:
Eine Mischung aus 20 ml eines 0,25 Collagen-Gels und 5 ml einer 1000 IE/ml Thrombinlösung und 1 ml einer 40 M Calciumchloridlösung wurde bei 4°C gerührt, und eine gefrorene Collagenschicht wurde, wie oben beschrieben, hergestellt. Der Gefrierzyklus auf –5°C wurde 1 h lang gestartet. Die nächste Schicht wurde, wie oben beschrieben, hergestellt, wobei 20 ml eines 0,25% Collagen-Gels verwendet wurden, wobei der Gefrierzyklus auf bis –5°C gehalten wurde. Eine weitere Schicht wurde hergestellt, wobei 20 ml eines 0,25% Collagen-Gels in einer Mischung mit 6,5 ml der 80 mg/ml Fibrinogenlösung verwendet wurde. Während des Gefriertrocknens wurde eine endgültige Desorptionstemperatur von 20°C bis 30°C erreicht. Das Produkt hatte die folgenden Charakteristika: Produkt IV:Erste Schicht: Collagen: 1,77 mg/cm2 Thrombin: 50 IE/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm CaCl2: 1 ml einer 40 mmol/l-Lösung Zweite Schicht: Collagen: 1,7 mg/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm Dritte Schicht: Collagen: 1,7 mg/cm2 Fibrinogen: 10 mg/cm2 Abmessungen: 10 × 10 cm Dicke: 0,2 cm - Beispiel 4: Anwendung des Schwammes im Schweine-Modell und Vergleich mit dem im Handel erhältlichen Produkt (TachoComb®)
- Unter Verwendung eines Leber-Resektionsmodells bei mit Heparin behandelten Schweinen wurde ein Vergleich zwischen dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt I, einem Collagen-Produkt ohne Thrombingehalt und TachoComb® (Nycomed) angestellt.
- Bei Verwendung des Collagenprodukts kam es zu keiner Hämostase, wodurch es zu einem Verbluten kam. Auch bei Verwendung von TachoComb® kam es zu keiner Hämostase. Eine Diskontinuierung der Resektionsoberfläche wurde beobachtet, wodurch eine erneute Blutung einsetzte und die Schweine verbluteten.
- Bei Verwendung des Produkts I war die Hämostase innerhalb von 5 Minuten vollständig. Die Schweine wurden postoperativ 3 Tage lang beobachtet. Danach wurden sie getötet. Bei der Autopsie fand man kein Blut in der Bauchhöhle.
Claims (21)
- Blutstillender Schwamm auf Basis von Collagen und einem homogen darin verteiltem Thrombin oder Vorläufer von Thrombin, welcher Schwamm getrocknet ist und einen Wassergehalt von mindestens 2% vorzugsweise im Bereich von 2 bis 25%, insbesondere 10 bis 20%, hat.
- Schwamm nach Anspruch 1, wobei der Schwamm gefriergetrocknet oder luftgetrocknet ist.
- Schwamm nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 8.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Thrombin oder ein Vorläufer von Thrombin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thrombin, Prothrombin, aktiviertem Faktor X, aktiviertem Prothrombinkomplex, FEIBA, Calciumionen und Mischungen davon.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Dicke von mindestens 3 mm, vorzugsweise mindestens 5 mm bis 10 mm.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Aktivator- oder Proaktivator-Gehalt von 1000 bis 10000, vorzugsweise 5000–8000 E Thrombin-Äquivalenten pro g.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welcher weiters einen Thrombinstabilisator, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Polyol, einem Polysaccharid, einen Polyalkylenglykol, Aminosäuren oder Mischungen davon, aufweist.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welcher weiters eine den Wassergehalt stabilisierende Substanz, vorzugsweise wie Polysaccharide oder Polyole, aufweist.
- Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 8, welcher weiters eine pharmakologisch aktive Substanz, wie ein Konservierungsmittel, ein antifibrinolytisches Mittel, ein Antibiotikum, wie ein antibakterielles oder antimykotisches Mittel, einen Wachstumsfaktor, ein Enzym oder einen Enzyminhibitor, aufweist.
- Wundauflage, welche einen Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und eine weitere Schicht, die vorzugsweise auch blutstillend ist und am Schwamm haftet, enthält.
- Wundauflage nach Anspruch 10, wobei die weitere Lage im Wesentlichen aus Collagen besteht.
- Wundauflage nach Anspruch 10, wobei die weitere Lage Fibrinogen, vorzugsweise in einer Mischung mit Collagen, enthält.
- Set zur Herstellung einer Wundauflage, welche a) einen Schwamm nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und b) Fibrinogen, vorzugsweise in lagerstabiler Form, und gegebenenfalls c) eine pharmakologisch aktive Substanz aufweist.
- Verfahren zur Herstellung eines Schwammes nach einem der Ansprüche 1 bis 9, durch Ansäuerung eines collagenen Rohmaterials zum Erhalt eines Collagen-Gels, Mischen des Gels mit Thrombin oder einem Vorläufer von Thrombin zum Erhalt einer homogenen Mischung und Trocknen, vorzugsweise durch Lyophilisieren oder Lufttrocknen, dieser Mischung auf einen Wassergehalt von mindestens 2%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 25%, insbesondere 10 bis 20%.
- Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Gel oder die Mischung durch Zugabe einer Alkali-Lösung, wie NaOH oder Ca(OH)2), neutralisiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Mischung lyophilisiert wird, um einen trockenen Schwamm zu erhalten, welcher dann angefeuchtet wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Mischung in Gegenwart einer Substanz, die den Wassergehalt zurückhält, lyophilisiert wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Mischung in einer definierten Form lyophilisiert wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei weitere Substanzen zur Mischung zugegeben werden, wie ein Thrombinstabilisator oder eine physiologisch aktive Substanz.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, wobei das collagene Rohmaterial, wie Collagenpulver, das Gel in einer festen Form und/oder der Schwamm durch Bestrahlung sterilisiert wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, wobei die weitere Schicht mit dem Schwamm durch sequentielles oder gleichzeitiges Gefrieren, durch Lyophilisieren, durch Vernetzen und Kleben verbunden wird.
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