CN110382011A - 溶剂沉积系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种止血装置，其包括生物材料基质和聚合物材料，所述止血装置通过以下制备：将所述聚合物材料与溶剂组合，将所述组合施加到所述生物材料，除去所述溶剂，并将所述聚合物材料的有效层保留到所述生物材料以增强所述止血装置在伤口处理中的性能。

Description

溶剂沉积系统和方法
背景技术
多年来使用止血垫来改善伤口愈合或止血。这些垫可以由生物材料如胶原、明胶或氧化纤维素以及其它充当生物胶或组织密封剂的物质制成。对于胶原垫，止血作用机制是基于血小板聚集和活化，在活化血小板表面上形成凝血酶和通过凝血酶对纤维蛋白原的催化作用形成止血纤维蛋白凝块。为了改善止血垫或片的止血作用，可以在垫中包括止血因子。例如，可包括纤维蛋白原和/或因子XIII。酶促作用于纤维蛋白原以形成纤维蛋白并且作用于因子XIII以形成活性因子XIIIa(其使纤维蛋白交联以获得稳定的纤维蛋白凝块)的凝血酶也可包括在垫中，或作为单独的组分。
美国专利No.8,703,170描述了用另外的聚合物涂覆或浸渍以改善性能的止血生物材料。这些生物材料包括具有三维结构的柔性胶原垫，当施用于伤口时，所述三维结构提供用于额外加强凝块的基质。垫可以用聚乙二醇(PEG)、NHS-PEG或另一种PEG衍生物涂覆或浸渍。垫的作用方式类似于现有技术中已知的或市场上可获得的垫，例如Hemopatch Healing Hemostat。
WO2004028404描述了一种组织密封剂，其由以干燥状态提供的合成胶原或明胶和亲电交联剂组成。在适当的pH下润湿该组合物后，发生两种组分之间的反应并形成具有密封性能的凝胶。这种密封剂基本上类似于双组分密封剂(由具有多个亲电基团的试剂和具有多个亲核基团的试剂组成)起作用，所述双组分密封剂在现有技术中是已知的或可在市场上获得，例如CosealTM。在一个实施方式中，将密封剂的两种组分(亲电交联剂和合成胶原/明胶)涂覆到生物材料上。
WO 97/37694公开了一种止血海绵，其基于胶原和均匀分布在其中的凝血活化剂或活化剂前体。该海绵以干燥形式提供，其可以是空气干燥的或冻干的。然而，其仍然含有至少2％的含水量。
在美国专利No.4,600,574中描述了一种基于胶原与纤维蛋白原和因子XIII组合的组织粘附剂。该材料以冻干形式提供以备用。通过用包含纤维蛋白原和因子XIII的溶液浸渍胶原质扁平材料并冻干所述材料，将纤维蛋白原和因子XIII与胶原组合。
美国专利No.5,614,587讨论了包含使用多官能活化的合成亲水聚合物交联的胶原的生物粘附性组合物，以及使用这种组合物实现第一表面与第二表面之间的粘附的方法，其中所述第一表面和第二表面中的至少一个可以是天然组织表面。
美国专利No.5,428,024、美国专利No.5,352,715和美国专利No.5,204,382中描述了已经机械破坏以改变其物理性质的含胶原的组合物。这些专利通常涉及纤维状和不溶性胶原。美国专利No.4,803,075中描述了可注射胶原组合物。美国专利No.5,516,532中描述了可注射的骨/软骨组合物。WO 96/39159中描述了基于胶原的递送基质，其包含尺寸范围为5μm至850μm的干燥颗粒，所述颗粒可以悬浮在水中并且具有特定的表面电荷密度。美国专利No.5,196,185中描述了一种粒度为1μm至50μm的胶原制剂，其可用作气溶胶喷雾以形成伤口敷料。描述胶原组合物的其它专利包括美国专利No.5,672,336和美国专利No.5,356,614。
发明内容
本文公开的包括海绵、贴片、垫、密封剂的示例性止血装置和这些装置的制造方法特别适用于止血和伤口愈合。所述止血装置和外科密封剂也可用于通过常规手术技术控制出血或其它体液或空气渗漏是无效或不实用的程序。
已经发现，用于伤口愈合的先前的纤维状生物材料垫，特别是胶原垫，在止血受损的条件下(例如在肝素化后)不能诱导止血。根据本发明的装置改善止血。此外，根据本发明的装置在施用于伤口时显示出对组织的强粘附性。在施用于伤口后，本发明的装置还显示出改善的肿胀行为，即低肿胀。
另一方面涉及制造这种海绵或装置的方法。
本发明包括根据本发明制造的止血装置。
在一个方面，本发明的实施方式包括止血垫。示例性垫可包括生物材料基质和一种具有反应性基团的亲水性聚合物组分。所述生物材料和聚合物组分可以彼此结合，以便保持聚合物组分的反应性。所述生物材料和聚合物组分可以结合，使得聚合物组分涂覆在所述生物材料基质的表面上，或者使得用聚合物材料浸渍所述基质，或两者。将聚合物材料与溶剂组合并可喷涂或印刷在生物材料的表面上。然后除去溶剂，留下涂覆有聚合物材料的生物材料。生物材料可包括胶原，明胶，纤维蛋白，多糖例如壳聚糖，合成的可生物降解的生物材料例如聚乳酸或聚乙醇酸，及其衍生物。亲水性聚合物可以是聚环氧烷聚合物，尤其优选是包含PEG的聚合物，例如多亲电性聚环氧烷聚合物，例如多亲电性PEG，例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯。在一些情况下，生物材料可以是胶原，并且聚合物组分可以是季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯。聚合物形式可以涂覆在胶原上。在一些情况下，生物材料是胶原，并且聚合物组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯，并且将聚合物形式浸渍到胶原中。
在一个实施方式中，生物材料涂覆有PEG或其衍生物。将PEG与具有低沸点的非反应性溶剂组合以溶解PEG，然后将溶剂和PEG组合以均匀或图案化的涂层喷涂或印刷在基质的表面上。然后除去溶剂，留下PEG层。在一个实施方式中，通过低压或低温蒸发除去溶剂。
在一个实施方式中，在装置的制造中不需要热处理。
所公开的止血装置和制造方法的额外特征和优点在以下详细说明中描述，并且将从以下详细说明中显而易见。
本领域技术人员将容易理解，以下公开的所有实施方式是特定实施方式的示例，但不一定限制本发明的总体构思。此外，所有示例性实施方式如果不是相互排斥的，则可以任何组合在所有发明方面和实施方式上理解。本发明包括本领域技术人员认识到的所有等同物或明显的改变或修改。
具体实施方式
使用以下缩写：
COH102 季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯
COH206 季戊四醇聚(乙二醇)醚四硫醇
EtOH 乙醇
PEG 聚乙二醇
PET 聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本发明的目的是一种止血装置，其包括生物材料和施加到所述生物材料的聚合物材料或组分。生物材料可以是纤维状生物材料。通过将聚合物材料与溶剂组合，将聚合物材料和溶剂施加到生物材料并除去溶剂，在生物材料上留下聚合物材料涂层来制备所述装置。
优选地，生物材料是胶原、蛋白质、生物聚合物或多糖。优选地，生物材料是选自胶原、明胶、纤维蛋白、氧化纤维素、多糖例如壳聚糖、及其衍生物的生物材料，更优选是胶原和壳聚糖，尤其优选是胶原。
所述装置是在施用于损伤部位时能够吸收体液的生物材料的多孔网络。此外，所述装置通常是柔性的并且适合施用于具有各种形状的不同组织和位置。
用于本发明的胶原可以来自任何适于形成凝胶的胶原，包括来自液体、糊状、纤维状或粉末状胶原材料的材料，其可以加工成多孔或纤维状基质。用于生产海绵的胶原凝胶的制备例如描述于EP 0891193(通过引用并入本文)，并且可包括酸化直至形成凝胶以及随后的pH中和。为了改善凝胶形成能力或溶解性，胶原可以(部分地)水解或改性，只要在干燥时形成稳定海绵的性质不会减弱即可。
与胶原膜的密度相比，根据本发明的胶原海绵优选具有较低的密度。优选地，密度为约5至约100mg/cm3，而膜的密度高于约650mg/cm3。根据本发明的尤其优选的胶原海绵是以名称销售的胶原海绵。
海绵基质的胶原或明胶优选是动物来源，优选牛或马来源。然而，在患者对异种蛋白质过敏的情况下，可以使用人类胶原。海绵的其它组分优选是人类来源，这使得海绵尤其适合施用于人类。
在一个实施方式中，形成海绵的多孔网络的纤维状生物相容性聚合物的基质材料占干燥多孔海绵的1-50％、1-10％，优选约3％(w/w％)。
在一个实施方式中，纤维状生物材料具有粘附到基质上的流体吸收颗粒状材料的颗粒。所述流体吸收颗粒状材料可包含亲水性聚合物组分，其可以是交联聚合物。
在一个优选的实施方式中，聚合物组分是单一的亲水性聚合物组分，其为交联剂，在下文中称为“所述材料”。亲水性聚合物组分可以是交联剂，尤其是聚环氧烷聚合物。包含PEG的聚合物是尤其优选的。所述材料的反应性基团优选为亲电基团。
根据本发明的亲水性聚合物交联剂的优选亲电基团是对蛋白质的氨基、羧基、硫醇基和羟基或其混合物具有反应性的基团。
优选的氨基特异性反应性基团在碳化二亚胺、异氰酸酯或THPP(β-[三(羟甲基)膦基]丙酸)存在下是NHS酯基、NBS酯基、亚氨酸酯基、醛基、羧基，尤其优选是季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(＝季戊四醇四[1-1'-氧代-5'-琥珀酰亚胺基戊酸-2-聚氧代乙二醇醚(＝NHS-PEG))，特别是具有MW 10,000的NHS-PEG。
优选的羧基特异性反应性基团在碳化二亚胺存在下是氨基。优选的硫醇基特异性反应性基团是马来酰亚胺或卤代乙酰基。优选的羟基特异性反应性基团是异氰酸酯基团。
亲水性交联剂上的反应性基团可以是相同的(同型官能)或不同的(异型官能)。亲水性聚合物组分可具有两个反应性基团(同型双官能或异型双官能)或更多(同型/异型三官能或更多)。
在特定实施方式中，所述材料是合成聚合物，优选包含PEG。所述聚合物可以是包含适于交联和粘附于组织的活性侧基的PEG衍生物。通过反应性基团，亲水性聚合物具有交联血液蛋白质以及组织表面蛋白质的能力。也可以与生物材料交联。
多亲电性聚环氧烷可包括两个或更多个琥珀酰亚胺基。多亲电性聚环氧烷可包括两个或更多个马来酰亚胺基。优选地，多亲电性聚环氧烷是聚乙二醇或其衍生物。在一个优选的实施方式中，聚合物组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚四琥珀酰亚胺基戊二酸酯(＝COH102，也为季戊四醇四[1-1'-氧代-5'-琥珀酰亚胺基戊酸-2-聚-氧代乙二醇]醚)。
在一个实施方式中，聚合物材料(在下文中称为“所述材料”)是两种预聚物的混合物，所述预聚物包含第一可交联组分和第二可交联组分，所述第二可交联组分在可启动反应的条件下与所述第一可交联组分交联，或者是与所述海绵结合的成形聚合物交联。
更优选地，所述第一可交联组分和/或第二可交联组分包含聚乙二醇(PEG)的衍生物，例如能够在给定条件下反应的衍生物。优选地，可交联组分之一能够与组织共价反应。
适合用作止血剂的海绵的这种材料例如公开于WO2008/016983(通过引用整体并入本文)并且以商标可商购获得。优选的材料本身介导辅助止血，并且可适于机械密封渗漏区域。这种材料例如是可生物再吸收的聚合物，特别是在暴露于体液时交联和固化的聚合物。在其它实施方式中，所述材料是可再吸收的和/或生物相容的，并且可以在少于6个月，少于3个月，少于1个月或少于2周的时间内由受试者、特别是人类受试者降解。
合适的聚合物材料可包括第一可交联组分、第二可交联组分，所述第二可交联组分在可启动反应的条件下与所述第一可交联组分交联，其中第一可交联组分和第二可交联组分交联以形成层。
第一可交联组分可包括多个亲核基团并且第二可交联组分可包括多个亲电基团。在与生物流体接触时，或在其它可启动反应的条件下，可交联的第一组分和第二组分交联以形成具有间隙的多孔基质。
在一些方面，所述材料的第一可交联组分包括具有m个亲核基团的多亲核性聚环氧烷，并且第二可交联组分包括多亲电性聚环氧烷。多亲核性聚环氧烷可包括两个或更多个亲核基团，例如NH2、-SH、-OH、-H、-PH2和/或-CO-NH-NH2。在一些情况下，多亲核性聚环氧烷包括两个或更多个伯氨基。在一些情况下，多亲核性聚环氧烷包括两个或更多个硫醇基。多亲核性聚环氧烷可以是聚乙二醇或其衍生物。在一些情况下，聚乙二醇包括两个或更多个亲核基团，其可包括伯氨基和/或硫醇基。多亲电性聚环氧烷可包括两个或更多个亲电基团，例如琥珀酰亚胺酯(-CO2N(COCH2)2)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、环氧化物(-CHOCH2)、异氰酸酯(-N＝C＝O)、乙烯基砜(-SO2CH＝CH2)、马来酰亚胺(-N(COCH)2)和/或吡啶基二硫化物(-S-S-(C5H4N))。多亲电性聚环氧烷可包括两个或更多个琥珀酰亚胺基。多亲电性聚环氧烷可包括两个或更多个马来酰亚胺基。在一些情况下，多亲电性聚环氧烷可以是聚乙二醇或其衍生物。
在某些实施方式中，第一可交联组分和/或第二可交联组分是合成聚合物，优选包含PEG。聚合物可以是包含适于交联和粘附于组织的活性侧基的PEG衍生物。优选地，粘附剂包含琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和/或硫醇基。在双聚合物架构中，一种聚合物可具有琥珀酰基或马来酰亚胺基，第二种聚合物可具有硫醇或氨基，其可连接至第一聚合物的基团。粘附剂的这些或额外基团可以促进粘附到组织上。粘附剂层可包含一种或多种交联组分。
聚合物材料，例如前述改性PEG材料，以0.5至50mg/cm2的生物材料、优选2至20mg/cm2的生物材料例如胶原的范围存在。
整个海绵是可生物降解的，适于体内生物分解，或是可生物再吸收的，即能够在体内再吸收。完全再吸收意味着没有显著的胞外片段残留。可生物降解的材料与不可生物降解的材料的不同之处在于，可生物降解的材料可以生物分解成可以从生物系统中除去和/或化学结合到生物系统中的单元。在一个优选的实施方式中，特定材料、基质材料或海绵整体可以在少于6个月，少于3个月，少于1个月，少于2周内被受试者、特别是人类受试者降解。
在一个实施方式中，海绵具有在所述海绵的至少一个表面上呈连续或不连续的层形式的增强所述海绵粘附到所施加组织上的材料。
本发明的装置优选具有小于2.5mm、更优选约1mm至约2.5mm的总厚度。
本发明的装置优选用于微创手术，例如用于腹腔镜应用。
所述装置可以被干燥，并且在干燥之后，海绵可具有至少0.5(以w/w百分比计)的含水量。在某些实施方式中，海绵可以冷冻干燥或空气干燥。
所述装置可以进一步包含凝血的活化剂或活化剂前体，包括纤维蛋白原、凝血酶或凝血酶前体，如例如US 5,714,370(通过引用并入本文)中所公开。凝血酶或凝血酶前体应理解为具有凝血酶活性以及当其分别与血液接触时或在施用于患者后诱导凝血酶活性的蛋白质。其活性表示为凝血酶活性(NIH单位)或发展相应的NIH单位的凝血酶等效活性。海绵中的活性可以是100-10,000，优选500-5,000。在下文中，凝血酶活性应理解为包括凝血酶活性或任何等效活性。具有凝血酶活性的蛋白质可选自α-凝血酶、中间凝血酶(meizothrombin)、凝血酶衍生物或重组凝血酶。合适的前体可能选自：凝血酶原，任选地与磷脂一起的因子Xa，因子IXa，活化凝血酶原复合物，FEIBA，内在或外在凝血的任何活化剂或活化剂前体，或其混合物。
根据本发明的止血装置可与其它生理学物质一起使用。例如，所述装置优选还包含药理活性物质，其中有抗纤维蛋白溶解剂，例如纤溶酶原激活物抑制剂或纤溶酶抑制剂或纤维蛋白溶解剂的失活剂。优选的抗纤维蛋白溶解剂选自抑肽酶或抑肽酶衍生物，α2-巨球蛋白，蛋白C或活化蛋白C的抑制剂或失活剂，与天然底物竞争性起作用的与纤溶酶结合的底物模拟物，和抑制纤维蛋白溶解活性的抗体。
作为另外的药理活性物质，抗生素如抗细菌剂或抗霉菌剂可以与根据本发明的装置一起使用，优选作为均匀分布在装置中的组分。其它生物活性物质如生长因子和/或止痛药也可存在于本发明的装置中。这种装置可用于例如伤口愈合。其它组合优选具有特定的酶或酶抑制剂，其可以调控即加速或抑制装置的再吸收。其中包括胶原酶、其增强剂或抑制剂。而且，合适的防腐剂可以与装置一起使用或者可以包含在装置中。
尽管一个实施方式涉及含有凝血活化剂或活化剂前体作为唯一活性组分的止血装置的用途，但是可能包含其它影响凝血速度、止血和密封质量如抗拉强度、内部(粘附)强度和耐久性的物质。
可使用增强或改善内在或外在凝血的促凝血剂，例如凝血因子或辅因子，因子XIII，组织因子，凝血酶原复合物，活化的凝血酶原复合物，或所述复合物的部分，凝血酶原酶复合物，磷脂和钙离子。在需要精确密封的外科手术的情况下，可能优选的是在将止血装置施用于患者之后并且在影响凝血之前延长作用时期。如果根据本发明的装置还包含适当量的凝血抑制剂，则将确保凝血反应的延长。优选抑制剂如抗凝血酶III，其任选地与肝素或任何其它丝氨酸蛋白酶抑制剂一起使用。
还优选使这些添加剂，特别是凝血酶或凝血酶前体均匀分布在所述材料中，以防止材料的局部不稳定性或高凝固性。即使具有特定的含水量，凝血酶活性也令人惊讶地稳定，这可能是由于在均匀混合物中凝血酶和胶原的紧密接触。然而，根据本发明，可以使用优选选自多元醇、多糖、聚亚烷基二醇、氨基酸或其混合物的凝血酶稳定剂。山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、单糖或二糖如葡萄糖或蔗糖或者能够稳定凝血酶活性的任何糖或磺化氨基酸的示例性应用是优选的。优选约6.0的pH。
在另一个实施方式中，本发明的装置中包含能够吸收液体的生物相容性的、可再吸收的水凝胶。
本发明还提供了一种伤口覆盖物，其包括根据本发明的装置。所述装置和所有额外层可以合适的尺寸提供在即用型伤口覆盖物中。所述装置和/或覆盖物可以是海绵垫或片，其优选具有至少3mm或至少5mm和/或至多20mm的厚度，这取决于适应症。当将相对厚的柔性海绵施用于伤口时，重要的是在形成纤维蛋白之前，血液和纤维蛋白原能够被吸收到整个海绵中，所述纤维蛋白可以用作进一步的伤口分泌物吸收的屏障。
本发明的另一方面涉及一种制造止血多孔装置的方法，所述方法包括：
a)提供包含生物材料基质的装置；
b)提供与非反应性溶剂组合的呈悬浮液、溶液或粉末形式的聚合物材料；
c)使a)和b)接触，以使得b)的材料存在于所述装置的至少一个表面上；
d)除去所述溶剂，在所述装置的至少一个表面上留下所述聚合物材料；并且任选地
e)干燥步骤d)中获得的所述装置。
干燥可包括冷冻干燥或空气干燥，并包括除去流体的挥发性组分。
溶剂和聚合物材料的组合可以通过滚压、喷涂、印刷、涂抹或经由膜粘附与生物材料接触。在一个实施方式中，使用气体辅助喷雾器或无气喷雾器。
如果聚合物材料以粉末形式施加，则可以使用最终的结晶步骤。如果聚合物材料以溶解形式施加，则可将聚合物材料直接喷涂在生物材料上。
聚合物材料可覆盖生物材料基质，范围为2-20mg/cm2。
在一个实施方式中，将气雾化的反应性PEG喷涂在胶原或另一种生物材料上，以便保持PEG的反应性。喷涂优选在一段短时期内进行。
溶剂可以是非反应性溶剂。优选地，溶剂可以是生物相容性溶剂。在一个实施方式中，溶剂是有机非质子溶剂，例如丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲亚砜等。溶剂也可以是醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇。如果使用质子溶剂，则在一个实施方式中，质子溶剂被酸化。可以使用溶剂的组合。
在一个优选的实施方式中，溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
在一个实施方式中，可通过使用高流量气体、光、热或真空除去溶剂。在一个实施方式中，可在真空室中除去溶剂。
在一个实施方式中，可以闪蒸出溶剂，留下聚合物材料。
制造止血装置的方法的某些步骤可以在惰性气氛中进行。在一个实施方式中，将装置灭菌并在惰性气氛中处理。在一个实施方式中，装置是在惰性气氛中的包装。在另一个实施方式中，整个制造过程在惰性气氛中进行。
本发明允许聚合物材料在光滑应用中在生物材料基质上均匀或图案化的颗粒溶解。施加聚合物材料的方法产生适当厚度的涂层，以增强止血装置对伤口表面的粘附。与止血装置的标准制造方法相比，它还减少了浪费。此外，本发明比标准方法更安全，因为在制造期间不需要热处理并且消除了装置上的热应激源的风险。
所述方法还允许聚合物材料有效渗透到生物材料中(例如，PEG渗透到胶原中)，以改善生物材料对组织的粘附。与其它方法相比，可以更有效地实现均匀涂层。与标准制造方法相比，所述方法还允许增强聚合物材料在生物材料基质中的渗透，同时使杂质最小化。所得装置基本上不含由热应激引起的降解物。
在另一方面，本发明提供了一种止血装置，其可通过上述根据本发明的方法获得。上述用于止血装置的所有实施方式也可以读取到该可获得的装置。
本发明还提供一种处理损伤的方法，其包括施用止血装置，所述止血装置包括可通过根据上述本发明方法获得的生物材料基质和聚合物材料。所述损伤可包括伤口、出血、受损组织和/或出血组织。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但不限于此。
实施例
实施例1：用两种反应性PEG的酸性溶液处理的胶原海绵
PEG浓度(COH102和COH206 1:1)为10mg/cm3、35mg/cm3、70mg/cm3和100mg/cm3的COH102和COH206的酸性水溶液(pH 3.0，HCl)与合适的溶剂如丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜组合制备。将含有溶剂的溶液喷涂在9×7cm的市售牛胶原海绵上。
闪蒸出溶剂，在胶原上留下呈组织化图案的反应性PEG涂层。
冻干后，干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进一步进行γ灭菌。
整个过程在惰性环境中进行。
实施例2：用两种反应性PEG的乙醇溶液处理的胶原海绵
将COH102和COH206溶解在完全干燥的乙醇中。将10mg/cm3、35mg/cm3、70mg/cm3和100mg/cm3的PEG浓度(COH102和COH2061:1)与合适的溶剂组合制备。将含有溶剂的溶液喷涂在9×7cm的市售牛胶原海绵上。
将胶原材料置于真空室中，除去溶剂。
干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进行γ灭菌。
实施例3：胶原/反应性PEG构建体的制备
将含有各种浓度(2.15mg/cm3、4.3mg/cm3和7.2mg/cm3)的牛皮胶原和PEG(COH102和COH206 1:1)浓度为7.2mg/cm3、14.3mg/cm3、28.6mg/cm3和57.3mg/cm3的22ml酸性水溶液(pH 3.0，HCl)与合适的溶剂组合制备。
闪蒸出溶剂，在胶原上留下呈组织化图案的反应性PEG涂层。
冻干后，干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进一步进行γ灭菌。
实施例4：双层胶原/反应性PEG构建体的制备
将如实施例3中所述的11ml和22ml的酸性胶原/PEG溶液(pH 3.0，HCl)装入PET托盘中并立即在-20℃冷冻。在冰相的顶部施加11ml或22ml的1％牛皮胶原溶液，pH 3.0(HCl)并且将所得的构建体冷冻干燥。
干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进行γ灭菌。
实施例5：用反应性PEG均匀涂覆胶原海绵
将COH102和COH206的1:1粉末混合物均匀地分布在市售胶原海绵的一个表面上或在如实施例1、2、3和4中所述的方法之一后制备的海绵上。将2mg/cm2、7mg/cm2、10mg/cm2、14mg/cm2和20mg/cm2的PEG量用于涂层。将PEG粉末混合物与溶剂组合并喷涂、涂抹或印刷在胶原上。闪蒸掉溶剂，留下均匀涂有PEG的胶原。然后将海绵冻干。
干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进行γ灭菌。
实施例6：用反应性PEG不连续涂覆胶原海绵
如实施例5中所述制备垫，区别在于在将PEG和溶剂溶液喷涂、印刷或涂抹在胶原上之前，将网格放置在胶原海绵的表面上，使得垫的表面部分地被屏蔽并且部分地未被PEG粉末覆盖。使用网眼尺寸为5mm和10mm的网格矩阵并在分布后除去。溶剂去除、粉末固定、包装和灭菌是如实施例5中所述的那些。
这些原型允许血液更好地渗透到胶原垫中，其中由于胶原的促凝活性而发生凝固。反应性PEG确保垫与伤口表面的粘附。
实施例7：用交联PEG制备胶原构建体
a)用市售的由双注射器和气体驱动喷头组成的喷涂器(Duplospray，Baxter)将反应性PEG COH102和COH206(1:1)与溶剂的组合喷涂在牛胶原海绵上。一个注射器含有pH3.0的COH102和COH206与溶剂的组合并且第二注射器含有缓冲液pH9.4。两种PEG组分的聚合在沉积后立即发生在胶原表面上。然后除去溶剂。海绵可以在真空室中干燥。
b)如实施例1中所述，用酸性PEG溶液处理胶原海绵。为了开始两种PEG组分和胶原基质之间的交联，用碱性缓冲系统处理湿海绵，然后可将其冻干。
实施例8：用反应性PEG连续涂覆壳聚糖/明胶海绵
将COH102和COH206的1:1粉末混合物和溶剂均匀地分布在市售的壳聚糖/明胶(Beese Medical)海绵的一个表面上。将14mg/cm2的PEG量用于涂层。将PEG-粉末混合物固定在海绵表面上并除去溶剂。然后将海绵冻干。
干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进行γ灭菌。
实施例9：用反应性PEG涂覆氧化纤维素织物
将COH102和COH206的1:1粉末混合物与溶剂的组合通过喷涂、印刷或涂抹分布在市售的氧化纤维素织物(Bioster)的一个表面上。将14mg/cm2的PEG量用于涂层。然后闪蒸出溶剂并将海绵冻干。
干燥的海绵可以与干燥剂一起包装在不渗透水蒸气的小袋中，并且可例如在25千戈瑞下进行γ灭菌。
实施例10：临床前应用
根据实施例制备的海绵在肝脏磨损模型中在肝素化猪(1.5倍ACT)中进行测试。使用旋转研磨机，在肝叶表面上形成直径为1.8em的圆形出血伤口。施加3×3cm的海绵并用一块浸有盐水缓冲液的纱布轻轻压在伤口上2分钟。去除纱布后，实现了良好的止血性能。
实施例11：横截面和纯度
对根据实施例制备的海绵取横截面。与其它固定聚合物材料的方法相比(例如与热处理相比)，横截面显示了聚合物材料在生物材料中更深的穿透深度。进行颗粒状物质和重金属测试，证实根据实施例制备的海绵具有很少的杂质。

Claims (20)

1.一种止血海绵，其包括生物材料基质和聚合物材料，其中所述聚合物材料均匀地涂覆所述生物材料的至少一个表面，并且其中所述装置基本上不含由热应激引起的降解物。
2.根据权利要求1所述的海绵，其中所述生物材料选自胶原、明胶、纤维蛋白、氧化纤维素、多糖、壳聚糖及其衍生物。
3.根据权利要求2所述的海绵，其中所述生物材料是胶原。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的海绵，其中所述聚合物材料是反应性聚乙二醇。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的海绵，其中所述聚合物材料是单一亲水性聚合物交联剂。
6.一种制造止血装置的方法，其包括
提供生物材料基质的多孔海绵；
提供呈悬浮液、溶液或粉末形式的聚合物材料；
将所述聚合物材料与溶剂组合；
使所述聚合物材料和所述溶剂的组合与所述生物材料基质的至少一个表面接触；
除去所述溶剂；以及
在所述生物材料基质上保留所述聚合物材料的涂层。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚合物材料是反应性聚乙二醇。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述溶剂是有机非质子溶剂。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述溶剂是酸化的质子溶剂。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中通过选自印刷、喷涂、涂抹、膜粘附及其组合的方法使所述聚合物材料和所述溶剂的组合与所述生物材料基质接触。
11.根据权利要求10所述的方法，其中使用气体辅助喷雾器将所述聚合物材料和所述溶剂的组合喷涂在所述生物材料基质上。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中保留在所述生物材料基质上的所述聚合物材料的涂层具有2-20mg/cm2的厚度。
13.一种止血装置，其包括生物材料基质和聚合物材料，其中通过以下步骤使所述聚合物材料与生物材料基质稳定结合：
将所述聚合物材料与溶剂组合；
将所述聚合物材料和所述溶剂施加到所述生物材料基质；以及
然后除去所述溶剂。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述聚合物材料是反应性聚乙二醇。
15.根据权利要求13或14所述的装置，其中所述溶剂是有机非质子溶剂。
16.根据权利要求13或14所述的装置，其中所述溶剂是酸化的质子溶剂。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的装置，其中通过选自印刷、喷涂、涂抹、膜粘附及其组合的方法施加所述聚合物材料和所述溶剂。
18.根据权利要求17所述的装置，其中使用气体辅助喷雾器将所述聚合物材料和所述溶剂喷涂在所述生物材料基质上。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料具有2-20mg/cm2的厚度。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的装置，其中所述装置基本上不含杂质。
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