DE3122926A1 - Gerinnungsmittel und gerinnungsmittel enthaltendes gebrauchsfertiges verbandszeug - Google Patents

Gerinnungsmittel und gerinnungsmittel enthaltendes gebrauchsfertiges verbandszeug

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft Koagulierungs- oder Gerinnungsmittel und sie betrifft insbesondere vorgefertigtes und verpacktes Verbandzeug oder verpackte absorbierende Kompressen, die mit einer Gerinnungsmittellösung gesättigt sind und diese Lösung beim Auflegen des Verbandzeugs oder der Kompresse auf eine Wunde, das Blut zuverlässig und wirksam zur Gerinnung bringt.
Vorbehandelte Bandagen, Kompressen oder Läppchen, mit denen aus Wunden, Schnitten, Kratzern und dergleichen austretendes Blut gestillt wird, sind bekannt. Bei den herkömmlichen Verfahren wird im allgemeinen eine Lösung aus einem Gerinnungsmittel mit oder ohne Zusatz eines keimtötenden oder antiseptischen Mittels hergestellt. Mit dieser Lösung wird eine Kenpresse oder ein Gaze-Streifen am Verbandzeug getränkt uci gesättigt. Die US-PS 2 579 367 beispielsweise beschreibt die Herstellung einer Bandage, bei der auf den zu behandelnden Bereich der Bandage zunächst eine eiweisshaltige Lösung z*äer Paste und anschliessend ein Protein-Gerinnungsmittel aufgebracht wird, das in eine halbdurchlässige, künstliche Kruste umgewandelt wird. Das hier vorgeschlagene Protein-Gerinrrarsgsmittel besteht aus ausgewählten Metallsalzen, beispielsweise wasserlösliche Salze von zweiwertigem Zink, Mangan und Kobalt, insbesondere Zinkacetat, Kobaltschwefel und Mangansulfat. Diese Zubereitung soll a\if Wundgaze oder Verbandmull aufgebracht werden. Nach dem Trocknen soll die Gaze oder der Verbandmull auf eine auf die Wunde aufgebrachte Schicht aus der Proteinpaste'aufgelegt werden, damit die Paste TOit dem Metall-
salz des Verbandes reagiert, um ein Metallcaseinat zu bilden. Andererseits wurde auch bereits vorgeschlagen, verschiedene Arten von Verbänden oder Kompressen zu verwenden, die mit einem Gerinnungsmittel behandelt waren, wie beispielsweise in den US-PSen 2 442 111; 3 731 583? 3 342 183; 3 317 376 und 3 328 259 beschrieben ist. Es wurde aber bisher kein wirksames Verfahren zur Herstellung einer Fertigpackung eines Gerinnungsmittels entwickelt, die bei richtiger Lagerung als gebrauchsfertiger Verband oder Kompresse verwendet und auf eine Wunde aufgebracht werden kann, um das Fibrinogen im Blut wirksam in ein Fibringerinnsal umzuwandeln.
Wie wichtig es aber ist, unmittelbar auf das Fibrinogen einzuwirken wird deutlich, wenn man den Mechanismus der Blutgerinnung betrachtet. Ganz allgemein gilt, dass der unveränderte Gerinnungsfaktor, bekannt als ein Proenzym, in ein aktives Enzym umgewandelt wird, das seinerseits in der Lage ist, tausende von Substratmolekülen in aktive Enzyme zu verwandeln. Dabei wird eine Kettenreaktion in Gang gesetzt, wobei die Aktivierung eines einzigen Proenzym-Moleküls zur Aktivierung des gesamten Gerinnungsmechanismus führen kann. Andererseits wirkt das fibrinolytische System im Körper dem Gerinnungsvorgang entgegen und hält ein Gleichgewicht zwischen Gerinnungsbildung und Gerinnungsauflösung. Beim fibrinolytischen System werden eine Reihe von Proenzymen, wenn sie aktiviert werden, in Enzyme verwandelt, die in der Lage sind, Blutgerinnsel aufzulösen. Ein solches lytisches Enzym wird als Plasmin bezeichnet. Es können jedoch mehrere Faktoren auftreten, um das Gleichgewicht zwischen Gerinnselbildung und Gerinnselauflösung durcheinander zu bringen. Es ist nicht beabsichtigt im Rahmen dieser Beschreibung jene Faktoren in Betracht zu ziehen, die die Kettenraktion oder die Reihenfolge bei der Gerinnung unterbrechen. Es ist aber wichtig,
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zu erkennen, dass es besonders erwünscht ist, die Gerinnungswirkung in einer unteren Stufe der Reihenfolge oder der Kettenreaktion in Gang zu setzen. Sie soll vorzugsweise unmittelbar an der Seite der Wunde auftreten, so dass die Reihenfolge des Gerinnungsvorgangs nicht durch andere störende Faktoren unterbrochen wird. Wenn dies erreicht wird, wird das Risiko auf ein Minimum verringert, nämlich, dass das Gerinnungsmittel in den Blutstrom eintritt. Es wird bewirkt, dass das Blut sehr schnell und oberflächig an der Seite der Wunde gerinnt.
Thrombin ist eine sterile Proteinsubstanz, die aus Prothrombin durch Einwirkung von Thrombokinase, gewöhnlich in Gegenwart von Calcium, hergestellt wird. In konzentrierter Form hat es eine starke Gerinnungswirkung auf das Blut, insbesondere beim Koagulieren von Fibrinogenplasma, das es in ein Fibringerinnsel verwandelt, üblicherweise ist Thrombin im Handel in Form eines Pulvers erhältlich, das mit geringen Mengen anderer Bestandteile gemischt ist, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycin und Benzethoniumchlorid, um etwas zur Konservierung beizutragen, wenn das Thrombin 'in Trocken- oder Pulverform gelagert wird. Thrombin wurde früher in Form einer Lösung unmittelbar auf Schnittwunden oder Verletzungen aufgetragen oder in Kombination mit anderen blutstillenden Mitteln verwendet, beispielsweise einem absorbierbaren Gelatine-Schwamm, der nach dem Verschliesscn eines chirurgischen Schnittes aufgelegt und dann allmählich während einer längeren Zeitspanne absorbiert wird. Es wurde aber keine zufriedenstellende Methode oder eine zufriedenstellende Thrombin-Zubereitung bekannt, die in Form einer Lösung verpackt, versiegelt und vor der Behandlung einer Wunde gelagert werden kann. In der US-PS 2 433 299 ist die Konservierung von Thrombin beschrieben, das in einer Zuckerlösung aufbewahrt und in
dieser Form zusammen mit einer Salzlösung auf ein blutendes Gewebe aufgebracht oder aufgesprüht werden kann. Diese Veröffentlichung zeigt aber vor allem die Probleme, die bei der Konservierung von Thrombin auftreten und ausserdem macht die Zuckerlösung das Thrombin nicht zu einer Gerinnungssubstanz, die gebrauchsfertig vorverpackt werden kann.
Eine wesentliche Schwierigkeit besteht darin·, ein Produkt zu schaffen, das sich für den Handel eignet. Es muss über eine entsprechende und ausreichende Zeitspanne lagerfähig sein, und zwar unter Temperaturbedingungen, denen ein vorverpacktes Gerinnungsmittel gegebenenfalls ausgesetzt werden kann.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein neues und verbessertes Blutgerinnungsmittel zu schaffen, das in Form einer gebrauchsfertigen Packung vorverpackt und gelagert und als Fertigpackung auf einen Wundschnitt oder eine Wunde, entweder äusserlich oder innerlich aufgebracht werden kann, wobei das als Lösung in einer Bandage, einer Kompresse oder einem anderen Verbandzeug enthaltene Thrombin seine Wirkung als Blutgerinnungsmittel beibehält und beim Aufbringen des Verbandzeugs auf die Wunde das Blut zum Gerinnen bringt, das Verbandzeug gleichzeitig ein Schutz gegen Fremdkörper ist, aber auch leicht von der Haut wieder gelöst werden kann, ohne die Wunde wieder aufzureissen. Dabei soll die Thrombinlösung in der Fertigpackung während der Lagerung aktiv bleiben und das Thrombin seine Wirkung nicht verlieren.
Das fertig verpackte Gerinnungsmittel ist so zusammengesetzt, dass es sowohl für eine schnelle auch auch für eine wirksame Blutgerinnung verwendet werden kann. Verbandzeug, wie Bandagen, absorbierende Kompressen und dergleichen, das mit der erfindungsgemässen "Lösung des Gerinnungsmittels imprägniert ist, eignet sich besonders da, wo Blut an der Körperoberfläche,
beispielsweise auf einer Wunde oder einem' Wundschnitt, zum Gerinnen gebracht werden soll. Die erfindungsgemässe Zubereitung besteht aus einer geringen aber wirksamen Menge Thrombin gelöst in einer Salzlösung, der Konservierungsmittel zugegeben wird oder wurde.
Das wichtigste Konservierungsmittel ist ein geradkettiger, 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender, vollständig hydroxylierter mehrwertiger Alkohol, wie Glycerin, Mannit und Sorbit. Zweckmässig wird mindestens eine schwefelfreie ätherische Aminosäure als zusätzliches Konservierungsmittel und wahlweise ein Polyethylenglykol, vorzugsweise mit einem Molekularge-^ wicht im Bereich von 2500 bis 6000, zugegeben.
Der Natriumchloridgehalt der Gerinnungsmittellösung ist annähernd isotonisch und verhindert das Reissen roter Blutkör- · persehen, wenn die Lösung auf die Wunde gebracht wird.
Eine Bandage oder ein Verbandmull wird mit der Lösung gesättigt und diqht verschlossen bzw. versiegelt. Dabei kann dieses Verbandzeug in ein verschweisstes Behältnis oder eine • verschweissbare Packung eingelegt, dann versiegelt und vorzugsweise bei tieferer Temperatur, beispielsweise 2° bis 8° C, unter Kühlbedingungen gelagert werden, um eine maximale Lagerzeit sicherzustellen. Die Bandage, die Wundgaze, der Verbandmull oder jedes andere Verbandzeug kann aus dem Behältnis oder der Packung entnommen und direkt auf die Wunde oder den Wundschnitt aufgelegt werden, ohne dass irgendeine besondere Zurichtung oder Aktivierung des Gerinnungsmittels erforderlich wäre.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform wird Thrombin in einer Salzlösung zusammen mit Lysin/ Glycerin
und Polyethylenglykol gelöst. Eine gebrauchsfertige Bandage wird mit dem so hergestellten Gemisch getränkt und gesättigt, versiegelt und für späteren Gebrauch gelagert. Bei dieser Ausführungsform sind Lagerzeit und Wirksamkeit des Thrombin wesentlich erhöht, und zwar durch die kombinierte Konservierungswirkung von Glycerin, Polyethylenglykol und Lysin.
Bei einer anderen Ausführungsform wird Thrombin mit Lysin und Glycerin kombiniert und mit einer Salzlösung sorgfältig gemischt.
Diese Lösung wird unmittelbar nach der Herstellung auf eine Bandage, eine Wundgaze oder einen Verbandmull aufgebracht und dieses Verbandzeug mit der Lösung gesättigt. Das so vorgefertigte, gebrauchsfertige Verbandzeug wird in eine Hülle oder ein anderes versiegelbares Behältnis eingebracht, in diesem dicht eingeschlossen und kühl gelagert, um das Verdampfen der Lösung zu verhindern oder weitgehend zu verringern und das Thrombin in seinem wirksamen Zustand zu erhalten.
Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher'erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer vorgefertigten
Bandage in einer versiegelbaren Hülle;
Fig. 2 einen Ablaufplan der Verfahrensstufen bei der Herstellung einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen vorgefertigten und gebrauchsfertig . verpackten erfindungsgemässen Gerinnungsmittels;
und
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die einen Vergleich der Stabilität und Gerinnungszeit der erfindungsgemäss hergestellten Gerinnungslösungen veranschaulicht.
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Die erfindungsgemässe Gerinnungslösung bestehe aus 50 bis 2000 Einheiten/pro ml, vorzugsweise von 10 bis 1000 Einheiten Thrombin/ml, Gerinnungslösung und geringen Mengen einer schwefelfreien ätherischen Aminosäure, einer Polyhydroxy-Verbindung und gegebenenfalls Polyethylenglykol.
Die Salzlösung des Gerinnungsmittels kann eine Endkonzentration von 0,50 bis 0,95 Gew.-% Natriumchlorid enthalten.
Wie bereits erwähnt ist die verdünnte Salzlösung des Gerinnungsmittels in der Salzkonzentration isotonisch oder nahezu isotonisch, um unnötiges Zerstören roter Blutkörperchen an der Wundstelle zu vermeiden.
Die Aminosäure kann in fester Form in 0,01 bis 0,25 molarer Konzentration zugegeben werden. So kann beispielsweise L-Lysin in einer Menge von 0,05 molar, oder 0,91325 g/100 ml Gerinnungslösung verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Gerinnungsmittel eignet sich aber auch zur Anwendung im Körperinneren eines Patienten, so beispielsweise einer blutenden Wunde im Mund. Bandagen oder Kompressen, die mit der Gerinnungslösung imprägniert sind, können zum Stillen des Blutes nach einer Zahnextraktion oder anderen chirurgischen Eingriffen im Mund verwendet werden. Bei einer solchen Behandlung besteht die Möglichkeit, dass eine geringe Menge der Gerinnungslösung aus dem Verband geschluckt wird. Daher ist es erforderlich, dass Konservierungsmittel verwendet werden, die im allgemeinen für Lebensmittel als unbedenklich gelten. Dazu gehört auch die Verwendung von nur ätherischen Aminosäuren^ die keine Schwefelbestandteile? aufweisen. Wie bereits erwähnt, wird die Aminosäure zu der Lösung in 0,01 bis 0,25 ,molaren Konzentrationen zugegeben.-
Eine begrenzte Zahl von benetzenden Polyhydroxyverbindungen sind für die erfindungsgemässe Gerinnungsmittel-Zubereitung vorgesehen, nämlich die geradkettigen C3-C,- vollständig hydroxylierten mehrwertigen Alkohole, vorzugsweise Glycerin, und die Zuckeralkohole mit 6 Kohlenstoffatomen. Mannit, Sorbit und deren Gemische gehören zu den bevorzugten mehrwertigen Alkoholen. Der Gehalt an solchen Alkoholen beträgt 10 bis 50 Gew.-% der Gerinnungslösung. Glycerin,- der bevorzugte mehrwertige Alkohol, scheint dem Verbandzeug Eigenschaften zu verleihen, die ein Haften am geronnenen Blut verhindern, so dass der Verband leichter von der verkrusteten Wunde gelöst und entfernt werden kann. Glycerin wird in einer Konzentration von 10 bis 50 Volum-%, vorzugsweise etwa 30 v/v der Gerinnungslösung verwendet.
Die Zugabe von Polyethylenglykol ist nicht zwingend,ist jedoch zweckmässig. Es wird in einer Menge von 0,01 bis 4 Gew.-% der Gerinnungslösung verwendet. Bevorzugt wird ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 2500 bis 6000.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform einer Gerinnungslösung werden Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 6000 in einer Menge von 0,2 % oder 0,2 g/100 ml, bezogen auf die Gerinnungslösung, zu der Salzlösung zusammen mit Lysin 0,05 molar und 6500 Internationale Einheiten Thrombin pro 100 ml Gerinnungsmittel zugegeben. Glycerin wird in einer Menge von etwa 30 Volumteilen der Lösung zugefügt. Bei einer solchen Lösung wirken Lysin, Glycerin und Polyethylenglykol - jedes für sich - als Protein-Konservierungsmittel und es wurde gefunden, dass ihre kombinierte Verwendung in einem Verbandmull oder einem anderen absorbierenden Material eine wesentlich bessere konservierende Wirkung auf die Wirksamkeit des Thrombin ausüben.
Thrombin in einer Salzlösung ist über längere Zeiträume stabil, wenn die Lösung bei Temperaturen von 2° bis 8° C aufbewahrt wird. Vom praktischen Standpunkt aus gesehen ist es aber sehr schwierig, die Möglichkeit auszuschliessen, oder zu verhindern, dass eine vorgefertigte Thrömbinlösung Zimmertemperaturen oder gar höheren Temperaturen ausgesetzt wird. Es ist beispielsweise unvermeidlich, dass die Gerinnungslösung, wenn sie vom Hersteller versandt wird, gegebenenfalls über einen Feiertag oder ein Wochenende in einem ungekühlten Transportwagen oder auf einer Verladerampe stundenlang in der Sonne liegt. Wenn durch Wärmeeinwirkung entaktiviertes Thrombin vor der Verwendung nicht festgestellt oder erkannt wird/ wird das Versagen des Mittels dem Hersteller angelastet. Es ist daher das Bestreben der Erfindung, Thrombinlösungen zu schaffen, die gegenüber Wärmebedingungen, die während des Transports auftreten können, widerstandsfähig sind und nicht unwirksam werden. Mit anderen Worten, die erfindungsgemässen Zubereitungen der Gerinnungsmittel sollen über längere Zeiträume, d.h. Monate, bei Zimmertemperatur stabil und aktiv bleiben.
Versuche haben gezeigt, dass das wesentliche Stabilisierungsoder Konservierungsmittel das Benetzungsmittel aus mehrwertigem Alkohol ist. Die Aminosäure stabilisiert das Thrombin in einem geringen, aber summierenden Ausmass. Ob das Polyethylenglykol zu der thermischen Stabilität etwas beiträgt, ist nicht sicher, aber dennoch wird die Zugabe dieses mehrwertigen Alkohols als erwünscht und zweckmässig angesehen.
Auf jeden Fall wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, insbesondere deren bevorzugte Ausführungsformen, eine Lebensdauer von mehr als 100 Tagen bei 37° C hatten.
Bei 37° C werden die Thrombin-Salzlösungen innerhalb weniger Tage unwirksam. Die erfindungsgemässen Lösungen dagegen sind (thermisch) ausreichend stabil, um in Fertigpakkungen', wie absorbferende Kompressen, Verbandmull, Bandagen und dergleichen Verbandzeug, von der Herstellungsstätte bis zu den üblichen Verkaufskanälen verteilt zu werden.
Zur Herstellung der Gerinnungsmittel-Zubereitung wird das Natriumchlorid bei Zimmertemperatur in sterilem Wasser (entionisiert und destilliert) in der gewünschten Konzentration gelöst.
•10 Dann wird etwas von der Salzlösung zum Vorlösen des Thrombin verwendet, das üblicherweise in Pulverform vorliegt. Mehr von der Salzlösung und alle der verwendeten mehrwertigen Alkohole werden dann gemischt und in diese Mischung wird die Thrombinlösung eingemischt. Dann wird die gesamte (pulverförmige) Aminosäure, beispielsweise Lysin, und - falls verwendet - das gesamte (feste) Polyethylenglykol in einer Einwage auf der (endgültigen) Volumenbasis so lange zugegeben und gemischt, bis alle Bestandteile gelöst sind. Anschließend wird mit Salzlösung auf das Endvolumen der Gerinnungsmittel-Zubereitung aufgefüllt.
Danach wird die Lösung auf eine Bandage 10 (Fig. 1) aufgebracht und mit der Lösung sorgfältig gesättigt. Die Bandage kann beispielsweise aus einer Lage oder mehreren Lagen Gaze-Streifen 12 bestehen, die in eine poröse Kunststoff-Folie 13 in herkömmlicher Weise eingelegt sind. Die Bandage, Kompresse oder der Verbandmull wird dann in einer Papierhülle versiegelt, die ein Folienfutter 15 und eine Innenbeschichtung 16 aus einem Polyethylenfilm aufweist. Die innere Polyethylen-Beschichtung 16 ist an ihren gegeneinander gerichteten Randkanten 17 versiegelt, derart, dass das in der Hülle eingeschlossene Veifbandzeug fest abgedichtet ist. Eine so
verpackte Bandage wird bei kühler Temperatur, vorzugsweise 2° bis 8° C gelagert.
Die Verfahrensstufen zur Herstellung der Lösung sind in Fig. 2 veranschaulicht.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die anhand von Kurven die Wirksamkeit der Lösung bei der Blutgerinnung zeigt und zwar aufgrund von Stabilitätstests der Gerinnungslösungen, in denen Thrombin erfindungsgemäss mit verschiedenen Konservierungsmitteln kombiniert ist. Die durchgeführten Versuche zeigen die oben beschriebenen Mengenverhältnisse, d.h. Thrombin in Mengen von 50 b.is 2000 Einheiten pro ml Lösung und der mehrwertige Alkohol in Mengen von 50 Gew.-Teilen, bezogen auf die Gerinnungslösung. Eine Menge von beispielsweise mehr als 50 Teilen Glycerin in der Gerinnungslösung neigt zu extrem hoher Viskosität oder Dickflüssigkeit und scheint die Kontaktwirkung zu verzögern. Das heisst, das Thrombin als Gerinnungsmittel ist dem Fibrinogen weniger zugänglich. Bei weniger als 10 Teilen Glycerin in der Lösung geht dessen konservierende Wirkung verloren oder wird merklich verringert.
Es ist bereits erwähnt worden, dass die Aminosäure in einer Menge von 0,01 molar bis 0,25 molar verwendet wird. Bevorzugt werden Lysin, Glycin und Isoleucin. Das Polyethylen ist in der Gerinnungslösung in einer Menge von 0,01 bis 4,0 Gew.-% vorhanden.
Die·Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele anhand.
unterschiedlicher Zusammensetzung der Gerinnungslösung näher erläutert. Die relativen Mengenanteile sind entweder in Prozenten der Konzentration oder Volumengewicht angegeben.
Die Ergebnisse der Versuche, die mit den Gerinnungsmitteln aus den Beispielen 1 bis 6 erhalten wurden, sind' in Fig. 3 aufgezeichnet. Die Mengenanteile.und Versuchsbedingungen für diese Beispiele 1 bis 6 wurden so gewählt, dass nahezu ideale
Ergebnisse erzielt werden, die als Beweis für die erfindungsgemäss erreichbaren Ergebnisse dienen. Bevorzugte Zubereitungen sind in Beispiel 8 beschrieben.
Beispiel 1
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
Bestandteile pro 100 ml
Thrombin 1500 Einheiten
Lysin 0,1 molar
Polyethylenglykol 0
Glycerin 30 Volumteile
Salzlösung 0,95 % NaCl-Konzentration
(Restmenge)
Die Bestandteile wurden sorgfältig miteinander gemischt, in eine Ampulle gegeben und in dieser bei einer Temperatur von 40° C gelagert, um die Stabilität durch einen beschleunigten Stabilitätstest zu ermitteln. Aus der Kurve in Fig. 3 ist das Ergebnis der beschleunigten Stabilitätstests nach 60 Tagen Lagerzeit bei 40° C ersichtlich. Das Thrombin in der Lösung blieb stabil und behielt die Fähigkeit, Blut innerhalb weniger als 10 Sek. zur Gerinnung zu bringen. Der beschleunigte Test entspricht einer Lagerzeit von acht (8) Monaten bei Zimmertemperatur oder zwölf (12) Monaten bei 4° C. Die Ergebnisse der beschleunigten Stabilitätstests für die Gerinnungslösungen aus den Beispielen 1 bis 5 sind in Fig. 3 veranschaulicht.
Beispiel 2
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
Thrombin
Lysin
Glycerin
Polyethylenglykol
Salzlösung
pro 100 ml 1500 Einheiten 0,05 molar 30 VoL-Teile
0,95 % NaCl Konzentration (Restmenge)
Die Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und eine absorbierende Kompresse wurde mit der Lösung gesättigt. Die-Kompresse wurde, wie beschrieben, gebrauchsfertig verpackt und versiegelt. Es scheint, dass bei Fehlen von Polyethylenglykol geringere Mengen Lysin die Stabilität und Gerinnungswirkung der Lösung herabsetzen.
Beispiel 3
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Bestandteile
Thrombin
Lysin
Polyethylenglykol
Glycerin
Salzlösung
pro 100 ml 1500 Einheiten
(6000 mw.) 0,2 g 30 Vol.-Teile 0,95 % NaCl Konzentration (Restmenge)
Die Bestandteile wurden, wie beschrieben, sorgfältig gemischt und mit der Lösung eine absorbierende Kompresse imprägniert und gesättigt. Das so vorbereitete Verbandzeug wurde gebrauchsfertig' verpackt und versiegelt. Ohne Lysin war die Gerinnungszeit wesentlich verlängert, wodurch eine erhebliche Minderung der Stabilität angezeigt wurde.
Beispiel 4
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile pro 100 ml
Thrombin 1500 Einheiten
Lysin 0,1 molar
Glycerin 30 Vol.-Teile
Polyethylenglykol 0,2g
Salzlösung 0,95 % NaCl Konzentration
(Restmenge)
Die Bestandteile wurden sorgfältig gemischt, mit der hergestellten Lösung wurde eine absorbierende Kompresse gesättigt und danach gebrauchsfertig verpackt und versiegelt. Durch die Anwesenheit von Lysin und Polyethylenglykol wurde die Stabilität verbessert und die Lagerzeit erheblich verlängert.
Beispiel 5
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
Bestandteile pro 100 ml
Thrombin 1500 Einheiten
Lysin 0,5 molar
Glycerin 30 Vol.-Teile
Polyethylenglykol 0,2 pro ml
Salzlösung 0,9 % NaCl Konzentration
(Restmenge)
Die Bestandteile wurden in üblicher Weise sorgfältig miteinander gemischt und mit der hergestellten Lösung wurde eine absorbierende Kompresse gesättigt und anschliessend gebrauchsfertig verpackt und versiegelt. Trotz der Verringerung des Lysinanteils war die Stabilität der Lösung ausgezeichnet, wie der beschleunigte Stabilitätstest zeigte.
Beispiel 6
Es wurde eine Gerinnungslösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile pro 100 ml
Thrombin 1500 Einheiten
Lysin 0,05 molar
Glycerin 0
Polyethylenglykol 0,2 g pro ml
Salzlösung 0,90 % NaCl. Konzentration
. (Restmenge)
Die Ergebnisse des beschleunigten Alterungstests waren im wesentlichen die gleichen wie bei der Gerinnungslösung in Beispiel 3, dargestellt in der Kurve III der Fig. 3.
Beispiel 7
Eine gebrauchsfertige Bandage gemäss Fig.1 wurde in eine Gerinnungslösung aus Beispiel 5 getaucht, bis die Bandage vollständig getränkt und'gesättigt war. Als Beispiel ist eine Bandage aus einer TeIfa-Kompresse von einer Grosse 5,08 cm χ 7,62 cm χ 0,1 cm verwendet worden. Die Kompresse enthielt folgende Bestandteile:
Thrombin - ^ als 25,83 Einheiten/cm3
Polyethylenglykol - * als 516 mikrogramm/cm3 Glycerin - * als 77 mikroliter/cm3
Lysin - z als 2,36 mg/cm3
(Monohydrochlorid)
Die genannten Konzentrationen pro cm3 basieren auf der gleichmassigen Verteilung in der Telfa-Kompresse.
Beispiel 8
Die folgende bevorzugte erfindungsgemässe Zubereitung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und es wurden damit Bandagen und dergleichen Verbandzeug wie in Beispiel 7 imprägniert. Bestandteile Mengenanteile
Wasser 70 Vol.-Teile
Glycerin 30 Vol.-Teile
L-Lysin 0,913 g/100 ml und Lösung (0,05M)
(Monohydrochlorid)
Natriumchlorid 0,9 g/100 ml Lösung
Polyethylenglykol 0,2 % g/100 ml Lösung
6000 MG
Rinder-Thrombin 6500 Int. Einheiten/100 ml
(Parke-Davis) Lösung.
Ein bevorzugter Thrombin-Bereich zum Imprägnieren von Kompressen , wie Telfa-Kompressen, ist 100 bis 125 Int. Einheiten pro Kompresse.
Beispiel 9
Es wurden eine Reihe von Untersuchungen bei 2° bis 8° C und bei 37° C durchgeführt, wobei die Zubereitungen aus Beispiel 8 verwendet wurden, wenn nichts anderes gesagt ist.' Dabei wurden verschiedentlich Mannit und Sorbit anstelle von Glycerin sowie Isoleucin und Glycin anstelle von L-Lysin verwendet und Polyethylenglykol und Aminosäure weggelassen.
Die Kontrollversuchsreihen, dh. Thrombin in Salzlösung, wurden bei 37° C innerhalb etwa eines Tages entaktiviert, aber bei 2° bis 8° C wurde nach 75 Tagen noch kein wesentlicher Verlust der Wirksamkeit festgestellt, wobei die Gerinnungszeit von Thrombin geraessen wurde. Alle Untersuchungen mit den Lösungen, die bei 2° bis 8° C durchgeführt wurden, bestätigten die Stabilität von Thrombin in Lösung bei tiefen Temperaturen.
Salzlösungen, Thrombin mit 0,05 M Glycin oder Isoleucin, aber ohne Polyethylenglykol (PEG) oder Benetzungsmittel, untersucht bei 37° C, zeigten eine gewisse Erhöhung der Stabilität. Sie waren alle etwa 10 Tage stabil, ohne Verlust ' der Wirksamkeit. Danach sank aber die Wirksamkeit sehr schnell und alle. Lösungen waren innerhalb von 40 Tagen vollkommen wirkungslos. Bei diesen Kontrollversuchen waren Isoleucin und Glycin etwas besser als das L-Lysin.
Thrombin-Salzlösungen (ohne PEG und ohne Aminosäure) mit 15 % Mannit, oder 30 % Glycerin, oder 30 % Sorbit zeigten eine anhaltende Thrombin-Wirksamkeit, wobei diese 40 Tage (Sorbit) und bei einigen Versuchen 75 Tage (Glycerin und Mannit) anhielt. Vergleichslösungen mit 0,2 % PEG und 0,05 M Lysin zeigten ebenfalls eine Stabilität für mindestens 40 Tage, beide bei Zimmertemperatur und bei 37°C.
Salzlösungen, die Thrombin, 0,2 %PEG, 30 % Glycerin und entweder 0,05 M L-Lysin oder Isoleucin oder Glycin enthielten, zeigten noch nach einer Lagerzeit von mindestens 120 Tagen, bei Zimmertemperatur und 3 7° C Gerinnungswirkung.
Das in den Beispielen verwendete Thrombin war eine Proteinsubstanz von Rindern. Das handelsübliche Präparat enthielt für 10 000 Einheiten Thrombin etwa 180 bis 200 mg Thrombin-Pulver; 17,4 ml Natriumchlorid; 15,6 ml Calciumchlorid; 19 ml Glycin und 0,2 ml Benzethoniumchlorid.
Nach der Fertigstellung der Verpackung, einschließlich Versiegelung, können die gesättigten Kompressen, Bandagen und dergleichen Verbandzeug bei normalen Temperaturen versandt werden. Es ist jedoch ratsam, sie unter kühlen Bedingungen
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zu lagern, um die Lebensdauer der Lösung zu verlängern, insbesondere die Wirksamkeit des Thrombin so lange wie möglich zu erhalten. In jedem Fall kann die Wirkung der Gerinnungslösung bestimmt werden, wenn die Packung geöffnet wird. Wenn die Lösung getrocknet ist, wirkt das Thrombin nicht zufriedenstellend, als Gerinnungsmittel.
Die graphische Darstellung in Fig. 3 zeigt die deutliche Verlängerung der Lebensdauer von Thrombin, wenn es entsprechend der Beispiele 1, 4 und 5 behandelt ist. Beschleunigte üntersuchungen bei 40° C zeigen, dass die obengenannten Zubereitungen dem Thrombin Stabilität verleihen, die vergleichbar ist einer Lebensdauer von mindestens 8 Monaten bei Zimmertemperatur {+ 22° C) oder von mindestens 12 Monaten bei kühlen Temperaturen (2° bis 8° C). Die beschleunigten Untersuchungen bei 40° C zeigen auch, dass die Stabilität des Thrombin-Moleküls summierend erhöht wird, wenn alle drei Bestandteile, nämlich Glycerin, Polyethylenglykol (PEG) und die schwefelfreie ätherische Aminosäure verwendet werden. Wenn das wahlweise zuzugebende PEG gelassen wird, sollte der" Aminosäuregehalt in der Zubereitung mindestens doppelt so gross sein wie in der bevorzugten Zusammensetzung (also statt 0,05 molar zu 0,1 molar), um eine entsprechende Stabilität des Thrombin . ohne Polyethylenglykol aufrechtzuerhalten.
Es wurde gefunden, dass die fertigverpackte Protein-Gerinnungslösung nicht nur ein hochwirksames Mittel ist, um aufgebracht auf eine Wunde, das Blut zum Gerinnen zu bringen, sondern dass damit auch zeitraubende und kostspielige Mischvorgänge und Zubereitungsarbeiten vermieden werden, die ansonsten erforderlich wären, um das Gerinnungsmittel für den sofortigen Gebrauch bereitzustellen. Andererseits ist die
Lebensdauer der erfxndungsgemässen Gerinnungslösungen ausreichend, um die Wirksamkeit des Mittels nach einer längeren Lagerzeit sicherzustellen. Aufgebracht auf eine Wunde ist das Thrombin auch dann wirksam, wenn es nur in geringen Mengen in einer verdünnten Lösung vorhanden ist, wenn der Patient einen normalen Fibrinogen-Kreislauf hat.

Claims (14)

  1. Patentanwälte
    Dipl.-Chem. I. SCHULZE β9οο Heidelberg ι
    E. GUTSCHER Telephon 06221/23269
    - fibs. Dipl.-Chem. I. Schulze. Dipl.-Irig. E. Gutscher, Patentanwfilte ~] UNSER ZEICHEN: 3821 GaisbergstraBa 3, 6900 Heidelberg 1 IHR ZEICHEN:
    Anmelder: Medical Devices, Inc. 7346 South Alton Way
    Englewood, Colorado
    Gerinnungsmittel und Gerinnungsmittel enthaltendes gebrauchsfertiges Verbandszeug
    PATENTANSPRÜCHE
    Gerinnungsmittel zur Verwendung als Verbandszeug für Wunden, gekennzeichnet durch 50 bis 2000 Einheiten Thrombin pro ml einer wässrigen Lösung, die Natriumchlorid in etwa isotonischen Mengen, und 10 bis 50 Gew.-% eines vollhydroxylierten, geradkettigen, 3 bis 6 Kohlenstoff-
    Europälsdier Patentvertreter - European Patent Attorney - Mandataire en Brevet« Europeans
    atome enthaltenden mehrwertigen Alkohol enthält.
  2. 2. Gerinnungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung eine schwefelfreie ätherische Aminosäure in molaren Mengen von 0,01 bis 0,25 enthält.
  3. 3. Gerinnungsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure Lysin ist.
  4. 4. Gerinnungsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung eine Kombination von Glycerin und Lysin enthält.
  5. 5. Gerinnungsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 0,1 bis 4,0 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 2500 bis 6000 enthält.
  6. 6. Gerinnungsmittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung Glycerin, Lysin und Polyethylenglykol enthält.
  7. 7. Gerinnungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 30 Vol-Teile Glycerin enthält.
  8. 8. Gebrauchsfertige, lagerfähige Packung eines Gerinnungsmittels gemäss einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 7,, in Form einer Bandage, Kompresse, oder eines anderen Verbandszeugs zum Aufbringen auf eine Wunde, dadurch gekennzeichnet, dass ein absorbierendes Material (12) mit einer Lösung aus Thrombin, etwa isotonischen Mengen Natriumchlorid sowie 10 bis 50 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols gesättigt und das getränkte Material in einer Hülle (14) hermetisch versiegelt ist.
  9. 9ο Packung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das . Thrombin in einer Menge von 25 bis 250 Einheiten/cm3, bezogen auf das getränkte Material vorhanden ist.
  10. 10. Packung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine schwefelfreie, ätherische Aminosäure in molaren Mengen von 0,01 bis 0,25 vorhanden ist.
  11. 11. Packung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das absorbierende Material mit einer Lösung getränkt ist, die Lysin enthält.
  12. 12. Packung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das absorbierende Material mit einer Lösung getränkt ist, die Glycerin und Lysin enthält.
  13. 13. Packung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das absorbierende Material mit einer Lösung getränkt ist, die 0,1 bis 4,0 Gew.~% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 2500 bis 6000 enthält. .
  14. 14. Packung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das absorbierende Material mit einer Lösung getränkt ist, die Glycerin, Lysin und Polyethylenglykol enthält.
    15= Packung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das absorbierende Material mit einer Lösung getränkt ist, die Glycerin in einer Menge von etwa 30 Vol.-Teilen, bezogen auf die Lösung, enthält.
    ο Packung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die
    gebrauchsfertige Bandage etwa 25,0 Einheiten Thrombin pro cm3 des absorbierenden Materials enthält.
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GB (1) GB2081090B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351561B2 (en) 2000-03-18 2008-04-01 Csl Behring Gmbh Thrombin preparations and process for their production

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605399A (en) * 1984-12-04 1986-08-12 Complex, Inc. Transdermal infusion device
US4696812A (en) * 1985-10-28 1987-09-29 Warner-Lambert Company Thrombin preparations
US4960413A (en) * 1985-11-09 1990-10-02 The Shirley Institute Wound dressing
US5180583A (en) * 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
ZA88227B (en) * 1987-01-28 1988-06-30 Warner-Lambert Company Thrombin preparations
US4965203A (en) * 1987-01-28 1990-10-23 Warner-Lambert Company Purified thrombin preparations
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5226912A (en) * 1987-08-26 1993-07-13 United States Surgical Corporation Combined surgical needle-braided suture device
US5037429A (en) * 1987-08-26 1991-08-06 United States Surgical Corporation Method for improving the storage stability of a polymeric braided suture susceptible to hydrolytic degradation and resulting article
US5222978A (en) 1987-08-26 1993-06-29 United States Surgical Corporation Packaged synthetic absorbable surgical elements
US5366081A (en) 1987-08-26 1994-11-22 United States Surgical Corporation Packaged synthetic absorbable surgical elements
US5306289A (en) * 1987-08-26 1994-04-26 United States Surgical Corporation Braided suture of improved characteristics
US5064653A (en) * 1988-03-29 1991-11-12 Ferris Mfg. Co. Hydrophilic foam compositions
US5065752A (en) * 1988-03-29 1991-11-19 Ferris Mfg. Co. Hydrophilic foam compositions
US5254301A (en) * 1988-03-29 1993-10-19 Ferris Mfg. Corp. Process for preparing a sheet of polymer-based foam
CA1330391C (en) * 1988-07-19 1994-06-28 Matthew E. Hermes Method for improving the storage stability of a polymeric article susceptible to hydrolic degradation and resulting article
DK223389D0 (da) * 1989-05-05 1989-05-05 Ferrosan As Saarsvamp
US5359831A (en) 1989-08-01 1994-11-01 United States Surgical Corporation Molded suture retainer
US5246104A (en) * 1989-08-01 1993-09-21 United States Surgical Corporation Molded suture retainer
IE73210B1 (en) * 1990-01-24 1997-05-07 Warner Lambert Co Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained
JPH0813750B2 (ja) * 1990-03-01 1996-02-14 持田製薬株式会社 経口用トロンビン製剤
US5595735A (en) * 1990-05-23 1997-01-21 Johnson & Johnson Medical, Inc. Hemostatic thrombin paste composition
US5178277A (en) * 1991-01-04 1993-01-12 United States Surgical Corporation Breather pouch for surgical suture packages
US5217772A (en) * 1991-01-04 1993-06-08 United States Surgical Corporation Breather pouch for surgical suture packages
US5220769A (en) * 1991-01-04 1993-06-22 United States Surgical Corporation Method for packaging surgical elements
US5383891A (en) * 1991-04-08 1995-01-24 Walker; Marshall D. Nose bleed kid
US5259835A (en) * 1991-08-29 1993-11-09 Tri-Point Medical L.P. Wound closure means and method using flowable adhesive
DK83092D0 (da) * 1992-06-24 1992-06-24 Unes As Fremgangsmaade til udvinding af thrombin
US5795780A (en) * 1993-06-23 1998-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Method of use of autologous thrombin blood fraction in a cell culture with keratinocytes
US5409471A (en) * 1993-07-06 1995-04-25 Vernay Laboratories, Inc. Method of lubricating a medical coupling site
DE69433939T2 (de) * 1993-11-03 2005-08-11 Clarion Pharmaceuticals, Inc., Madison Hämostatisches pflaster
US5411885A (en) * 1993-12-17 1995-05-02 New York Blood Center, Inc. Methods for tissue embedding and tissue culturing
DE19903693A1 (de) * 1998-04-24 1999-10-28 Centeon Pharma Gmbh Protease zur Aktivierung des Gerinnungsfaktors VII
WO2000062828A1 (en) 1996-04-30 2000-10-26 Medtronic, Inc. Autologous fibrin sealant and method for making the same
USD386609S (en) * 1996-05-06 1997-11-25 Green Vicki J Bladder control receptacle
EP0993311B1 (de) 1997-06-18 2012-11-14 Angiotech Pharmaceuticals (US), Inc. Thrombin und mikrofibrillares collagen enthaltene zusammensetzung sowie herstellungsmethoden und dessen gebrauch
US6168788B1 (en) * 1997-09-26 2001-01-02 Leon Wortham Fibrin glue without fibrinogen and biosealant compositions and methods
US6274090B1 (en) 1998-08-05 2001-08-14 Thermogenesis Corp. Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby
GB2340400A (en) * 1998-08-17 2000-02-23 William Foster Disposable styptic device
US6472162B1 (en) 1999-06-04 2002-10-29 Thermogenesis Corp. Method for preparing thrombin for use in a biological glue
US20030228288A1 (en) 1999-10-15 2003-12-11 Scarborough Nelson L. Volume maintaining osteoinductive/osteoconductive compositions
US6187347B1 (en) 2000-02-09 2001-02-13 Ecosafe, Llc. Composition for arresting the flow of blood and method
EP1665991B1 (de) 2000-06-05 2017-12-13 Boston Scientific Limited Vorrichtungen zur Behandlung von Harninkontinenz
US9387094B2 (en) 2000-07-19 2016-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and method of making same
US6447799B1 (en) * 2000-07-24 2002-09-10 Joseph M. Ullman Thromboplastic system
US7323193B2 (en) 2001-12-14 2008-01-29 Osteotech, Inc. Method of making demineralized bone particles
US8915927B2 (en) 2001-03-09 2014-12-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems, methods and devices relating to delivery of medical implants
US9149261B2 (en) 2001-03-09 2015-10-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems, methods and devices relating to delivery of medical implants
CA2440153C (en) * 2001-03-09 2011-09-20 Scimed Life Systems, Inc. System for implanting an implant and method thereof
US8033983B2 (en) 2001-03-09 2011-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant
US8162816B2 (en) 2001-03-09 2012-04-24 Boston Scientific Scimed, Inc. System for implanting an implant and method thereof
US7364541B2 (en) 2001-03-09 2008-04-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems, methods and devices relating to delivery of medical implants
US7163691B2 (en) 2001-10-12 2007-01-16 Osteotech, Inc. Bone graft
US7745192B2 (en) * 2002-04-03 2010-06-29 Venomics Pty Limited Prothrombin activating protein
CA2495666C (en) 2002-08-14 2014-05-27 Michael S. H. Chu Systems, methods and devices relating to delivery of medical implants
AU2003259834A1 (en) 2002-12-17 2004-07-29 Boston Scientific Limited Spacer for sling delivery system
US20040243044A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Penegor Stephen A. Hemostatic wound dressing
KR20060031808A (ko) 2003-06-11 2006-04-13 오스테오테크, 인코포레이티드 뼈 임플란트 및 그의 제조 방법
US20050089551A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Recupero Elizabeth A. Clotting agent-containing window dressing
ES2395466T3 (es) * 2004-06-22 2013-02-12 Zymogenetics, Inc. Composiciones de trombina
CA2594733A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Osteotech, Inc. Expandable osteoimplant
US20060270015A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Dan Pawlak Thrombin purification
WO2007056671A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Osteotech, Inc. Hemostatic bone graft
WO2008033544A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Lee Kevin R Hemostatic bandage kit and method of use
GB2447012B (en) * 2007-02-21 2011-03-16 Pharmacure Health Care Ab Composition for combating epistaxis
CA2742047A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for promoting bone formation
US20150238648A1 (en) * 2014-02-26 2015-08-27 Monif M. Matouk Silver-copper-zinc oxide wound care system
US10045885B2 (en) 2015-09-24 2018-08-14 Medline Industries, Inc. Wound dressing materials and methods of making thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433299A (en) * 1944-01-22 1947-12-23 Parke Davis & Co Blood coagulant and method of preserving same
GB704517A (en) * 1951-08-07 1954-02-24 Schering Ag Improvements relating to media for stopping the flow of blood
DE916461C (de) * 1951-12-08 1954-08-12 Angela Ziegelmayer Geb Gerdes Verfahren zur Herstellung blutstillender Mittel

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2442111A (en) * 1946-05-06 1948-05-25 Charles S Beardsley Bandage
US3317376A (en) * 1963-02-12 1967-05-02 Robert I Schattner Germicidal fabric
US3328259A (en) * 1964-01-08 1967-06-27 Parachem Corp Dressing for a wound containing a hemostatic agent and method of treating a wound
US3342183A (en) * 1964-08-13 1967-09-19 Johnson & Johnson Absorbent adhesive patch impregnated with a vasoconstrictor
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3937223A (en) * 1974-04-19 1976-02-10 American Cyanamid Company Compacted surgical hemostatic felt
US4022203A (en) * 1976-01-22 1977-05-10 Win Ackley Treated patch for minor cuts
JPS597693B2 (ja) * 1978-01-07 1984-02-20 株式会社ミドリ十字 抗トロンビン製剤及びその製法
US4265233A (en) * 1978-04-12 1981-05-05 Unitika Ltd. Material for wound healing

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433299A (en) * 1944-01-22 1947-12-23 Parke Davis & Co Blood coagulant and method of preserving same
GB704517A (en) * 1951-08-07 1954-02-24 Schering Ag Improvements relating to media for stopping the flow of blood
DE916461C (de) * 1951-12-08 1954-08-12 Angela Ziegelmayer Geb Gerdes Verfahren zur Herstellung blutstillender Mittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351561B2 (en) 2000-03-18 2008-04-01 Csl Behring Gmbh Thrombin preparations and process for their production
US8012728B2 (en) 2000-03-18 2011-09-06 Csl Behring Gmbh Thrombin preparations and process for their production

Also Published As

Publication number Publication date
US4363319A (en) 1982-12-14
GB2081090B (en) 1984-06-20
GB2081090A (en) 1982-02-17
FR2485375A1 (fr) 1981-12-31
FR2485375B1 (de) 1984-11-23
DE3122926C2 (de) 1985-12-12

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