TW201932124A - 止血材料、其製備方法及包含其的藥物組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種止血材料、其製備方法及包含其的藥物組合物。該止血材料包含200至1600重量份的非水溶性明膠及100至1000重量份的保濕材料。該止血材料的製備方法包含下列步驟：(a) 提供200至1600重量份的非水溶性明膠以及100至1000重量份的保濕材料；及(b) 使該非水溶性明膠與該保濕材料相互結合形成一止血材料。該藥物組合物包含如上所述的止血材料及藥物成分。透過如上所述之止血材料，可以讓止血產品能夠提高血液吸收量。

Description

止血材料、其製備方法及包含其的藥物組合物
本發明係關於一種止血材料、其製備方法及包含其的藥物組合物，尤其是一種可以提高血液吸收量的止血材料。
醫師在對病患進行手術的過程中，當病患接受手術的部位或是受創傷口面積較大的時候，常會發生大量出血的情形，一旦病患接受手術的部位或是受創傷口出現大量出血，不僅會影響醫師在進行手術時能夠觀察到的手術視野大小，並且，大量出血也會導致手術時間拉長，進而增加手術失敗的風險。為了在手術過程中減少病患接受手術的部位或是受創傷口大量出血情形發生，目前市面上有許多止血產品，這些止血產品在手術過程中係放置於病患手術部位或是受創傷口來吸取大量血液，並可防堵病患接受手術的部位或是受創傷口繼續出血，例如：止血棉、止血凝膠等止血產品。
然而，為了更有效地降低大量出血對手術過程的影響，如何讓止血產品能夠提高血液吸收量，仍為有待解決的問題。
本發明之目的即針對上述問題，提供一種止血材料，包含200至1600重量份的非水溶性明膠及100至1000重量份的保濕材料。
如上所述的止血材料， 該保濕材料係選自由透明質酸、膠原蛋白、水溶性明膠及聚葡萄糖所組成之群。
如上所述的止血材料，該非水溶性明膠為斯龐嘉(Spongostan)止血棉。
如上所述的止血材料，該非水溶性明膠與該保濕材料共同形成接枝聚合物。
如上所述的止血材料，該非水溶性明膠與該保濕材料的重量比為1:2.5。
為達上述目的及其他目的，本發明提供一種止血材料的製備方法，包含下列步驟：(a) 提供200至1600重量份的非水溶性明膠以及100至1000重量份的保濕材料；及(b) 使該非水溶性明膠與該保濕材料相互結合形成一止血材料。
如上所述的製備方法，該非水溶性明膠與該保濕材料係以化學接枝方法結合。
如上所述的製備方法，該非水溶性明膠與該保濕材料的重量比為1:2.5。
為達上述目的及其他目的，本發明提供一種藥物組合物，包含如上所述的止血材料及藥物成分。
如上所述的藥物組合物，該藥物成分選自由米諾環素、希樂葆、羅格列酮、芬戈莫德、那他珠單抗及E-選擇素所組成之群。
藉由如上所述的止血材料，可以讓止血產品能夠提高血液吸收量。
為充分瞭解本發明之目的、特徵及功效，茲藉由下述具體之實施例，並配合所附之圖式，對本發明做一詳細說明，說明如後：
止血材料製備方法：
準備200至1600重量份的非水溶性明膠及100至1000重量份的保濕材料。接著將200至1600重量份的非水溶性明膠與100至1000重量份的保濕材料結合即可製成止血材料。該非水溶性明膠與該保濕材料可以透過在水中均勻混合並反應而結合，或是透過交聯反應、化學接枝方法等目前已知的化學合成方式而結合。
該非水溶性明膠可由市面上非水溶性明膠產品取得，或是由動物組織（例如：豬皮）中取得，該非水溶性明膠為一種可被生物體降解吸收的材料，因此，該非水溶性明膠具有高生物相容性。該非水溶性明膠的重量份可為200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500或1600，但該非水溶性明膠的重量份不以上述特定數值為限。
該保濕材料較佳選自由透明質酸 (hyaluronic acid)、膠原蛋白（collagen）、水溶性明膠 (gelatin)及聚葡萄糖（dextran）所組成之群，前述群組中提到的保濕材料皆為可被生物體降解吸收的材料，因此具有高生物相容性。但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的保濕材料具有類似性質的保濕材料，而不以本實施例為限。該保濕材料的重量份可為100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000。
此外，要使該止血材料可以被更穩定地保存，還可以進一步藉由現有的冷凍乾燥製程將該止血材料製成呈乾燥棉絮塊狀之材料。
止血材料樣本1-4製備：
在本實施例中，參照上述止血材料製備方法製備止血材料樣本1-4，具體製備過程如下所述。樣本1為僅由非水溶性明膠構成的習知止血材料，因此，在下列描述中，係以樣本2為示例說明止血材料樣本的製備過程，止血材料樣本3、4的製備過程與樣本2相同，差別僅在於製備過程中所使用的保濕材料的重量份不同，並且止血材料樣本3、4製備過程中所使用的非水溶性明膠及保濕材料的組成比例將揭示於下列表格中。
首先，提供如下表1中所列出的重量份的非水溶性明膠及保濕材料，在本實施例的止血材料樣本1-4中，該非水溶性明膠係選用斯龐嘉止血棉(Spongostan™)作為非水溶性明膠材料，樣本2-4中的保濕材料係選用透明質酸，但在其他實施例中，亦可選用上述提到的其他種類保濕材料和其他非水溶性明膠來製造該止血材料。最後，將前述樣本2的透明質酸及非水溶性明膠在水中進行混合並混合均勻之後，便可使樣本2的透明質酸及非水溶性明膠相互結合，進而製得止血材料樣本2。樣本3、4的製備過程如同前述的樣本2的製備過程，故不再贅述。
表1：止血材料樣本1-4之各成份重量份







單位：重量份
止血材料吸水性試驗：
首先，以前述止血材料樣本1-4的製備方法製備止血材料樣本1-4，樣本1-4再經由冷凍乾燥製程製成呈乾燥棉絮塊狀之材料，並且，分別從呈乾燥棉絮塊狀的樣本1-4中取四分之一重量份的樣本1-4秤取樣本1-4的未吸水重量Wa ，接著，將用於吸水試驗的樣本1-4分別放入四個裝有50毫升純水的100毫升燒杯中，從將樣本1-4放入水中後開始計時，每經過一分鐘便從水中取出樣本1-4的吸水後重量Wb ，直到樣本1-4的吸水量達到飽和，即樣本1-4的吸水後重量Wb 不再變動為止。透過將樣本1-4的最終Wb 減去Wa 取得樣本1-4所吸取水分的重量，便可得知樣本1-4的總吸水量，並且將樣本1-4的總吸水量除以樣本1-4吸水至飽和的時間，便可得知樣本1-4的吸水速率。
圖1係示出止血材料樣本1-4的總吸水量結果，由圖1中可見，樣本2具有四個樣本中最高的總吸水量。圖2係示出止血材料樣本1-4的吸水速率（以每分鐘吸水量表示），由圖2中可見，樣本1具有四個樣本中最高的吸水速率，樣本2具有次高的吸水速率，亦即，在此試驗結果中，將非水溶性明膠與保濕材料以約為1:2.5的重量比結合所製成的止血材料，具有最高的總吸水量和良好的吸水速率。基於在本實施例中以非水溶性明膠與保濕材料製成的止血材料具有提高吸水量的效果，因此，本實施例中的止血材料相較於習知的止血材料（例如，僅由非水溶性明膠構成的習知止血材料），更能夠提高血液吸收量。
此外，透過將本實施例中的保濕材料（例如：透明質酸）以化學接枝方法結合於非水溶性明膠來製成本實施例的止血材料，可使透明質酸與非水溶性明膠所構成的結構更加緊密，進一步提升該止血材料的吸水速率。
止血材料生物相容性試驗：
首先，以前述止血材料樣本1-4的製備方法製備止血材料樣本1-4，同時準備五個6孔盤，各個6孔盤的三個孔中分別注入2ml NIH/3T3細胞培養液（以DMEM培養液進行培養，NIH/3T3細胞濃度為1×105 cells/ml）作為細胞測試樣本，NIH/3T3細胞為一種小鼠的胚胎成纖維細胞，NIH/3T3細胞在本試驗中用於測試本實施例的止血材料是否具有細胞毒性。
接著，在第一個6孔盤的三個細胞測試樣本中分別加入止血材料樣本1作為實驗組1，止血材料樣本1與各細胞測試樣本的細胞培養液的體積比為1：100，並且，依照前述在第一個6孔盤加入止血材料樣本1的方式，在第二個到第四個6孔盤中分別加入止血材料樣本2-4以作為實驗組2-4，第五個6孔盤中則不加入任何止血材料樣本以作為對照組。最後，將實驗組1-4及對照組的6孔盤放入細胞培養箱中，於37℃環境下進行培養，並且在進行培養後第24小時以及在第48小時，以四甲基偶氮唑鹽溶液(MTT, 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)進行MTT試驗以測試實驗組1-4及對照組中細胞的活性，基於MTT試驗結果計算出實驗組1-4及對照組的平均細胞存活率。
圖3係示出止血材料生物相容性試驗的細胞存活率結果，由圖3中可見，加入止血材料樣本1-4的實驗組1-4在經過24小時及48小時的培養之後，實驗組1-4的細胞數皆相較於對照組有所增加，由此可知，本實施例的止血材料（如止血材料樣本2-4）具有高度生物相容性且不具生物毒性，並且本實施例的止血材料更具有促使細胞生長的效果。
藥物組合物製備方法：
在本實施例中，進一步提供一種包含前述的止血材料及藥物成分的藥物組合物，並以下列方法製備。
首先，準備200至1600重量份的非水溶性明膠、100至1000重量份的保濕材料及藥物成分，該藥物成分的重量份較佳可為0.5至10重量份。接著將200至1600重量份的非水溶性明膠、100至1000重量份的保濕材料及藥物成分在水中均勻混合並反應即可製成該藥物組合物。本實施例中，亦可選擇以前述的止血材料製備方法先製備出本實施例的止血材料，再將該止血材料與該藥物成分在水中均勻混合並反應來製成該藥物組合物。此外，本實施例中，亦可選擇透過化學改質方式（例如，交聯反應、化學接枝方法）或是現有的藥物包覆技術，而使該止血材料與該藥物成分結合，或是使該藥物成分被包覆於該止血材料中。
透過上述該藥物成分與該止血材料結合的方式，便可讓該止血材料能夠攜帶藥物並且最終在人體中釋放。本實施例中的止血材料除了可以用於止血之外，還可以進一步作為藥物載體之用，亦即，在手術過程中，可以將以該止血材料作為載體的藥物組合物塗抹於病患受創傷口，同時對受創傷口進行止血以及對受創傷口施予藥物治療，例如，本實施例的藥物組合物可以為該止血材料與抗發炎藥物成分的組合，如此一來，便可在對受創傷口進行止血的同時釋放抗發炎藥物，降低發炎反應的發生機率。此外，該藥物組合物的透明質酸可以有效增加含水總量，藉此延長該藥物組合物的藥物釋放降解時間。
此外，要使該藥物組合物可以更穩定的保存，還可以進一步藉由現有的冷凍乾燥製程將藥物組合物製成呈乾燥棉絮塊狀之材料。
在本實施例中，該藥物成分為抗發炎藥物，該抗發炎藥物選自由米諾環素（minocycline）、希樂葆(Celecoxib)、羅格列酮(Rosiglitazone)、芬戈莫德(Fingolimod)、那他珠單抗(Natalizumab)、E-選擇素(E-selectin)所組成之群。但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的抗發炎藥物具有類似性質的藥物成分或是抗發炎藥物以外的其他種類藥物成分，而不以本實施例為限。該藥物成分的重量份可為0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10，但不以此為限。
藥物組合物之藥物釋放率測試：
在本實施例中，參照上述藥物組合物製備方法製備藥物組合物樣本A-D，具體製備過程如下所述。樣本A為僅由非水溶性明膠構成的習知止血材料與藥物成分在水中均勻混合並反應而製成，因此，在下列描述中，係以樣本B為示例說明藥物組合物樣本的製備過程，藥物組合物樣本C、D的製備過程與樣本B相同，差別僅在於製備過程中所使用的保濕材料的組成比例不同，並且藥物組合物樣本A-D製備過程中所使用的非水溶性明膠、保濕材料及藥物成分的組成比例將揭示於下列表格中。
首先，提供如下表2中所列出的重量份的非水溶性明膠、保濕材料及藥物成分，在本實施例的藥物組合物樣本A-D中，該非水溶性明膠係選用斯龐嘉止血棉(Spongostan™)止血產品作為非水溶性明膠材料，該保濕材料係選用透明質酸，該藥物成分係選用米諾環素。但在其他實施例中，亦可選用上述止血材料製備方法中提到的其他種類保濕材料、其他非水溶性明膠以及其他藥物成分來製造藥物組合物。最後，將前述樣本B的透明質酸、非水溶性明膠、藥物成分在水中混合均勻並反應之後，便可製得藥物組合物樣本B。藥物組合物樣本C、D的製備過程如同前述的樣本B的製備過程，故不再贅述。藥物組合物樣本A-D製備完成後，分別取3ml的藥物組合物樣本A-D裝入四個透析袋中。
表2：藥物組合物樣本A-D之各成份重量份








單位：重量份
接著，準備四個500ml的燒杯，各燒杯中倒入300ml 磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)溶液，再將裝有藥物組合物樣本A-D的透析袋浸泡於各燒杯的PBS溶液中，並將裝有透析袋及PBS溶液的前述四個燒杯放置在37℃環境下，前述四個燒杯以100 rpm的轉速搖晃，讓前述四個燒杯內透析袋中的藥物成分能夠釋放於PBS溶液中，在經過下列時間點的時候，從該等燒杯中的PBS溶液中取出1ml的PBS溶液以高效能液相層析儀(HPLC)分析PBS溶液中的米諾環素濃度，亦即，檢測由該等透析袋中釋放出的藥物成分含量。並且，當在每個時間段分別從該等燒杯中的PBS溶液中取出1ml的PBS溶液時，同時分別在該等燒杯中各加入新鮮的1ml的PBS溶液。取出PBS溶液的時間點如下所列：0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4、56、7、8、10、24小時。
圖4係示出藥物組合物樣本A-D的藥物釋放率，由圖4中可見，相較於未添加質酸的樣本A，添加有質酸的樣本B-D皆具有緩慢釋放藥物成分米諾環素的趨勢。由圖4中測試結果可知，以本實施例中的止血材料作為藥物載體時，該止血材料中的非水溶性明膠與保濕材料（例如，止血材料樣本2-4及藥物組合物樣本B-D中所使用的透明質酸）具有延長藥物釋放時間的緩釋效果。
本實施例中的止血材料除了具有提高血液吸收量的效果外，該止血材料還可以攜帶抗發炎藥物以解決習知止血材料的另一項問題。
目前習知的止血產品在使用過程中，由於止血產品的成分、止血速度、在傷口表面的附著力強弱等因素，使得止血產品可能會對手術患者造成其他副作用，例如：造成手術部位或傷口部位的發炎、異物反應、肉芽腫性炎症、顱內膿腫或復發性腦瘤的形成等問題。
為解決前述習知的止血產品在使用過程中所造成的發生發炎反應等問題。本實施例中的止血材料與抗發炎藥物可依前述藥物組合物製備方法製成一具有抗發炎效果的止血產品，此止血產品可應用於手術中，減少習知止血產品可能會讓手術患者的手術或傷口部位產生發炎反應的問題，同時減少經由靜脈注射抗發炎藥物的劑量與頻率，降低手術後產生副作用的風險與治療成本。
此外，本實施例中的止血材料也可以用來攜帶促進血液凝結的藥物，以達到對病患手術部位出血處進行快速止血的效果。
上述的止血材料透過非水溶性明膠與保濕材料的結合，除了能夠提高血液吸收量之外，更可用於攜帶藥物，解決在手術過程中使用止血材料時，手術患者的手術部位或傷口部位發炎的問題。同時，由作為藥物載體的止血材料與藥物成分所組成的藥物組合物還能延長藥物成分在人體內的釋放時間及停留時間，提高藥物在人體內的作用時間。
本發明在上文中已以較佳實施例揭露，然熟習本項技術者應理解的是，該實施例僅用於描繪本發明，而不應解讀為限制本發明之範圍。應注意的是，舉凡與該實施例等效之變化與置換，均應設為涵蓋於本發明之範疇內。因此，本發明之保護範圍當以申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為本發明實施例的止血材料吸水性試驗的總吸水量結果圖。
圖2為本發明實施例的止血材料吸水性試驗的吸水速率結果圖。
圖3為本發明實施例的止血材料生物相容性試驗的細胞存活率結果圖。
圖4為本發明實施例的藥物組合物的藥物釋放率的結果圖。
無

Claims (10)

  1. 一種止血材料，包含： 200至1600重量份的非水溶性明膠；及 100至1000重量份的保濕材料。
  2. 如請求項1所述的止血材料，其中該保濕材料係選自由透明質酸、膠原蛋白、水溶性明膠及聚葡萄糖所組成之群。
  3. 如請求項1所述的止血材料，其中該非水溶性明膠為斯龐嘉(Spongostan)止血棉。
  4. 如請求項1所述的止血材料，其中該非水溶性明膠與該保濕材料共同形成接枝聚合物。
  5. 如請求項1所述的止血材料，其中該非水溶性明膠與該保濕材料的重量比為1:2.5。
  6. 一種止血材料的製備方法，包含下列步驟： (a) 提供200至1600重量份的非水溶性明膠以及100至1000重量份的保濕材料；及 (b) 使該非水溶性明膠與該保濕材料相互結合形成一止血材料。
  7. 如請求項6所述的方法，其中該非水溶性明膠與該保濕材料係以化學接枝方法結合。
  8. 如請求項6所述的方法，其中該非水溶性明膠與該保濕材料的重量比為1:2.5。
  9. 一種藥物組合物，包含： 如請求項1至5中任一項所述的止血材料；及 藥物成分。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物，其中該藥物成分選自由米諾環素、希樂葆、羅格列酮、芬戈莫德、那他珠單抗及E-選擇素所組成之群。
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