KR102665892B1 - 셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 지혈 혼합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 혼합물을 포함하는 지혈 조성물, 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.

Description

셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 지혈 혼합물

본 발명은 셀룰로오스-기반의 짧은 섬유 및 긴 섬유의 혼합물을 포함하는 지혈 조성물, 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.

다양한 상황에서, 인간을 비롯한 동물은 상처로 인해 또는 외과 시술 중에 출혈을 겪을 수 있다. 일부 상황에서는, 출혈이 비교적 적고, 간단한 응급처치의 적용 외에는 정상적인 혈액 응고가 요구되는 전부이다. 다른 상황에서는, 상당한 출혈이 발생할 수 있다. 이러한 경우에는 보통 적절하게 처치하도록 훈련된 요원뿐 아니라 특수 장비 및 재료가 필요하다.

외과 시술 중의 출혈은 다수의 형태로 나타날 수 있다. 출혈은 큰 표면적으로부터 확산될 수 있거나 이산적일 수 있다. 출혈은 높거나 낮은 부피의 크거나 작은 혈관, 동맥 (고압) 또는 정맥 (저압)으로부터의 것일 수 있다. 출혈은 용이하게 접근 가능하거나, 또는 접근하기 어려운 부위에서 비롯될 수 있다.

지혈을 달성하기 위한 통상적인 방법은 외과 기법, 봉합, 결찰(ligature) 또는 클립, 및 에너지-기반 응고 또는 소작(cauterization)의 사용을 포함한다. 이러한 통상적인 조치가 비효율적이거나 비실용적인 경우, 보조적 지혈 기법 및 제품이 전형적으로 이용된다.

출혈의 제어를 위한 적절한 방법 또는 제품의 선택은 출혈 위중 정도, 출혈원의 해부학적 위치와 인접한 중요 구조에 대한 공급원의 근접 정도, 출혈이 이산된 출혈원으로부터의 것인지 또는 더 넓은 표면적으로부터의 것인지의 여부, 출혈원의 가시성 및 명확한 식별, 및 출혈원에 대한 접근성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 요인에 따라 좌우된다.

다수의 제품이 지혈 보조제로서 개발되었다. 이들 제품은 국소 흡수성 지혈재(topical absorbable hemostat; TAH), 예를 들어 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose), 트롬빈 용액을 갖거나 갖지 않는 다양한 형태의 젤라틴, 콜라겐 분말, 생물학적으로 활성인 국소 지혈 제품 (국소 트롬빈 용액, 피브린 밀봉재(sealant) 등) 및 다양한 합성 국소 밀봉재를 포함한다.

국소 흡수성 지혈재(TAH)가 외과적 용도로 광범위하게 사용된다. TAH는 산화 셀룰로오스(oxidized cellulose; OC), 산화 재생 셀룰로오스(ORC), 젤라틴, 콜라겐, 키틴, 키토산 등을 기반으로 하는 제품을 포함한다. 지혈 성능을 개선하기 위해, 상기 재료를 기반으로 하는 스캐폴드(scaffold)를 트롬빈 및 피브리노겐과 같이 생물학적으로 유도된 응고 인자와 조합할 수 있다.

가장 일반적으로 사용되는 국소 지혈제 중 하나는 산화 재생 셀룰로오스(ORC)로 제조된 서지셀(SURGICEL)(등록상표) 오리지날(Original) 흡수성 지혈재이다. ORC는 1960년에 다수의 외과 시술을 위한 안전하고 효과적인 지혈제로서 도입되었다. 서지셀(등록상표) 오리지날은 느슨한 편직 구조(knit)의 ORC 천이며, 상기 천은 그의 바로 주위에 신속하게 순응하며 다른 흡수성 제제보다 관리하기 더 용이한데, 이는 상기 천이 외과 장비에 들러붙지 않고 그 크기가 용이하게 삭감될 수 있기 때문이다. 이는 모든 출혈이 멈출 때까지 외과의가 셀룰로오스를 제자리에 단단히 고정하는 것을 가능하게 한다. 출혈의 제어는, 혈액 손실을 최소화하고, 수술후 합병증을 감소시키고, 수술실에서 수술 지속시간을 단축시키기 위해 외과적 시술에서 본질적이며 중요하다. 생분해성 및 살균 및 지혈 특성으로 인해, 산화 셀룰로오스뿐만 아니라 산화 재생 셀룰로오스가 신경 수술, 복부 수술, 심혈관 수술, 흉부 수술, 두경부 수술, 골반 수술, 및 피부 및 피하 조직 시술을 포함하는 다양한 외과적 시술에서 국소 지혈 상처 드레싱(wound dressing)으로서 오랫동안 사용되어 왔다. 분말, 직물, 부직물, 편물, 및 다른 형태 어느 것으로 제조되든, 산화 셀룰로오스 재료를 기반으로 하는 다양한 유형의 지혈재를 형성하기 위한 다수의 방법이 공지되어 있다. 현재 이용되는 지혈 상처 드레싱은, 셀룰로오스 섬유의 균질성이 증가된 산화 셀룰로오스인, 산화 재생 셀룰로오스(ORC)를 포함하는 편직, 직조 또는 부직 천을 포함한다.

서지셀(등록상표) 흡수성 지혈재는 결찰 또는 다른 통상적인 제어 방법이 비실용적이거나 비효율적인 경우에 모세혈관, 정맥, 및 소동맥 출혈의 제어에 도움을 주기 위해 외과 시술에서 보조적으로 사용된다. 서지셀(등록상표) 계열의 흡수성 지혈재는 하기 4가지 주요 제품군으로 이루어지며, 이때 모든 지혈 상처 드레싱은 미국 뉴저지주 소머빌 소재의 에티콘, 인크.(Ethicon, Inc.), 즉 존슨 앤드 존슨 컴퍼니(Johnson & Johnson Company)로부터 구매가능하다: 서지셀(등록상표) 오리지날 지혈재는 옅은 황색 색조(cast) 및 희미한 캐러멜 유사 향(aroma)을 갖는 백색 천이다. 이 재료는 강하며 닳지 않고 봉합되거나 절단될 수 있다;

서지셀(등록상표) 뉴-니트(NU-KNIT)(등록상표) 흡수성 지혈재는 서지셀(등록상표) 오리지날과 유사하지만 더 치밀한 편직 구조를 갖고 따라서 더 높은 인장 강도를 가지며, 이 재료는 감싸거나 제자리에 봉합하여 출혈을 제어할 수 있기 때문에 특히 외상 및 이식 수술용으로 추천된다;

서지셀(등록상표) 피브릴라(FIBRILLAR)™ 흡수성 지혈재 제품 형태는 외과의가 특정 출혈 부위에서 지혈을 달성하는 데 필요한 임의의 양의 재료를 겸자(forceps)로 벗겨내어 잡을 수 있는 층상 구조를 가지며, 따라서 도달하기 힘들거나 불규칙한 형상의 출혈 부위에 대해 편직 형태보다 더 편리할 수 있다. 이것은 특히 정형외과/척추 및 신경외과 수술용으로 추천된다;

서지셀(등록상표) 스노우(SNoW)™ 흡수성 지혈재 제품 형태는 구조화된 부직 천으로 인해 내시경 사용을 위한 다른 형태보다 더 편리할 수 있는 구조화된 부직 천이며, 개방형 및 최소 침습성 시술 둘 모두에서 매우 적합하며 추천된다.

산화 셀룰로오스를 함유하는 시판 흡수성 지혈재의 다른 예는 네덜란드 암스테르담 소재의 겔리타 메디칼 비브이(Gelita Medical BV)로부터의 겔리타-셀(GELITA-CEL)(등록상표) 흡수성 셀룰로오스 외과 드레싱이다. 상기에 언급된 구매가능한 산화 셀룰로오스 지혈재는 편직 천, 부직 천 또는 분말 형태로 입수가능하다. 미세다공성 다당류 입자 및 식물 전분 기반 입자로 이루어진 분말과 같은 추가적인 지혈 제품이 또한 퍼클롯(PERCLOT)(등록상표) 및 아리스타(ARISTA)™로 구매가능하다.

배경 기술은 미국 특허 제8,815,832호; 미국 특허 제3,364,200호; 미국 특허 출원 공개 제2008/0027365호; 미국 특허 출원 공개 제2004/0005350호; 국제특허 공개 WO2007/076415호; 미국 특허 제6,627,749호; 미국 특허 제6,309,454호; 미국 특허 제5,696,191호; 미국 특허 제6,627,749호; 미국 특허 제6,225,461호; 국제특허 공개 WO2001/024841 A1호, 유럽 특허 EP1,323,436호; 미국 특허 출원 공개 제2006/0233869호,

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본 발명은 셀룰로오스-기반 재료로부터 유래되는 짧은 섬유 및 긴 섬유의 혼합물을 포함하는 개선된 지혈 조성물에 관한 것이다.

일 태양에서, 본 발명은 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 포함하는 지혈 섬유 및/또는 집합체(aggregate) 조성물에 관한 것이며, 긴 섬유 및 미세 섬유는 각각 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비이고; 긴 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과이고, 미세 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만이다. 모든 백분율은 조성물 전체 중량에 대한 w/w이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 긴 섬유는 D90이 350 μm 미만이고 D50이 167 μm 미만이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 지혈 조성물은

a) 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간, 및 구리로부터 선택되는 2가 양이온;

b) 양으로 하전된 펩타이드 및/또는 다당류;

c) 오메가 아미노 카르복실산; 및

d) 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함한다.

일 실시 형태에서, 조성물은 조성물 전체의 2.5% 내지 5.0% w/w의 농도 범위의 오메가 아미노 카르복실산; 조성물 전체의 2.5% 내지 5.0% w/w의 농도 범위의 프로타민 염; 2가 양이온 염으로서, 상기 염 내의 양이온 농도는 조성물 전체의 1.3% 내지 1.8% w/w인 2가 양이온 염을 포함한다. 나머지 중량은 100% w/w의 총 중량까지 셀룰로오스-기반 섬유에 의해 제공된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 지혈 조성물은 프로타민 염, 염화칼슘, 및 ε-아미노카프로산 (εACA)을 추가로 포함한다. 나머지 중량은 100% w/w의 총 중량까지 셀룰로오스-기반 섬유에 의해 제공된다.

일 실시 형태에서, εACA, 프로타민 설페이트, 및 염화칼슘의 농도 범위는 각각 2.5% 내지 5.0%, 2.5% 내지 5.0%, 5.0% 내지 6.5% w/w이다. 나머지 중량은 100% w/w의 총 중량까지 셀룰로오스-기반 섬유에 의해 제공된다.

조성물은 긴 섬유를 5% 내지 25% w/w의 범위의 농도로 포함한다. 나머지 중량은 100%의 총 중량까지 (75% 내지 95%의 농도 범위로 존재하는) 짧은 섬유, 및 선택적으로 다른 화합물/첨가제에 의해 제공된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 셀룰로오스-기반 섬유는 산화 재생 셀룰로오스 섬유이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 지혈 조성물은 75 내지 420 μm의 범위의 크기를 갖는 집합체의 형태이다.

다른 태양에서, 본 발명은 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은

a) 셀룰로오스-기반 재료, 예를 들어 천의 크기를 감소시켜 긴 섬유 및 미세 섬유를 형성하는 단계로서, 긴 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과이고 미세 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만인, 상기 단계; 및 긴 섬유 및 미세 섬유를 각각 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비로 혼합하여, 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계; 및

b) 선택적으로, 단계 a)에서 얻어진 지혈 섬유 조성물이 추가 단계를 거치게 하여 집합체 형태의 지혈 조성물을 얻는 단계를 포함한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 집합체는

i) 지혈 섬유 조성물을 압밀(compacting)하여 압밀된 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계; 및

ii) 압밀된 조성물의 크기를 감소시키는 단계를 포함하는 단계들로 형성된다.

일부 태양에서, 본 발명은 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은

a) 셀룰로오스-기반 재료의 크기를 감소시켜 긴 섬유 및 미세 섬유를 형성하는 단계로서, 긴 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과이고 미세 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만인, 상기 단계; 및 긴 섬유 및 미세 섬유를 각각 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비로 혼합하여, 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계; 및

b) 선택적으로, 단계 a)에서 얻어진 지혈 섬유 조성물이 추가 단계를 거치게 하여 집합체 형태의 지혈 조성물을 얻는 단계를 포함하며, 추가 단계는 i) 지혈 섬유 조성물을 압밀하여 압밀된 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계; 및 선택적으로 ii) 압밀된 조성물의 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 긴 섬유의 D90은 350 μm 미만이고 D50은 167 μm 미만이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 크기를 감소시키는 것은 밀링에 의해 수행된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 셀룰로오스-기반 재료를 슬리팅(slitting) 및/또는 절단하는 단계가 단계 a)에서 크기를 감소시키는 것을 선행한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 단계 a)에서 크기를 감소시키는 것은 2-부분 공정이며, 제2 부분은 공기 분급기 밀(air classifier mill)에서 수행된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 공기 분급기 밀에서의 밀링은 긴 섬유를 얻기 위해서는 1회 수행되고(1회 통과), 미세 섬유를 얻기 위해서는 3회 수행된다 (3회 통과).

본 발명의 일부 실시 형태에서, 지혈 섬유 조성물을 선택적으로 11 중량% 내지 18 중량%의 물 함량 수준으로 가습하는 단계가 압밀 단계 i)를 선행한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 가습 단계는 지혈 섬유 조성물에 흡습성 재료, 선택적으로 염화칼슘을 포함시킴으로써 수행된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 압밀된 조성물을 제습하는 단계가 단계 ii)에서 크기를 감소시키는 것을 선행한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 제습은 5 중량% 미만의 물 함량 수준으로 수행된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 단계 i)에서의 압밀은 슬러깅 기계(slugging machine)를 사용하여 선택적으로 25 내지 70 kN/cm의 범위의 힘으로 수행된다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 단계 b)에서 지혈 집합체를 얻는 것은 75 내지 420 μm의 범위의 치수를 갖는 집합체를 생성하는 것을 목표로 한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 셀룰로오스-기반 재료는 산화 재생 셀룰로오스 직물, 산화 재생 셀룰로오스 부직포, 산화 재생 셀룰로오스 직포, 산화 재생 셀룰로오스 편직물, 세절된(shredded) 산화 재생 셀룰로오스 재료 또는 이들의 조합이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 이 방법은 긴 섬유 및 미세 섬유에,

a) 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간, 및 구리로부터 선택되는 2가 양이온;

b) 양으로 하전된 펩타이드 및/또는 다당류;

c) 오메가 아미노 카르복실산; 및

d) 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 이 방법은 긴 섬유 및 미세 섬유에 프로타민 염, 칼슘 염, 및 ε-아미노카프로산을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 얻어질 수 있는 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물을 혈액과 접촉시켜 겔을 형성하는 단계를 포함하는 겔의 형성 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 겔에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물을 포함하는 용기, 및 선택적으로 어플리케이터, 캐리어 및/또는 사용 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, 용기는 어플리케이터이다.

다른 태양에서, 본 발명은, 필요로 하는 대상에서 출혈 상처, 상처 부위에서의 세균 감염을 치료하고/하거나, 소정 부위에서의 누출을 밀봉하고/하거나, 소정 부위에서의 유착을 예방하고/하거나, 문합(anastomotic) 부위로부터의 누출을 최소화하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 섬유 및/또는 집합체 형태의 본 발명에 따른 지혈 조성물의 유효량을 대상의 상처 및/또는 부위 상에 및/또는 상처 및/또는 부위 내에 도포하는 단계를 포함한다.

본 발명은, 항균제로서의, 출혈을 멈추게 하기 위한, 밀봉하기 위한, 유착을 예방하기 위한, 및/또는 문합 부위로부터의 누출을 최소화하거나 예방하기 위한, 본 발명에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 이 용도는 관상동맥 우회로 이식(coronary artery bypass graft; CABG) 수술에서의 누출을 최소화하거나 예방하기 위한 것이다.

일 실시 형태에서, 도포는 상처 및/또는 부위를 향해 조성물에 압력을 가하지 않고서 수행된다. 예를 들어, 거즈를 사용한 수동 압박(manual compression)이 필요하지 않다. 다양한 제품에서, 제품은 도포 중에 1분 이상 동안 수동 압박을 필요로 한다. 압박 없이 지혈 조성물을 사용하는 것의 이점은 도달하기 힘든 부위 내에/상에 지혈 조성물이 도포될 수 있다는 점이다.

도 1은 변형 블룸 시험(modified Bloom test)을 사용하여 상이한 섬유 조성물에 대해 얻어진 저항력/응집 강도를 나타내는 막대 도표이다. 보충되지 않은 미세 ORC 섬유로부터 얻어진 저항력이 전체 실험에 대한 기준선의 역할을 하였다. 긴 ORC 섬유 (L-ORC)의 첨가는 응고물(clot) 저항성을 증가시키는 것으로 나타났다.
도 2는 생체 외(ex-vivo) 봉합 모델에 의한 상이한 집합체 조성물에 대한 지혈 효능을 나타내는 막대 도표이다. 이 도는 긴 ORC 섬유 (L-ORC)의 첨가가 지혈 효능을 증가시켰음을 나타낸다.

본 발명은 겔 또는 응고물 형성 시에 지혈을 위한 놀라운 물리적 특성 및 매우 유익한 효과(들)를 갖는 섬유 및/또는 집합체 조성물(들); 이들의 제조 및 용도에 관한 것이다. 지혈 조성물은 섬유 및/또는 집합체 형태의 셀룰로오스-기반 재료로부터 유래되는 짧은 섬유 및 긴 섬유의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 섬유 및/또는 집합체 조성물은 유익한 물리적 특성, 예를 들어 증가된 응집 강도, 및 유익한 지혈 능력을 갖는 겔 또는 응고물 형성을 유도한다.

용어 "셀룰로오스-기반 섬유"는 셀룰로오스 골격을 포함하는 섬유에 관한 것이다. 셀룰로오스 골격은 개질될 수 있으며, 예를 들어, 카르복실화 또는 산화 수준의 변경을 포함할 수 있다. 셀룰로오스-기반 재료의 비제한적인 예에는 산화 셀룰로오스 또는 산화 재생 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스가 포함된다.

셀룰로오스-기반 재료는 직조, 부직, 편직, 및/또는 다른 형태의 천일 수 있다.

셀룰로오스-기반 섬유의 비제한적인 예는 ORC 섬유, 면 섬유, 레이온 섬유, 및 비스코스 섬유이다.

용어 "섬유"는 긴 실 같은 형태를 갖는 구조체에 관한 것이다.

지혈 섬유 조성물은 분말의 형태일 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 조성물 내의 "미세 또는 짧은" 셀룰로오스-기반 섬유는 177 μm 미만의 D90 및 95 μm 미만의 D50의 크기 분포를 갖는다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 조성물 내의 "긴" 셀룰로오스-기반 섬유는 177 μm 초과의 D90 및 95 μm 초과의 D50의 크기 분포를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 긴 섬유는 350 μm 미만의 크기 분포를 가지며 D50이 167 μm 미만이다.

크기 분포 D50은 또한 분말/집합체 크기 분포에서의 구성 단위(unit)들의 중위 직경 또는 중간 값으로서 공지되어 있으며, 누적 분포에서 50%에서의 구성 단위의 직경의 값이다. 예를 들어, D50이 X μm인 경우, 샘플 내의 구성 단위의 50%는 X μm보다 크고, 50%는 X μm보다 작다. 크기 분포는 관심 샘플 내의 모든 구성 단위의 크기의 총 수에 대한 백분율로서 주어지는 다양한 크기 범위의 각각에 해당하는 구성 단위의 수이다. 따라서, D90 값은 구성 단위의 90%가 D90 값보다 작은 크기를 가짐을 말한다.

용어 "분말"은 분산된 건조 고형물 입자에 관한 것이다.

용어 "집합체"는 목표 크기 범위를 갖는 압밀된 셀룰로오스-기반 재료에 관한 것이며, 예를 들어 압밀된 재료는 밀링 및 선택적으로 체질(sieving)과 같은 크기 감소를 거친다.

크기 감소의 비제한적인 예는 인열(tearing), 세절, 밀링, 분쇄(grinding), 및/또는 체질이다.

일 실시 형태에서, 집합체는 밀링과 같은 크기 감소를 거친 압밀된 섬유 조성물이다.

용어 "지혈"은 출혈 강도를 감소시키거나 출혈을 정지시키는 능력에 관한 것이다.

결과는 하기 발견에 기초한다:

본 발명에 따른 지혈 조성물은 미세 셀룰로오스-기반 섬유의 비교용 조성물과 비교할 때 우수한 특성을 나타낸다는 것이 본 발명에 따라 밝혀졌다.

미세 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유로 보충하는 것이 응고물의 저항성 및 응집 강도를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.

그 결과는 미세 ORC 섬유와 긴 ORC 섬유의 혼합물이 혈액과 접촉 시에 형성되는 응고물의 응집 강도를 1.5배 이상만큼 증가시켰음을 나타낸다.

용어 "겔 또는 응고물의 저항성"은, 금속 막대가 5 mm/min의 속도로 이동하면서 7 mm의 연장 위치(extension)에서 겔을 통과하는 데 필요한 힘을 나타내는 (하기에 예시된 바와 같은) 변형 블룸 시험의 결과와 관련된다. 이러한 힘은 겔의 저항성의 수준을 반영하며 (힘이 클수록, 겔의 저항성이 더 큼), 결국 겔의 응집 강도의 수준을 나타낸다. 막대가 그의 안정된 움직임으로 앞서는 데 필요한 힘이 더 클수록, 겔의 저항성이 더 크다.

상이한 크기 분포를 갖는 ORC 섬유의 사용은 섬유 및/또는 집합체의 도포 후에 생성되는 응고물의 얻어지는 구조적 일체성(structural integrity)을 증가시킬 수 있는 것으로 본 발명에서 밝혀졌다.

짧은 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유로 보충하는 것은 총 조성물 중량의 25% 미만의 농도로 긴 섬유를 갖는 보충되지 않은 미세 ORC 섬유-함유 조성물에 비해 조성물의 지혈 능력을 거의 2배 증가만큼 개선할 수 있는 것으로 또한 밝혀졌다.

또한, 미세 ORC 섬유를 긴 섬유 및 3가지의 하기 화합물: 염화칼슘, PS 및 εACA 모두로 보충하는 것은 우수한 결과를 나타낸다. 특정 비의 보충에서 긍정적인 효과가 관찰되었다.

80%의 미세 ORC 섬유와 10%의 긴 ORC 섬유를 포함하고 5%의 CaCl₂, 2.5%의 PS, 및 2.5%의 εACA를 포함하는 조성물은 미세 ORC 섬유로 이루어진 조성물과 비교하여 2배 우수한 지혈 결과를 나타내었다.

상이한 크기 분포를 갖는 섬유들의 혼합물을 포함하는 산화 재생 셀룰로오스(ORC) 섬유를 포함하는 섬유 및/또는 집합체 조성물은 오직 미세 섬유만으로 제조된 ORC 섬유를 포함하는 조성물과 비교하여 우수한 특성을 나타낸다.

메커니즘에 의해 구애됨이 없이, 상이한 크기 분포를 갖고, 선택적으로 상기 화합물(들)을 갖는 셀룰로오스-기반 섬유 혼합물은 원 위치(in-situ)에서 달성되는 응고물의 구조에 기여한다.

일 태양에서, 본 발명은 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 포함하는 섬유 및/또는 집합체 조성물에 관한 것이며, 긴 섬유 및 미세 섬유는 각각 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비이고, 긴 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과이고, 미세 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만이다.

해당되는 경우, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 상한 및 하한을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 긴 섬유는 5% 내지 25% 미만의 범위의 농도이다.

본 발명의 지혈 조성물을 제조하기 위해 시재료로서 사용될 수 있는 산화 재생 셀룰로오스 재료는 공지되어 있으며 구매가능하다. 시재료는 산화 다당류, 특히 산화 셀룰로오스 및 이의 중화된 유도체를 포함하는 흡수성 직조 또는 편직 천 또는 부직 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 셀룰로오스는 카르복실릭-산화 또는 알데하이드-산화 셀룰로오스일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 산화 재생 셀룰로오스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 산화 재생 다당류가 사용될 수 있다. 산화 재생 셀룰로오스는 재생되지 않은 셀룰로오스에 비해 그의 더 높은 정도의 균일성으로 인해 바람직하다. 재생 셀룰로오스 및 산화 재생 셀룰로오스의 제조 방법의 상세한 설명은 미국 특허 제3,364,200호, 제5,180,398호 및 제4,626,253호에서 기술되며, 각각의 내용은 전체가 기술된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.

이용될 수 있는 바람직한 셀룰로오스-기반 재료의 예에는 인터시드(INTERCEED)(등록상표) 흡수성 유착 배리어, 서지셀(등록상표) 오리지날 흡수성 지혈재, 서지셀(등록상표) 뉴-니트(등록상표) 흡수성 지혈재, 서지셀(등록상표) 피브릴라™ 흡수성 지혈재, 서지셀(등록상표) 스노우™ 흡수성 지혈재가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 지혈 섬유 및/또는 집합체는 우수한 지혈 특성 및 양호한 조직 적합성(tissue conformability) 및 유동성을 갖는 페이스트 또는 분말 형태의 지혈재로서 작용할 수 있다. 또한, 지혈 섬유 및/또는 집합체는 조직에 대한 접착성, 밀봉 특성, 및/또는 유착 방지 특성을 개선하기 위해 다른 제제 및 바이오폴리머(biopolymer)와 물리적으로 통합되고/되거나 혼합될 수 있다.

본 발명의 일 태양에서, 유익한 지혈, 상처 치유, 및 다른 치료적 특성을 갖는 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 한 가지 가능한 방법은 ORC 제품, 예를 들어 상기에 논의된 것들과 같은 셀룰로오스-기반 재료로부터 직접 지혈 섬유 및/또는 집합체를 제조하는 것을 포함한다.

일 실시 형태에서, 긴 섬유 및 짧은 섬유는 셀룰로오스-기반 재료의 크기를 감소시킴으로써 얻어지며, 긴 섬유는 미세 섬유를 얻는데 필요한 단계 및/또는 시간과 비교하여 더 적은 밀링 단계 및/또는 더 짧은 밀링 시간을 포함함으로써 얻어질 수 있다.

대안적인 실시 형태에서는, 절단된 셀룰로오스-기반 천 조각을 볼 밀에서 미세 섬유로 직접 전환한다. 볼 밀에서 상이한 횟수 및/또는 밀링 시간은 상이한 섬유 크기를 가져온다. 최종 섬유 및/또는 집합체 조성물(들)에 상이한 섬유 크기를 포함시키도록 나중에 사용하기 위해 볼 밀링 단계로부터 취한 더 큰 섬유를 수집할 수 있다.

밀링 후에 얻어지는 셀룰로오스-기반 미세 섬유는 앞서 얻어진 긴 셀룰로오스-기반 섬유와 혼합될 수 있으며, 예를 들어 조직에 대한 접착성, 밀봉 특성, 지혈 특성 및/또는 유착 방지 특성을 개선하기 위해, 선택적으로 화합물(들) 및/또는 첨가제와 추가로 혼합될 수 있다.

긴 섬유와 미세 섬유를 혼합하는 것은 각각 5% 내지 25% 및 95% 내지 75%의 범위의 비로 수행될 수 있으며, 긴 섬유는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과이고 미세 섬유는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만이다.

생성된 지혈 섬유 조성물은 화합물로 추가로 보충될 수 있다.

일 실시 형태에서, 지혈 조성물의 제조 방법은 ORC 재료, 예를 들어 서지셀(등록상표) 오리지날 흡수성 지혈재와 같은 셀룰로오스-기반 재료로 시작한다. ORC 천을 2.54 내지 5.08 cm (1 인치 내지 2 인치) 폭의 절편으로 절단한 후에, 천을 더 작은 조각으로 절단하는 블레이드 내로 재료를 공급한다. 이어서, 절단된 ORC 천 조각을 2가지 연속 밀링 공정 (해머 밀링 및 공기 분급기 밀링)에 의해 ORC 섬유로 분쇄한다. 최종 섬유 조성물(들) 내에 상이한 섬유 크기를 포함시키도록 나중에 사용하기 위해 상이한 밀링 단계로부터 섬유를 취한다. 얻어진 지혈 섬유 조성물이 추가 단계를 거치게 하여 집합체 형태의 지혈 조성물을 얻을 수 있다.

일부 실시 형태에서, 용어 '상이한 섬유 크기'는 상이한 크기 분포를 갖는 섬유에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 조성물 내의 셀룰로오스-기반 섬유는 상이한 크기 분포를 갖는 셀룰로오스-기반 섬유들의 혼합물로 구성된다. 셀룰로오스-기반 섬유 혼합물은 화합물(들)과 추가로 혼합될 수 있다. 일 실시 형태에서, 혼합물은 압밀 및 밀링 공정을 거쳐 집합체를 형성할 수 있다. 선택적으로 화합물(들)을 갖는 셀룰로오스-기반 섬유의 집합체는 75 μm 내지 420 μm의 범위일 수 있다.

일 실시 형태에서, 집합체를 형성하기 전에, 긴 섬유 및 미세 섬유를 함유하는 셀룰로오스-기반 섬유 혼합물은 후속 처리를 위해 (오하우스(Ohaus) 할로겐 수분 분석기에 의해 측정되는) 약 11% 및 약 18%의 수준으로의, 약 11% 내지 약 16%의 수준으로의, 가장 바람직하게는 약 12 내지 16%의 수준으로의 가습 단계를 거친다. 염화칼슘과 같은 흡습성 재료의 충분한 양이 섬유에 첨가되는 경우에, 이 단계는 생략될 수 있다. 흡습성 화합물의 충분한 양은, 예를 들어, 오하우스 할로겐 수분 분석기에 의해 측정할 때 약 11% 내지 약 18%의 수준으로 가습을 가능하게 하는 양이다. 생성되는 촉촉한 혼합 섬유는 이어서 압밀된다.

용어 "흡습성 재료"는, 보통 상온 또는 실온 환경에서, 주위로부터 물 분자를 끌어당겨 보유할 수 있는 물질에 관한 것이다. 비제한적인 예에는 염화아연, 염화칼슘, 수산화칼륨 및 수산화나트륨이 포함된다.

일 실시 형태에서, 집합체를 형성하는 것은 압밀 후에 그리고 크기 감소 전에, 제습 또는 건조 단계를 포함하며, 그리고 체질 단계를 포함한다. 크기 감소 및 체질 단계는 전형적으로 소정 치수를 갖는 집합체를 목표로 하는 것을 가능하게 한다. 다음 단계는 어플리케이터 장치 내로 투입하고 이어서 장치를 패키징 및 멸균하는 것일 수 있다.

일 실시 형태에서, 어플리케이터 내로 투입하기 전의 저장 수분은 어플리케이터 내에 투입하기 위해 제어된 환경 (상대 습도, 보통 25 내지 55%의 상대 습도에 따라 샘플 500 그램당 0.3 내지 0.6%/hr의 수분 증가)에서 6% w/w 미만의 수분 함량을 달성하기 위한 건조의 종결 시에 약 2% w/w 미만이다. 지혈 조성물(들)을 제조하는 한 가지 가능한 방법은, 셀룰로오스-기반 재료를 슬리팅 및 절단하는 단계; 예를 들어, 생성되는 재료를 밀링함으로써, 크기를 감소시키는 단계; 긴 섬유 및 미세 섬유를 얻기 위한 공기 분급기에서의 밀링 단계(들); 상이한 크기의 섬유들을 혼합하고 선택적으로 화합물(들)을 첨가하는 단계를 포함한다.

지혈 조성물(들)을 제조하는 다른 가능한 방법은, 셀룰로오스-기반 재료를 슬리팅 및 절단하는 단계; 예를 들어, 생성되는 재료를 밀링함으로써, 크기를 감소시키는 단계; 긴 섬유 및 미세 섬유를 얻기 위한 공기 분급기에서의 밀링 단계(들); 상이한 크기의 섬유들을 혼합하고 선택적으로 화합물(들)을 첨가하는 단계; 가습 단계 (흡습성 재료 [예를 들어 염화칼슘]의 충분한 양을 첨가하는 경우에 생략될 수 있음); 압밀 단계; 제습 또는 건조 단계; 압밀된 재료의 크기를 감소시키는 단계; 체질 단계; 선택적인, 저장 용기 내로의 또는 전달 장치 내로의 투입, 1차 패키징 및 2차 패키징 단계; 및 선택적인 멸균 단계를 포함한다.

슬리팅 및 절단은 천을 대략 2.54 cm × 7.62 cm 또는 5.08 cm × 7.62 cm (1 인치 × 3 인치 또는 2 인치 × 3 인치) 사이의 적절한 크기의 조각으로 슬리팅 및 절단하도록 수행될 수 있지만, 더 작은 조각이 또한 사용될 수 있다. 슬리팅 및 절단을 위해 수행되는 주요 작업은 천의 롤을 풀고, 천을 스트립으로 슬리팅하고, 스트립을 소정 크기로 절단하고, 절단된 조각을 제1 밀링 단계로 전달하는 것이다. 다수의 절단 및 슬리팅 기계, 예를 들어 아즈코(AZCO)로부터 입수가능한 아즈코 모델 FTW-1000이 공지되어 있으며 구매가능하다.

제1 밀링 단계에서, 셀룰로오스-기반 천 재료의 처리된 조각을, 재료의 색 지수(color index) 및 수용성 함량에 대한 영향은 최소화하면서, 슬리팅 및 절단 단계에서 생성된 굵은 중간체 섬유로부터 D90 값이 452 μm 미만이고 D50 값이 218 μm 미만인 재료로 전환한다. 497 μm의 원형 스크린, 및 천이 스크린을 통과할 때까지 천을 파쇄하여 굵은 중간체 셀룰로오스 섬유를 생성하는 일련의 블레이드가 구비된 해머 밀 유형 밀링 기계인, 피츠패트릭(Fitzpatrick)에 의해 제조되는 모델 DASO6 및 모델 WJ-RS-D6A와 같은, 밀링을 위한 다수의 기계가 구매가능하다. 예시적인 처리 실행에서, 밀 속도는 약 7000 RPM일 수 있고; 처리 온도는 80℃ 미만일 수 있고; 블레이드의 수는 8개 (각각 2개의 임펠러)일 수 있고; 블레이드 유형은 225 나이프, 충격 유형 블레이드일 수 있고; 블레이드 배향은 "충격"(impact)으로 설정될 수 있다.

밀링 단계에서 생성되는 섬유는, 재료의 색 지수 및 수용성 함량에 대한 영향을 최소한으로 유지하면서, 추가로 감소될 수 있다. 콰드로(Quadro)로부터의 공기 분급기/F10 콰드로 파인 그라인드(Air Classifier/F10 Quadro Fine Grind)와 같은 다수의 기계가 제2 밀링 단계를 위해 이용가능하다.

제1 밀링 단계로부터의 굵은 중간체 섬유는 제어된 속도로 제2 밀 내로 공급될 수 있고, 밀링 스크린에 의해 분리된 2개의 밀링 챔버를 통과할 수 있다. 재료는 공기 송풍기에 의해 밀링 챔버를 통과할(pulled through) 수 있다. 굵은 중간체 섬유는 원하는 크기를 얻도록 공기 분급기 장비를 통해 수 회 처리될 수 있다. 또한, 최종 섬유 및/또는 집합체에 상이한 섬유 크기를 포함시키도록 나중에 사용하기 위해 이들 밀링 단계로부터 섬유를 취할 수 있다. 제1 밀링 단계로부터의 굵은 중간체 섬유를 제어된 속도로 제2 밀 내로 공급할 수 있다. 굵은 중간체 섬유는 원하는 크기를 얻도록 공기 분급기 장비를 통해 3회 처리될 수 있다. 또한, 소정 실험에서, 공기 분급기를 통해 제1 실행으로부터 취한 섬유를 추출하여 최종 집합체 내에 상이한 섬유 크기를 포함시킬 수 있다.

일 실시 형태에서, 공기 분급기를 통해 제1 및 제3 실행으로부터 수집된 섬유는 개선된 섬유/집합체 조성물을 제조하는 데 사용된다.

이 단계(들)에서, 콰드로 공기 분급기 F10은 8400 rpm의 밀링 속도, 1800 rpm의 송풍기 속도 및 3회 통과로 사용될 수 있다. 그러한 실시 형태에서, 1회 통과 후에, 생성되는 긴 섬유는 D90 값이 350 μm 미만이고 D50 값이 167 μm 미만이다. 3회 통과 후에, 생성된 미세 섬유는 D90 값이 177 μm 미만이고 D50 값이 95 μm 미만일 수 있다.

미세 섬유는 또한 상기에 기재된 바와 같은 2가지 밀링 단계 대신에 볼 밀링에 의한 하나의 단계로 생성될 수 있다.

대안적인 볼 밀링 실시 형태에서, 볼과 샘플을 500 mL 분쇄 병에 넣음으로써 12개의 고밀도 지르코니아 (이산화지르코늄 ZrO2, 20 mm 직경; 미국 뉴저지주 클리프톤 소재의 글렌 밀즈 인크.(Glen Mills Inc.))를 사용하여, 50 g의 미리 절단된 셀룰로오스-기반 천 [예를 들어 ORC 천] (5 × 5 cm 또는 2" × 2")을 볼 밀링하였다. 병을 래칭 브래킷(latching bracket) 내에 클램핑하고, 이어서 유성형 볼 밀(planetary ball mill) PM100 (미국 펜실베이니아주 뉴타운 소재의 레치, 인크.(Retsch, Inc.)) 상에서 균형이 잡히게 한다(counterbalanced). 이어서, 450 rpm에서 20분 동안 양방향으로 밀링을 수행한다. 상이한 밀링 파라미터, 예를 들어 시간을 사용함으로써, 상이한 섬유 크기가 생성될 수 있으며, 이는 개선된 집합체를 생성할 수 있는 혼합물에 추가로 포함시키기 위해 사용될 수 있다.

일 실시 형태에서, 가습 단계를 위해 적합한 습기 챔버는 서멀 프로덕트 솔루션즈(Thermal Product Solutions)에 의해 모델 CEO-916-4-B-WF4-QS로 구매가능하다. 챔버 공기의 가습은 수증기 주입에 의해 달성된다. 25℃의 전형적인 정상 상태 온도가 이용될 수 있지만, 습도 수준은 75% 내지 85% 사이에서 순환될 수 있으며, 바람직한 목표는 85% 공기 습도이다. 습기 챔버 내의 재료의 체류 시간 또는 가습 시간은 재료의 양 및 공기 재순환에 따라 수 시간 내지 수 일의 범위일 수 있다. 전형적인 그리고 바람직한 사이클에서, 재료는 수 개의 트레이에 배열되고 가습 후 섬유의 12% 수분 함량의 목표 및 85% 상대 습도에 노출된 약 3,000 그램의 셀룰로오스 미세 섬유에 대해 12 내지 13시간의 체류 시간을 가질 것이다.

일 실시 형태에서, 미세 섬유는 긴 섬유와 혼합되며, 선택적으로 압밀 전에 화합물 및/또는 첨가제와 혼합된다.

압축된 재료는 밀링 및 체질될 수 있으며 75 내지 420 μm의 집합체가 수집될 수 있다.

압밀 장비는 공지되어 있으며 구매가능하다. 섬유는 슬러깅 기계 또는 본 기술 분야에 공지된 임의의 다른 압밀 기법에 의해 압밀될 수 있다. 예시적인 압밀 유닛은 레치 수동 체질 AS200 스크리너를 갖는 피츠패트릭 칠소네이터(Fitzpatrick Chilsonator) IRR220-L1A 및 M5A 하에 통합된 스크리너 스웨코 바이브로-에너지(Screener Sweco Vibro-energy) 유닛을 갖는 피츠패트릭 칠소네이터 CCS220/M3B & RV-M5A이다. 압밀 처리는 통상의 전기 시스템에 의해 결합되는 2개의 개별 서브시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 서브시스템 (롤러 압밀기: 주 유닛)은 피츠패트릭 칠소네이터 CCS220 롤러 압밀기 및 압밀된 재료를 예비-파쇄하기 위한 M3B 밀일 수 있는 한편, 제2 서브시스템 (롤러 압밀기: 보조 밀링 유닛)은 원하는 크기의 집합체를 얻기 위해 분리용 스웨코 또는 레치 스크리너를 갖는 최종 밀링용 M5A 밀이다.

수분은 압밀 후에 제습 또는 건조 단계에서 제거될 수 있다. 제습 또는 건조 단계는 바람직하게는 임의의 다른 제품 품질 속성, 예를 들어 색, 벌크 밀도, 수용성 함량 및 크기에는 큰 영향을 주지 않는다. 전형적으로, 섬유는 통상적인 공기 유동층을 사용하여 배치로서 건조될 수 있다.

제습 장비는 공지되어 있으며 구매가능하다. 예시적인 벤치-탑 공기 유동층이 레치 (TG-200)로부터 6L 용량으로 구매가능하다. 대안적으로, 플루이드 에어(Fluid Air; 미국 일리노이주 오로라 소재)로부터의 유동층 모델 번호 0002가 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 양전하를 갖는 하나 이상의 다당류가 본 발명에 따른 조성물에 추가로 첨가/포함된다. 양전하를 갖는 다당류의 비제한적인 예는 키토산 및 양이온성 구아 검이다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 양전하를 갖는 하나 이상의 펩타이드가 본 발명에 따른 조성물에 추가로 첨가/포함된다. 그러한 펩타이드의 비제한적인 예는 아바에신(abaecin), 아피다에신(apidaecin), 프로페닌(prophenin), 인돌리시딘(indolicidin), 멜리틴(melittin), 마가이닌(magainin), LL-37, 소 락토페리신, 인간 락토페리신, 세크로핀(Cecropin) A1, 부포린(Buforin) II, 타나틴(Thanatin), 폴리페무신(Polyphemusin) 1, 마가이닌(Magainin) 2, 인간 β-데펜신-2, 토끼 신장 데펜신, 페네트라틴/안테나페디아(Penetratin/Antenapedia), TAT, SynB1, SynB3, PTD-4, PTD-5, FHV Coat-(35-49), BMV Gag-(7-25), HTLV-II Rex-(4-16), D-Tat, R9-Tat 트랜스포르탄(Transportan), MAP, SBP, FBP, MPG, MPG(ΔNLS), Pep-1, Pep-2이다.

추가의 태양에서, 본 발명은 겔의 형성 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명에 따른 지혈 조성물을 혈액과 접촉시켜 겔을 형성하는 단계를 포함한다.

용어 "혈액"은 혈장과 같은 혈액 분획을 포함한다.

용어 "겔"은 부드럽고 취약한 것으로부터 단단하고 강인한 것에 이르는 특성을 가질 수 있는 점성 및/또는 고체-유사 재료에 관한 것이다. 겔은 하이드로겔일 수 있다.

전형적으로, 하이드로겔은 친수성인 중합체 사슬들의 네트워크이다. 하이드로겔은 90% 초과의 물을 함유할 수 있으며 중합체 네트워크를 포함할 수 있다.

겔은 응고된 액체, 특히 혈액의 진한 덩어리인 응고물일 수 있다.

용어 "접촉하는"은 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 예를 들어, 응고물 또는 겔이 형성되도록 지혈 조성물을 혈액과 충분히 밀착 근접하게 하는 임의의 유형의 조합 작용을 지칭한다.

일 실시 형태에서, 본 방법은 비교용 조성물과 혈액의 접촉 시에 형성되는 겔의 저항성보다 1.5배 이상 더 큰 저항성을 갖는 겔을 형성하고/하거나, 비교용 조성물과 혈액의 접촉 시에 형성되는 겔의 지혈 능력보다 약 2배 이상 더 큰 지혈 능력을 갖는 겔을 형성하며, 여기서, 비교용 조성물은 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 포함하고 셀룰로오스-기반의 긴 섬유가 결여된다.

추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 얻어질 수 있는 겔을 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 지혈 조성물을 포함하는 용기, 및 선택적으로 어플리케이터 또는 캐리어, 및 선택적으로 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

용어 "캐리어"는 지혈 조성물을 포함하고/하거나 보유하는 물리적 매트릭스에 관한 것이다. 캐리어의 예에는 셀룰로오스-기반 패드, 콜라겐-기반 패드와 같은 내부 및/또는 외부 사용을 위한 패드; 치열교정용 및 정형외과용 임플란트와 같은 임플란트; 유동성 밀봉재 및/또는 지혈재, 예를 들어 서지폼(SURGIFOAM)(등록상표), 에비셀(EVICEL)(등록상표)이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물은 산화 셀룰로오스-기반(ORC) 섬유 재료로부터 또는 미리 세절된 산화 셀룰로오스(OC)-기반 재료로부터 제조된다.

생성되는 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물은 다양한 외과적 및/또는 상처 치유 국소 응용을 위해, 예를 들어 항균 처리, 지혈, 유착 방지, 밀봉을 위해, 및/또는 누출, 예를 들어 관상동맥 우회로 이식 (CABG) 동안 생성되는 누출과 같은 문합 부위로부터의 누출을 최소화하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.

본 조성물은 도달하기 힘든 영역에서, 예를 들어 복강경 수술 동안, CABG 및/또는 동정맥 문합과 같이 문합 부위에서, 압력을 가하는 것이 부적절한 시술, 예를 들어 척추 수술 또는 신경 수술에서 출혈을 멈추게 하는 데 사용될 수 있다.

관상동맥 우회로 이식 (CABG) 수술을 받는 환자는 시술 동안 생성되는 문합 부위로부터의 누출을 겪을 수 있다. 이러한 누출 중 다수는 추가 봉합 또는 다양한 지혈재를 사용하여 수술 동안 다루어진다. 수술 동안 이러한 누출을 멈추게 하고 수술 후에 누출이 발생하는 것을 예방하는 것은 외과의가 그의 환자들이 수술후 문합 누출을 겪지 않을 것임을 더욱 확신하는 데 도움이 될 것이다. 수혈 또는 재수술을 필요로 하는 CABG 시술 후의 출혈은 이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)의 유의미한 증가와 관련이 있다. 20%만큼 많은 경우에, 재수술 동안 특정 출혈 부위가 확인될 수 있다. 전형적인 외과적 출혈원에는 캐뉼러 삽입 부위, 근위 및 원위 문합 부위, 및 ITA 및 정맥 이식편의 분지(branch)가 포함된다. 문헌에 따르면, CABG 환자의 2 내지 3%가 출혈에 대한 재조사를 필요로 할 것이며, 20%만큼 많은 환자에서 수혈을 필요로 하는 과도한 수술후 출혈이 있을 것이다.

지혈 조성물(들)은 몇 가지 공지의 제품에 비해 하기 이점 중 하나 이상을 가질 수 있다:

1- 예를 들어 큰 혈관 봉합선에서 출혈을 멈추게 할 수 있고, 따라서 혈관에서 지혈을 달성하는 데 있어서 제한된 효능을 갖는 몇 가지 공지된 제품과는 달리 혈관 봉합선으로부터의 출혈을 현저히 감소시키고 멈추게 할 수 있다;

2- 압력을 가할 필요 없이 지혈을 달성할 수 있다. 몇 가지 공지의 제품은 지혈을 달성하기 위해 압력의 적용 (예를 들어, 거즈를 사용한 수동 압박)을 필요로 한다;

3- 혈액 중에서 활성화된다. 수분에 의해 활성화되는 경우, 지혈 섬유 및/또는 집합체는 (예를 들어, 응고물/겔 형태의) 구조를 획득하며 지혈을 달성할 수 있다. 몇 가지 공지의 제품은 사전-형성된 구조적 일체성(structural integrity)을 갖는다;

4- 혈액 중에서 굳어질 수 있으며, 쉽게 부유하지 않으며, 지혈을 달성할 수 있다. 몇 가지 공지의 제품은 습윤 환경에서 제한된 효능을 갖는다;

5- 출혈 부위에 부착될 수 있지만, 여전히 가역적이며, 즉 출혈 부위에 부착되고 세척 저항성이지만, 긁어서 제거할 수 있고, 외과적 교정이 필요한 경우 접근이 가능하다. 몇 가지 공지의 제품은 습윤 영역에서 제한된 접착성을 갖거나 일단 도포되면 쉽게 제거할 수 없다.

모든 인용된 간행물의 내용이 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

실시예

재료 및 방법

[표 1A]

[표 1B]

표 2는 실험에서 CaCl₂ 내의 양이온의 백분율 (조성물 전체 중량을 기준으로 한 w/w)을 나타낸다.

[표 2]

산화 재생 셀룰로오스(ORC) 섬유 제조.

ORC 섬유의 제조 공정은 ORC 재료 서지셀(등록상표) 오리지날 흡수성 지혈재로 시작하였다. ORC 재료를 2.54 내지 5.08 cm (1 인치 내지 2 인치) 폭의 절편으로 절단한 후에, 천을 더 작은 조각으로 절단하는 블레이드 내로 재료를 공급하였다. 이어서, 절단된 ORC 천 조각을 2가지 연속 밀링 공정 (해머 밀링 및 공기 분급기 밀링)에 의해 ORC 미세 섬유로 분쇄하였다. 최종 집합체 내에 상이한 섬유 크기를 포함시키도록 나중에 사용하기 위해 상이한 밀링 단계로부터 섬유를 취하였다.

더욱 구체적으로, 섬유를 제조하는 공정은 서지셀(등록상표) 오리지날 천을 슬리팅 및 절단하는 단계; 해머 밀링을 사용하여 생성된 재료를 밀링하는 단계; 긴 섬유 및 미세 섬유를 얻기 위해 공기 분급기에서 밀링하는 단계(들); 및 선택적으로 상이한 크기의 섬유들을 혼합하는 단계를 포함하였다.

슬리팅 및 절단은 천을 대략 2.54 cm × 7.62 cm (1 인치 × 3 인치)인 적당한 크기의 조각들로 슬리팅 및 절단하도록 수행하였다. 슬리팅 및 절단을 위해 수행되는 주요 작업은 천의 롤을 풀고, 천을 스트립으로 슬리팅하고, 스트립을 소정 크기로 절단하고, 절단된 조각을 제1 밀링 단계로 전달하는 것이었다.

제1 밀링 단계에서, 셀룰로오스-기반 천 재료의 처리된 조각을, 재료의 색 지수 및 수용성 함량에 대한 영향은 최소화하면서, 슬리팅 및 절단 단계에서 생성된 굵은 중간체 섬유로부터 D90 값이 452 μm 미만이고 D50 값이 218 μm 미만인 재료로 전환하였다. 이 단계에서 밀링을 위해 사용된 기계는 피츠패트릭에 의해 제조된 해머 밀 유형 모델 WJ-RS-D6A였다. 해머 밀은 497 μm의 원형 스크린, 및 천이 스크린을 통과할 때까지 천을 파쇄하여 굵은 중간체 셀룰로오스-기반 섬유를 생성하는 일련의 블레이드를 구비하였다. 밀링의 파라미터는, 약 7000 RPM의 밀 속도; 80℃ 미만의 처리 온도; 8개 (각각 2개의 임펠러)의 블레이드 수; 225 나이프, 충격 유형 블레이드의 블레이드 유형; "충격"으로 설정된 블레이드 배향이었다.

제1 밀링 단계로부터의 굵은 중간체 섬유를 제어된 속도로 제2 밀 내로 공급하였다. 굵은 중간체 섬유를, 공기 분급기 장비를 통해 3회 처리하여 원하는 크기를 얻었다. 또한, 소정 실험에서, 공기 분급기를 통해 제1 실행으로부터 취한 섬유를 추출하여 최종 집합체 내에 상이한 섬유 크기를 포함시켰다.

이 단계(들)에서, 콰드로 공기 분급기 F10을 8400 rpm의 밀링 속도, 1800 rpm의 송풍기 속도 및 3회 통과로 사용하였다. 1회 통과 후에, 생성된 긴 ORC 섬유는 D90이 177 μm 초과이고 D50이 95 μm 초과였다. 3회 통과 후에, 생성된 미세 ORC 섬유는 D90 값이 177 μm 미만이고 D50 값이 95 μm 미만이었다.

분말 조성물 제조.

습기 제어 조건에서 분석 저울을 사용하여 모든 분말을 칭량하였다. 상대 습도는 분말 제조 공정 전반에서 20%를 넘지 않았다. 모든 분말을, 상기 (표 1A)에 기재된 바와 같이 제조된, 177 μm 미만의 D90 및 95 μm 미만의 D50을 갖는 ORC 미세 섬유로 구성하였고, D90이 350 μm 미만이고 D50이 167 μm 미만인 긴 ORC 섬유로, 각각의 실시예에서 명시된 비로 보충하였다. 실시예 2의 모든 분말 조성물을 또한 5% CaCl₂, 2.5% PS 및 2.5% εACA로 보충하였다. 예를 들어, 실시예 2 및 도 2에서 10% L-ORC로 명명된 조성물은 80%의 미세 ORC 섬유, 10%의 긴 ORC 섬유, 5%의 CaCl₂, 2.5%의 PS 및 2.5%의 εACA로 이루어졌다. 모든 백분율은 조성물 전체 중량에 대한 w/w이다.

표 1B에 상술된 모든 화합물은 분말 형태로 제공하였다.

각각의 분말 혼합물을 막자와 막자사발로 옮기고 분말 입자가 조성물 내에 균등하게/균질하게 분포될 때까지 완전히 혼합하였다. 습기의 흡수를 최소화하기 위해, 분말 조성물을 바이알에 저장하고 플라스틱 파라핀 필름(파라필름(PARAFILM)(등록상표))으로 밀봉하였다.

집합체 제조.

더 높은 질량 대 부피 비를 포함하는 집합체/과립을 얻기 위해, 두 단계를 수행하였다:

I- 분말 압밀 (캡슐화); 및

II- 캡슐 건조, 밀링/분쇄 및 체질.

하기 단계 I 및 단계 II의 상술을 참조한다.

분말 압밀.

압밀은 수동 유압 프레스 (스페캑 아틀라스(Specac Atlas) 15 톤 모델 GS15011) 및 적합한 진공화 가능한 펠렛 다이를 사용하여 수행하였고, 펠렛 다이는 직경이 10 mm (스페캑 GS03100)이다. 약 300 mg의 분말 조성물 (상기에 기재된 바와 같이 제조됨)을 펠렛 다이 내에 대략 1.5 내지 2.0 cm의 높이까지 로딩하였다. 다음 단계에서, (수동 유압 프레스 장비의 일부인) 금속 막대를 분말 위에 장착하고 수동 유압 프레스에 의해 4 톤 (약 1.3 톤/㎠)의 압력에 도달하게 하는 데 사용하였다. 이 단계 후에, 직경이 10 mm이고 높이가 대략 0.3 내지 0.5 cm인 캡슐 (압밀된 분말)을 형성하였다. 캡슐을 펠렛 다이로부터 배출하고, 다음의 건조 단계를 위해 표면적을 증가시키기 위해 막자와 막자사발을 사용하여 반부(half)들로 파쇄하였다.

캡슐 건조, 밀링/분쇄 및 체질.

캡슐 반부들을 진공 오븐 (콜-파머 진공 오븐 모델 05017-05) 내에서 37℃에서 대략 16시간 동안 건조시켜 임의의 여분의 습기를 제거하고 (그리고 5% w/w 미만의 습도에 도달하고) 캡슐의 밀링을 가능하게 하였다. 건조된 캡슐 반부들을, 20,000 rpm으로 30초 동안 IKA(등록상표) 워크스, 인크.(Works, Inc.) 튜브 밀 컨트롤 9737790을 사용하여 분쇄/밀링하였다. 다음 단계에서, 분말을 MRC (체 제조사) 체 진동기 (모델 LS-200, 강도 수준 2에서)를 사용하여 2개의 체; 420 μm의 기공 크기를 갖는 하나와 75 μm의 기공 크기를 갖는 다른 하나의 세트를 통해 1분 동안 격렬히 체질하였다. 2개의 체 사이에 남아 있는 집합체를 수집하고, 사용시까지 플라스틱 파라핀 필름으로 밀봉된, 기밀된 바이알 내에 실온 (20 내지 27℃)에서 저장하였다. 이 단계의 종료 시에, 각각의 최종 과립/집합체 조성물에 존재하는 모든 성분을 그 안에 균질하게 분포시켰다.

실시예 1의 조성물은 분말 형태였고, 실시예 2 및 실시예 3의 조성물은 집합체 형태였다.

혈액 제조.

실험 1에 사용되는 혈액을 라하브(Lahav) 임상시험 수탁 기관(contract research organization; C.R.O.)에 의해 도살된 돼지로부터 수집하였고 냉각된 용기 (4℃)로 전달하였다. 혈액 수집 시에, 혈액 1 리터당 5000 IU의 헤파린을 첨가하였다 [주사용 헤파린 소듐-프레제니우스(Heparin Sodium-Fresenius) 5000 IU/1 ml 용액; 제조사: 보딘 (피티와이) 리미티드 트레이딩 애즈 인트라메드(BODENE (PTY) LTD trading as Intramed); 카탈로그 번호: 9207910LAB].

응고를 예방하기 위하여, 도달 시에 추가 헤파린 (혈액 1 리터당 5000 IU)을 첨가하였다. 헤파린 처리된 혈액을, 병을 수회 뒤집어서 부드럽게 혼합하였다. 다음 단계에서, 잔류 응고물을 제거하기 위하여, 헤파린 처리된 혈액을, 20 μm 폴리프로필렌 주사기 필터 (엔테그리스(Entegris)에 의한 SVL25D20HQSA25)를 통해 여과하고 (유리에 의해 유도되는 혈액 응고를 방지하기 위해) 폴리프로필렌 용기 내에 수집하였다. 여과된 헤파린 처리된 혈액을 사용시까지 4℃에서 저장하였다.

블룸 시험.

블룸은 겔 또는 젤라틴의 응집 강도를 측정하는 데 사용되는 시험이다. 응집 강도는 시험된 재료/조성물의 분자들 사이의 결합을 나타낸다. 일반적으로, 블룸 시험은 4 mm의 압입(depression)을 생성하기 위해 (직경이 12.7 mm인) 원통형 피스톤에 의해 6.67% 젤라틴 겔 (7.5 g의 젤라틴을 105 g의 물에 용해시켜 제조함)의 자유 표면에 가해야 하는 힘 (그램 단위)을 결정하는 것에 관한 것이다. 시험을 위해, 겔은 전형적으로 하기 치수를 갖는 유리 용기에서 형성한다: 150 ml의 용량, 59 mm의 내경, 및 85 mm의 높이. 피스톤 하강 속도는 30 mm/분으로 설정한다 (미국 특허 제1540979호에 기재된 블룸 시험 참조).

하기 실시예에서는, 상이한 시험된 분말 조성물을 혈액과 혼합할 때 형성되는 응고물의 응집 강도를 시험하기 위해 변형 블룸 시험을 수행하였다. 이 파라미터를 각각의 시험된 조성물의 잠재적인 지혈 효능의 지표로서 평가하였다. 일반적으로, 더 높은 저항력 (블룸 시험에서의 높은 값)은 더 높은 응집 강도와 상관되며, 조성물이 높은 지혈 효능을 가짐을 시사하고; 낮은 저항력은 낮은 응집 강도와 상관되고 조성물이 낮은 지혈 효능을 가짐을 시사한다. 각각의 시험된 분말 조성물에 의해 유도되는 응집 강도는 보충되지 않은 (미세) ORC 섬유를 비교 기준으로 하여 평가하였다. 그 결과는 보충되지 않은 (미세) ORC 섬유에 대한 저항력의 배수 증가로서 나타낸다.

변형 블룸 시험을 다음과 같이 수행하였다:

1) 300 mg의 각각의 시험된 분말 조성물을 7 ml 튜브 (내경: 15 mm, 높이: 50 mm) 내에 칭량하였다.

2) 2.5 ml의 혈액 ("혈액 제조"에서 상기에 기재된 바와 같이 제조함)을 각각 분말 조성물에 첨가하였다.

3) 건조 분말이 시각적으로 보이지 않을 때까지 튜브를 3200 rpm으로 격렬하게 와동시키고 혈액-분말 조성물 혼합물을 3분 동안 인큐베이팅하여 응고물 형성을 가능하게 하였다.

4) 응집 강도를 측정하기 위하여, 바이알을 '로이드 엘에프 플러스'(Lloyd LF plus) 장비에 넣고 금속 막대 [1.27 cm (0.5 인치)]를 일정한 사전-설정된 하강 속도: 5 mm/분으로 바이알에 삽입하였다. 응고물 내로의 7 mm 연장 위치의 지점에서 금속 막대의 움직임에 대한 응고물의 저항력을 메가파스칼 (MPa) 단위로 측정하였다. 시험은 실온에서 수행하였다.

봉합 임상전 모델.

박동성 생체 외 심폐 우회 (CPB) 모델을 사용하여 생리학적 조건을 모의하였다. 모델은

문헌[Sergeant, P., Kocharian, R., Patel, B., Pfefferkorn, M., & Matonick, J. (2016). Needle-to-suture ratio, as well as suture material, impacts needle-hole bleeding in vascular anastomoses. Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, 22(6), 813-816. doi:10.1093/icvts/ivw042]에 기재되어 있다.

간단히 말해, 박동성 생체 외 심폐 우회 모델은 일련의 펌프 및 챔버를 사용하여, 시스템 전반에서 혈압을 생성, 제어, 및 유지하였다. 이 모델은 돼지 경동맥으로 들어가고 되돌아 나오는 혈액을 여과하기 위한 저장소, 컴퓨터-통합 데이터 획득 시스템, 산소공급기(oxygenator) 및 열교환기로 이루어진다. 혈액 부피 유동 및 압력 제어의 미세한 조정을 가능하게 하기 위해 유동 임피던스 및 부피 분할 조정이 존재한다.

돼지 경동맥에 놓인 봉합부로부터의 혈액 손실을 수집하고 칭량하여 누출률(leak rate)을 정하였다. 일정 기간에 걸쳐 수집된 혈액의 부피로서 누출률을 계산하고 기록하였다.

생리학적 조건을 모의하기 위하여, 하기 파라미터를 사용하였다:

120/80 mmHg의 압력

72/min의 맥박수

33 내지 35℃의 혈액 온도

10,000 IU의 헤파린을 1L의 공여자 돼지 혈액에 첨가하고 10 mg/ml의 프로타민 설페이트로 적정하여, 활성화 응고 시간(ACT)을 대략 369초로 조정하였다. ACT는 VetScan i-STAT 포터블 핸드헬드 유닛(Portable Handheld Unit) (애보트 포인트 오브 케어(Abbott Point of Care)) 및 I-STAT ACT 셀리트 카트리지(Celite Cartridge) (애보트 포인트, 파트#:600-9006-10)로 측정하였다.

돼지 경동맥을 주위 조직으로부터 분리하고 시스템에 탑재하였다. 튜빙 클램프를 사용하여 조직을 고정구(fitting)에 고정하였다. 경동맥 양측에서 혈류를 제한하고 경동맥을 6-0 프롤린 봉합사(PROLENE Suture) (8806H) 및 BV-1 니들로 단순 연속 패턴으로 봉합하였다. 2분에 걸친 혈액 손실 질량을 기준선으로서 측정하였다.

집합체를 봉합 부위 위에 도포하였고 완전한 도포 후에 4분 동안 경화되게 두었다. 제한을 해제하고, 2분에 걸친 혈액 손실 질량을 측정하였다.

간 생검 펀치 생체 내 모델.

약 60 ㎏의 성숙한 암컷 돼지를 외과적 시술 전에 24시간 동안 금식시켰다. 이 동물을 1150 mg 내지 1400 mg의 케타민, 115 mg 내지 140 mg의 자일라진, 7.5 mg의 미다졸람으로 마취시켰다. 아이소플루란으로 마취를 유지하였고 개복하여 간을 드러내었다. 외과적 시술 전반에 걸쳐 평균 동맥 혈압, 체온 및 심박수를 계속 모니터링하였다. 평균 동맥 혈압이 60 mmHg 미만으로 떨어진 경우에는 실험을 중단하였다.

간엽에서 4 mm 직경 × 2 mm 깊이 생검 펀치를 수행하고, 시편을 외과용 가위로 절제하였다. 펀치 부위를 30초 동안 출혈하게 두었고 출혈 강도를 0 내지 5점의 척도로 시각적으로 평가하였다; 출혈이 없는 것은 0점을 주었고 강한 출혈은 5점을 주었다. 이어서, 펀치 부위를 깨끗한 거즈로 닦아서 여분의 혈액을 제거하고 100 mg의 시험된 집합체 조성물을 펀치 공동 내에 부었다 (예를 들어, 5.0% CaCl₂, 2.5% PS 및 2.5% εACA를 갖는 집합체 조성물은 40 mg/㎠ CaCl₂, 20 mg/㎠ PS, 20 mg/㎠ εACA와 동등하다).

총량 100 mg의 최종 조성물을 직경이 0.4 cm인 원형 펀치 상에 도포하였다. 따라서, 100 mg의 조성물을, π* (0.2 cm)² = 0.126 ㎠인 펀치 표면적 상에 도포하였다. 이는 793.65 mg/㎠ (계산: 100 mg/0.126 ㎠로부터 얻음)의 최종 조성물을 사용하였음을 의미한다.

CaCl₂를 최종 조성물의 5%의 농도로 사용하며, 따라서 793.65 * 0.05는 약 40 mg/㎠이다.

PS를 최종 조성물의 2.5%의 농도로 사용하며, 따라서 793.65 * 0.025는 약 20 mg/㎠이다.

εACA를 최종 조성물의 2.5%의 농도로 사용하며, 따라서 793.65 * 0.025는 약 20 mg/㎠이다.

깨끗한 거즈를 사용하여 1분 동안 조성물 위에 가벼운 압력을 손으로 가하였다. 4분의 기간에 걸쳐 출혈을 모니터링한 후에, 출혈 강도를 0 내지 5점의 척도로 다시 등급을 매겼다. 결과는 모든 복제물에서 달성된 완전 지혈률의 백분율로서 나타낸다.

실시예 1: 형성된 응고물의 응집 강도에 대한 긴 ORC 섬유를 사용한 미세 ORC 섬유 보충의 효과.

이 실시예의 목적은 미세 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유로 보충하여 유도되는 응집 강도를 검사하는 것이었다. 보충은 증가하는 양의 긴 ORC 섬유를 미세 ORC 섬유에 첨가함으로써 수행하였다. 상기에 기재된 바와 같이 수행되는 변형 블룸 시험을 사용하여 효과를 평가하였다. 미세 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유 (w/w)와 하기 비 100:0, 90:10, 80:20 및 70:30으로 각각 혼합하였다.

도 1은 보충되지 않은 미세 ORC 섬유와 비교하여 상이한 시험된 조성물에 대해 얻어진 저항력/응집 강도의 배수 증가를 나타내는 막대 그래프이다.

변형 블룸 시험의 결과는, 금속 막대가 5 mm/min의 속도로 이동하면서 7 mm 연장 위치에서, 혈액과 접촉 시에 시험된 조성물로 형성된 겔을 통과하는 데 필요한 힘을 나타낸다. 이러한 힘은 겔의 저항성의 수준을 반영하며 (힘이 클수록, 겔의 저항성이 더 큼), 결국 겔의 응집 강도의 수준을 나타낸다. 응집 강도는 조성물의 분자들이 함께 결합된 강도를 나타낸다. 막대가 그의 안정된 움직임으로 진행하는 데 필요한 힘이 더 클수록, 겔의 저항성이 더 크고 응집 강도가 더 크다.

그 결과는 보충되지 않은 미세 ORC 섬유로부터 얻어지는 것에 대한 응고물 저항성의 배수 증가로서 나타낸다.

일반적으로, 미세 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유로 보충하는 것이 응고물의 저항성 및 응집 강도를 증가시켰음을 알 수 있다.

그 결과는 미세 ORC 섬유와 긴 ORC 섬유의 혼합물이 응고물의 응집 강도를 1.5배 이상만큼 증가시켰음을 나타낸다.

실시예 2: 생체 외 모델에서 긴 ORC 섬유를 사용한 미세 ORC 섬유 보충의 지혈 효능.

실시예 1에서 얻어진 결과는 미세 ORC 섬유를 긴 ORC 섬유로 보충하는 것이 섬유를 혈액과 혼합할 때 형성되는 응고물의 응집 강도를 개선하였음을 나타내었다.

응집 강도를 개선한 보충이 지혈 능력을 또한 개선할 수 있는지 검사하기 위해서, 하기 양: 조성물 중량 전체의 0%, 10% 또는 25%의 긴 ORC 섬유를 함유하며 5% CaCl₂, 2.5% PS, 2.5% εACA를 모두 포함하는 3가지 조성물을 봉합 생체 외 모델에서 시험하였다.

도 2에 제시된 결과는 미세 ORC 섬유를 10%의 긴 ORC 섬유로 보충할 때 얻어지는 지혈 효능에서 거의 2배 증가를 나타낸다. 25%의 긴 ORC가 사용되는 경우, 보충되지 않은 미세 ORC 섬유에 비해 긍정적인 추세가 관찰될 수 있다.

메커니즘에 의해 구애됨이 없이, 긴 섬유는, 응고물의 구조적 일체성을 개선하여 응고물을 통한 혈액 누출 가능성을 감소시키고 지혈 효능을 증가시킨다는, 형성된 응고물에 대한 지지 기반을 제공하는 것으로 보인다.

실시예 3: 생체 내 시험에 의해 결정되는, 지혈 효능에 대한 긴 섬유 및 화합물을 사용한 미세 섬유의 보충 효과.

하기 실시예는 화합물 및 섬유 보충의 생체 내 지혈 효과를 검사한다. 상기에 기재된 바와 같은 간 생검 펀치 생체 내 모델을 사용하여 암컷 돼지에서 수행된 상이한 임상-전 실험으로부터 결과를 수집하였다. 각각의 실험의 결과가 상이한 표, 즉 표 3, 표 4, 및 표 5에 나타나 있다. 이 실험에서는, 다양한 집합체 조성물을 시험하였다. 시험된 집합체 조성물은 화합물 및 긴 ORC 섬유로 보충되거나 보충되지 않은 ORC 섬유였고, 화합물 및 ORC 섬유의 농도는 하기 표에 명시되어 있다. 보충된 집합체는 10.0% (최종 혼합물 중량에 대한 w/w)의 긴 ORC 섬유 (표 1A의 크기 분포 참조) 및 77.5 내지 85.0%의 미세 ORC 섬유의 ORC 섬유 조합을 포함하였다.

표는 완전한 출혈 정지/완전한 지혈의 성공률을 열거한다. 각각의 실험에서, 화합물 및 긴 ORC 섬유의 보충의 지혈 효능을 검사하기 위해 (어떠한 보충도 없는) 미세 ORC 집합체가 기준선 대조군의 역할을 하였다.

표 3, 표 4 및 표 5: 간 생검 펀치 생체 내 모델에서 집합체 조성물 도포 후에 얻어지는 완전 지혈률 (각각의 시험된 조성물에서의 반복 시험 횟수는 3회 이상임).

이러한 생체 내 모델에서 그리고 시험된 조건 하에서 (표 3 내지 표 5), 미세 ORC 섬유를 긴 섬유 및 3가지 화합물 (염화칼슘, PS 및 εACA) 모두로 보충하는 것에 의한 우수한 결과가 관찰되었다. 특정 비의 보충에서 긍정적인 효과가 관찰되었다.

실시예 2의 결과는, 10%의 긴 섬유로 보충하고 5% CaCl₂, 2.5% PS, 및 2.5% εACA를 포함함으로써 지혈이 개선되었음을 나타낸다.

이 실험에서, 다른 비는 부정적인 효과를 가졌고 지혈 효능을 감소시킨 것으로 또한 나타났다.

본 명세서에서 다양한 버전(version)들을 도시하고 설명하였지만, 본 명세서에 설명된 방법 및 시스템의 추가적인 변경이 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 당업자에 의한 적절한 수정에 의해 달성될 수 있다. 그러한 잠재적인 변경들 중 몇몇이 언급되었고, 그 밖의 것들이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 위에서 논의된 실시예, 버전, 기하학적 형상, 재료, 치수, 비, 단계 등은 예시적이고 필수적인 것이 아니다. 따라서, 본 발명의 범주는 하기의 청구범위의 관점에서 고려되어야 하며, 명세서 및 도면에 도시되고 기술된 구조 및 동작의 상세 사항으로 제한되지 않는 것으로 이해된다.

Claims (29)

1. 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물로서, 상기 조성물은 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 포함하며, 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유는 각각 상기 조성물 전체 중량의 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비이고, 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과 350 μm 미만이고 D50이 95 μm 초과 167 μm 미만이고, 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만이고, 상기 셀룰로오스-기반 섬유는 산화 셀룰로오스(oxidized cellulose; OC) 및/또는 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose; ORC) 섬유를 포함하는, 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   a) 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간, 및 구리로부터 선택되는 2가 양이온;
   b) 양으로 하전된 펩타이드 및/또는 다당류;
   c) 오메가 아미노 카르복실산; 및
   d) 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물.
4. 제1항에 있어서, 프로타민 염, 칼슘 염, 및 ε-아미노카프로산 (εACA)을 추가로 포함하는, 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스-기반 섬유는 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose; ORC) 섬유인, 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물.
6. 제1항에 있어서, 75 내지 420 μm의 범위의 크기를 갖는 집합체의 형태인, 지혈 섬유 및/또는 집합체 조성물.
7. 지혈 조성물의 제조 방법으로서,
   a) 셀룰로오스-기반 재료의 크기를 감소시켜 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 형성하는 단계로서, 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 초과 350 μm 미만이고 D50이 95 μm 초과 167 μm 미만이고, 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유의 크기 분포는 D90이 177 μm 미만이고 D50이 95 μm 미만이고, 상기 셀룰로오스-기반 섬유는 산화 셀룰로오스 및/또는 산화 재생 셀룰로오스 섬유를 포함하는, 상기 단계; 및 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 각각 5% 내지 25% w/w 및 95% 내지 75% w/w의 범위의 비로 혼합하여, 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
8. 삭제
9. 제7항에 있어서, 상기 크기를 감소시키는 것은 밀링에 의해 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
10. 제7항에 있어서, 상기 셀룰로오스-기반 재료를 슬리팅(slitting) 및/또는 절단하는 단계가 단계 a)에서 상기 크기를 감소시키는 것을 선행하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
11. 제7항에 있어서, 단계 a)에서 상기 크기를 감소시키는 것은 2-부분 공정이며, 제2 부분은 공기 분급기 밀(air classifier mill)에서 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 공기 분급기 밀에서의 밀링은 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유를 얻기 위해서는 1회 수행되고 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유를 얻기 위해서는 3회 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
13. 제7항에 있어서, 상기 방법이 b) 단계 a)에서 얻어진 상기 지혈 섬유 조성물이 추가 단계를 거치게 하여 집합체 형태의 지혈 조성물을 얻는 단계를 추가로 포함하며, 상기 추가 단계는 i) 상기 지혈 섬유 조성물을 압밀(compacting)하여 압밀된 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계; 또는 i) 상기 지혈 섬유 조성물을 압밀하여 압밀된 지혈 섬유 조성물을 얻는 단계 및 ii) 상기 압밀된 조성물의 크기를 감소시키는 단계를 포함하고, 상기 지혈 섬유 조성물을 가습하는 단계가 단계 b) i)에서의 상기 압밀을 선행하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 가습 단계는 상기 지혈 섬유 조성물에 흡습성 재료를 포함시킴으로써 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
15. 제13항에 있어서, 상기 압밀된 조성물을 제습하는 단계가 단계 b) ii)에서 상기 크기를 감소시키는 것을 선행하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 제습은 5 중량% 미만의 물 함량 수준으로 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
17. 제13항에 있어서, 단계 b) i)에서의 상기 압밀은 슬러깅 기계(slugging machine)를 사용하여 수행되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
18. 제13항에 있어서, 단계 b)에서 지혈 집합체를 얻는 것은 75 내지 420 μm의 범위의 치수를 갖는 집합체를 생성하는 것을 목표로 하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
19. 제13항에 있어서, 상기 셀룰로오스-기반 재료는 산화 재생 셀룰로오스 직물, 산화 재생 셀룰로오스 부직포, 산화 재생 셀룰로오스 직포, 산화 재생 셀룰로오스 편직물,세절된(shredded) 산화 재생 셀룰로오스 재료 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 지혈 조성물의 제조 방법.
20. 제7항에 있어서, 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유에,
    a) 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간, 및 구리로부터 선택되는 2가 양이온;
    b) 양으로 하전된 펩타이드 및/또는 다당류;
    c) 오메가 아미노 카르복실산; 및
    d) 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
21. 제7항에 있어서, 상기 긴 셀룰로오스-기반 섬유 및 상기 미세 셀룰로오스-기반 섬유에 프로타민 염, 칼슘 염, 및 ε-아미노카프로산을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 지혈 조성물의 제조 방법.
22. 제7항 또는 제13항의 방법에 따라 얻어질 수 있는 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물.
23. 제1항에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물을 혈액과 접촉시켜 겔을 형성하는 단계를 포함하는, 겔의 형성 방법.
24. 제23항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는, 겔.
25. 제1항에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물을 포함하는 용기를 포함하는, 키트.
26. 필요로 하는 대상에서 출혈 상처를 치료하고/하거나, 소정 부위에서의 누출을 밀봉하고/하거나, 문합(anastomotic) 부위로부터의 누출을 최소화하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 섬유 및/또는 집합체 형태의 제1항에 따른 지혈 조성물을 포함하고, 상기 방법은 상기 지혈 조성물을 상기 대상의 상기 상처 및/또는 부위 상에 및/또는 상기 상처 및/또는 부위 내에 도포하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
27. 제26항에 있어서, 상기 도포는 상기 상처 및/또는 부위를 향해 상기 조성물에 압력을 가하지 않고서 수행되는, 약제학적 조성물.
28. 출혈을 멈추게 하기 위한, 밀봉하기 위한, 및/또는 문합 부위로부터의 누출을 최소화하거나 예방하기 위한, 제1항에 따른 섬유 및/또는 집합체 형태의 지혈 조성물.
29. 제28항에 있어서, 관상동맥 우회로 이식(coronary artery bypass graft; CABG) 수술에서의 누출을 최소화하거나 예방하기 위한, 지혈 조성물.

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