NO302481B1 - Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et preparat med forlenget frigjøring og polymerer til nevnte preparat.

Bionedbrytbare polymerer kan bli anvendt som basis for farmasøytiske fremstillinger slik som mikrokapsler. Slike bionedbrytbare polymerer er beskrevet i japansk Kokai patentsøknad nr. 61-28521 (som tilsvarer til US-patent nr. 467719 og 4683288) som beskriver at polykondensasjons-reaksjonen til melkesyre og/eller glykolsyre, i nærvær eller fravær av en katalysator gir opphav til en slik polymer eller kopolymer.

Japansk patentpublikasjon nr. 1-57087 (som tilsvarer til US-patent nr. 4652441, 4711782 og 4917893) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av vedvarende-frigjørende mikrokapsler som benytter slike bionedbrytbare polymerer.

Japansk Kokai. patentpublikasjon nr. 62-54760 (som korre-sponderer til US-patent nr. 4728721 og 4849228) nevner at initiell medikamentfrigjøringsmønstre i mikrokapsler kan bli forbedret ved vasking av en bionedbrytbar polymeroppløsning med vann for å fjerne den vann-oppløselige lavmolekylære fraksjonen.

Japansk Kokai patentpublikasjon nr. 2-212436 beskriver en forlenget frigjøringsfarmasøytisk polymer som er tilgjengelig på direkte dehydrativ polykondensasjon av melkesyre og/eller glykolsyre med en hydroksykarboksylsyre.

I en fremstilling med en forlenget frigjøring som omfatter en dispersjon av en medikamentsubstans i en bionedbrytbar makromolekylær forbindelse, er det fordelaktig at hastigheten på medikamentfrigjøringen kan bli regulert som ønsket. Frigjøringsperioden til en slik fremstilling med forlenget frigjøring blir generelt regulert ved justering av monomer-sammensetningen og molekylvekten til den bionedbrytbare polymeren som blir anvendt for fremstillingen. Hastigheten til medikamentfrigjøringen er fortrinnsvis konstant over hele frigjørigsperioden. Som nevnt foran har mange forslag blitt gjort for å forbedre det initielle frigjøringsmønsteret til denne type fremstilling. Når den ønskede frigjøringsperioden er komparativt kort, blir man ofte møtt med at medikamentet blir en masse i den andre halvdelen av frigjøringsperioden. Videre må sammensetningen og molekylvekten til den bionedbrytbare polymeren bli optimalisert for hvert medikament som blir anvendt og hver utformede frigjøringsperiode og denne optimaliseringen krever mye tid og anstrengelse.

Videre er det vanskelig å oppnå et konstant medikamentfri-gjøringsmønster ved å anvende en fremstilling som blander to typer mikrokapsler som har forskjellig frigjøringsperiode, siden medikamentfrigjøringsmønsteret til den blandede frigjøringen er tilpasset til å endres diskontinuerlig i løpet av medikamentfrigjøringen.

Foreliggende oppfinnelse er basert på forskning i dette teknologifeltet for å overvinne de ovenfornevnte ulempene. Det er funnet at når perioden for medikamentfrigjøring blir regulert ved å anvende en enkel blanding av en bionedbrytbar polymer som har en komparativ lav degraderingshastighet og en bionedbrytbar polymer som har en komparativ høy degraderingshastighet, blir frigjøringskaraktertrekkene til systemene i den andre halvparten av frigjøringsperioden bemerkelsesverdig forbedret i forhold til et system som benytter en kopolymer av samme monomersammensetning. Foreliggende oppfinnelse er basert på funnene over.

Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot (1) en polymer for et preparat med forlenget frigjøring som omfatter en polymelkesyre (A) og en kopolymer (B) mellom glykolsyre og en hydroksykarboksylsyre med formelen (I) der R betyr en alkylgruppe som inneholder 2 til 8 karbonatomer blandet i et vektforhold mellom (A) og (B) på 10/90 til 90/10.

Oppfinnelsen angår også et preparat med forlenget frigjøring, kjennetegnet ved at det omfatter et vann-oppløselig medikament som blir dispergert i en polymer i en fremstilling med forlenget frigjøring som omfatter

(A) en polymelkesyre, og

(B) en kopolymer av glykolsyre og en hydroksykarboksylsyre

med formelen:

der R står for en alkylgruppe som har 2 til 8 karboner, og der vektforholdet av (A) og (B) er i et område fra 10/90 til 90/10.

Molekylvekt i beskrivelsen betyr polystyrenekvivalent-molekylvekt som bestemt ved gelgjennomtrengningskromatografi (GPC) som anvender polystyren som referansestandard. I bestemmelsen av molekylvekter ble det anvendt GPC-kolonne KF804L x 2 (Showa Denko) og som mobilfase kloroform.

Polymelkesyren som ble anvendt i foreliggende oppfinnelse kan være en hvilken som helst av L-, D- og D,L-polymelkesyre, men når et oppløsningsmiddel blir anvendt i formuleringen, er molforholdet av D- og L-melkesyre i D,L-polymelkesyre vanligvis 75/25 til 25/75, fortrinnsvis 48/52 til 25/75, mer å foretrekke 45/55 til 25/75 fra oppløselighetssynspunkt. Det er også å foretrekke å anvende en polymelkesyre som har en molekylvekttoppverdi på 5000 til 30000 og som viser når den blir brukt alene, en frigjøringsperiode på 2 til 4 måneder. To fremgangsmåter er kjent for syntese av nevnte polymelkesyre, nemlig ring-åpningspolymerisasjon av laktid som er en dimer av melkesyre og dehydrativ polykondensasjon av melkesyre. For fremstilling av en komparativ lavmolekylvekt-polymer til anvendelse i foreliggende oppfinnelse, er den direkte dehydrative polykondensasjonen av melkesyre (kfr. japansk Kokai patentsøknad nr. 61-28521) enklere å gjennom-føre .

Ved å referere til kopolymer (B), innbefatter bestanddelene hydrokarboksylsyre med generell formel (I), blant annet 2-hydroksysorørsyre, 2-hydroksyvalerinsyre, 2-hydroksy-3-metylsmørsyre, 2-hydroksykapronsyre, 2-hydroksyisokapronsyre, 2-hydroksykaprylsyre og så videre. Særlig foretrukket er 2-hydroksysmørsyre. Disse 2-hydroksykarboksylsyrene kan hver være D-, L- eller D,L-konfigurert, men D,L-forbindelsen blir fortrinnsvis anvendt. Kopolymerisasjonsmåten av kopolymer (B) kan være randomisert, blokk eller podet. Blant slike glykolsyrekopolymerer er de foretrukket som blir degradert i legemet med komparativ hurtighet og frigjøring, når et preparat blir laget alene.

Den foretrukkede andelen av glykolsyre (I) i kopolymeren (B) er i området fra 40 til 70 mol-# av glykolsyren og andelen av hydroksykarboksylsyre er i området på henholdsvis 60 til 30 mol-%. Hvis andelen av glykolsyre er mindre enn 40 mol-%, vil mønsteret av medikamentfrigjøring ikke være lineær, mens anvendelse av mer enn 70 mol-% glykolsyre gjør kopolymeren vanskelig oppløselig i oppløsningsmidlet, og dette skaper vanskeligheter ved produksjon av fremstillingene. Videre har glykolsyrekopolymeren fortrinnsvis en molekylvekttoppverdi på 5000 til 20000 som bestemt ved GPC.

En fremgangsmåte for syntese av nevnte glykolsyrekopolymer

(B) har blitt beskrevet for glykolsyre-L-leusinsyrekopolymer i japansk Kokai patentpublikasjon nr. 2-212436. Imidlertid

kan kopolymer (B) bli enkelt syntetisert ved generelle

syntetiske metoder, (f.eks. japansk Kokai patentsøknad nr. 61-28521).

I den farmasøytiske basisen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan polymelkesyre (A) og glykolsyrekopolymer (B) bli anvendt i et blandingsforhold på 10/90 til 90/10 (ved vekt), fortrinnsvis 25/75 til 75/25 (ved vekt).

Den bionedbrytbare polymersammensetningen kan bli anvendt som den farmasøytiske basisen til fremstillinger med forlenget frigjøring slik som mikrokapsler.

Vann-oppløselige medikamentsubstans som kan bli inkorporert i fremstillingene over innbefatter de substanser som er høyt hydrofile og har lav olje-vann partisjonskoeffesienter. Lav olje-vann partisjonskoeffesient betyr at koeffesienten mellom partisjon mellom oktanol og vann f.eks. ikke er høyere enn 0,1..

Selv om typer av slike vann-oppløselige medikamentsubstanser ikke er begrenset, kan det bli benyttet en lang rekke fysiologisk aktive peptider, antibiotika, antitumormidler, antipyretika, analgetika, antiinflammatoriske midler, antihostemidler, sedativer, muskelrelakserende midler, antiepileptika, antiulcermidler, antidepressanter, antiallergiske midler, kardiotonika, antiarrytmiske midler, vasodilatorer, hypotensive diuretika, antidiabetiske midler, antikoagulater, hemostatiske midler, antituberkulosus midler, hormoner, narkotiske antogonister, benresporpsjonshemmere, angiogenese-hemmende substanser, osv.

Det fysiologisk aktive peptidet som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse er et som består av to eller flere aminosyreresidier og som fortrinnsvis har en molekylvekt fra 200 til 80000.

Som eksempel på slike peptider kan det nevnes luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH) og dens funksjonelle analoger slik som polypeptider av formelen

(Pyr )Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (II) der R-l betyr His, Tyr, Trp eller p-NH2-Phe; R2betyr Tyr eller Phe; R3betyr Gly eller et D-aminosyreresidie; R4betyr Leu, Ile eller Nie; R5betyr Gly-NH-R^(R5er H eller en lavere alkylgruppe som valgfritt kan ha en hydroksylgruppe) eller NH-Rfc (Rfc er som definert over) og salter derav [kfr. US-patent nr. 3.853.837, nr. 4.008.209 og nr. 3.972.859, britisk patent nr. 1.423.083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78, 6509-6512, 1981] .

Ved å referere til formel (II) over, innbefatter D-amino-syreresidiet R3blant annet a-D-aminosyreresidier som inneholder opptil 9 karbonatomer (f.eks. D-Leu, Ile, Nie, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Aibu, etc), som valgfritt kan ha passende substituenter (f.eks. t-butyl, t-butoksy, t-butoksykarbonyl, etc.) Naturligvis kan syre-saltene og metallkompleksforbindelsene til peptid (II) på samme måte bli benyttet.

Når i beskrivelsen forkortelser blir anvendt til å indikere aminosyrer, peptider, beskyttende grupper, etc. i forbindelse med peptidet med formel (II), er de enten forkortelser ifølge IUPAC-IUB kommisjon for biologisk nomenklatur eller de som vanligvis blir anvendt innenfor dette fagfeltet. Der en hvilken som helst aminosyre kan eksistere som optiske isomerer, menes det L-isomeren dersom det spesifikt ikke er anvendt på annen måte.

En representativ type er et polypeptid med formel (II) der R1=Eis, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, R5=NHCH2-CH3.

Polypeptidet kan også være en hvilken som helst av LH-RH antagonistforbindelser (kfr. US-patent nr. 4.086.219, nr. 4.124.577, nr. 4.253.997, nr. 4.317.815, nr. 329.526 og nr. 368.702).

Blant ytterligere eksempler på nevnte peptid er insulin, somatostatin, somatostatinderivater (US-patent nr. 4.087.390, nr. 4.093.574, nr. 4.100.117, nr. 4.253.998), veksthormon, prolaktin, adrenokortikotropisk hormon (ACTE), melanocytt-stimulerende hormon (MSH), tyrotropin-frigjørende hormon (TRH) og salter og derivater av disse (japansk Kokai patentsøknad nr. 50-121273 og nr. 52-116465), tyroid-stimulerende hormon (TSE), luteiniserende hormon (LE), follikel-stimulerende hormon (FSE), vasopressin, vasopressin-derivater [desmopressin, Folia Endocrinologica Japonica, 54. 5, 676-691 (1978)], oksytosin, kalsitonin, paratyroidhoromon, glukagon, gastrin, sekretin, pankreozymin, kolesystokinin, angiotensin, human placenta laktogen, human korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, enkefalinderivater [US-patent nr. 4.277.394, europeisk patentsøknad utlagt nr. 31567], endorfin, kyotorfin, interferoner (a, e og y), interleukiner (I, II, III), taftsin, tymopoietin, tymosin, tymostimulin, thymisk humoralfaktor (THF), tymisk serumfaktor (FTS) så vel som derivater derav (US-patent nr. 4.229.438) og andre tymiske faktorer [Advances in Medicine 125, 10, 835-843

(1983)], tumornekrosefaktor (TNF), koloni-stimulerende faktor (CSF), motilin, dynorfin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, urokinase, asparaginase, kallikrein, substans P, nervevekstfaktor, blod-koaguleringsfaktor VIII, blod-koaguleringsfaktor IX, lysozymklorid, polymyksin B, kolistin, gramisidin, basitrasin, erytropoietin (EPO) og så videre.

Blant nevnte antitumormidler kan være bleomysinhydroklorid, metotrexat, actinomycin D, mitomycin C, vinblastinsulfat, vincristinsulfat, cisplatin, daunorubicinhydroklorid, adriamycin, neocarzinostatin, cytosinarabinosid, fluoroura-cil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, krestin, picibanil, lentinan, levamisol, bestatin, azimexon, glycyrrhizin, poly I:C, poly A:U, poly ICLC og så videre.

Blant nevnte antibiotika er gentamicin, dibekacin, kanen-domycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracyklinhydroklorid, oksytetracyklinhydro-klorid, rolitetracyklin, doksycyklinhydroklorid, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cefalotin, cefaloridin, cefotiam, cefsulodin, cefmenoxim, cefmetazol, cefazolin, cefotaxim, cefoperazon, ceftizoxim, moxalaktam, tienamycin, sulfazecin, aztreonam og så videre.

Blant nevnte antipyretika, analgetika og expektoranter kan være natriumsalicylat, sulpyrin, natriumflufenamat, diklo-fenacnatrium, indometacinnatrium, morfinsulfat, petidin-hydroklorid, levorfanoltartrat, oksymofon og så videre. Blant nevnte antitussiv-ekspektoranter kan det inkluderes efedrin-hydroklorid, metylefedrinhydroklorid, noscapinhydroklorid, codeinfosfat, dihydrocodeinfosfat, alloclamidhydroklorid, clofedanolhydroklorid, picoperidainhydroklorid, kloperastin, protokylolhydroklorid, isoproterenolhydroklorid, salbutamol-sulfat, terubutalinsulfat, etc. Sedativene kan være klorpro-mazinhydroklorid, proklorperazin, trifluorperazin, atropin-sulfat, metylskopolaminbromid og så videre. Muskelrelaxanter kan være pridinolmetansulfonat, tubocurarinklorid, pan-curoniumbromid og så videre. Antiepileptika innbefatter natriumfenytoin, etosuksimid, acetazolamid, natrium, klordiazepoksidhydroklorid osv. Antiulcermidler innbefatter metoklopramid, histidinhydroklorid osv. Antidepressanter innbefatter imipramin, klomiparmin, noxiptilin, fenel-zinsulfat osv. Antiallergiske midler innbefatter difen-hydraminhydroklorid, klorfeniraminmaleat, tripelennamin-hydroklorid, metdilazirihydroklorid, clemizolhydroklorid, difenylpyralinhydroklorid, metoksyfenaminhydroklorid osv. Kardiotonika inkluderer trans-n-oksocamfor, teofyllol, aminofyllin, etilefrinhydroklorid osv. Antiarrytmiske midler innbefatter propranololhydroklorid, alprenololhydroklorid, bufetololhydroklorid, oksprenololhydroklorid osv. Vasodilatorer innbefatter oksyfedrinhydroklorid, diltiazemhydro-klorid, tolazolinhydroklorid, heksobendin, bametansulfat osv. Hypotensive diuretika innbefatter heksametoniumbromid, pentolinium, mecamylaminhydroklorid, ecarazinhydroklorid, clonidinhydroklorid osv. Antidiabetiske midler innbefatter glymidinnatrium, glipizid, fenformin, hydroklorid, buformin-hydroklorid, metformin osv. Antikoagulanter innbefatter heparinnatrium, natriumcitrat osv. Hemostatika innbefatter tromboplastin, trombin, menadionnatriumbisulfitt, acetome-nafton, E-aminokaproisk syre, traneksamisk syre, karbazokrom-natriumsulfonat, adrenokrommonoaminguanidinmetansulfonat osv. Tuberkulostatika innbefatter isoniazid, etambutol, natrium-para-aminosalicylat osv. Hormoner innbefatter prednisolon-suksinat, prednisolonnatriumfosfat, deksametasonnatrium-sulfat, betametasonnatriumfosfat, heksestrolfosfat, hekse-strolacetat, metimazol osv. Narkotiske antagonister innbefatter levallorfantartrat, nalorfinhydroklorid, naloksazon-hydroklorid osv. Benresorpsjonshemmerne innbefatter (svovel-inneholdende alkyl)aminometylenbisfosfonsyre osv. De angiogenese-hemmende substansene innbefatter angiostatisk steroid (Science, 221, 719 (1983)), fumagillin (f.eks. EP-A-325119, etc), fumagillolderivater (f.eks. EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-386667, EP-A-415294, etc.) osv.

Andelene av nevnte vann-oppløselige medikamenter avhenger av type medikament, forventet farmakologisk effekt og dens varighet etc, men dens konsentrasjon i indre vandige fase av vann i oljeemulsjonen i løpet av mikroinnkapslingen ved i vann tørkingsprosessen blir valgt i området fra ca. 0,001$ til ca. 90% (w/w), fortrinnsvis 0,01$ til 80$ (w/w).

Det forlengede frigjøringspreparatet i foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved i og for seg kjent produk-sjonsteknologi (f.eks. se US-patent nr. 4.652.441). Et eksempel på en fremstillingsprosess som omfatter fremstilling av en W/O-emulsjon som anvender en vandig oppløsning av det vannoppløselige medikamentet som den indre vandige fasen, og til dette blir en medikamentbeholdende substans slik som gelatin, albumin, pektin eller agar valgfritt tilsatt, og oppløsningen med fremstillingen med forlenget frigjøring fra foreliggende oppfinnelse som oljefasen, dispergering av nevnte W/O-emulsjon i et vandig medium for å gi en W/O/W-emulsjon og utsette sistnevnte for tørking i vann for å gi vedvarende-frigjøringsmikrokapsler som inneholder nevnte vannoppløselige medikament.

Slike mikrokapsler kan også bli fremstilt ved spray-tørking av W/O-emulsjonen.

Andre former for preparater med forlenget frigjøring enn mikrokapsler kan også bli fremstilt ved å smelte en passende dispersjon av den bionedbrytbare sammensetningen og forme smeiten til perler, staver, nåler og andre former.

Doseringsformer for administrering av mikrokapsler med foreliggende oppfinnelse innbefatter injeksjoner, implanta-sjoner og midler absorbert gjennom mukosamembranen i rektum eller uterus.

Mikrokapslene som blir oppnådd på måten over blir siktet når nødvendig etter svak knusing, for å eliminere store mikrokapsler. Gjennomsnittlig kornstørrelse på mikrokapslene er i området fra 0,5 til 1000 jjm, ønskelig og fortrinnsvis innenfor området fra 2 til 500 um. Når mikrokapslene blir anvendt som injeksjoner i form av suspensjon, kan kornstør-relsen være tilstrekkelig stor slik at den tilfredsstiller kravene for dispergerbarhet og injiserbarhet, og er f.eks. ønskelig innenfor området fra 2 til 100 ytm.

Mikrokapslene som blir fremstilt har mange fordeler. For eksempel gjennomgår de såvidt aggregering eller kohesjon til hverandre under produksjonstrinnet. Det kan bli oppnådd mikrokapsler som er tilfredsstillende sfæriske i form og som har en valgfri størrelse. Trinnet med å fjerne oppløsnings-midlet fra oljefasen er enkel å regulere, hvorved over-flatestrukturen til mikrokapslene som er avgjørende for medikamenthastighetsfrigjøringen (som inkluderer f.eks. antall og størrelse på porene som tjener som hovedvei for medikamentfrigjøring), kan bli regulert.

Mikrokapslene som blir fremstilt kan enkelt bli administrert som injeksjoner og implantanter intramuskulært, subkutant eller ved et organ, leddhulrom eller ved en skade slik som tumorer. De kan også bli administrert i forskjellige doseringsformer og kan således bli anvendt som materialer i fremstilling av slike doseringsformer.

Ved å lage mikrokapslene ifølge oppfinnelsen til en injeksjon, blir f.eks. mikrokapslene ifølge oppfinnelsen dispergert i et vandig medium sammen med et dispergeringsmiddel (f.eks. Tween 80, HCO-60, karboksymetylcellulose, natrium-alginat, etc), et preservativ (f.eks. metylparaben, propylparaben, etc), et isotoneringsmiddel (f.eks. natrium-klorid, mannitol, sorbitol, glukose, etc), eller suspendert i et vandig medium sammen med en vegetabilsk olje slik som sesamolje eller maisolje. Slik dispersjon eller suspensjon blir formulert i en praktisk anvendbar vedvarende-frigjør-ingsinjeksjon.

Videre kan den ovenfor nevnte mikroinnkapslede vedvarende-frigjøringsinjeksjonen bli omdannet til en mer stabil, vedvarende-frigjøringsinjeksjon ved tilsetning av en ytterligere eksipient (f.eks. mannitol, sorbitol, laktose, glukose, etc), dispergering på nytt av den resulterende blandingen og gjennomføre størkning ved frysetørking eller spraytørking med ekstemporert tilsetning av destillert vann til injeksjon eller et passende dispergeringsmiddel.

Dosen i preparatet med vedvarende frigjøring ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av typen og mengden vann- oppløselig medikament, som er den aktive ingrediensen, doseringsform, varighet på medikamentfrigjøring, mottagende dyr (varmblodige dyr, slik som mus, rotte, kanin, sau, gris, ku, hest, menneske) og administreringsformål, men må være innenfor et område med effektiv dose av nevnte aktive ingrediens. F. eks. kan en enkelt dose pr. nevnte dyr med mikrokapsler fordelaktig være i området fra 0,1 mg til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,2 mg til 50 mg/kg kroppsvekt .

Eksempel

Følgende sammenlignende og arbeidseksempler har til hensikt å illustrere foreliggende oppfinnelse i ytterligere detalj.

Sammenligningseksempel 1

En 1000 ml fire-halset flaske utstyrt med nitrogeninnløp og kondensatorledninger ble fylt med 247,7 g 90$ vandig D,L-melkesyreoppløsning, 95,1 g glykolsyre og 130,1 g D,L-2-hydroksysmørsyre og blandingen ble oppvarmet i en nitrogen-gasstrøm ved 90° C og 400 mm Hg til 150° C og 30 mmHg i løpet av 5 timer for å fjerne vann som destillator. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under redusert trykk ved 150-175° C og 5-7 mmHg i 72 timer. På slutten av denne tiden ble det avkjølt for å gi en gul-farget melkesyre-glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymer.

Denne kopolymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og oppløsningen ble tømt i varmt vann ved 60° C under omrøring. Det deig-lignende polymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 30°C.

Toppmolekylvekten (GPC) til den resulterende melkesyre-glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymeren var 12 000.

Sammenligningseksempel 2

I 0,25 ml destillert vann ble det oppløst 350 mg TRH (tyrotropin-frigjørende hormon) etterfulgt av tilsetning av 4,65 g melkesyre-glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymer oppnådd i sammenligningseksempel 1 som oppløst i 5 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt med en mindre homogeni-sator i 60 sekunder for å gi en W/O-emulsjon. Denne emulsjonen ble avkjølt til 18° C og tømt i 1250 ml av en 0,15$ vandig oppløsning polyvinylalkohol (PVA) forhåndsjustert til 19° C og blandingen ble behandlet med en turbinhomogenisator for å gi en W/O/W-emulsjon. Deretter ble denne W/O/W-emulsjonen omrørt ved romtemperatur for å inndampe diklormetanet størkne den interne W/O-emulsjonen som ble oppsamlet ved sentrifugering. Dette produktet ble dispergert igjen i destillert vann og sentrifugert for å vaske av fritt medikament og lignende. De oppsamlede mikrokapslene ble fryse/tørket for å gi et pulver. Resultatet av en in vitro-frigjøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 1.

Sammenligningseksempel 3

0,8 ml destillert vann ble oppløst i 450 mg leuprorelinacetat (TAP-144) og 40 mg gelatin og oppløsningen ble tilsatt en oppløsning med 4,5 g melkesyre-glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer oppnådd i sammenligningseksempel 1 i 5 ml diklormetan. Blandingen ble behandlet med en kompakthomogenisator i 60 sekunder for å gi en W/O-emulsjon. Denne emulsjonen ble avkjølt til 18°C og tømt i 1200 ml av en 0,15$ vandig oppløsning polyvinylalkohol (PVA) forhåndsjustert til 20°C og blandingen ble behandlet med en turbinhomomikser for å gi en W/O/W-emulsjon. Deretter ble denne W/O/W-emulsjonen omrørt ved romtemperatur for å inndampe diklormetanet og størkne den indre V/O-emulsjonen, etterfulgt av sentrifugering. Dette produktet ble dispergert på nytt i destillert

vann og sentrifugert igjen for å vaske av fritt medikament og lignende.

De oppnådde mikrokapslene "ble frysetørket for å gi et pulver. Resultatet av en in vitro-fri<g>.iørin<g>stest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 2.

Sammenligningseksempel 4

En 1000 ml fire-halset flaske utstyrt med nitrogeninnløp og konsendatoranordninger ble fylt med 247,7 g 90% vandig oppløsning DL-melkesyre og 190,2 g glykolsyre og blandingen ble oppvarmet i en nitrogengasstrøm under redusert trykk ved 90°C/500 mmHg til 150"C/130 mmE i løpet av 5 timer, mens vann blir konstant destillert av. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under redusert trykk ved 5-7 mmEg/150-180°C i 28 timer, og etter dette ble den avkjølt for å gi en gul-farget melkesyre-glykolsyrekopolymer.

Den oppnådde polymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og oppløsningen ble tømt i varmt vann ved 60°C under omrøring. Den resulterende deig-lignende høypolymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 30°C.

Toppmolekylvekten til den resulterende melkesyre-glykolsyrekopolymeren bestemt ved GPC var 12 000.

Sammenligningseksempel 5

I 0,8 ml destillert vann ble det oppløst 450 mg leuprorelinacetat (TAP-144) og 40 m gelatin og oppløsningen ble tilsatt en oppløsning fremstilt ved å oppløse 4,5 g av en 1:1-blanding melkesyre-glykolkopolymer fra sammenligningseksempel 4 og polymelkesyren fra referanseeksempel 1 i 5 ml diklormetan. Blandingen ble homogenisert med en kompakt homogeni-sator i 60 sekunder for å gi en W/0-emulsjon. Denne emulsjonen hadde en tendens til å separere i to lag. Denne emulsjonen ble avkjølt til 18° C og tømt i 1200 ml 0,15$ vandig oppløsning polyvinylalkohol (PVA) justert på forhånd til 20°C. Blandingen ble homogenisert med en turbinhomomikser for å gi en W/O/W-emulsjon. Mens denne W/O/W-emulsjonen ble omrørt ved romtemperatur, ble deretter diklormetan inndampet for å størkne den interne W/O-emulsjonen som deretter ble oppsamlet ved sentrifugering. Denne emulsjonen ble dispergert på nytt i destillert vann og ytterligere sentrifugert for å vaske ut det frie medikamentet, etc.

De oppsamlede mikrokapslene ble lyofilisert for å gi et pulver. Resultatet av in vitro-f r ig.iøringstesten av mikrokapslene i fosfatbuffer (pE 7,0) ved 37°C er vist i tabell 2.

Referanseeksempel 1

En 1000 ml firehalset flaske utstyrt med nitrogeninnløp og kondensatorledninger ble fylt med 495,4 g av en 90$ vandig oppløsning D,L-melkesyre og blandingen ble oppvarmet under redusert trykk i en nitrogengasstrøm ved 90°C og 400 mmEg til 150°C og 30 mmEg i løpet av 5 timer for å fjerne vann som destillat. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under redusert trykk ved 5-7 mmEg og 150 til 175 "C i 65 timer, og deretter avkjølt for å gi en gul-farget polymelkesyre .

Denne polymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og tilsatt til varmt vann ved 60° C under omrøring. Det deig-aktige polymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 30°C.

Toppmolekylvekten til den resulterende polymelkesyren ble bestemt ved GPC til 1 000.

Referanseeksempel 2

En 1000 ml firehalset flaske utstyrt med nltrogeninnløp og kondensatorledninger ble fylt med 190,2 g glykolsyre og 260,2 g D,L-2-hydroksysmøresyre og blandingen ble oppvarmet under redusert trykk i en nitrogengasstrøm ved 90°C og 400 mmHg til 150° C og 30 mmHg over 5 timer for å fjerne vann som destillat. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under redusert trykk ved 5-7 mmHg og 150-175° C i 72 timer, og deretter avkjølt for å gi en gul-farget glykolsyre-2-hydroksysmøresyrekopolymer.

Denne kopolymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og tilsatt til varmt vann ved 60° C under omrøring. Det deig-aktige polymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 30°C.

Toppmolekylvekten til denne glykolsyre-2-hydroksysmøresyre-kopolymeren bestemt ved GPC var 10 000.

Referanseeksempel 3

En 1000 ml firehalset flaske utstyrt med nitrogeninnløp og kondensatoranordninger ble fylt med 300 g 90% vandig oppløsning D,L-melkesyre og 100 g 90% L-melkesyre og blandingen ble oppvarmet i en nitrogengasstrøm under redusert trykk ved 100° C/500 mmHg til 150° C/30 mmHg i løpet av 4 timer, mens vann ble konstant destillert av. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under redusert trykk ved 5-7 mmHg/150-180°C i 24 timer, og etter dette ble det avkjølt for å gi en gul-farget melkesyrepolymer.

Denne polymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og oppløsningen ble tømt i varmt vann ved 60° C under omrøring. Det deig-lignende polymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 30°C.

Som bestemt ved GPC, var toppmolekylvektverdien til denne melkesyrepolymeren 7000.

Referanseeksempel 4

En 1000 ml firehalset flaske utstyrt med nitrogeninnløp og kondensatoranordninger ble fylt med 145,8 g D,L-2-hydroksy-smørsyre og 177,7 g glykolsyre og blandingen ble oppvarmet i en nitrogengasstrøm under redusert trykk ved 100"C/500 mmHg til 150° C/30 mmHg i løpet av 3,5 timer, mens vann ble konstant destillert av. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet under redusert trykk ved 5-7 mmHg/150-180oC i 27 timer, etterfulgt av avkjøling for å gi en gul-farget glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymer.

Denne kopolymeren ble oppløst i 1000 ml diklormetan og oppløsningen ble tømt i varmt vann ved 60" C under omrøring. Det . resulterende deig-lignende polymerpresipitatet ble oppsamlet og tørket i vakuum ved 25°C.

Som bestemt ved GPC, var toppmolekylvektverdien til denne glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymeren 14 000.

Eksempel 1

Ved å anvende en 3:1 (v/v )-blanding av polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer fremstilt i referanseeksempel 1, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel 2 fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-f rig.iøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 1.

Eksempel 2

Ved å anvende en 1:1 (v/v) blanding av polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmør- syrekopolymer fremstilt i referanseeksempel 2, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel 2 fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-f rig.iøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 1.

Eksempel 3

Ved å anvende en 1:3 (v/v) blanding polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymer oppnådd i referanseeksempel 2, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-f rig.iøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37"C er vist i tabell 1.

Det er tydelig fra tabell 1 at frigjøringsperioden kan bli justert til hhv. 6, 4 og 3 uker, ved å variere blandingsforholdet mellom polymelkesyre (A) og glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer (B). Mens mikrokapslene fra sammenligningseksempel 2 ikke kan frigjøre medikamentet ved konstant hastighet, kan alle mikrokapslene fra oppfinnelsen frigjøre medikamentet ved i det vesentlige konstant hastighet.

Eksempel 4

Ved å anvende en 3:1 (v/v) blanding polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopolymer fremstilt i referanseeksempel 2, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel 3 fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-frigjøringstest av disse mikrokapslene i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37"C er vist i tabell 2.

Eksempel 5

Ved å anvende en 1:1 blanding av polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmørsyrekopoly-mer fremstilt i referanseeksempel 2, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel 3 fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-f rig.iøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 2.

Eksempel 6

Ved å anvende en 1:3 (v/v) blanding av polymelkesyre fremstilt i referanseeksempel 1 og glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer fremstilt i referanseeksempel 2, ble fremgangsmåten i sammenligningseksempel 3 fulgt for å fremstille mikrokapsler. Resultatet av en in vitro-f rig.iøringstest av mikrokapslene over i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 2.

Det er tydelig fra tabell 2 at f rigjøringsperioden kan bli justert til den ønskede perioden ved å variere blandingsforholdet av polymelkesyre (A) til glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer (B). Mens medikamentfrigjøringshastigheten fra mikrokapsler i sammenligningseksempel 3 ikke var konstant, kan alle mikrokapslene fra foreliggende oppfinnelse frigjøre medikamentet i en vesentlig konstant hastighet over hele perioden. Som vist for sammenligningseksempel 5, kan kombinasjon av polymelkesyre (A) og melkesyre-glykolsyrekopolymer (B) ikke oppnå effekten til oppfinnelsen.

Eksempel 7

I 0,4 ml destillert vann ble det oppløst 400 mg leuprorelinacetat (TAP-114) og oppløsningen ble tilsatt en oppløsning fremstilt ved å oppløse 4,0 g av en 1:1 blanding polymelkesyre fra referanseeksempel 3 og glykolsyre-2-hydroksysmør-syrekopolymer fra referanseeksempel 4 i 5 ml diklormetan. Blandingen ble homogenisert i en kompakthomogenisator i 60 sekunder for å gi en W/O-emulsjon. Denne emulsjonen ble avkjølt til 18° C og tømt i 1000 ml av en 0,1$ vandig oppløsning polyvinylalkohol (PVA) forhåndsjustert til 20°C. Blandingen ble homogenisert med en turbinhomomikser for å gi en W/O/W-emulsjon. Mens denne W/O/W-emulsjonen ble omrørt ved romtemperatur, ble diklormetan inndampet for å størkne den indre W/O-emulsjonen som deretter ble oppsamlet ved sentri-fuger ing. Denne emulsjonen ble dispergert på nytt i destillert vann og ytterligere sentrifugert for å vaske ut fritt medikament, etc.

De oppsamlede mikrokapslene ble lyofilisert for å gi et pulver. Resultatet av in vitro-frigjøringstesten av mikrokapslene i fosfatbuffer (pH 7,0) ved 37°C er vist i tabell 3.

Når et forlenget frigjøringsterapeutisk system blir fremstilt ved å anvende forlenget frigjøringsfarmasøytisk basis som omfatter en blanding polymelkesyre og en glykolsyrekopolymer ifølge foreliggende oppfinnelse, kan medikamentfrigjørings-perioden til det terapeutiske systemet bli fritt regulert ved å variere blandingsforholdet. Videre blir medikamenter frigjort ved konstant hastighet over en samlet frigjørings-periode uten en stor brist i det begynnende trinnet.

Claims (18)

1. Polymer for et preparat med forlenget frigjøring,karakterisert vedat det omfatter (A) en polymelkesyre, og (B) en kopolymer av glykolsyre og en hydroksykarboksylsyre med formelen:

der R står for en alkylgruppe som har 2 til 8 karboner, og der vektforholdet av (A) og (B) er i området fra 10/90 til 90/10.

2. Polymer ifølge krav 1,karakterisert vedat polymelkesyren er en polymer av D-melkesyre og L-melkesyre.

3. Polymer ifølge krav 1,karakterisert vedat polymelkesyren er en polymer av D-melkesyre og L-melkesyre, og molforholdet av D- og L-melkesyre er 45/55 til 25/75.

4. Polymer ifølge krav 1,karakterisert vedat polymelkesyren har en molekylvekttoppverdi fra 5000 til 30 000 som bestemt ved GPC.

5. Polymer ifølge krav 1,karakterisert vedat hydroksykarboksylsyren er et medlem utvalgt fra gruppen som består av 2-hydroksysmørsyre, 2-hydroksyvalerinsyre, 2-hydroksy-3-metylsmørsyre, 2-hydroksykapronsyre, 2-hydroksyisokapronsyre og 2-hydroksykaprylsyre.

6. Polymer ifølge krav 1,karakterisert vedat kopolymeren er en kopolymer der andelen av glykolsyre er i området fra 40 til 70 mol-% og andelen av nevnte hydroksykarboksylsyre er henholdsvis 60 til 30 mol-#.

7. Polymer ifølge krav l.karakterisert vedat kopolymeren har en molekylvekt toppverdi fra 5000 til 20 000 som bestemt ved GPC.

8. Preparat med forlenget frigjøring,karakterisert vedat det omfatter et vann-oppløsel ig medikament som blir dispergert i en polymer i en fremstilling med forlenget frigjøring som omfatter (A) en polymelkesyre, og (B) en kopolymer av glykolsyre og en hydroksykarboksylsyre med formelen:

der R står for en alkylgruppe som har 2 til 8 karboner, og der vektforholdet av (A) og (B) er i et område fra 10/90 til 90/10.

9. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat polymelkesyren er en polymer av D-melkesyre og L-melkesyre.

10. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat polymelkesyren er en polymer av D-melkesyre og L-melkesyre, molforholdet av D- og L-melkesyre er 45/55 til 25/75.

11. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat polymelkesyren har en molekylvekt toppverdi fra 5000 til 30 000 som bestemt ved GPC.

12. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat hydroksykarboksylsyren er et medlem utvalgt fra gruppen som består av 2-hydroksysmørsyre, 2-hydroksyvalerinsyre, 2-hydroksy-3-metylsmørsyre, 2-hydroksykapronsyre, 2-hydroksyisokapronsyre og 2-hydroksykaprylsyre.

13. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat kopolymeren er en kopolymer der andelen av glykolsyre er i området fra 40 til 70 mol-% og andelen av nevnte hydroksykarboksylsyre er henholdsvis i området fra 60 til 30 mol-%.

14. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat kopolymeren har en molekylvekttoppverdi på 5000 til 20 000 som bestemt ved GPC.

15. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 8,karakterisert vedat det vannoppløselige medikamentet er et fysiologisk aktivt polypeptid.

16. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 15,karakterisert vedat det fysiologisk aktive polypeptidet er leutensierende hormon-frigjørende hormon eller dens funksjonelle analoger.

17. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 16,karakterisert vedat de funksjonelle analogene av leuteniserende hormon-frigjørende hormon er forbindelser med formelen:

der R-l betyr His, Tyr, Trp eller p-NH2-Phe; R2betyr Tyr eller Phe; R3betyr Gly eller en D-aminosyreresidie; R4betyr Leu, Ile eller Nie; R5betyr Gly-NH-R6(R6er H eller en laverealkylgruppe som valgfritt kan ha hydroksylgruppe) eller NH-Rfc (R^, er definert over) eller salter derav.

18. Preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 15,karakterisert vedat det fysiologisk aktive polypeptidet. er (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5eller acetat derav.