LT3277B - Prolonged release pharmaceutical preparation, polymeric composition as base for it and process for preparing thereof - Google Patents

Prolonged release pharmaceutical preparation, polymeric composition as base for it and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3277B
LT3277B LTIP442A LTIP442A LT3277B LT 3277 B LT3277 B LT 3277B LT IP442 A LTIP442 A LT IP442A LT IP442 A LTIP442 A LT IP442A LT 3277 B LT3277 B LT 3277B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
acid
copolymer
release
microcapsules
glycolic acid
Prior art date
Application number
LTIP442A
Other languages
English (en)
Inventor
Minoru Yamada
Seiko Ishiguro
Yasuaki Ogawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of LTIP442A publication Critical patent/LTIP442A/xx
Publication of LT3277B publication Critical patent/LT3277B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Išradimas skirtas prailginto veikimo farmaciniam preparatui, jame naudojamai polimerinei kompozicijai ir tos kompozicijos gavimo būdui.
Farmacinių preparatų, pavyzdžiui, mikrokapsulių pavidale, pagrindu gali būti naudojami biologiškai suyrantys polimerai. Panašus biologiškai suyrantis polimeras yra aprašytas Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikacijoje (atitinkami JAV patentai Nr. 467719 ir Nr. 4683288), parodančioje, kad pieno rūgšties ir/arba glikolio rūgšties polikondensacijos reakcija, dalyvaujant arba nedalyvaujant katalizatoriui, leidžia gauti polimerą arba kopolimerą.
Japonijos patentas Nr. 1-57087 (atitinkami JAV patentai Nr. 4652441, 4711782 ir 4917893) aprašo prailginto veikimo mikrokapsulių gavimo būdą, kuriame naudojami panašūs biologiškai suyrantys polimerai.
Japonijos patento paraiškos Nr. 62-54760 Kokai publikacijoje (atitinkami JAV patentai Nr. 4728721 ir Nr. 4849228) parodoma, kad pradinis vaisto išsiskyrimas iš kapsulių gali būti parinktas biologiškai suyrančio polimero tirpalą plaunant vandeniu ir tokiu būdu pašalinant vandenyje tirpstančias mažos molekulinės masės frakcijas.
Japonijos patento paraiškos Nr. 2-212436 Kokai publikacijoje aprašytas polimeras, naudojamas prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose ir gaunamas pieno rūgšties ir/arba glikolio rūgšties su hidroksikarbonine rūgštimi tiesioginės dehidratacinės polikondensacijos rezultate.
Prailginto veikimo preparate, kuriame vaistinė medžiaga disperguota biologiškai suirstančiame makromolekuliniame junginyje, geriau, jei vaisto išsiskyrimo greitį būtų galima reguliuoti. Paprastai biologiškai aktyvaus vaisto išsiskyrimą iš prailginto veikimo preparato reguliuoja parenkant monomerų mišinį ir preparatui naudojamo biologiškai suyrančio polimero molekulinę masę. Geriau, kai vaisto išsiskyrimo greitis pastovus visą išsiskyrimo laiką. Kaip minėta anksčiau, pradiniam šio tipo preparato išsiskyrimui pagerinti buvo įvairių siūlymų. Vienok, kada planuojamas išsiskyrimo laikas yra palyginti nedidelis, dažnai atsitinka taip, kad vaistas išsiskiria en masse antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje. Be to, biologiškai suirstančio polimero sudėtis ir molekulinė masė turi būti optimizuoti kiekvienam naudojamam vaistui ir kiekvienam planuojamam išsiskyrimo laikui, o tokia optimizacija reikalauja daug laiko ir pastangų.
Be to, sunku gauti pastovų vaisto išsiskyrimo vaizdą naudojant preparatą, sumaišant dvi mikrokapsulių rūšis, turinčias skirtingą išsiskyrimo laiką, kadangi sumaišyto preparato vaisto išsiskyrimo vaizdas susietas su šuoliškais pasikeitimais vaisto išsiskyrimo eigoje.
Šio išradimo tikslas buvo-įveikti aukščiau minėtus trūkumus. Nustatyta, kad, jeigu vaisto išsiskyrimo laikas reguliuojamas naudojant paprastą biologiškai suyrančio polimero mišinį, kuris palyginti negreit suyra, ir biologiškai suyrančio polimero, kuris palyginti greitai suyra, sistemos išsiskyrimo charakteristika antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje pastebimai padidėja, palyginus su sistemos, naudojančios kopolimerą, turintį tą pačią monomerų sudėtį, charakteristika. Šis išradimas remiasi aukščiau minėtu atradimu.
Tuo būdu šio išradimo objektu yra prailginto veikimo preparato polimerinė kompozicija, turinti polipieno rūgštį (A) ir glikolio rūgšties ir hidroksikarboninės rūgšties kopolimerą (B) - formulės (I)
R
Į (I),
HOCHCOOH kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų, sumaišytus svorių santykiu nuo 10/90 iki 90/10, ir prailginto veikimo preparatą, turintį nurodytoje polimerinėje kompozicijoje efektyvų vandenyje tirpstančios vaistinės medžiagos kiekį.
Šiame išradime molekulinė masė reiškia ekvivalentinę molekulinę polistirolo masę, nustatytą naudojant gelio skvarbios chromatografijos (GSCh) metodą, kaip etaloną naudojant polistirolą. Nustatant molekulinę masę, naudojo GSCh kolonėlę KF804Lx2 (Showa Denko) ir chloroformą, kaip judrią fazę.
Šiame išradime naudojama polipieno rūgštis gali būti bet kuri iš L-, D- ir D, L-polipieno rūgščių, bet, kai vaistinės priemonės pagaminimo technologijoje naudoja tirpiklį, molių santykis D- ir L-pieno rūgščių D,Lpolipieno rūgštyje, įskaitant tirpumą, paprastai sudaro nuo 75/25 iki 25/75, geriau nuo 48/52 iki 25/75, dar geriau nuo 45/55 iki 25/75. Taip pat geriau naudoti polipieno rūgštį, kurios maksimalus molekulinės masės dydis yra nuo 5000 iki 30000 ir kuri, individualiai naudojant, užtikrina išsiskyrimo laiką, lygų apytikriai nuo 2 iki 4 mėnesių.
Žinomi du minėtos polipieno rūgšties sintezės būdai, vadinama laktido žiedo atidarymo polimerizacija, kuriuo yra pieno rūgšties dimeras, ir pieno rūgšties dehidratacinė polikondensacija. Palyginti mažos molekulinės masės polimerų, naudojamų šiame išradime gavimui, lengviau vykdyti tiesioginę pieno rūgšties dehidratacinę polikondensaciją (palyginkite Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikaciją).
Kalbant apie polimerą (B), tai jame naudojama hidroksikarboksilinė rūgštis, kurios bendra formulė (I), turinti, be kita ko, 2-hidroksisviesto rūgštį, 2hidroksivalerijono rūgštį, 2-hidroksi-3-metilsviesto rūgštį, 2-hidroksikarboksilinę rūgštį, 2-hidroksiizokaproninę rūgštį, 2-hidroksikaprilo rūgštį ir 1.1., ypač pageidautina 2-hidroksisviesto rūgštis. Kiekviena iš šių 2-hidroksikarboksilinių rūgščių gali būti D-, Larba D,L-konfigūracijos, bet, geriau, naudoti D,Ljunginį. Kopolimero (B) gavimo būdas gali būti vykdomas atsitiktine, blokine arba skiepyta kopolimerizacija. Iš glikolio rūgšties kopolimerų geriau naudoti kopolimerus, palyginti greitai suyrančius kūne ir išskiriančius, jei jie yra kaip individualus preparatas, vandenyje tirpstantį preparatą, kurio tirpimo laikas neviršija 1 mėn.
Glikolio rūgšties (I) kopolimere (B) kiekis pageidautina kad būtų ribose nuo 40 iki 70 molinių %, o hidroksikarboksilinės rūgšties kiekis ribose nuo 60 iki 30 molinių %, atitinkamai. Jei glikolio rūgšties kiekis sudaro mažiau negu 40 molinių %, vaisto išsiskyrimas gali būti tiesinis, o kada panaudota glikolio rūgšties daugiau, negu 70 molinių %, kopolimero tirpumas tirpiklyje sumažėja, o tai apsunkina preparato gavimą. Be to, geriau, kai glikolio rūgšties kopolimero molekulinė masė, nustatyta GSCh metodu, yra nuo 5000 iki 20000.
Minėto glikolio rūgšties kopolimero (B) gavimo būdas glikolio rūgšties L-leucino rūgšties kopolimerui aprašytas Japonijos patento paraiškos Nr. 2-21243 Kokai publikacijoje. Vienok, kopolimerą (B) galima lengvai sintezuoti įprastiniais sintezės metodais (pavyzdžiui, Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikacija) .
Farmaciniuose preparatuose pagal šį išradimą galima naudoti polipieno rūgštį (A) ir glikolio rūgšties kopolimerą (B) , esant svorių santykiui nuo 10/90 iki 90/10, geriau, nuo 25/75 iki 75/25 (imant svorį). Jei vienos kurios nors komponentės yra per didelis kiekis, gaunama terapinė sistema turės išsiskyrimo vaizdą, kuris nelabai skirsis nuo išsiskyrimo sistemos, sudarytos tik iš vienos komponentės, ir antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje neduos lauktos tiesinės charakteristikos. Sumaišymo būdas gali būti laisvai pasirinktas.
Tokiu būdu gautą biologiškai suirstančių polimerų mišinį galima naudoti prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose, pavyzdžiui, mikrokapsulių pavidale.
Vandenyje tirpi vaistinė medžiaga, kuri gali būti įjungta į aukščiau minėtą preparatą, turi labai higrofilines medžiagas, kurios turi mažą pasiskirstymo aliejus vandenyje koeficientą. Mažas aliejaus vandenyje pasiskirstymo koeficientas reiškia, kad pasiskirstymo tarp oktanolio ir vandens koeficientas, pavyzdžiui, yra ne didesnis, kaip apytikriai 0,1.
Kadangi panašių, vandenyje tirpstančių vaistinių medžiagų įvairovė praktiškai neapribota, galima naudoti eilę fiziologiškai aktyvių peptidų, antibiotikų, priešnavikinių agentų, antipiretikų, analgetikų, priešuždegiminių agentų, kosulį slopinančių ir atsikosėjimą skatinančių, raminančių miorelaksantų, antiepilepsinių, priešopinių, antidepresantų, priešalerginių, širdies veiklą stimuliuojančių, antiaritminių agentų, plečiančių, hipotenzinių diuretikų, antidiabetinių agentų, antikoaguliantų, hemostazinių agentų, prieštuberkuliozinių agentų, hormonų, antinarkotinių priemonių, kaulų irimo inhibitorių, medžiagų anglogenezės inhibitorių ir t.t.
Fiziologiškai aktyvus peptidas, naudojamas šiame išradime, yra peptidas, susidedantis iš dviejų arba daugiau aminorūgščių liekanų ir geriau, kai molekulinė masė yra nuo maždaug 200 iki 80000.
Panašių peptidų pavyzdžiais galima imti liuteinizacijos hormoną - išskiriantį hormoną (LH-RH) ir jo funkcionalius analogus, pavyzdžiui, polipeptidus pagal formulę (Pyr) Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (II) , kurioje (Pyr) - piramidinas, Glu - glutamino rūgštis, Trp - triptofanas, Ser - serinas, Arg - argininas, Pro prolinas, kurioje Rx yra His (histidinas), Tyr (tirozinas), Trp arba p-NH2-Phe (fenilalaninas); R2 yra Tyr arba Phe; R3 yra Gly (glicinas) arba Daminorūgšties liekana; R4 yra Leu (leucinas), lle (interleucinas) arba Nle (norleucinas); R5 yra Glu-NH4R6 (R6 yra H arba žemesnė alkilinę grupė, kuri gali, nebūtinai, turėti hidroksilinę grupę) arba NH-R6 (R6 aprašytas aukščiau) ir jo druskas (palyginkite JAV patentus Nr.Nr. 3853837, 4008209 ir 3972859; Didžiosios Britanijos patentą Nr. 1423083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78, 6509-6512, 1981) .
Aukščiau pateiktoje formulėje (II) liekana D-aminorūgšties R3 turi, be to, liekanas a-D-aminorūgščių, turinčių iki 9 anglies atomų (pavyzdžiui, D-leu, lle, Nle, Vai (valinas), Nval (norvalinas), Abu (aminosviesto rūgštis), Phe, Phg (fenilglicerinas), Ser, Thr (treoninas), Met (metioninas), Ala (alaninas), Trp, α-Aibu (aminoizesviesto rūgštis) ir t.t., kurios gali, nebūtinai, turėti pakeitiklius (pavyzdžiui, tbutilą, t-butoksi, t-butoksikarbonilą ir t.t.). Aišku, taip pat gali būti panaudotos rūgščių druskos ir metalokompleksiniai peptido junginiai (II).
Aminorūgščių, peptidų, apsauginių grupių ir t.t. pažymėjimui šiame aprašyme naudojami pažymėjimai, naudojami peptido formulėje (II), jie taip pat yra sutrumpinimai, rekomenduoti Biologinės Nomenklatūros Komisijos IUPAC-IUB arba paprastai šioje technikos srityje naudojami sutrumpinimai. Be to, tais atvejais, kada amino rūgštis gali egzistuoti kaip optinis izomeras, jei kitaip nėra nurodyta, ji laikoma Lizomeru.
Charakteringu atstovu yra (II) formulės polipeptidas, kuriame Rx=His, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, R5=NHCH2-CH3.
Polipeptidu taip pat gali būti bet kuris junginys, kuris yra LH-RH antagonistas (palyginkite JAV patentus Nr. 4086219, Nr. 4124577, Nr. 4253997, Nr. 4317815, Nr. 329526 ir Nr. 368702).
Nurodyto polipeptido papildomų pavyzdžių tarpe yra insulinas, somatostatinas, somatostatino dariniai (JAV patentai Nr.Nr. 4087390, 4093574, 4100117, 4253998), augimo hormonas, prolaktinas, adrenokortikotropino hormonas (ΑΚΤΗ), melanocitą stimuliuojantis hormonas (MSH), tireotropiną išskiriantis hormonas (TIH), o taip pat jo druskos ir jo dariniai (Japonijos patento paraiškos Nr. 50-121273 ir paraiškos Nr.52-116465 Kokai publikacijos), skydliaukės veiklą stimuliuojantis hormonas (SVSH), liuteinizuojantis hormonas (LH), folikules stimuliuojantis hormonas (FSH), vazopresinas, vazopresino dariniai (desmopresinas, Folia Endocrinologica Japonica, 54, 5, 676-691 (1978) ) , oksitocinas, kalcitoninas, paraskydliaukės hormonas, gliukogonas, gastrinas, sekretinas, pankreoziminas, cholecistokininas, angiotenzinas, žmogaus placentos laktogenas, žmogaus chorioninis ganadotropinas (ŽChG), enkefalinas, enkefalino dariniai (JAV patentas Nr.4277394, Europos patento paraiška Nr.31567), endorfinas, kiotorfinas, interferonai (α,β ir γ), interleukinai (I, II, III), taftsinas, timopoetinas, timozinas, timostimulinas, timusinis humoralinis faktorius (THF), timusinis serumo faktorius (TSF), o taip pat jo dariniai (JAV patentas Nr.4229438) ir kiti timusiniai faktoriai (Advances in Medicine 125, 10, 835-843 (1983)), auglių nekrozės faktorius (ANF), kolonijas stimuliuojantis faktorius (KSF), motilinas (judesius stimuliuojantis faktorius), dinorfinas, bombezinas, neurotenzinas, ceruleinas, bradikininas, urokinazė, asparakinazė, kalikreinas, medžiaga P, nervų augimo faktorius, kraujo koaguliavimo faktorius VIII, kraujo koaguliavimo faktorius IX, lizocimo chloridas, polimiksinas B, kolistinas, gramicidinas, bacitracinas, eritropoetinas (EPO) ir t.t.
Nurodytų antinavikinių priemonių tarpe gali būti bleomicino hidrochloridas, metotreksatas, aktiomicinas D, mitomicinas C, vinblastino sulfatas, vinkristino sulfatas, cisplatinas, daunorubicino chidrochloridas, adriamicinas, neokarcinostatinas, citosinas, arabinosidas, florouracilas, tetrahidrofuril-5-flororacilas, krestinas, picibanilas, lentinanas, levamizolis, bestatinas, azimeksonas, glicirizinas, poli I:C, poli A:U, poli ICLC ir pan.
Nurodytų antibiotikų tarpe yra gentamicinas, dibekacinas, komendomicinas, lividomicinas, tobramicinas, amikacinas, fradiomicinas, sizomicinas, tetraciklino hidrochloridas, oksitetraciklino hidrochloridas, rolitetraciklinas, doksiciklino hidrochloridas, ampicilinas, piperacilinas, tikarcilinas, cefalotinas, cefaloridinas, cefotiamas, cefsulodinas, cefmenoksimas, cefmetazolas, cefazolinas, cefotaksimas, cefoperazonas, ceftizoksimas, moksalaktamas, tienamicinas, sulfazecinas, aztreonamas ir t.t.
Nurodytų karštį mažinančių, skausmą mažinančių ir atsikosėjimo priemonių tarpe gali būti natrio salicilatas, sulpirinas, natrio flufenamatas, natrio diklofenas, natrio indometacinas, morfino sulfatas, petidino hidrochloridas, levorfanolo tartratas, oksimorfonas ir t.t. Kosulį slopinančių ir atsikosėjimą skatinančių priemonių tarpe gali būti efedrino hidrochloridas, metilefedrino hidrochloridas, noskapino hidrochloridas, kodeino fosfatas, dihidrokodeino fosfatas, aloklomido hidrochloridas, klofedanalo hidrochloridas, pikoperidamino hidrochloridas, salbutanolo sulfatas, kloperastinas, protoksilolo hidrochloridas, izoprotenolo hidrochloridas, terobutalino sulfatas ir t.t. Raminančiais preparatais gali būti chlorpromazino hidrochloridas, prochlorperazinas, triftoroperazinas, atropino sulfatas, metilskopolamino bromidas ir t.t. Miorelaksantai gali būti piridinolo metansulfatas, tobukurarino chloridas, pankuronio bromidas ir t.t.
Antiepilepsiniai vaistai apima natrio fenitoiną, etosoksimidą, natrio acetasozolamidą, chlordiazepoksido hidrochloridą ir t.t. Priešopiniai preparatai apima metoproklamidą, gistiolino hidrochloridą ir t.t. Antidepresantai apima imipraminą, klomipraminą, noksiptiliną, fenelzino sulfatą ir t.t. Antialerginiai preparatai apima difenhidramino hidrochloridą, chlorfenilamino maleatą, tripelenamino hidrochloridą, metolilazino hidrochloridą, klemizolo hidrochloridą, difenilpiralino hidrochloridą, metoksifenamino hidrochloridą, hidrochloridą,
Kraujagysles hidrochloridą ir t.t. Širdies veiklą stimuliuojantys preparatai apima trans-7i-oksokamforą, teofilolą, aminofiliną, etilefrino hidrochloridą ir t.t. Antiaritminiai preparatai apima propranololo alprenololo hidrochloridą, bufetololo oksprenololo hidrochloridą ir t.t plečiantys preparatai apima oksifedrino hidrochloridą, diltiazemo hidrochloridą, tolazolino hidrochloridą, heksobendiną, bametano sulfatą ir 1.1. Hipotenzyviniai diuretiniai preparatai apima heksametonio bromidą, pentolinį, mekamilamino hidrochloridą, ekarazino hidrochloridą, klonidino hidrochloridą ir t.t. Antidiabetiniai preparatai apima natrio glimidiną, glipizidą, fenformino hidrochloridą, buformino hidrochloridą, ir 1.1. Antikoaguliantai natrio citratą ir 1.1.
apima tromboplastiną, trombiną, menadiono sulfatą, acetomenaftoną, ε-aminokaproninę traneksaminę rūgštį, karbazochromo natrio sulfatą, adrenochromo monoaminoguadinino metansulfonatą ir t.t. Prieštuberkulioziniai preparatai apima izoniazidą, etambutolą, natrio para-aminosalicilatą ir t.t. Hormonai apima prednizolono sukcinatą, prednizolono natrio fosfatą, deksametazono natrio sulfatą, betametazono natrio fosfatą, heksestrolo acetatą, metimazolą ir 1.1. Antinarkotiniai preparatai apima levalorfano tertratą, nalorfiną, hidrochloridą, naloksazono hidrochloridą ir t.t.
metforminą hepariną, preparatai natrio rūgštį, apima natrio Hemostaziniai
Kaulų irimo inhibitoriai apima (sieros turintį alkilą)alinometilen-bisfosforinę rūgštį ir t.t. Medžiagos, inhibuojančios angiogenezę, apima angiostatinį steroidą (Sci., 221, 719 (1983)), fumagiliną (pavyzdžiui, EP-A325119 ir kt.), fumagilolo darinius (pavyzdžiui, EP-A357061, EP-A-359036, EP-A-3866687, EP-A-415294 ir kt.) ir t.t.
Nurodyto, vandenyje tirpstančio, vaisto kiekis priklauso nuo vaisto rūšies, laukiamo farmakologinio poveikio ir jo trukmės ir t.t., bet jo koncentracija vidinėje vandeninėje emulsijos vandens alyvoje fazėje mikrokapsuliuojant vandens džiovinimo metodu parenkama ribose nuo maždaug 0,001 svorio % iki maždaug 90 svorio %, geriau, nuo 0,01 svorio % iki 80 svorio %.
Prailginto veikimo preparatą pagal šį išradimą, iš esmės, galima gauti naudojant žinomą gavimo technologiją (žiūrėti, pavyzdžiui, JAV patentą Nr. 4652441). Žinomas gavimo būdas apima vandens aliejuje (v/a) emulsijos paruošimą, naudojant vandeniną tirpstančio vaisto tirpalą, kuriame ą vidinę vandens fazę nebūtinai ądedama medžiagos, išsaugojančios vaistą, pavyzdžiui, želatinos, albumino, pektino arba agaro ir prailginto veikimo, pagal šą išradimą, preparato tirpalą, kaip aliejinę fazę, nurodytos emulsijos v/a dispergavimą vandeninėje terpėje gaunant emulsiją v/a/v, kurią po to džiovina vandenyje, gaunant ilgai išsiskiriančias mikrokapsulės, turinčias nurodytą vandenyje tirpstantį vaistą.
Panašias mikrokapsulės taip pat galima gauti emulsiją v/a džiovinant išpurškimo būdu.
Prailginto veikimo preparatus, greta mikrokapsulių, taip pat galima gauti lydant norimos dispersijos biologiškai suyrantį mišinį ir formuojant lydiną į rutuliukus, strypelius, adatas ir kitas formas.
Šiame išradime aprašytų mikrokapsulių paskyrimo dozės apima injekcijas, implantaciją ir priemones, patenkančias per tiesiosios žarnos ir gimdos gleivinę.
Anksčiau aprašytu būdu gautas mikrokapsulės, esant reikalui, nežymiai susmulkinus išsijoja, kad būtų pašalintos nedidelės mikrokapsules. Vidutinis mikrokapsules dydis yra ribose nuo maždaug 0,5 iki 1000 μπι, pageidautina ir geriau, ribose nuo maždaug 2 iki 500 μπι. Tais atvejais, kada pagamintas mikrokapsules naudoja injekcijoms, mikrokapsulių dydis suspensijoje turi būti pakankamas, kad patenkintų dispergavimo ir įšvirkštimo reikalavimus, pavyzdžiui, pageidautina ribose maždaug nuo 2 iki 100 ųm.
Mikrokapsules, gautos naudojant šį išradimą, turi daug privalumų. Pavyzdžiui, jos praktiškai neagreguoja arba nesulimpa tarpusavyje jas gaminant. Praktiškai galima gauti mikrokapsules sferos formos ir turinčias bet kokį dydį. Tirpiklio pašalinimą iš aliejinės fazės galima nesunkiai kontroliuoti, tuo pačiu galima kontroliuoti mikrokapsulių paviršiaus struktūrą, kuri yra lemiamas veiksnys vaisto išsiskyrimo greičiui (apima, pavyzdžiui, porų kiekį ir dydį, kurios turi tarnauti pagrindiniais vaisto išsiskyrimo kanalais).
Šio išradimo būdu gautas mikrokapsules galima paprastai paskirti injekcijų ir implantantų pavidale į raumenis, po oda arba į organą, sąnario ertmę arba į patologinio pokyčio vietą, pavyzdžiui, į auglį. Jas taip pat galima skirti įvairiomis dozėmis ir, tokiu būdu, galima panaudoti kaip medžiagą panašioms dozėms paruošti.
Pavyzdžiui, gauti mikrokapsules injekcijoms pagal šį išradimą, mikrokapsules pagal šį išradimą disperguoja vandens aplinkoje kartu su disperguojančia priemone (pavyzdžiui, Tween 80, HCO-60, karboksimetilceliulioze, natrio aglinatu ir t.t.), apsaugine priemone (pavyzdžiui, metilparabenu, propilparabenu ir t.t.), izotonine priemone (pavyzdžiui, natrio chloridu, manitu, sorbitu, gliukoze ir t.t.) arba suspenduoja vandens terpėje kartu su aliejumi, pavyzdžiui, sezamo arba kukurūzų aliejumi. Panašią suspensiją arba dispersiją perkelia į praktiškai paruoštą prailginto veikimo preparatą, skirtą injekcijoms.
Be to, aukščiau aprašytą injekcijoms skirtą mikrokapsuliuotą prailginto veikimo preparatą galima paversti stabilesniu injekcijoms skirtu prailginto veikimo preparatu, įdedant papildomo užpildo (pavyzdžiui, manito, sorbito, laktozės, gliukozės ir t.t.), pakartotinai disperguoj ant gautą mišinį ir sukietinant džiovinimu užšaldant arba džiovinimu išpurškiant, kartu pridėjus injekcijoms skirto distiliuoto vandens arba tam tikrą kiekį tinkamo disperguojančio preparato.
Prailginto veikimo preparato dozė, pagal šį išradimą, gali kisti priklausomai nuo rūšies ir kiekio vandenyje tirpstančio vaisto, kuris yra aktyvus komponentas, dozavimo, vaisto išsiskyrimo trukmės, gyvūno-recipiento (pavyzdžiui, šiltakraujų gyvūnų, tokių kaip pelė, žiurkė, triušis, avis, kiaulė, karvė, arklys, žmogus) ir paskyrimo tikslo, bet turi būti nurodytos aktyvaus komponento efektyvios dozės ribos. Pavyzdžiui, vienkartinę mikrokapsulių dozę nurodytam gyvūnui galima adekvačiai parinkti maždaug nuo 0,1 mg iki 100 mg/kg kūno svorio.
Toliau pateikti palyginimo ir darbo parametrai skirti tam, kad pailiustruotų šį išradimą išsamiau.
Palyginimo pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo vamzdelį ir Šaldytuvo vamzdelį, patalpino 247,7 g 90 % vandeninio D,L-pieno rūgšties tirpalo, 95,1 g glikolio rūgšties ir 130,1 g D,L-2-hidroksisviesto rūgšties ir pakrautą žaliavą šildė azoto dujų sraute esant 90° temperatūrai ir 400 mm Hg slėgiui iki ~150° ir 30 mm Hg slėgiui 5 valandas tam, kad pašalintų vandenį kaip distiliatą. Reakcijos mišinį vėliau šildė sumažinus slėgį, esant 150-175° ir 5-7 mm Hg 72 valandas, o, baigiantis šiam laikui, mišinį atšaldė ir gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą.
Gautą kopolimerą ištirpino 1000-yje ml dichlormetano ir tirpalą maišant išpylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume, esant 30°.
Gauto pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta gelio skvarbios chromatografijos būdu, buvo 12000.
Palyginimo pavyzdys
0,25 ml distiliuoto vandens ištirpino 350 mg TIH (tiritropiną išskiriantį hormoną), po to pridėjo 4,65 g pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Palyginimo pavyzdyje, kaip tirpalą, ištirpintą 5 ml dichlormetano. Mišinį maišė nedideliame homogenizatoriųj e 60 sek., kol gavo v/a emulsiją. Gautą emulsiją atšaldė iki 18° ir įpylė į 1250 ml polivinilo spirito 0,15 % vandeninio tirpalo, prieš tai pašildyto iki 19° ir, kad gautų emulsiją v/a/v, mišinį apdorojo turbininiame homogenizatoriuje. Po to, kad išgarintų dichlormetaną ir kad sukietėtų vidinė emulsija v/a, emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, o sukietėjusią emulsiją surinko centrifuguoj ant tam, kad išplautų nesurištą vaistą ir pan. Surinktas mikrokapsulės džiovino šaldant ir gavo miltelius. Aukščiau aprašytų mikrokapsulių išsiskyrimas in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėje.
Palyginimo pavyzdys
0,8 ml distiliuoto vandens ištirpino 450 mg leupro5 pelino acetato (TAP-144) ir 40 mg želatino ir tirpalą įpylė į 4,5 g pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Palyginimo pavyzdyje, ištirpinto 5-se ml dichlormetano, tirpalą. Mišinį apdorojo nedideliame homogenizatoriuje 60 sek.
ir gavo emulsiją v/a. Gautą emulsiją atšaldė iki 18° ir išpylė į 1200 ml polivinilo spirito (PVS) 0,15 % vandeninį tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°, ir mišinį apdorojo turbininiame homogenizatoriuje, kol gavo emulsiją v/a/v. Po to, kad išgarintų dichlormetaną ir kad sukietėtų vidinė emulsija v/a, emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, o po to centrifugavo. Gautą medžiagą po to pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir vėl centrifugavo tam, kad išplautų nesurištus vaistus ir pan.
Tokiu būdu gautas mikrokapsules džiovino šaldant, kol gavo miltelius. Aukščiau aprašytų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37° temperatūrai, rezultatai pateikti 2 Lentelėje.
Palyginimo pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir atšaldymo priemones, įdėjo 247,7 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir 190,2 g glikolio rūgšties ir įdedamą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgį, esant 90°/500 mm Hg iki 150°/130 mm Hg valandas, be to, vanduo visą laiką buvo garinamas distiliuojant. Po to reakcijos mišinį šildė esant sumažintam slėgiui 5-7 mm Hg, 150°-180° 28 valandų laikotarpyje, po to mišinį šaldė iki gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimerą.
Tokiu būdu gautą kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir tirpalą maišant įpylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Gautas sunkias tešlines kopolimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume, esant 30°.
Gauto pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, buvo 12000.
Palyginimo pavyzdys
0,8 ml distiliuoto vandens ištirpino 450 ml leupropelino acetato (TAP-144) ir 40 g želatinos ir šį tirpalą įpylė į kitą tirpalą, gautą ištirpinus 4,5 g mišinio pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimero, paimto iš 4 Palyginimo pavyzdžio, ir polipieno rūgšties, iš 1 Kontrolinio pavyzdžio, paimtų santykiu 1:1 5-se ml dichlormetano, mišinį, kad būtų gauta emulsija v/a, homogenizavo nedideliame homogenizatoriuje 60 s. Gauta emulsija skyrėsi į du sluoksnius. Ją šaldė iki 18° ir įpylė į 1200 ml polivinilo spirito 0,15 % vandeninį tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°. Kad gautų emulsiją v/a/v, mišinį homogenizavo turbininiame homogenizatoriuje. Po to, kadangi šią emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, dihlormetanas garavo, o vidinė emulsija v/a kretėjo, o sukietėjusią ją surinko centrifūguoj ant surinktą emulsiją pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir dar kartą centrifugavo tam, kad išplautų nesurištą vaistą ir pan.
Kad gautų miltelius, surinktas mikrokapsules liofilizavo. Mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
Kontrolinis pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturių kaklelių kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldymo vamzdelius, įpylė 495,4 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir įpiltą žaliavą šildė, esant sumažintam slėgiui, azoto dujų srautu, temperatūroje 90°/400 mm Hg ~150°/30 mg Hg 5 valandas, kad būtų pašalintas vanduo kaip distiliatas. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg / 150°-175° 65 valandas, o po to atšaldė, kol gavo gintarinės spalvos polipieno rūgštį.
Gautą polimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir įpylė maišant į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume esant 30°.
Gautos polipieno rūgšties maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 16000.
Kontrolinis pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 190,2 g glikolio rūgšties ir 260,2 g D,L-hidroksisviesto rūgšties ir įpiltą žaliavą šildė, sumažinus slėgį, azoto dujų sraute 90°/400 mm Hg ~150°/30 mm Hg 5 valandas, kad būtų pašalintas vanduo kaip distiliatas. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg/150°-175° 72 valandas, o po to šaldė, kol susidarė gintarinės spalvos glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimeras.
Gautą kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir maišant pylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo
60°. Tešlines kopolimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume esant 30°.
Gauto glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 10000.
Kontrolinis pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturių kaklelių kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 300 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir 100 g 90 % L-pieno rūgšties ir supiltą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgį 100°/500 mm Hg iki 150°/30 mm Hg 4 valandas, be to, pastoviai šalino vandenį. Reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį 5-7 mm Hg/150-180° 24 valandas, po to tą mišinį šaldė, kol gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties polimerą.
Gautą polimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir maišant tirpalą supylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume 30° temperatūroje.
Gauto pieno rūgšties polimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, buvo 7000.
Kontrolinis pavyzdys
Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 145,8 g D,L-2hidroksisviesto rūgšties ir 177,7 g glikolio rūgšties ir įpiltą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgį, esant 100°/500 mm Hg iki 150°/30 mm Hg 3,5 valandos, tuo tarpu vandenį visą laiką distiliavo. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg /150-180° 27 valandas, o po to atšaldė, gavo gintarinės spalvos glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą.
Šį kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir mišinį supylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Gautas tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume 25° temperatūroje.
Glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 14000.
Pavyzdys
Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 3:1, vadovavosi 2 Palyginimo pavyzdžio mikrokapsulių gavimo metodika. Aukščiau minėtų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatai pateikti 1 Lentelėje.
Pavyzdys
Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą, gautą 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:1. mikrokapsulės gamino pasinaudojant 2 Palyginimo pavyzdžio metodika. Aukščiau minėtų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėje.
Pavyzdys
Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:3, mikrokapsulės gavo naudodami 2 Palyginimo pavyzdyje nurodytą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimui in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėje.
Lentelė
Procentinė TIH liekana, (%)a)
Viena Viena Dvi Trys Ketu- Pen- Še-
diena savai- savai- savai- rios kios šios
tė tės tės savai- savai- savai-
tės tės tės
2 Palyginimo pavyzdys 95,1 79,8 50,1 2,9
1 Pavyzdys 97,0 86,8 70,2 52,1 34, 8 16,2 0,7
2 Pavyzdys 95, 7 76, 8 52, 0 24,3 3,1
3 Pavyzdys 93,3 62, 0 21,7 0,1
a) 1/30 M fosfatinis buferis, pH 7,0, 37°C
Iš 1 Lentelės duomenų matyti, kad išsiskyrimo laiką galima prailginti iki 6, 4 ir 3 savaičių, atitinkamai, keičiant sumaišomų polipieno rūgšties (A) ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero (B) sudėties santykį. Be to, tuo tarpu, kai 2 Palyginimo pavyzdžio mikrokapsulės negali išskirti vaisto pastoviu greičiu, tai visos mikrokapsulės pagal šį išradimą gali, iš esmės, išskirti vaistą pastoviu greičiu.
Pavyzdys
Naudodami polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 3:1, mikrokapsulių gamybai naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
Pavyzdys
Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto Kontroliniame Pavyzdyje 2, mišinį, esant svorių santykiui 1:1, mikrokapsulių gavimui naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimui in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°C, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
Pavyzdys
Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:3, mikrokapsulių gavimui naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
Lentelė
Procentinė TAP-144 liekana, (%)a)
Viena Viena Dvi Trys Ketu- Pen- Še-
diena savai- savai- savai- rios kios šios
tė tės tės savai- savai- savai-
tės tės tės
3 Palyginimo pavyzdys 93, 8 76,2 57,1 19,5 0,1
5 Palyginimo pavyzdys 50,7 41,7 23,8 11,7 5,4 3,4
4 Pavyzdys 97,2 88,1 72,3 56,1 38,4 23,7 6,0
5 Pavyzdys 96,1 77, 8 56,0 36, 8 15, 0 0,1
6 Pavyzdys 94,1 60, 6 24,3 0,1
a) 1/30 M fosfatinis buferis, pH 7,0, 37°C.
Iš 2 Lentelės duomenų matyti, kad išsiskyrimo laikas gali būti padarytas reikiamos trukmės, keičiant sumaišomų polipieno rūgšties (A) ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero (B) svorių santykį. Tuo metu, kai vaisto išsiskyrimo greitis iš mikrokapsulių, gautų 3 Palyginimo pavyzdyje, nebuvo pastovus, tai visos šio išradimo mikrokapsulės gali išskirti vaistą, iš esmės, pastoviu greičiu visą išsiskyrimo laiką. Kaip parodyta Palyginimo Pavyzdyje 5, maišant polipieno rūgštį (A) ir pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimerą (B), šio išradimo efekto nebuvo pasiekta.
Pavyzdys
400 mg leuropleno acetato (TAP-144) ištirpino 0,4 ml distiliuoto vandens ir šį tirpalą įpylė į kitą tirpalą, gautą 5 ml dichlormetano ištirpinus 4,0 g 3 Kontrolinio Pavyzdžio polipieno rūgšties ir Kontrolinio Pavyzdžio 4 glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero mišinio, paimto santykiu 1:1. Kad būtų gauta vandens aliejuje (v/a) emulsija, mišinį homogenizavo nedideliame homogenizatoriuje. Gautą emulsiją atvėsino iki 18° ir supylė į 1000 ml polivinilo spirito (PVS) 0,1 % vandeninį tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°. Gautą mišiną homogenizavo turbininiame homogenizatoriuje ir gavo v/a/v emulsiją. Po to, tą emulsiją maišant kambario temperatūroje, dichlormetaną išgarino, vidinė emulsija v/a sukietėjo, sukietėjusią emulsiją surinko centrifuguojant. Po to surinktą emulsiją pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir dar kartą centrifugavo, kad būtų išplauti nesurišti vaistai ir t.t.
Surinktas mikrokapsulės liofilizavo ir gavo miltelius. Mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 3 Lentelėje.
Lentelė
Procentinė TAP-144 liekana, (%)a>
Viena diena Viena savaitė Dvi savaitės Trys savaitės Keturios savai- tės Penkios savai- tės
Pavyzdys 7 91,9 60,1 29,1 9,3 1,8 0,2
a) 1/30 M fosfatinis buferis , pH 7,0 , 37°
Gaminant ilgo išsiskyrimo terapinę sistemą, panaudojant ilgo išsiskyrimo farmacini pagrindą, į kurio sudėtį įeina polipieno rūgštis ir glikolio rūgšties kopolimeras, aprašytas šiame išradime, šio terapinės sistemos vaisto išsiskyrimo trukmę galima lengvai .reguliuoti keičiant mišinio sudėtį. Be to, vaistas išsiskiria pastoviu greičiu, kartu nebūna žymesnio išsiskyrimo greičio pradinėje išsiskyrimo stadijoje.

Claims (10)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Prailginto veikimo farmacinis preparatas, turintis vandenyje tirpstantį vaistą, pasiskirsčiusį biologiškai suirstančiame polimere, besiskiriantis tuo, kad biologiškai suirstančiu polimeru yra mišinys (A) polipieno rūgšties ir (B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimero formulės
    R
    I
    HOCHCOOfl r
    kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų, be to, (A) ir (B) svorių santykis yra nuo 10/90 iki 90/10.
  2. 2. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polipieno rūgštis yra D-pieno rūgšties ir L-pieno rūgšties polimeras, o D- ir L-pieno rūgšties molinis santykis yra nuo 45/55 iki 25/75.
  3. 3. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polipieno rūgštis turi maksimalų molekuli-nės masės dydį nuo 5000 iki 30000, nustatytą gelio skvarbios chromatografijos būdu.
  4. 4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidroksikarboksilinė rūgštis yra atstovas, parinktas iš grupės, sudarytos iš 2hidroksisviesto rūgšties, 2-hidroksivalerijono rūgšties, 2-hidroksi-3-metilsviesto rūgšties, 2-hidroksiLT 3277 B kaprono rūgšties, 2-hidroksiizokaprono rūgšties ir 2hidroksikaprilo rūgšties.
  5. 5. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kopolimeru yra kopolimeras, kuriame glikolio rūgšties kiekis yra nuo 40 molinių % iki 70 molinių % ribose, o minėtos hidroksikarboksilinės rūgšties kiekis yra atitinkamai nuo 60 molinių % iki 30 molinių % ribose.
  6. 6. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kopolimeras turi maksimalią molekulinę masę nuo 5000 iki 20000, nustatytą gelio skvarbios chromatografijos būdu.
  7. 7. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandenyje tirpstantis vaistas yra fiziologiškai aktyvus polipeptidas.
  8. 8. Preparatas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad fiziologiškai aktyvus polipeptidas yra (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 arba jo acetatas.
  9. 9. Polimerinė kompozicija, naudojama prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose, besiskirianti tuo, kad ją sudaro (A) polipieno rūgštis ir (B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimeras formulės
    HOCHCOOH kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų, o (A) ir (B) svorių santykis yra nuo 10/90 iki 90/10 ribose.
  10. 10. Prailginto veikimo polimerinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo (A) polipieno rūgštį ir (B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimerą formulės
    R
    I r
    HOCHCOOH kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų, esant (A) ir (B) svorių santykiui nuo 10/90 iki 90/10 ribose.
LTIP442A 1990-10-16 1993-03-19 Prolonged release pharmaceutical preparation, polymeric composition as base for it and process for preparing thereof LT3277B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27803790 1990-10-16
JP21704591 1991-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP442A LTIP442A (en) 1994-11-25
LT3277B true LT3277B (en) 1995-05-25

Family

ID=26521778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP442A LT3277B (en) 1990-10-16 1993-03-19 Prolonged release pharmaceutical preparation, polymeric composition as base for it and process for preparing thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5304377A (lt)
EP (1) EP0481732B1 (lt)
JP (1) JP3196035B2 (lt)
KR (1) KR100199119B1 (lt)
CN (2) CN1043189C (lt)
AT (1) ATE119035T1 (lt)
AU (1) AU644019B2 (lt)
CA (1) CA2053468C (lt)
DE (1) DE69107773T2 (lt)
DK (1) DK0481732T3 (lt)
EE (1) EE02958B1 (lt)
ES (1) ES2069221T3 (lt)
FI (1) FI101454B1 (lt)
GE (1) GEP19981287B (lt)
IE (1) IE66705B1 (lt)
LT (1) LT3277B (lt)
LV (1) LV10055B (lt)
MX (1) MX9101595A (lt)
NO (1) NO302481B1 (lt)
NZ (1) NZ240214A (lt)
PT (1) PT99236B (lt)
RU (1) RU2103005C1 (lt)
UA (1) UA27707C2 (lt)
ZA (1) ZA918168B (lt)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005068A (en) 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
DE69322155T2 (de) * 1992-10-02 1999-08-19 Cargill Inc Papier mit einer beschichtung aus schmelzstabilem polymer und dessen verfahren zur herstellung
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
CA2124842C (en) * 1992-10-02 2003-07-15 Patrick R. Gruber A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
DK0797988T3 (da) 1993-07-19 2009-05-11 Univ British Columbia Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
CA2143044C (en) * 1994-02-21 2005-04-12 Yasutaka Igari Matrix for sustained-release preparation
FR2718642B1 (fr) * 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
JP2987064B2 (ja) * 1994-09-12 1999-12-06 グンゼ株式会社 人工硬膜
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
DE69615763T2 (de) * 1995-07-13 2002-08-08 Mitsubishi Gas Chemical Co Polymermischungen aliphatischer Polyester auf Basis von Polylactiden, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zum Formen diese Mischungen
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US5637085A (en) * 1995-11-20 1997-06-10 Cardinale; Robert M. Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
FR2744367B1 (fr) * 1996-02-02 1999-07-09 Emperaire Jean Claude Medicaments pour le declenchement de l'ovulation
DE69717263T2 (de) * 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
ATE302599T1 (de) * 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) * 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
NZ500649A (en) 1997-04-03 2001-05-25 Guilford Pharm Inc Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making a biosorbable suture, an orthopedic appliance or bone cement for repairing injuries to bone or connective tissue
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6153212A (en) 1998-10-02 2000-11-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same
US6419709B1 (en) 1998-10-02 2002-07-16 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
GB2344287A (en) * 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
WO2000036014A2 (de) * 1998-12-15 2000-06-22 Wolff Walsrode Ag Biologisch abbaubare, thermoplastische formkörper mit verbesserter hydrolysestabilität und spannungsrissbeständigkeit
US6350464B1 (en) 1999-01-11 2002-02-26 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
EP1343480B2 (en) 2000-12-21 2016-02-17 Alrise Biosystems GmbH Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
CN1098883C (zh) * 2000-12-28 2003-01-15 武汉大学 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法
JP2004535431A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
BR0210722A (pt) 2001-06-29 2004-07-20 Medgraft Microtech Inc Implantes injetáveis biodegradáveis e métodos relacionados de produção e uso
CN101444476B (zh) * 2001-12-26 2011-11-30 武田药品工业株式会社 新微球和其生产方法
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
US20040197301A1 (en) * 2003-02-18 2004-10-07 Zhong Zhao Hybrid polymers and methods of making the same
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US7927626B2 (en) * 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20090275730A1 (en) * 2004-10-20 2009-11-05 Hiroyuki Oku Temperature responsive depsipeptide polymer
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
WO2007084418A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
WO2007137839A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Baxter International Inc. Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery
TWI436793B (zh) * 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
EP2214734B1 (en) 2007-10-30 2017-12-13 Baxter International Inc. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
JP5569398B2 (ja) 2008-02-29 2014-08-13 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 止血および／または創傷治癒を促進するための装置
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
KR101699992B1 (ko) * 2009-06-16 2017-01-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈용 스펀지
JPWO2011024944A1 (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 国立大学法人豊橋技術科学大学 ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法
AU2010339045B2 (en) 2009-12-16 2014-06-05 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
CN103037847B (zh) 2010-06-01 2016-01-20 巴克斯特国际公司 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法
US8940335B2 (en) 2010-06-01 2015-01-27 Baxter International Inc. Process for making dry and stable hemostatic compositions
JP6289096B2 (ja) 2010-06-01 2018-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス
US9549985B2 (en) 2010-07-26 2017-01-24 Universite De Geneve Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
CN103957949B (zh) 2011-10-11 2017-07-18 巴克斯特国际公司 止血组合物
CN103957948B (zh) 2011-10-11 2016-10-26 巴克斯特国际公司 止血组合物
KR101975624B1 (ko) 2011-10-27 2019-05-07 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
EP2822474B1 (en) 2012-03-06 2018-05-02 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
AU2013275758B2 (en) 2012-06-12 2015-03-12 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
JP6489485B2 (ja) 2013-12-11 2019-03-27 フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物
BR112017007466B1 (pt) 2014-10-13 2021-03-02 Ferrosan Medical Devices A/S método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
US10918796B2 (en) 2015-07-03 2021-02-16 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6148701B2 (ja) * 2015-07-31 2017-06-14 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
CN105111417A (zh) * 2015-08-25 2015-12-02 杭州铭众生物科技有限公司 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法
AU2019266529A1 (en) 2018-05-09 2020-12-03 Ethicon Inc. Method for preparing a haemostatic composition

Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
US3853837A (en) 1972-04-29 1974-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
JPS50121273A (lt) 1973-07-02 1975-09-23
GB1423083A (en) 1973-07-24 1976-01-28 Takeda Chemical Industries Ltd Nonapeptide amides
US3972859A (en) 1974-03-08 1976-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone
US4008209A (en) 1973-09-29 1977-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone
JPS52116465A (en) 1976-03-23 1977-09-29 Takeda Chem Ind Ltd Peptides
US4086219A (en) 1975-10-29 1978-04-25 Parke, Davis & Company Nonapeptides and methods for their production
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
EP0031567A2 (en) 1979-12-27 1981-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
JPS6128521A (ja) 1984-07-06 1986-02-08 Wako Pure Chem Ind Ltd 新規重合体及びその製造法
JPS6254760A (ja) 1985-05-07 1987-03-10 Takeda Chem Ind Ltd ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4652441A (en) 1983-11-04 1987-03-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsule and its production
US4683288A (en) 1984-07-06 1987-07-28 Waco Pure Chemical Ind. Inc. Polymer and its production
EP0325119A2 (en) 1988-01-19 1989-07-26 Nestor, Inc. Apparatus for cumulative learning of internal representations in an n-dimensional coulomb network
EP0357061A1 (en) 1988-09-01 1990-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Angiogenesis inhibitory agent
EP0359036A1 (en) 1988-09-01 1990-03-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives
JPH02212436A (ja) 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A2 (en) 1989-08-31 1991-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
US7411782B2 (en) 2006-03-15 2008-08-12 Hon Hai Precision Industry Co., Ltd. Computer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル

Patent Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
US3853837A (en) 1972-04-29 1974-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
JPS50121273A (lt) 1973-07-02 1975-09-23
GB1423083A (en) 1973-07-24 1976-01-28 Takeda Chemical Industries Ltd Nonapeptide amides
US4008209A (en) 1973-09-29 1977-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone
US3972859A (en) 1974-03-08 1976-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone
US4086219A (en) 1975-10-29 1978-04-25 Parke, Davis & Company Nonapeptides and methods for their production
JPS52116465A (en) 1976-03-23 1977-09-29 Takeda Chem Ind Ltd Peptides
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
EP0031567A2 (en) 1979-12-27 1981-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use
US4917893A (en) 1983-11-04 1990-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsules
US4652441A (en) 1983-11-04 1987-03-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsule and its production
JPS6128521A (ja) 1984-07-06 1986-02-08 Wako Pure Chem Ind Ltd 新規重合体及びその製造法
US4683288A (en) 1984-07-06 1987-07-28 Waco Pure Chemical Ind. Inc. Polymer and its production
JPS6254760A (ja) 1985-05-07 1987-03-10 Takeda Chem Ind Ltd ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4849228A (en) 1985-05-07 1989-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polymer, production and use thereof
US4728721A (en) 1985-05-07 1988-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polymer, production and use thereof
EP0325119A2 (en) 1988-01-19 1989-07-26 Nestor, Inc. Apparatus for cumulative learning of internal representations in an n-dimensional coulomb network
EP0357061A1 (en) 1988-09-01 1990-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Angiogenesis inhibitory agent
EP0359036A1 (en) 1988-09-01 1990-03-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives
JPH02212436A (ja) 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A2 (en) 1989-08-31 1991-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
US7411782B2 (en) 2006-03-15 2008-08-12 Hon Hai Precision Industry Co., Ltd. Computer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOLKMAN J, LANGER R, LINHARDT RJ, HAUDENSCHIL: "Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone", SCIENCE, 1983, pages 719, XP000955180, DOI: doi:10.1126/science.6192498
T. W. REDDING, A. V. SCHALLY: "Inhibition of prostate tumor growth in two rat models by chronic administration of D-Trp6 analogue of luteinizing hormone-releasing hormone", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 1981, pages 6509 - 6512

Also Published As

Publication number Publication date
CN1116212A (zh) 1996-02-07
ZA918168B (en) 1993-04-14
CN1043189C (zh) 1999-05-05
IE913624A1 (en) 1992-04-22
KR100199119B1 (ko) 1999-06-15
NO914032L (no) 1992-04-21
PT99236A (pt) 1992-09-30
LTIP442A (en) 1994-11-25
RU2103005C1 (ru) 1998-01-27
DK0481732T3 (da) 1995-05-22
DE69107773D1 (de) 1995-04-06
FI914865A0 (fi) 1991-10-15
GEP19981287B (en) 1998-09-01
FI101454B (fi) 1998-06-30
UA27707C2 (uk) 2000-10-16
CN1060851A (zh) 1992-05-06
AU644019B2 (en) 1993-12-02
ES2069221T3 (es) 1995-05-01
JP3196035B2 (ja) 2001-08-06
EE02958B1 (et) 1997-02-17
EP0481732B1 (en) 1995-03-01
AU8586491A (en) 1992-04-30
CA2053468C (en) 2002-07-09
EP0481732A1 (en) 1992-04-22
NO302481B1 (no) 1998-03-09
JPH05112468A (ja) 1993-05-07
LV10055B (en) 1995-02-20
NO914032D0 (no) 1991-10-14
DE69107773T2 (de) 1995-06-29
LV10055A (lv) 1994-05-10
NZ240214A (en) 1993-02-25
MX9101595A (es) 1992-06-05
CA2053468A1 (en) 1992-04-17
KR920007632A (ko) 1992-05-27
FI914865A (fi) 1992-04-17
PT99236B (pt) 1999-04-30
CN1057670C (zh) 2000-10-25
FI101454B1 (fi) 1998-06-30
IE66705B1 (en) 1996-01-24
US5304377A (en) 1994-04-19
ATE119035T1 (de) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3277B (en) Prolonged release pharmaceutical preparation, polymeric composition as base for it and process for preparing thereof
EP0535937B1 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
KR100328098B1 (ko) 수용성약제의마이크로캡슐의제조방법
KR100409413B1 (ko) 서방성제제의제조방법
KR920007831B1 (ko) 지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법
EP0580428B2 (en) Microparticle preparation and production thereof
RU2098121C1 (ru) Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида
US4652441A (en) Prolonged release microcapsule and its production
US5716640A (en) Method of producing sustained-release microcapsules
CA2316159C (en) Prolonged release microcapsules
JPH08151321A (ja) 徐放剤
JPH07278277A (ja) 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法
JPH07278018A (ja) 徐放性製剤用基剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010319