RU2103005C1 - Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2103005C1
RU2103005C1 SU5010042A SU5010042A RU2103005C1 RU 2103005 C1 RU2103005 C1 RU 2103005C1 SU 5010042 A SU5010042 A SU 5010042A SU 5010042 A SU5010042 A SU 5010042A RU 2103005 C1 RU2103005 C1 RU 2103005C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
copolymer
water
composition according
glycolic acid
Prior art date
Application number
SU5010042A
Other languages
English (en)
Inventor
Ямада Минору
Исигуро Сейко
Огава Ясуаки
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз Лтд. filed Critical Такеда Кемикал Индастриз Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2103005C1 publication Critical patent/RU2103005C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям продленного действия. Представлена полимерная композиция для продленного действия, содержащая полимолочную кислоту и сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты общей формулы , где R - алкильная группа с количеством углеродных атомов равном 2 - 8. Время выделения можно регулировать, изменяя соотношение компонентов композиции. 3 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтическому препарату продленного действия, используемой в нем полимерной композици и способу получения этой композици.
В качестве основы для фармацевтических препаратов, например, в виде микрокапсул, могут быть использованы биологически разрушаемые полимеры. Подобный биологически разрушаемый полимер описывают в патенте Японии Kokai N 61-28521 (соответствующие патенты США NN 467719 и 4683288), показывающем, что реакция поликонденсации молочной кислоты и/или гликолевой кислоты в присутствии или в отсутствие катализатора приводит к получению подобного полимеру или сополимеру.
Патент Японии N 1-57087 (соответствующие патенты США NN 4652441, 4711782 и 4917893) описывает способ получения микрокапсул продленного действия, использующий подобные биологически разрушаемые полимеры.
Патент Японии Kokai N 62-54760 (соответствующие патенты США NN 4728721 и 4849228) указывает, что начальная картина выделения лекарства для микрокапсул может быть улучшена промыванием раствора биологически разрушаемого полимера водой для удаления водорастворимой низкомолекулярной фракции.
Патент Японии Kokai N 2-212436 описывает полимер, используемый в фармацевтических препаратах продленного действия и получаемый в результате непосредственной дегидратационной поликонденсации молочной кислоты и/или гликолевой кислоты с гидроксикарбоновой кислотой.
В препарате продленного действия, в котором лекарственное вещество диспергировано в биологически разрушаемом макромолекулярном соединении, предпочтительно, чтобы скорость выделения лекарства можно было регулировать. Обычно время выделения подобного биологически активного начала из препарата продленного действия регулируется подбором смеси мономеров и молекулярного веса биологически разрушаемого полимера, используемого для препарата. Скорость выделения лекарства, предпочтительно, постоянна на протяжении всего времени выделения. Как упомянуто ранее, для улучшения начальной картины выделения этого типа препаратов было выдвинуто много предложений. Однако, когда планируемое время выделения является сравнительно небольшим, часто сталкиваются с тем, что лекарство выделяется en musse во второй половине времени выделения. Кроме того, состав и молекулярный вес биологически разрушаемого полимера должен быть оптимизирован для каждого используемого лекарства и каждого планируемого времени выделения, а такая оптимизация требует много времени и усилий.
Кроме того, трудно получить постоянную картину выделения лекарства, используя препарат, смешивающий два вида микрокапсул, имеющих различные времена выделения, поскольку картина выделения лекарства смешанного препарата подвержена скачкообразным изменениям в ходе выделения лекарства.
Целью изобретения было преодоление вышеупомянутых недостатков. Обнаружено, что когда время выделения лекарства регулируют, используя простую смесь биологически разрушаемого полимера, имеющего сравнительно низкую скорость разрушения, и биологически разрушаемого полимера, имеющего сравнительно высокую скорость разрушения, характеристика выделения системы во второй половине времени выделения заметно улучшается по сравнению с характеристикой системы, использующей сополимер с тем же составом мономеров. Изобретение основано на вышеуказанном открытии.
Таким образом, объектами изобретения являются полимерная композиция для препарата продленного действия, включающая в себя полимолочную кислоту (А) и сополимер (В) гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты формулы (I):
Figure 00000002
,
где R означает алкильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, смешанные в весовом отношении от 10/90 до 90/10 и препарат продленного действия, содержащий эффективное количество водорастворимого лекарственного вещества в указанной полимерной композиции.
В настоящем описании молекулярный вес означает эквивалентный молекулярный вес полистирола в соответствии с определенным посредством гельпроникающей хроматографии (ГПХ) с использованием полистирола в качестве эталона. При определении молекулярных весов использовали колонку для ГПХ KF8041 x 2 (showa Denko) и хлороформ в качестве подвижной фазы.
Используемая в изобретении полимолочная кислота может представлять собой любую из L-, D-, и D-, L - полимолочных кислот, но когда в технологии приготовления лекарственного средства используют растворитель, молярное соотношение D- и L-молочных кислот в D, L-полимолочной кислоте, с учетом растворимости, обычно составляет от 75/25 до 25/75, предпочтительно от 48/52 до 25/75, более предпочтительно, от 45/55 до 25/75. Также предпочтительно использовать полимолочную кислоту, имеющую максимальную величину молекулярного веса, равную от 5000 до З0000 и обеспечивающую при индивидуальном использовании время выделения, равное около 2 - 4 мес.
Известны два способа для синтеза указанной полимолочной кислоты, а именно, полимеризация с раскрытием кольца лактида, представляющего собой димер молочной кислоты, и дегидратационная поликонденсация молочной кислоты. Для получения полимера сравнительно низкого молекулярного веса для использования в настоящем изобретении, легче осуществить непосредственную дегидратационную поликонденсацию молочной кислоты (сравните патент Японии Kokai N 61-28521).
Что касается сополимера (В), используемая в нем гидроксикарбоновая кислота общей формулы (I) включает, в частности 2-гидрокси-масляную кислоту, 2-гидроксивалерьяновую кислоту, 2-гидрокси-З-метилмасляную кислоту, 2-гидроксика-проновую кислоту, 2-гидрокси-изокапроновую кислоту, 2-гидроксикаприловую кислоту и т.д. Особенно предпочтительна 2-гидроксимасляная кислота. Каждая из этих 2-гидроксикарбоновых кислот может представлять содой кислоту D-, L - или D, L - конфигурации, но предпочтительно используют D, L -соединение. Способ получения сополимера (В) может заключаться в неупорядоченной, блочной или привитой сополимеризации. Среди подобных сополимеров гликолевой кислоты предпочтительны сополимеры, разрушающиеся в теле сравнительно быстро и выделяющие, в случае индивидуального препарата, водорастворимое лекарство за время, не превышающее одного месяца.
Предпочтительное содержание гликолевой кислоты (1) в сополимере (В) находится в пределах 40 - 70 мол.% гликолевой кислоты, а содержание гидроксикарбоновой кислоты находится в пределах 60 - 30 мол.% соответственно. Если содержание гликолевой кислоты составляет менее 40 мол.%, картина выделения лекарства может не быть линейной, тогда как использование более 70 мол.% гликолевой кислоты приводит к малой растворимости сополимера в растворителе, затрудняя тем самым получение препаратов. Кроме того, сополимер гликолевой кислоты предпочтительно имеет максимальную величину молекулярного веса 5000 - 20000, определенную посредством ГПХ.
Способ синтеза указанного сополимера гликолевой кислоты (В) описан для сополимера гликолевой кислоты L-лейциновой кислоты в патенте Японии Kokai N 2-212436. Однако сополимер (В) можно легко синтезировать посредством обычных методов синтеза (например, патент Японии Kokai N 61-28521).
В фармацевтических препаратах в соответствии с изобретением можно использовать смесь полимолочной кислоты (А) и сополимера гликолевой кислоты (В) при весовом соотношении 10/90 - 90/10, предпочтительно 25/75 - 75/25 (по весу). Если содержание любого из двух компонентов является избыточным, получающаяся терапевтическая система будет иметь картину выделения, не очень отличающуюся от картины выделения для системы, состоящей исключительно из одного компонента, и не покажет желаемую линейную характеристику второй половины времени выделения. Способ смешивания произвольный.
Полученную таким образом смесь биологически разрушаемых полимеров можно использовать в фармацевтическом препарате продленного действия, например, в виде микрокапсул.
Водорастворимое лекарственное вещество, которое может быть выделено в вышеописанные препараты, включает вещества с высокой гидрофильностью, имеющие низкие коэффициенты распределения масло - вода. Низкий коэффициент распределения масло - вода означает, что коэффициент распределения между октанолом и водой, например, составляет не выше, чем около 0,1.
Поскольку разновидности подобных водорастворимых лекарственных веществ в действительности не ограничены, можно использовать ряд физиологически активных пептидов, антибиотиков, противоопухолевых средств, антигипертермических средств, болеутолящих средств, противовоспалительных средств противокашлевых отхаркивающих средств, успокоительных средств, миорелаксантов, антиэпилептических средств, противоязвенных средств, антидепрессантов, противоаллергических средств, средств, стимулирующих сердечную деятельность, антиаритмических средств, сосудорасширяющих средств, гипотензивных диуретических средств, антидиабетических средств, антикоагулянтов, кровосстанавливающих средств, противотуберкулезных средств, гормонов, автинаркотических средств, ингибиторов разрушения костей, ингибирующих англогенезис веществ и т.д.
Физиологически активный пептид, используемый в настоящем изобретении, представляет собой пептид, состоящий из двух или более аминокислотных остатков, и предпочтительно имеет молекулярный вес от около 200 до 80000.
В качестве примеров подобных пептидов можно упомянуть лютеинизирующий гормон - выделяющий гормон (LH- Rн) и его функциональные аналоги, например, полипептиды формулы
/Pyr/GIu-R1-Trp-Ser-R2-R3-Ru-Arg-Pro- R5 (II)
(Pyr = пиримидин, Glu = глутаминовая кислота, Тrp = триптофан, Ser = серин, Arg = аргинин, Pro = пролин)
где R1 означает His (гистидин), Tyr (тирозин), Trp, или пара-NH2-Phe (фенилаланин); R2 означает Tyr или Phе; R3 означает Gly (глицин) или остаток D-аминокислоты; R4 означает Leu (лейцин), ILе (интерлейцин) или Nie (норлейцин) R5 означает GIu-NН-R6 (R6 представляет собой H или низшую алкильную группу, которая может, необязательно, содержать гидроксильную группу) или NH-R6 (R6 соответствует вышеопределенному) и его соли (сравните патенты США NN 3853837, 4008209 и 3972859, патент Великобритании N 1.423. 083, Proceedins of the National Academy of Scisnces of the United States of America 78, 6509-6512, 1981).
Что касается вышеприведенной формулы (II), остаток D-аминокислоты R3 включает, в частности, остатки α-D-аминокислот, содержащие вплоть до 9 атомов углерода (например, D-Leu, ILе, Nle, Val (валин), Nval (норвалин), Аbu (аминомасляная кислота), Phe Fng (фенилглицин), Ser, Тhr (треовин), Met (метионин), Ala (аланин), Тrp, α-Аlbu (аминоизомасляная кислота) и т.д., которые могут необязательно иметь заместители (например, трет-бутил, трет-бутокси, трет-бутоксикарбонил и т.д.). Конечно, могут быть также использованы соли кислот и металлокомплексные соединения пептида (II).
В данном описании для обозначения аминокислот, пептидов, защитных групп и т.д. используются обозначения, согласованные с пептидом формулы (II), они также представляют собой сокращения, согласно Комиссии IИРАС- IИB по Биологической Номенклатуре или обычно используемые в этой области техники сокращения. Кроме того, в тех случаях, когда аминокислота может существовать в виде оптических изомеров, подразумевается L - изомер, если не оговорено особо.
Характерным представителем является полипептид формулы (III), в котором R1 = His; R2 = Tyr; R3 = D - Lеu; R4 = Lеu; R5 = NHCH2 - CH3.
Полипептид может также представлять собой любое из соединений, являющихся антагонистами LH-RH (сравните патенты США NN 4086219, 4214577, 4253997,4317815, 329526 и 368702).
Среди дополнительных примеров указанного пептида находятся инсулин, соматостатин, производные соматостатина (патенты США NN 4087390, 4093574, 4100117, 4253998) гормон роста, пролактин, адренокортикотропный гормон (АCТН), меланоцит стимулирующий гормон (MSH), тиреотропин-выделяющий гормон (ТРН), а также его соли и производные (патенты Японии KoKai NN 50-121273 и 52-116465), гормон, стимулирующий деятельность щитовидной железы (ТSН), лютеинизирующий гормон (LH), гормон, стимулирующий фолликулы (FSH), сосудосуживающий гормон, производные сосудосуживающего гормона (десмопрессин, "Folia Endocrinologica Japonica, 54,5, 676-691 (1978)), стимулятор родовой деятельности, кальцитонин, гормон паращитовидной железы, глюкагон, гастрин, секретин, пакреозимин, холецистокинин, ангиотензин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека (НCG), энкефалин, производные энкефалина (патент США NN 4277394, Европейская выложенная Заявка N 31567), "эндорфин, киоторфин, интерфероны, (α,β и γ), интерлейкины (I, II, III), тафтсин, тимопойсетин, тимозин, тимостимулин, тимусный гуморальный фактор (THR), тимусный сывороточный фактор (FTS), а также его производные (патент США N 4229438) и другие тимусные факторы (Advances in Medicine, 125, 10, 835-843 (1983)), фактор омертвления опухолей (ТNF) колониестимулирующий фактор (CSF), стимулятор подвижности, динорфин, бомбезин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, аспарагиназа, калликреин, вещество Р фактор нервного роста, фактор коагуляции крови VIII, фактор коагуляции крови IX, лизоцим хлорид, полимиксин B, колистин, грамицидин, бацитрацин, эритропойетин (ЕРО) и т.д.
Среди указанных противоопухолевых средств могут находиться блеомицин гидрохлорид "метеотрексат, актиномидин D, митомицин С, винбластин сульфат, винкристин сульфат, цисплатин, даунорубицин гидрохлорид, адриамицин, неокарциностатин, цитозин, арабинозид, фтороурацил, тетрагидрофурил-5-фтороурацил, крестин, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глициризин, поли I:С, поли А:U, поли ICLC и т.д.
Среди указанных антибиотиков находятся гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин, гидрохлорид, окситетциклин гидрохлорид, ролитетрациклин, доксициклин гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефалородин, цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам и т.д.
Среди указанных антигипертермических, болеутоляющих и отхаркивающих средств могут находиться салицилат натрия, сульпирин, флафенамат натрия, натрий диклофенак, натрий индометацин, морфин сульфат, петидин гидрохлорид, лефорфанол тартрат, оксиморфон и т.д. Среди угаданных противокашлевых отхаркивающих средств могут находиться эфедрин гидрохлорид, метилэфедрин гидрохлорид, носкапин гидрохлорид, кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, аллокламид гидрохлорид, клофеданол гидрохлорид, пикоперидамин гидрохлорид, сальбутамол сульфат, клоперастин, протокилол гидрохлорид, изопротенерол гидрохлорид, терубуталин сульфат и т.д. Успокоительные средства могут представлять собой хлорпромазин гидрохлорид, прохлорперазин, трифтороперазин, атропин сульфат, метилскополамин бромид и т.д. Миорелаксанты могут представлять собой пиридинол метансульфонат, тубокурарин хлорид, панкуроний бромид и т.д.
Антиэпилептические средства включают натрий фенитоин, этосуксимид, натрий ацетазоламид, хлордиазэпоксид гидрохлорид и т.д. Антиязвенные средства включают метоклопрамид, гистидин гидрохлорид и т.д. Антидепрессанты включают имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзин сульфат и т.д. Антиаллергические средства включают дифенгидрамин гидрохлорид, хлорфенирамин малеат, трипеленнамин гидрохлорид, метдилазин гидрохлорид, клемизол гидрохлорид, дифенилпиралин гидрохлорид, метоксифенамин гидрохлорид и т.д. Стимулирующие сердечную деятельность средства включают транс-п-оксокамфору, теофиллол, аминофиллин, этилефрин гидрохлорид и т.д. Антиаритмические средства включают пропранолол гидрохлорид, альпренолол гидрохлорид, буфетолол гидрохлорид, окспренолол гидрохлорид и т.д. Сосудорасширяющие средства включают оксифедрин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, толазолин гидрохлорид, гексобендин, баметан сульфат и т.д. Гипотензивные диуретические средства включают гексаметоний бромид, пентолиний, мекамиламин гидрохлорид, экаразин гидрохлорид, клонидин гидрохлорид и т.д. Антидиабетические средства включают натрий глимидин, глипизид, фенформин гидрохлорид, буформин гидрохлорид, метформин и т. д. Антикоагулянты включают натрий гепарин, натрий цитрат и т.д. Кровеостанавливающие средства включают тромбопластин, тромбин, менадион натрий бисульфит, ацетоменафтон, ∈-аминокапроновую кислоту, транэкзамовую кислоту, карбазохром натрий сульфонат, адренохром моноаминогуанидин метансульфонат и т. д. Противотурбекулезние средства включают изониазид, этамбутол, натрий пара-аминосалицилат и т. д. Гормоны включает преднизолон сукцинат, преднизолон натрий фосфат, дексаметазон натрий сульфат, бетаметазон натрий фосфат, гексестрол фосфат, гексестрол ацетат, метимазол и т. д. Антинаркотические средства включают леваллорфан тертрат, налофин, гидрохлорид, налоксазон гидрохлорид и т.д.
Ингибиторы разрушения костей включают (серусодержащий алкил)-алинометилен-бисфосфорная кислота и т.д. Вещества, ингибирующие ангиогенезис, включает ангиостатичный стероид (Sсi., 221, 719 (1983)), фумагиллин (например, ЕР-А-325119 и др.), производные фумагиллола (например, ЕР-А-357061, ЕР-А-359036, EP-A-3866687, ЕР-А-415294 и др.) и т.д.
Содержание указанного водорастворимого лекарства зависит от вида лекарства, ожидаемого фармакологического действия и его продолжительности и т. д. , но его концентрацию во внутренней водной фазе эмульсии вода в масле в ходе микрокапсуляции при помощи метода водной сушки выбирают из области от около 0.001 мас. % до около 90 мас. %, предпочтительно, от 0,01 до 80 мас.%.
Препарат продленного действия согласно настоящему изобретению можно получить посредством по существу известной технологии получения (например, смотрите патент США N 4652441) типичный способ получения включает приготовление эмульсии B/М (вода в масле) при использовании водного раствора водорастворимого лекарства, в качестве внутренней водной фазы, к которой необязательно добавляют вещество, удерживающее лекарство, например, желатин, альбумин, пектин или агар, и раствора препарата продленного действия настоящего изобретения, в качестве масляной фазы, диспергирование указанной В/М эмульсии в водной среде с образованием эмульсии В/М/В и подвергание последней высушиванию в воде с образованием длительно выделяющих микрокапсул, содержащих указанное водорастворимое лекарство.
Подобные микрокапсулы можно также получить высушиванием В/М эмульсии при помощи распыления.
Препарат продленного действия, помимо микрокапсул, можно также получить при помощи плавления подходящей дисперсии биологически разрушаемой смеси и формования расплава в шарики, стержни, иглы и другие формы.
Дозы назначения микрокапсул настоящего изобретения включают в себя инъекции, имплантации и средства, поглощаемые через слизистую оболочку прямой кишки или матки.
Микрокапсулы, полученные вышеуказанным способом, при необходимости после незначительного измельчения просеивают для того, чтобы удалить слишком большие микрокапсулы. Средний размер микрокапсулы находится в области от около 0,5 до 1000 мкм, желательно и предпочтительно, в области от около 2 до 500 мкм. Когда микрокапсулы используют для инъекции, в виде суспензий размер микрокапсул должен быть достаточен для того, чтобы удовлетворять требованиям диспергирумости и впрыскиваемости, например, желательно, в области от около 2 до 100 мкм.
Микрокапсулы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют много преимуществ. Например, они практически не подвергаются аггрегации или слипанию друг с другом во время стадии получения. Можно получить микрокапсулы, практически сферические по форме и имеющие произвольный размер. Стадию удаления растворителя из масляной фазы легко контролировать, посредством чего можно контролировать структуру поверхности микрокапсул, которая является определяющей для скорости выделения лекарства (включая, например, количество и размер пор, которые должны служить основными путями выделения лекарства).
Микрокапсулы, полученные посредством способа настоящего изобретения можно легко назначать в виде инъекций и имплантов, внутримускульно, подкожно или в орган, полость сустава или в патологическое изменение, например, опухоли. Их можно также назначать в различных дозах и, таким образом, можно использовать в качестве веществ для приготовления подобных доз.
Например, при получении микрокапсул для инъекций в соответствии с настоящим изобретением микрокапсулы, соответствующие настоящему изобретению, диспергируют в водной среде вместе с диспергирующим средством (например, Tween 80, HCO-60, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.д.), предохранительным средством (например, метилпарабеном, пропилпарабеном и т.д.), изотонирующим средством (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой и т. д. ) или суспендируют в водной среде вместе с растительным маслом, например, кунжутным или кукурузным маслом. Подобную дисперсию или суспензию переводят в практически готовый препарат продленного действия для инъекций.
Кроме того, вышеупомянутый микрокапсулированный препарат продленного действия для инъекций можно превратить в более устойчивый препарат продленного действия для инъекций посредством добавления дополнительного наполнителя (например, маннита, сорбита, лактозы, глюкозы и т.д.), повторного диспергирования получающейся смеси и проведения отверждения посредством сушки замораживанием или сушки распылением с возможным добавлением дистиллированной водой для инъекции или некоторого количества подходящего диспегирующего средства.
Доза препарата продленного действия в соответствии с настоящим изобретением может изменяться в зависимости от вида и количества водорастворимого лекарства, которое является активным компонентом, дозирования, длительности выделения лекарства, животного-реципиента (например, теплокровных животных, таких как мышь, крыса, кролик, овца, свинья, корова, лошадь, человек) и цели назначения, но должно находиться в пределах эффективной дозы указанного активного компонента. Например, разовую дозу микрокапсул для указанного животного можно адекватно выбрать в области от около 0,1 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно, от около 0,2 мг до 50 мг/кг веса тела.
Следующие сравнительные и рабочие параметры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение более подробно.
Сравнительный пример 1.
В четырехгорлую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильника, загружали 247,7 г 90% водного раствора D, L-молочной кислоты, 95,1 г гликолевой кислоты и 130,1 г D, L- 2-гидроксимасляной кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при 90oC и 400 Hg до 150oC и 30 мм Hg в течение 5 ч для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 160 - 175oC и 5 - 7 мм. Но в течение 72 ч, в конце этого времени смесь охлаждали, получая янтарно окрашенный сополимер молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты.
Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и раствор при перемешивании выливали в теплую воду при 60oC. Тестообразный полимерный осадок собирали и сушили в вакууме при 30oC.
Максимальный молекулярный вес (ГПХ) получающегося сополимера молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты составлял 12000.
Сравнительный пример 2
В 0,25 мл дистиллированной воды растворяли 350 мг ТРН (тиротропин-выделяющего гормона) с последующим добавлением 4,65 г сополимера молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Сравнительном примере 1, в виде раствора в 5 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали небольшим гомогенизатором в течение 60 с для получения эмульсии В/М. Эту эмульсию охлаждали до 18oC и выливали в 1250 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВС), предварительно доведенного до 19oC и смесь обрабатывали турбинным гомогенизатором для получения эмульсии В/М/В. Затем, эту эмульсию В/М/В перемешивали при комнатной температуре для испарения хлористого метилена и отверждения внутренней эмульсии В/М, которую собирали, центрифугировали, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.п. Собранные микрокапсулы сушили замораживанием с образованием порошка. Результат испытания на выделение in Vitro вышеуказанных микрокапсул в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 1.
Сравнительный пример 3
В 0,8 мл дистиллированной воды растворяли 450 мг лейпропелин ацетата (ТАР-144) и 40 мг желатина и раствор добавляли к раствору 4,5 г сополимера молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Сравнительном примере 1, в 5 мл хлористого метилена. Смесь обрабатывали небольшим гомогенизатором в течение 60 с, для получения В/М эмульсии. Эту эмульсию охлаждали до 18oC и выливали в 1200 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВС), предварительно доведенного до 20oC, и смесь обрабатывали турбинным гомогенизатором для получения В/М/В эмульсии. Затем, эту В/М/В эмульсию перемешивали при комнатной температуре для испарения хлористого метилена и отверждения внутренней эмульсии В/М с последующим центрифугированием. Это вещество затем, повторно диспергировали в дистиллированной воде и снова центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д.
Микрокапсулы, полученные таким образом, сушили замораживанием с образованием порошка. Результат испытания на выделение in Vitro вышеуказанных микрокапсул в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 2.
Сравнительный пример 4
В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и средствами для охлаждения, загружали 247,7 г 90% водного раствора D,L -молочной кислоты и 190,2 г гликолевой кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 90oC/500 мм Hg до 150oC/130 мм Hg в течение 5 ч, причем вода постоянно отгонялась дистилляцией. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5 - 7 мм Hg /150 - 180oC в течение 28 ч, после чего смесь охлаждали с получением янтарно окрашенного сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты.
Полученный таким образом сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 60oC. Получающийся тестообразный тяжелый осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 30oC.
Максимальный молекулярный вес получающегося сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, в соответствии с определенным посредством ГПх, составлял 12000.
Сравнительный пример 5
В 0,8 мл дистиллированной воды растворяли 450 мг лейпропелин ацетата (ТАР-144) и 40 мг желатина, и раствор добавляли к раствору, полученному растворением 4,5 г смеси 1:1 сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, из Сравнительного примера 4 и полимолочной кислоты из Контрольного примера 1 в 5 мл хлористого метилена. Смесь гомогенизировали небольшим гомогенизатором в течение 60 с для получения В/М эмульсии. Эту эмульсия имела склонность разделяться на два слоя. Эту эмульсию охлаждали до 18oC и выливали в 1200 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВС), предварительно доведенного до 20oC. Смесь гомогенизировали турбинным гомогенизатором для получения В/М/В эмульсии. Затем, по мере того как эту эмульсию В/М/В перемешивали при комнатной температуре, хлористый метилен испарялся с отверждением внутренней эмульсии В/М, которую затем собирали центрифугированием. Эту эмульсию повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д.
Собранные микрокапсулы лиофилизировали с образованием порошка. Результат испытания на выделение in Vitro микрокапсул в фосфатном буфере (pH 7,0) при 37oC представлен в табл. 2.
Контрольный пример 1
В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильников, загружали 495,4 г 90% водного раствора D, L-молочной кислоты и загрузку сырья нагревали при пониженном давлении в токе газообразного азота при 90oC и 400 мм Hg ≈ 150oC и 30 мм Ho в течение 5 ч для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5 - 7 мм Но и 150 - 175oC в течение 65 ч и затем охлаждали с образованием янтарно окрашенной полимолочной кислоты.
Этот полимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и добавляли при перемешивании к теплой воде при 60oC. Тестообразный полимерный осадок собирали и сушили в вакууме при 30oC.
Максимальный молекулярный вес получающейся полимолочной кислоты в соответствии с определенным посредством ГПХ составлял 16000.
Контрольный пример 2
В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильников, загружали 190,2 г гликолевой кислоты и 260,2 г D,L-2-гидроксимасляной кислоты, и загрузку сырья нагревали при пониженном давлении в токе газообразного азота при 90oC и 400 мм Hg ≈ 150oC и 30 мм Hg в течение 5 ч для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5 - 7 мм Hg и 150 - 175oC в течение 72 ч и затем охлаждали с образованием янтарно окрашенного сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты.
Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и добавляли при перемешивании в теплую воду при 60oC. Тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 30oC.
Максимальный молекулярный вес этого сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, в соответствии с определенным посредством ГПХ, составлял 10000.
Контрольный пример 3
В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и холодильниками, загружали 300 г 90% водного раствора D, L -молочной кислоты и 100 г 90% L-молочной кислоты, и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 100oC/500 мм Hg до 150oC/30 мм Hg в течение 4 ч, причем вода постоянно отгонялась. Реакционную смесь нагревали при пониженном давлении при 5 - 7 мм Hg/150 - 180oC в течение 24 ч, после чего ее oxлаждали с образованием янтарно окрашенного полимера молочной кислоты.
Этот полимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 60oC. Тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 30oC.
В соответствии с определенным посредством ГПХ, максимальная величина молекулярного веса данного полимера молочной кислоты составляла 7000.
Контрольный пример 4
В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и холодильниками, загружали 145,8 г D,L-2-гидроксимасляной кислоты и 177,7 г гликолевой кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 100oC/500 мм Hg до 150oC/30 мм Hg в течение 3,5 ч, причем вода постоянно отгонялась. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5 - 7 мм Hg/150 - 180oC в течение 27 ч с последующим охлаждением, получая янтарно окрашенный сополимер гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты.
Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 60oC. Получающийся тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 25oC.
В соответствии с определенным посредством ГПХ, максимальная величина молекулярного веса данного сополимера, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты составляла 14000.
Пример 1. Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 1, в весовом отношении 3:1, следовали методике Сравнительного примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7,0) при 37oC представлен в Таблице 1.
Пример 2.
Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2, в весовом отношении 1:1, следовали методике Сравнительного примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 1.
Пример 3. Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2 в весовом отношении 1:3, следовали методике Сравнительного примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышуказанных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 1.
Из табл. 1 следует, что время выделения может быть доведено до 6, 4 и 3 нед соответственно при помощи изменения соотношения смешивания между полимолочной кислотой (А) и сополимером гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты (В). Кроме того, в то время, как микрокапсулы Сравнительного примера 2 не могут выделять лекарство с постоянной скоростью, все микрокапсулы изобретения могут выделять лекарство с, по существу, постоянной скоростью.
Пример 4. Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2, в весовом отношении 3:1, следовали методике Сравнительного примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания данных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 2.
Пример 5. Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2, в весовом отношении 1:2, следовали методике Сравнительного примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 2.
Пример 6. Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2, в весовом соотношении 1:3, следовали методике Сравнительного примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания данных микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7.0) при 37oC представлен в табл. 2.
Из табл. 2 следует, что время выделения может быть доведено до желательной продолжительности при помощи изменения соотношения смешивания полимолочной кислоты (А) и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты (В). Тогда как скорость выделения лекарства из микрокапсул Сравнительного примера 3 не была постоянной, все микрокапсулы настоящего изобретения могут выделять лекарства с, по существу, постоянной скоростью на протяжении всего времени выделения. Как показано для Сравнительного примера 5, при смешивании полимолочной кислоты (А) и сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (В) эффект настоящего изобретения не достигался.
Пример 7. В 0,4 мл дистиллированной воды растворяли 400 мг лейпропелин ацетата (ТАР-144), и раствор добавляли к раствору, полученному растворением 4,0 г смеси 1: 1 полимолочной кислоты Контрольного примера 3 и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты Контрольного примера 4 в 5 мл хлористого метилена. Смесь гомогенизировали небольшим гомогенизатором в течение 60 с для получения В/M эмульсии. Эту эмульсию охлаждали до 18oC и выливали в 1000 мл 0,1% водного раствора поливинилового спирта /ПВС/, предварительно доведенного до 20oC. Смесь гомогенизировали турбинным гомогенизатором, получая В/М/В эмульсию. Затем, по мере того, как эту В/М/В эмульсию перемешивали при комнатной температуре, хлористый метилен испарялся, отверждая внутреннюю эмульсию В/M, которую затем собирали центрифугированием. Эту эмульсию повторно диспергировали в дистиллированной воде и дополнительно центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д.
Собранные микрокапсулы лиофилизировали с образованием порошка. Результат испытания микрокапсул на выделение in Vitro в фосфатном буфере (pH 7,0), при 37oC представлен в табл. 3.
При получении терапевтической системы длительного выделения с использованием фармацевтической основы длительного выделения, включающей в себя смесь полимолочной кислоты и сополимера гликолевой кислоты, в соответствии с настоящим изобретением время выделения лекарства терапевтической системы можно легко регулировать, изменяя соотношение скоростью на протяжении всего времени выделения без значительного выброса на начальной стадии.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция продленного действия, содержащая водорастворимое лекарственное средство, диспергированное в биологически разрушаемом полимере полимолочной кислоты, отличающаяся тем, что биологически разрушаемый полимер дополнительно содержит сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты формулы
Figure 00000003

где R С2 С6-алкильная группа,
причем массовое соотношение полимолочной кислоты и сополимера гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты находится в пределах 10 90 90 10.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение D- и L-молочных кислот составляет 45 55 25 75 мас. причем полимолочная кислота имеет максимальную величину молекулярной массы, определенную посредством ГПХ, в пределах 5000 30000.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксикарбоновой кислоты содержит 2-гидроксимасляную кислоту, 2-гидроксивалерьяновую кислоту, 2-гидрокси-3-метилмасляную кислоту, 2-гидроксикапроновую кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту и 2-гидроксикаприловую кислоту.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что сополимер имеет максимальную мол.м. 5000 20000, определенную посредством ГПХ.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимое лекарство представляет собой физиологически активный полипептид.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что физиологически активный полипептид представляет собой лютеинизирующий гормон выделяющий гормон или его функциональные аналоги.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимое лекарственное средство содержит функциональные аналоги лютеинизирующего гормона - выделяющего гормона формулы
(Ryr)-Glu-R1Trp-Ser-R2 -R3-R4-Arg-Pro-R5,
где R1 His, Tyr, Trp или пара-NH2-Phe;
R2 Tyr или Phe;
R3 Gly или остаток D-аминокислоты;
R4 Leu, Ile или NLe;
R5 Gly-NH-R6 (R6 H или низшая алкильная группа, которая может необязательно содержать гидроксильную группу) или NH-R6,
или их соли.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимое лекарственное средство содержит соединение формулы
(Pyr)-Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Leu-Arg-Pro -NH-C2H5
или его ацетат.
9. Способ получения полимерной композиции продленного действия, отличающийся тем, что смешивают полимолочную кислоту и сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты формулы
Figure 00000004

где R С2 С6-алкильная группа,
в массовом соотношении 10 90 90 10.
10. Способ получения фармацевтической композиции продленного действия, включающий диспергирование водорастворимого лекарственного средства в биологически разлагаемом полимере полимолочной кислоты, отличающийся тем, что биологически разлагаемый полимер дополнительно включает сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты формулы
Figure 00000005

где R С2 С6-алкил,
при массовом соотношении полимолочной кислоты и сополимера гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты 10 90 90 10.
Приоритет по пунктам:
16.10.90 по пп.1 и 3 10;
28.08.91 по п.2.
SU5010042A 1990-10-16 1991-10-15 Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения RU2103005C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27803790 1990-10-16
JP02-278037 1990-10-16
JP21704591 1991-08-28
JP03-217045 1991-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2103005C1 true RU2103005C1 (ru) 1998-01-27

Family

ID=26521778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5010042A RU2103005C1 (ru) 1990-10-16 1991-10-15 Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5304377A (ru)
EP (1) EP0481732B1 (ru)
JP (1) JP3196035B2 (ru)
KR (1) KR100199119B1 (ru)
CN (2) CN1043189C (ru)
AT (1) ATE119035T1 (ru)
AU (1) AU644019B2 (ru)
CA (1) CA2053468C (ru)
DE (1) DE69107773T2 (ru)
DK (1) DK0481732T3 (ru)
EE (1) EE02958B1 (ru)
ES (1) ES2069221T3 (ru)
FI (1) FI101454B1 (ru)
GE (1) GEP19981287B (ru)
IE (1) IE66705B1 (ru)
LT (1) LT3277B (ru)
LV (1) LV10055B (ru)
MX (1) MX9101595A (ru)
NO (1) NO302481B1 (ru)
NZ (1) NZ240214A (ru)
PT (1) PT99236B (ru)
RU (1) RU2103005C1 (ru)
UA (1) UA27707C2 (ru)
ZA (1) ZA918168B (ru)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005068A (en) 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
DE69322155T2 (de) * 1992-10-02 1999-08-19 Cargill Inc Papier mit einer beschichtung aus schmelzstabilem polymer und dessen verfahren zur herstellung
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
CA2124842C (en) * 1992-10-02 2003-07-15 Patrick R. Gruber A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
DK0797988T3 (da) 1993-07-19 2009-05-11 Univ British Columbia Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
CA2143044C (en) * 1994-02-21 2005-04-12 Yasutaka Igari Matrix for sustained-release preparation
FR2718642B1 (fr) * 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
JP2987064B2 (ja) * 1994-09-12 1999-12-06 グンゼ株式会社 人工硬膜
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
DE69615763T2 (de) * 1995-07-13 2002-08-08 Mitsubishi Gas Chemical Co Polymermischungen aliphatischer Polyester auf Basis von Polylactiden, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zum Formen diese Mischungen
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US5637085A (en) * 1995-11-20 1997-06-10 Cardinale; Robert M. Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
FR2744367B1 (fr) * 1996-02-02 1999-07-09 Emperaire Jean Claude Medicaments pour le declenchement de l'ovulation
DE69717263T2 (de) * 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
ATE302599T1 (de) * 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) * 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
NZ500649A (en) 1997-04-03 2001-05-25 Guilford Pharm Inc Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making a biosorbable suture, an orthopedic appliance or bone cement for repairing injuries to bone or connective tissue
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6153212A (en) 1998-10-02 2000-11-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same
US6419709B1 (en) 1998-10-02 2002-07-16 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
GB2344287A (en) * 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
WO2000036014A2 (de) * 1998-12-15 2000-06-22 Wolff Walsrode Ag Biologisch abbaubare, thermoplastische formkörper mit verbesserter hydrolysestabilität und spannungsrissbeständigkeit
US6350464B1 (en) 1999-01-11 2002-02-26 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
EP1343480B2 (en) 2000-12-21 2016-02-17 Alrise Biosystems GmbH Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
CN1098883C (zh) * 2000-12-28 2003-01-15 武汉大学 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法
JP2004535431A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
BR0210722A (pt) 2001-06-29 2004-07-20 Medgraft Microtech Inc Implantes injetáveis biodegradáveis e métodos relacionados de produção e uso
CN101444476B (zh) * 2001-12-26 2011-11-30 武田药品工业株式会社 新微球和其生产方法
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
US20040197301A1 (en) * 2003-02-18 2004-10-07 Zhong Zhao Hybrid polymers and methods of making the same
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US7927626B2 (en) * 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20090275730A1 (en) * 2004-10-20 2009-11-05 Hiroyuki Oku Temperature responsive depsipeptide polymer
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
WO2007084418A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
WO2007137839A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Baxter International Inc. Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery
TWI436793B (zh) * 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
EP2214734B1 (en) 2007-10-30 2017-12-13 Baxter International Inc. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
JP5569398B2 (ja) 2008-02-29 2014-08-13 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 止血および／または創傷治癒を促進するための装置
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
KR101699992B1 (ko) * 2009-06-16 2017-01-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈용 스펀지
JPWO2011024944A1 (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 国立大学法人豊橋技術科学大学 ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法
AU2010339045B2 (en) 2009-12-16 2014-06-05 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
CN103037847B (zh) 2010-06-01 2016-01-20 巴克斯特国际公司 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法
US8940335B2 (en) 2010-06-01 2015-01-27 Baxter International Inc. Process for making dry and stable hemostatic compositions
JP6289096B2 (ja) 2010-06-01 2018-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス
US9549985B2 (en) 2010-07-26 2017-01-24 Universite De Geneve Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
CN103957949B (zh) 2011-10-11 2017-07-18 巴克斯特国际公司 止血组合物
CN103957948B (zh) 2011-10-11 2016-10-26 巴克斯特国际公司 止血组合物
KR101975624B1 (ko) 2011-10-27 2019-05-07 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
EP2822474B1 (en) 2012-03-06 2018-05-02 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
AU2013275758B2 (en) 2012-06-12 2015-03-12 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
JP6489485B2 (ja) 2013-12-11 2019-03-27 フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物
BR112017007466B1 (pt) 2014-10-13 2021-03-02 Ferrosan Medical Devices A/S método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
US10918796B2 (en) 2015-07-03 2021-02-16 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6148701B2 (ja) * 2015-07-31 2017-06-14 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
CN105111417A (zh) * 2015-08-25 2015-12-02 杭州铭众生物科技有限公司 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法
AU2019266529A1 (en) 2018-05-09 2020-12-03 Ethicon Inc. Method for preparing a haemostatic composition

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (ru) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (ru) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS5726506B2 (ru) 1974-03-08 1982-06-04
AT347054B (de) 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
DE2649146A1 (de) 1975-10-29 1977-05-12 Parke Davis & Co Nonapeptide
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
JPS5944308B2 (ja) 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
CA1236641A (en) * 1984-07-06 1988-05-10 Motoaki Tanaka Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
US4897811A (en) 1988-01-19 1990-01-30 Nestor, Inc. N-dimensional coulomb neural network which provides for cumulative learning of internal representations
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
ATE106726T1 (de) 1988-09-01 1994-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Angiogenese hemmendes mittel.
KR0138530B1 (ko) 1988-09-01 1998-05-15 우메모또 요시마사 푸마길롤 유도체
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
CN2891061Y (zh) 2006-03-15 2007-04-18 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 一体式液晶电脑及其电脑主机

Also Published As

Publication number Publication date
CN1116212A (zh) 1996-02-07
ZA918168B (en) 1993-04-14
CN1043189C (zh) 1999-05-05
IE913624A1 (en) 1992-04-22
KR100199119B1 (ko) 1999-06-15
NO914032L (no) 1992-04-21
PT99236A (pt) 1992-09-30
LTIP442A (en) 1994-11-25
DK0481732T3 (da) 1995-05-22
DE69107773D1 (de) 1995-04-06
FI914865A0 (fi) 1991-10-15
GEP19981287B (en) 1998-09-01
FI101454B (fi) 1998-06-30
UA27707C2 (ru) 2000-10-16
CN1060851A (zh) 1992-05-06
AU644019B2 (en) 1993-12-02
ES2069221T3 (es) 1995-05-01
JP3196035B2 (ja) 2001-08-06
EE02958B1 (et) 1997-02-17
EP0481732B1 (en) 1995-03-01
AU8586491A (en) 1992-04-30
CA2053468C (en) 2002-07-09
EP0481732A1 (en) 1992-04-22
NO302481B1 (no) 1998-03-09
JPH05112468A (ja) 1993-05-07
LV10055B (en) 1995-02-20
NO914032D0 (no) 1991-10-14
DE69107773T2 (de) 1995-06-29
LV10055A (lv) 1994-05-10
NZ240214A (en) 1993-02-25
MX9101595A (es) 1992-06-05
CA2053468A1 (en) 1992-04-17
KR920007632A (ko) 1992-05-27
FI914865A (fi) 1992-04-17
PT99236B (pt) 1999-04-30
CN1057670C (zh) 2000-10-25
FI101454B1 (fi) 1998-06-30
IE66705B1 (en) 1996-01-24
US5304377A (en) 1994-04-19
LT3277B (en) 1995-05-25
ATE119035T1 (de) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2103005C1 (ru) Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения
EP0535937B1 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US4954298A (en) Method for producing microcapsule
JP4361144B2 (ja) 徐放性製剤
KR100328098B1 (ko) 수용성약제의마이크로캡슐의제조방법
JP3277342B2 (ja) 徐放性マイクロカプセルの製造法
US4652441A (en) Prolonged release microcapsule and its production
EP0668073B1 (en) Polyester matrix for a pharmaceutical sustained-release preparation
JPH0720859B2 (ja) マイクロカプセルの製造法
JPH08151321A (ja) 徐放剤
JP3205884B2 (ja) 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法
JP3524195B2 (ja) 徐放性製剤用基剤
JPH09221418A (ja) マイクロスフェアの製造法