CN1043189C - 缓释药剂的制备方法 - Google Patents

缓释药剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1043189C
CN1043189C CN91109723A CN91109723A CN1043189C CN 1043189 C CN1043189 C CN 1043189C CN 91109723 A CN91109723 A CN 91109723A CN 91109723 A CN91109723 A CN 91109723A CN 1043189 C CN1043189 C CN 1043189C
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
copolymer
emulsion
water
lactic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91109723A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1060851A (zh
Inventor
山田稔
石黑圣子
小川泰亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1060851A publication Critical patent/CN1060851A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1043189C publication Critical patent/CN1043189C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

一种缓释药剂的制备方法，该制剂包括一种水溶性药物，该药物分散在用于缓释剂的聚合组合物中，该聚合物包括
(A)一种聚乳酸
(B)乙醇酸同分子式为HOCHCOOH的羟基羟酸的一种共聚物，
式中R代表有2-8个碳原子的烷基，且其中(A)与(B)的重量比为10/90-90/10，
该方法包括用水溶性药物的水溶液作为内部的水相及用聚合组合物作为油相制备W/O乳液，然后
i)将该W/O乳液分散到一种水溶性介质中，生成一种W/O/W乳液，并使后者在水中干燥，或
ii)喷雾干燥W/O乳液。

Description

缓释药剂的制备方法
本发明涉及一种缓释药剂的制备方法。
生物降解聚合物可用作药物制剂的基础材料，诸如微胶囊等。这种生物降解聚合物在日本公开特许61-28521(相同专利为US 4677191和4683288)中有公开报导。该特许谈到乳酸和/或乙醇酸，在有或没有催化剂的情况下发生缩聚反应，得到这种聚合物或共聚物。
日本特许1-57087(相同专利为US4,652,441,4,711,782和4,917,893)中公开报导一种使用这种生物降解聚合物制造持续释放的微胶囊的方法。
日本公开特许62-54760(相同专利为US4,728,721和4,849,228)提及，微胶囊里初始的药物释放方式的改进方法是，用水洗涤生物降解聚合物溶液来除去水溶性低分子部分。
日本公开特许2-212436描述一种使乳酸和/或乙醇酸与羟基羧酸直接脱水缩聚制得的缓释药物制剂用的聚合物。
在一种生物降解高分子化合物中分散着药物的缓释制剂中，最好药物释放速度能够随意调节。一般这种缓释制剂的释放时期是借助调节用于制剂的生物降解聚合物的单体成分和分子量来加以控制的。在整个的释放期间药物释放速度最好保持恒定。如上所述，为改进此型制剂里药物初始的释放方式已提出过许多建议。但当设计的释放时期较短时，时常遇到的问题是药物在释放时期的后半期全部释放。另外，生物降解聚合物的成分和分子量必须针对每种被采用的药物和每个设计的释放时期加以优化，而这种优化工作需要许多时间和力量。
另外，采用靠混合两种具有不同释放时期的微胶囊调制的制剂是难以获得恒定的药物释放方式的，因为混合制剂的药物释放方式的变化在药物释放过程中往往是不连续的。
本发明的发明人探索这一克服上述缺点的技术领域并发现当采用降解速度较低和较高的两种不同生物降解聚合物的简单混和来调节药物释放时期时，体系在释放期的后半期的释放特性有明显的改进，超过使用同样单体成分的共聚物的释放特性。本发明是以上述发现为基础的。
因此本发明涉及(1)一种用于缓释制剂的聚合物，该聚合物包括一种聚乳酸(A)和一种由乙醇酸和式Ⅰ的羟基羧酸生成的共聚物(B)
Figure C9110972300051
式中R指含2-8个碳原子的烷基，(A)同(B)按重量比10/90-90/10混和，还涉及(2)在上述聚合物(1)中含有效量水溶性药物的缓释制剂。
在本专利说明书中的分子量是指，由凝胶渗透色谱(GPC)法，用聚苯乙烯作标样测得的聚苯乙烯等值分子量。在分子量测定中，采用GPC柱KF 804L×2(昭和电工)和氯仿作流动相。
在本发明中使用的聚乳酸，L-,D-和D,L-聚乳酸均可，但当在配方中使用溶剂时，D,L-聚乳酸中的D-，和L-乳酸的摩尔比，从溶解度观点着想通常为75/25-25/75，较好为48/52-25/75，最好是45/55-25/75。还最好采用分子量峰值为5,000-30,000的聚乳酸，并表明当单独使用这种聚乳酸时，释放期为约2-4个月。
合成该聚乳酸的方法已知有两种。即丙交酯这种乳酸二聚物的开环聚合反应和乳酸的脱水缩聚反应。为制备本发明用的较低分子量聚合物，乳酸的直接脱水缩聚法(参见日本公开特许61-28521)比较易于实现。
涉及共聚物(B)，通式(Ⅰ)的组分羟基羧酸其中包括2-羟基丁酸，2-羟基戊酸，2-羟基-3-甲基丁酸，2-羟基己酸，2-羟基异己酸，2-羟基辛酸等。特别优选的是2-羟基丁酸。这些2-羟基羧酸各个可以是D-,L-或D,L-构型的，但最好是采用D,L-化合物。共聚物(B)的共聚反应形式可以是无规的、嵌段的或接技的。在这些乙醇酸共聚物中，优选的是那些在体内较快降解，且当制剂仅单由一种聚合物构成时水溶性药物不超过一个月释放的共聚物。
共聚物(B)中优选的乙醇酸(Ⅰ)和羟基羧酸的含量分别是40-70摩尔％和60-30摩尔％，药物释放的方式可能不是线性的，尽管使用大于70摩尔％的乙醇酸使共聚物难溶于溶剂，从而难于制造这一制剂。此外，乙醇酸共聚物的分子量峰值，由GPC测定，最好为5,000-20,000。
日本公开特许2-212436中描述了一种该乙醇酸共聚物(B)-乙醇酸-L-亮氨酸共聚物的合成方法。然而共聚物(B)能够用通用的合成方法不费力地合成(例如日本公开特许61-28521)。
在按照本发明的药物担体中聚乳酸(A)和乙醇酸共聚物(B)的共混比例可以是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)，如果两者中的任何一个过量，则所得的治疗体系与只由一种组分组成的体系的释放方式没有很多差别，没能表现想望的线性后半期释放特性。共混的方法是任意的。
这样制得的生物降解聚合制品可用作缓释制剂的药物担体，诸如微胶囊等。
可添加到上述制剂中的水溶性药物包括那些高度亲水的和低油一水分配系数的物质。所谓低油一水分配系数是在辛醇和水间的分配系数，例如，不大于约0.1。
虽然这种水溶性药物的种类实际上是没有限制的，可以使用各种生理活性多肽，抗菌素，抗癌剂，退热剂，止痛剂，抗炎剂，镇咳一
Figure C9110972300071
痰剂，镇静剂，肌肉弛缓药，镇痛剂，抗溃疡剂，抗抑郁药，抗过敏剂，强心药，抗心律失常药，血管扩张剂，降血压利尿剂，抗糖尿剂，抗凝剂，止血剂，抗结核剂，激素，麻醉拮抗药，骨吸收抑制剂，血管生成抑制物质等。
用于本发明的生理活性肽是一种由两个或多个氨基酸残基组成的肽，最好分子量为约200-80,000。
值得提出的这种肽的实例是促黄体生长激素释放激素(LH-RH)及其机能类似物诸如下式的多肽或其盐类，(Pyr)Glu-RL-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5    (Ⅱ)式中R1指His,Tyr,Trp或p-NH2Phe；R2指Tyr或Phe；R3指Gly或D-氨基酸残基；R4指Leu,Ile或Nle；R5指Gly-NH-R6(R6为H或低级烷基(可任意有羟基)或NH-R6(R6定义如上)[参看美国专利US3,853,837,4,008,209和3,972,859；英国专利UK1,423,083,Proceeding of the NationalAcademyof Sciences of theUnited states of America 78,6509-65121981]。
关于上式(Ⅱ),D-氨基酸残基R3其中包括，含最多达9个碳原子的α-D-氨基酸残基(例如D-Leu,Ile,Nle,Val,Nal,Abu,Phe,Phg,Ser,Thr,Met,Ala,Trp,α-Aibu，等)，残基可任意带有合适的取代基(例如叔丁基，叔丁氧基，叔丁酯基等)。当然，同样也可以使用肽(Ⅱ)的酸盐和金属配位化合物。
在本专利说明书中各处凡是与式(Ⅱ)的肽有关的氨基酸，肽，保护基等都用缩写表示，它们根据IUPAC-IUB委员会的生物命名法或者根据本行业常用的那些方法命名。另外，在任何氨基酸能以旋光异构体存在之处，除非另外特别指出，都是指L-异构体。
代表性的品种是式(Ⅱ)的多肽，式中R1=His,R2=Tyr,R3=D-Leu,R=Leu,R4=NHCH2-CH3。
多肽也可是任一种LH-RH拮抗化合物(参看美国专利US4,086,219,4,124,577,4,253,997,4,317,815)。
该肽的另外实例是胰岛素，生长激素释放抑制因子，生长激素释放抑制因子衍生物(美国专利4,087,390,4,093,574,4,100,117,4,253,998)，生长激素，催乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促黑素细胞激素(MSH)，促甲状腺激素释放激素(TRH)及其盐和衍生物(日本公开特许申请50-121273和52-116465)，促甲状腺激素(TSH)，黄体化激素(LH)，促卵泡成熟激素(FSH)，后叶加压素，后叶加压素衍生物，[desmopressin,Folia Endocri-nologica Japonica,54,5,676-691(1978)]，催产素，降钙素，甲状旁腺激素，高血糖素，促胃液素，分泌素，促胰酶素，缩胆囊素，血管紧张素，人胎盘催乳激素，人绒毛膜促性腺激素(HCG)，脑啡肽，脑啡肽衍生物[美国专利US4,277,394，欧洲专利申请公开31567]，内啡肽，京都啡肽，干扰素(α、β和γ)，间白细胞素(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)，塔夫脱素，胸腺生成素，胸腺素，胸腺刺激素，胸腺体液因子(THF)，胸腺血清因子(FTS)及其衍生物(美国专利(US4,229,438)和其它胸腺因子1Advancesin Medicine 125,10,835-843(1983)]，肿瘤坏死因子(TNF)，促菌溶因子(CSF)，泛醇，强腓肽(dynorphin)，蚕素，神经牵张素，雨蛙肽，血管舒缓激肽、尿激酶，天冬酰胺酶，血管舒缓素，P物质，神经生长因子，凝血因子Ⅷ，氯化溶菌酶，多粘菌素B，抗敌素，短杆菌肽，枯草杆菌肽，红细胞生成素(EPO)等等。
所述抗癌剂可以是盐酸争光霉素，氨甲喋呤，放线菌素D，丝裂霉素C，硫酸长春花碱，硫酸长春新碱，氯氨铂，盐酸柔毛霉素，阿霉素，新制癌素，阿糖胞甙，氟脲嘧啶，四氢呋喃基-5-氟脲嘧啶，克癌星，溶链菌，蘑菇多糖，左旋咪唑，抑氨肽酶B素(共和)(bestatin),azimexon(BM-12531)，甘草甜素，聚肌胞苷酸，聚腺尿苷酸，PolyICLC等等。
所述抗菌素可以是庆大霉素，双脱氧卡那霉素B，卡那霉素B硫酸盐，黑杜霉素，妥布霉素，氨基羟丁基卡那霉素，新霉素，西梭霉素，四环素盐酸盐，氧四环素盐酸盐，氢吡四环素，强力霉素盐酸盐，氨苄青霉素，Piperacillin(CL-227193)，羧噻吩青霉素，先锋霉素Ⅰ，先锋霉素Ⅱ,Cefazolin(SCE一963),Cefsulodin(Abbott46811),Cefmenoxime,Cefmetaole(CS-1170)，先锋唑啉，Cefotaxime(HR-756),Cefopera-zone(CP-52640),Ceftizoxime(FK-749),moxalactam(LY-127395)，硫霉素，Suifazecin,Azthreonam等等。上述退热剂，止痛剂和
Figure C9110972300111
痰剂可以是水杨酸钠，安乃近，氟灭酸钠，diclofenac Sodium(GP-45840)，消炎痛钠，硫酸吗啡，盐酸哌替啶，酒石酸，左吗喃，氧化吗啡等等。上述镇咳 痰剂可以是盐酸麻黄碱，盐酸甲基麻黄碱，盐酸诺斯卡品，磷酸可待因，磷酸二氢可待因，Alloclamidehyde hydrochloride(CE-264),clofedanol hydrochloride(拜耳-186),Picoperidamine(TAT-3),cloperastine(HT-11),Protlkylolhydrochloride(JB-251)，异丙肾上腺素盐酸盐，舒喘宁，terubutalinesulfate等。镇静剂可包括盐酸氯丙嗪，丙氯啦嗪，三氟吡啦嗪，硫酸阿托品，溴化甲基东茛菪碱等等。肌肉松弛剂可以是Pridinolmethanesulfonate(C-238)，氯化筒箭毒碱，Pancuronium bro-mide(NA-97)，等等。镇痫剂包括苯妥英钠，乙琥胺柴浪丁，乙酰唑胺钠，盐酸利眠宁等等。抗溃疡剂包括灭吐灵，盐酸组氨酸等等。抗抑郁药包括丙咪嗪，氯丙咪嗪，肟替林，硫酸苯乙肼等等。抗过敏剂包括盐酸苯海拉明，扑尔敏，盐酸特赖皮伦胺，盐酸甲吡咯嗪，盐酸氯咪唑，盐酸哌啶醇胺，盐酸甲氧基苯丙甲胺等等。强心药包括π-氧化樟脑，茶碱醋酸钠，氨茶碱，盐酸乙苯福林，等等。抗炎剂包括盐酸萘心安，盐酸烯丙心安，盐酸丁呋心安，盐酸心得平等等。血管扩张剂包括盐酸医达明，盐酸硫氮卓酮，盐酸托拉佐林，克冠二胺，硫酸丁酚胺等等。降血压利尿剂包括溴化六烃季铵，安血定，盐酸美加明，盐酸乙肼苯哒嗪，盐酸氯压定等等。抗糖尿剂包括苯磺嘧啶钠，吡磺环己脲，盐酸苯乙双胍，盐酸丁双胍，二甲双胍等等。抗凝剂包括肝素钠，枸橼酸钠等等。止血剂包括促凝血酶原激酶，凝血酶，亚硫酸氢钠甲萘醌，乙酰甲萘醌，(-氨基己酸，止血环酸，肾上腺色素磺酸钠盐，肾上腺色素氨基胍甲磺酸盐等等。抗结核剂包括异烟肼，乙烯二氨基二丁醇，对氨基水杨酸钠等等。激素包括琥珀酸氢化泼尼松，氢化泼尼松磷酸钠，氟美松硫酸钠，倍他米松磷酸钠，磷酸己烷雌酚，乙酸己烷雌酚，甲巯咪唑等等。麻醉抗拮药包括洒石酸1-烯基-3-羟基吗啡烷，盐酸纳洛芬，盐酸纳洛酮等等。骨吸收抑制剂包括(含硫烷基)氨基亚甲基二膦酸等。血管生成抑制剂包括angiostaic类固醇(Science,221,710(1983)、烟曲霉素(如E.P-A-325199等)、fumagillol衍生物(如E P-A-357061,EP-A-359036,EP-A-386667,EP-A-415294等)等。
上述水溶性药物的含量取决于药物的种类，预期的药物效果及其延续时间等。但是，在用水干工艺的微囊法一过程中，油包水乳液的含水的内相中药物的浓度可选自约0.001％-约90％(W/W)，最好选自0.01％-80％(W/W)。
本发明的缓释制剂能够用本身已知的生产技术来制造(例如见美国专利US 4,652,441)。典型的制造方法包括用水溶性药物的水溶液作为含水的内相来制备一种W/O乳液，可任意向其中添加诸如明胶，清蛋白，果胶或琼脂之类的药物保留剂，把本发明的缓释制剂溶液作为油相。然后把该W/O乳液分散到一种水介质中，生成一种W/O/W乳液并使后者在水中“干燥”，生成含该水溶性药物的持续释放微胶囊。
这种微胶囊也可把W/O乳液用喷雾干燥法来制备。
除了微胶囊之外，其它形式的缓释制剂也可把合适的生物降解制品的分散液熔化并将其模塑制成粒状、棒状、针状和其它形状。
本发明微胶囊投药的剂型包括，针剂，植入剂和通过直肠和子宫的粘膜吸收剂。
把用上述方法制得的微胶囊过筛，必要时可先稍微压碎以除去过大的微胶囊，微胶囊的平均粒径为约0.5-1000μm，理想和优选的是约2-500μm。当用微胶囊的悬浮液作注射液时，粒径可以大到足以满足分散性和注射性的条件，例如，最好在约2-100μm的范围内。
按照本发明方法制造的微胶囊具有许多优点。例如，在生产工序中彼此几乎不凝聚或粘附。可令人满意地获得任意大小的球形微胶囊。从油相除去溶剂的工序是容易控制的。根据这一点，就能够控制对药物的释放速度起决定作用的微胶囊的表面结构(包含如微孔的数目和大小，它们是药物释放的主要通路)。
按照本发明方法制造的微胶囊能够不费力地以注射液和植入物的形式投药。既可肌肉，也可皮下，或投向器官，关切腔或投向诸如肿瘤之类的损害处。也可以各种剂型投药，因而可用作制备这些剂型的材料。
例如，在按照本发明制作注射液用的微胶囊中，可将按照本发明的微胶囊同分散剂，保存剂，等渗剂一起分散在水介质中。分散剂可以是如Tween80,HCO-60，羧甲基纤维素，藻酸钠等。保存剂可以是如羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯等。等渗剂可以是如氯化钠，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等。或者同诸如芝麻油或玉米油之类植物油一起悬浮在水介质中。这样得到的分散液或悬浮液可配制成实用上有效的缓释注射液。
此外，可把上述微胶囊化的缓释注射液转化成更稳定，持续释放的注射液。作法是添加另外的赋形剂(例如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖等)，临时添加注射用的蒸馏水或某种合适的分散剂使得到的混合物再分散，并用冷冻干燥或喷雾干燥法使之固体化。
按照本发明的缓释制剂的剂量可随水溶性药物(活性组分)的品种和数量，剂型，药物释放的延续时间或服药动物(例如温血动物，诸如小鼠，鼠，家兔，羊，猪，牛，马，人)和投药目的而有所不同。但剂量应在该活性组分有效剂量的范围之内。例如每种上述动物的微胶囊一次剂量可以适量地选定在约0.1mg-100mg/kg体重的范围之内，最好在约0.2mg-50mg/kg体重范围之内。
实施例下列对照实例和实施例是用来更详细地举例说明本发明的。对照实例1
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线的1000ml四颈烧瓶中装进247.7g90％D,L-乳酸水溶液，95.1g乙醇酸和130.1gD,L-2-羟基丁酸。将装入的物料在氮保护气流中于90℃/400mmHg拄-150℃/30mmHg柱下加热5小时以上，馏去水分。反应混合物再在150-175℃/5-7mmHg拄下减压加热72小时。加热结束后冷却得一琥珀色的乳酸-乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
将该共聚物溶于100ml二氯甲烷。在搅拌下把共聚物溶液倒在60℃的温水中。收集面团状的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
所得的乳酸-乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物的分子量峰值(GPC)为12000。
对照实例2
在0.25ml蒸馏水中先溶入350mgTRH(促甲状腺素释放激素)，接着向溶液中添加对照实例1制得的乳酸-乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(以溶于5ml二氯甲烷的形式添加)。用一小型均化器搅拌上述混合物60秒钟，生成一种W/O乳液。将乳液冷却至18℃，再倒入1250ml0.15％聚乙烯醇水溶液(预先调节到19℃)。然后用叶轮式均化器处理该混合物，生成一种W/O/W乳液。将该W/O/W乳液在室温下搅拌以蒸发二氯甲烷并使内部的W/O乳液固化，由离心法收集。将产物再次分散在蒸馏水中，离心法去游离药物等。收集的微胶囊经冷冻干燥生成粉剂。上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外以释放试验结果见表1。对照实例3
在0.8ml蒸馏水中溶入450mg Leuprore-lin acetate(TAP-144)和40mg明胶。将所得溶液加到4.5g对照实例1制得的乳酸-乙醇酸-羟基丁酸共聚物的5ml二氯甲烷溶液中。混合物用小型均化器处理60秒钟，生成一种W/O乳液。乳液经冷却至18℃，倒入1200ml0.15％聚乙烯醇水溶液(预先调节到20℃)，然后用叶轮式均化器处理该混合物，生成一种W/O/W乳液。然后，将该乳液在室温下搅拌以蒸发二氯甲烷并使内部的W/O乳液固化，随之离心过滤。将该产物再次分散在蒸馏水中，再次离心洗去游离药物等等。
这样收集的微胶囊经冷冻干燥生成粉剂。上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表2。对照实例4
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线的1000ml四颈烧瓶中装进247.7g 90％D,L-乳酸水溶液，190.2g乙醇酸。将装入的物料在氮保护气流中于90℃/500mmHg柱-150℃/130mmHg柱下减压加热5小时以上，同时水被不断地蒸出来。将反应混合物在5-7mmHg柱150/180℃下再加热28小时，之后冷却生成一琥珀色的乳酸-乙醇酸共聚物。
将所得共聚物溶于1000ml二氯甲烷。在搅拌下把共聚物倒入60℃的温水。收集面团状的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
所得的乳酸-乙醇酸的分子量峰值为12000(GPC)。
对照实例5
在0.8ml蒸馏水中溶入450mg leuprore-lin aeetate (TAP-144)和40mg明胶。将所得溶液加到由乳酸-乙醇酸共聚物(对照实例4)同聚乳酸(参考实例1)的1∶1混合物4.5克溶于5ml二氯甲烷制得的溶液中。混合物用小型均化器均化60秒钟，生成-W/O乳液。此乳液有分成两层的倾向。使乳液冷却到18℃然后倒入1,200ml 0.15％聚乙烯醇水溶液(预先调节到20℃)。用叶轮式均化器均化该混合物，生成W/O/W乳液。然后，当把该W/O/W乳液于室温搅拌时，二氯甲烷被蒸出，内部的W/O乳液固化，然后用离心过滤法收集。将该乳液重新分散在蒸馏水中，再次离心洗去游离药物等。
收集的微胶囊经冷冻干燥生成粉剂。微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表2。参考实例1
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线的1000ml四颈烧瓶中装进495.4g90％D,L-乳酸水溶液。将装入的物料在氮保护气流中于90℃/400mmHg柱-150℃/30mmHg拄下减压加热5小时以上，馏去水分。将反应混合物在5-7mmHg拄/150-175℃下再减压加热65小时，然后冷却，生成一琥珀色的聚乳酸。
将该聚合物溶于1000ml二氯甲烷，然后在搅拌下倒入60℃温水。收集面团状的聚合物沉淀并真空(30℃)干燥。
所得聚乳酸的分子量峰值为16,000(GPC)。
参考实例2
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线的1000ml四颈烧瓶中装进190.2g乙醇酸和260.2gD,L-2-羟基丁酸。将装入的物料在氮保护气流中于90℃/400mmHg柱-150℃/30mmg柱下减压加热5小时以上，馏去水分。将反应混合物在5-7mmHg柱/150175℃下再减压加热72小时。然后冷却生成-琥珀色的乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
将该共聚物溶于1000ml二氯甲烷，在搅拌下把共聚物溶液倒入60℃的温水。收集面团状的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
该乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物的分子量峰值为10,000(GPC)。参考实例3
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线时1000ml四颈烧瓶中装进300g90％D,L-乳酸水溶液和100g90％L-乳酸。将装入的物料在氮保护气流中于100℃/500mmHg柱-150℃/30mmGg下减压加热4小时以上，同时水被不断地蒸出来。将反应混合物在5-7mmHg柱/150-180℃下再减压加热24小时。之后冷却，生成-琥珀色乳酸聚合物。
将该聚合物溶于1000ml二氯甲烷。在搅拌下把溶液倒入60℃的温水。收集面团状聚合物沉淀，并真空(30℃)干燥。
经GPC测定，该乳酸聚合物的分子量峰值为7,000。
参考实例4
向安装着氮保护气入口和冷凝器管线的1000ml四颈烧瓶中装进145.8gD,L-2-羟基丁酸和177.7g乙醇酸。将装入的物料在氮保护气流中于100℃/500mmHg柱-150℃/30mHg拄下减压加热3.5小时以上，同时水被不断地蒸出来。反应混合物在5-7mmHg柱/150-180℃下再被减压加热27小时。之后冷却，生成-琥珀状乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
将该共聚物溶于1,000ml二氯甲烷，在搅拌下把溶液倒在60℃温水中。收集面团状聚合物沉淀，并真空(30℃)干燥。
经GPC测定，该乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物的分子量峰值为14,000。
实施例1
使用聚乳酸(由参考实例1制取)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例1制取)的3∶1(W/W)混合物，按照对照实例2的方法制备微胶囊。上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表1。
实施例2
使用聚乳酸(由参考实例1制取)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例2制取)的1∶1(W/W)混合物，按照对照实例2的方法制备微胶囊。上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表1。实施例3
使用聚乳酸(由参考实例1制取)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例2制取)的1∶3(W/W)混合物、按照对照实例2的方法制备微胶囊，上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)中37℃下的生物体外释放试验结果见表1。
表1TRH残余百分数(％)a
 1天 1周 2周 3周     4周 5周 6周
对照实例2实施例1实施例2实施例3     95.197.095.793.3  79.886.876.862.0  50.170.252.021.7     2.952.124.30.1 34.83.1 16.2 0.7
a)1/30摩尔磷酸盐缓冲剂，pH7.0,37℃
从表1可显而易见，借助改变聚乳酸(A)对乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(B)的混合比率，释放时期能够分别调整到6,4和3周。另外，尽管对照实例2的微胶囊不能恒速释放药物，但本发明的各种微胶囊却能够大体上以恒速释放药物。
实施例4
使用聚乳酸(由参考实例1制得)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例2制得)的3∶1(W/W)混合物，按照对照实例3的方法制备微胶囊。这些微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表2。
实施例5
使用聚乳酸(由参考实例1制得)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例2制得)的1∶1混合物，按照对照实例3的方法制备微胶囊。上述微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表2。
表2TAP-144残余百分数(％)a
1天 1周 2周 3周 4周 5周 6周
对照实例3对照实例5实施例4实施例5实施例6     93.850.797.296.194.1     76.241.788.177.860.6     57.123.872.356.024.3     19.511.756.136.80.1     0.15.438.415.0 3.423.70.1 6.0
a)1/30摩尔磷酸盐缓冲剂，pH7.0,37℃
实施例6
使用聚乳酸(由参考实例1制得)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例2制得)的1∶3混合物，按照对照实例3的方法制备微胶囊。这些微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表2。
从表2可显而易见，借助改变聚乳酸(A)对乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(B)的混合比率，释放周期能够调整到想望的时期。尽管对照实例3的微胶囊的药物释放速度不恒定，但本发明的各种微胶囊却能够大体上以恒速在整个时期释放药物。如对照实例5所示，聚乳酸(A)和乳酸-乙醇酸共聚物(B)的混合物，不能获得本发明的效果。
实施例7
在0.4ml蒸馏水中溶入400mg leuprore-lin acetate(TAP-144)。将所得溶液加到由聚乳酸(由参考实例3制得)和乙醇酸-2-羟基丁酸共聚物(由参考实例4制得)的1∶1混合物4.0g溶于5ml二氯甲烷制得的溶液中。混合物用小型均化器均化60秒钟，生成-W/O乳液。使乳液冷却到18℃，然后倒入1,000ml0.1％聚乙烯醇水溶液(预先调节到2 0℃)。用叶轮式均化器均化混合物，生成W/O/W乳液。然后，当该W/O/W乳液于室温搅拌时，二氯甲烷被蒸出，内部的W/O乳液固化，然后用离心过滤法收集。将该乳液重新分散在蒸馏水中，再次离心洗去游离药物等。
收集的微胶囊经冷冻干燥生成粉剂。微胶囊在磷酸盐缓冲剂(pH7.0)37℃下的生物体外释放试验结果见表3。
表3TAP-144残余百分数(％)a
    1天     1周     2周     3周     4周     5周
实施例7     91.9     60.1     29.1     9.3     1.8     0.2
a)1/30摩尔磷酸盐缓冲剂，pH7.0,37℃
当按照本发明用聚乳酸同乙醇酸共聚物的混合物组成的缓释药物担体制造缓释治疗剂时，这种治疗剂的药物缓释时期可以通过改变混合比来随意调节。另外，在整个缓释期内，药物以恒定速度释放出来，在初期，无突发性变化。

Claims (11)

1．一种缓释药剂的制备方法，该制剂包括一种水溶性药物，该药物分散在用于缓释剂的聚合组合物中，该聚合物包括
(A)一种聚乳酸(B)乙醇酸同分子式为
Figure C9110972300021
的羟基羧酸的一种共聚物，式中R代表有2-8个碳原子的烷基，且其中(A)与(B)的重量比为10/90-90/10，
该方法包括用水溶性药物的水溶液作为内部的水相及用聚合组合物作为油相制备W/O乳液，然后
ⅰ)将该W/O乳液分散到一种水溶性介质中，生成一种W/O/W乳液，并使后者在水中干燥，或
ⅱ)喷雾干燥W/O乳液。
2．根据权利要求1的方法，其中聚乳酸为D-乳酸和L-乳酸的一种聚合物。
3．根据权利要求1的方法，其中聚乳酸为D-乳酸和L-乳酸的一种聚合物，D和L-乳酸的摩尔比为45/55-25/75。
4．根据权利要求1的方法，其中聚乳酸的分子量峰值，由GPC测得为5,000-30,000。
5．根据权利要求1的方法，其中羟基羧酸选自2-羟基丁酸，2-羟基戊酸，2-羟基-3-甲基丁酸，2-羟基己酸，2-羟基异己酸和2-羟基辛酸。
6．根据权利要求1的方法，其中共聚物是乙醇酸和该羟基羧酸的含量分别为40-70摩尔％和60-30摩尔％的一种共聚物。
7．根据权利要求1的方法，其中共聚物的分子量峰值，由GPC测得为5,000-20,000。
8．根据权利要求1的方法，其中水溶性药物是一种生理活性的多肽。
9．根据权利要求1的方法，其中生理活性多肽是促黄体生成激素一释放因子或其机能类似物。
10．根据权利要求1的方法，其中促黄体生成激素-释放因子的机能类似物为下式的化合物或其盐类(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5式中R1指His,Tyr,Trp或p-NH2Phe；R2指Tyr或Phe；R3指Gly或D-氨基酸残基；R4指Leu,Ile或Nle；R5指Gly-NH-R6或NH-R6,R6为H或可任意含有羟基的低级烷基。
11．根据权利要求1的方法，其中生理活性的多肽是(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸盐。
CN91109723A 1990-10-16 1991-10-16 缓释药剂的制备方法 Expired - Fee Related CN1043189C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP278037/90 1990-10-16
JP27803790 1990-10-16
JP21704591 1991-08-28
JP217045/91 1991-08-28

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95102413A Division CN1057670C (zh) 1990-10-16 1995-03-10 缓释制剂及其聚合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1060851A CN1060851A (zh) 1992-05-06
CN1043189C true CN1043189C (zh) 1999-05-05

Family

ID=26521778

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91109723A Expired - Fee Related CN1043189C (zh) 1990-10-16 1991-10-16 缓释药剂的制备方法
CN95102413A Expired - Fee Related CN1057670C (zh) 1990-10-16 1995-03-10 缓释制剂及其聚合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95102413A Expired - Fee Related CN1057670C (zh) 1990-10-16 1995-03-10 缓释制剂及其聚合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5304377A (zh)
EP (1) EP0481732B1 (zh)
JP (1) JP3196035B2 (zh)
KR (1) KR100199119B1 (zh)
CN (2) CN1043189C (zh)
AT (1) ATE119035T1 (zh)
AU (1) AU644019B2 (zh)
CA (1) CA2053468C (zh)
DE (1) DE69107773T2 (zh)
DK (1) DK0481732T3 (zh)
EE (1) EE02958B1 (zh)
ES (1) ES2069221T3 (zh)
FI (1) FI101454B (zh)
GE (1) GEP19981287B (zh)
IE (1) IE66705B1 (zh)
LT (1) LT3277B (zh)
LV (1) LV10055B (zh)
MX (1) MX9101595A (zh)
NO (1) NO302481B1 (zh)
NZ (1) NZ240214A (zh)
PT (1) PT99236B (zh)
RU (1) RU2103005C1 (zh)
UA (1) UA27707C2 (zh)
ZA (1) ZA918168B (zh)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US6005067A (en) 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
AU5294893A (en) * 1992-10-02 1994-04-26 Cargill Incorporated A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6005068A (en) 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
WO1994008090A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Cargill, Incorporated Paper having a melt-stable lactide polymer coating and process for manufacture thereof
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
AU693797B2 (en) 1993-07-19 1998-07-09 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
EP0668073B1 (en) * 1994-02-21 1999-04-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polyester matrix for a pharmaceutical sustained-release preparation
FR2718642B1 (fr) * 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
JP2987064B2 (ja) * 1994-09-12 1999-12-06 グンゼ株式会社 人工硬膜
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
EP0753539B1 (en) * 1995-07-13 2001-10-10 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Aliphatic polyester polymer blends based on poly(lactic acid), methods for manufacturing the same, and methods for molding the same
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US5637085A (en) * 1995-11-20 1997-06-10 Cardinale; Robert M. Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
FR2744367B1 (fr) * 1996-02-02 1999-07-09 Emperaire Jean Claude Medicaments pour le declenchement de l'ovulation
ATE227980T1 (de) * 1996-03-28 2002-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
KR20000015944A (ko) * 1996-05-24 2000-03-15 팜 윌리암 엔. 신체 통로의 질병을 치료 또는 예방하기 위한조성물 및 방법
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US7435425B2 (en) * 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6066325A (en) * 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
ATE279461T1 (de) 1997-04-03 2004-10-15 Guilford Pharm Inc Bioabbaubare terephthalat polyester-polyphosphat polymere, zusammensetzungen, gegenstände und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
ZA987019B (en) * 1997-08-06 1999-06-04 Focal Inc Hemostatic tissue sealants
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6153212A (en) * 1998-10-02 2000-11-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same
US6419709B1 (en) 1998-10-02 2002-07-16 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
GB2344287A (en) * 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
CA2354514A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Wolff Walsrode Ag Biodegradable, thermoplastic shaped bodies exhibiting an improved stability with regard to hydrolysis and an improved resistance to stress cracking
US6350464B1 (en) 1999-01-11 2002-02-26 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
ATE361057T1 (de) 2000-12-21 2007-05-15 Alrise Biosystems Gmbh Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
CN1098883C (zh) * 2000-12-28 2003-01-15 武汉大学 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法
JP2004535431A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
US7314636B2 (en) 2001-06-29 2008-01-01 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants containing glycolic acid
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
WO2003055470A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelle microsphere et son procede de production
US20040197301A1 (en) * 2003-02-18 2004-10-07 Zhong Zhao Hybrid polymers and methods of making the same
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US7927626B2 (en) * 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
WO2006043644A1 (ja) * 2004-10-20 2006-04-27 National University Corporation Gunma University 温度応答性デプシペプチドポリマー
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
WO2007084418A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
EP2021045B1 (en) * 2006-05-31 2016-03-16 Baxter International Inc. Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery
TWI436793B (zh) * 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
AU2008317874B2 (en) 2007-10-30 2013-12-19 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
CN102014973A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 弗罗桑医疗设备公司 用于促进止血和/或伤口愈合的装置
US9039783B2 (en) * 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
KR101699992B1 (ko) * 2009-06-16 2017-01-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈용 스펀지
JPWO2011024944A1 (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 国立大学法人豊橋技術科学大学 ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法
CA2784432C (en) 2009-12-16 2019-01-15 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
ES2682302T3 (es) 2010-06-01 2018-09-19 Baxter International Inc Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables
WO2011151384A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Baxter International Inc. Process for making dry and stable hemostatic compositions
MX345479B (es) 2010-06-01 2017-02-01 Baxter Int Inc * Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables.
US9549985B2 (en) 2010-07-26 2017-01-24 Universite De Geneve Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
KR102102002B1 (ko) 2011-10-11 2020-04-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
AU2012318258B2 (en) 2011-10-11 2015-07-09 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic compositions
SG11201401878SA (en) 2011-10-27 2014-09-26 Baxter Int Hemostatic compositions
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
RU2636240C2 (ru) 2012-06-12 2017-11-21 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Сухая гемостатическая композиция
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
RU2678592C1 (ru) 2013-12-11 2019-01-30 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию
WO2016058612A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition for use in haemostasis and wound healing
AU2015371184B2 (en) 2014-12-24 2020-06-25 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6148701B2 (ja) * 2015-07-31 2017-06-14 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
CN105111417A (zh) * 2015-08-25 2015-12-02 杭州铭众生物科技有限公司 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法
BR112020021998A2 (pt) 2018-05-09 2021-01-26 Ferrosan Medical Devices A/S métodos para preparar uma composição hemostática e para reconstituir uma composição de trombina seca, composição hemostática, e, estojo.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0263490A2 (en) * 1986-10-07 1988-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
EP0281482A1 (en) * 1987-03-06 1988-09-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (zh) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (zh) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS5726506B2 (zh) 1974-03-08 1982-06-04
CS180644B2 (en) 1973-09-29 1978-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Process for preparing nonapeptides
BE847762A (fr) 1975-10-29 1977-02-14 Nouveaux nonapeptides et procedes pour les preparer,
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
JPS5944308B2 (ja) 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1236641A (en) * 1984-07-06 1988-05-10 Motoaki Tanaka Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
ATE61935T1 (de) * 1985-02-07 1991-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
US4897811A (en) 1988-01-19 1990-01-30 Nestor, Inc. N-dimensional coulomb neural network which provides for cumulative learning of internal representations
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
EP0357061B1 (en) 1988-09-01 1994-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Angiogenesis inhibitory agent
ATE150750T1 (de) 1988-09-01 1997-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Fumagillol-derivate
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
CN2891061Y (zh) 2006-03-15 2007-04-18 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 一体式液晶电脑及其电脑主机

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0263490A2 (en) * 1986-10-07 1988-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
EP0281482A1 (en) * 1987-03-06 1988-09-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability

Also Published As

Publication number Publication date
CN1057670C (zh) 2000-10-25
NO302481B1 (no) 1998-03-09
EP0481732B1 (en) 1995-03-01
RU2103005C1 (ru) 1998-01-27
UA27707C2 (uk) 2000-10-16
FI101454B1 (fi) 1998-06-30
DE69107773D1 (de) 1995-04-06
NO914032D0 (no) 1991-10-14
LV10055A (lv) 1994-05-10
MX9101595A (es) 1992-06-05
NO914032L (no) 1992-04-21
US5304377A (en) 1994-04-19
ES2069221T3 (es) 1995-05-01
FI914865A0 (fi) 1991-10-15
JPH05112468A (ja) 1993-05-07
CA2053468A1 (en) 1992-04-17
AU8586491A (en) 1992-04-30
LT3277B (en) 1995-05-25
ZA918168B (en) 1993-04-14
EE02958B1 (et) 1997-02-17
CA2053468C (en) 2002-07-09
EP0481732A1 (en) 1992-04-22
CN1116212A (zh) 1996-02-07
ATE119035T1 (de) 1995-03-15
PT99236A (pt) 1992-09-30
LV10055B (en) 1995-02-20
FI914865A (fi) 1992-04-17
JP3196035B2 (ja) 2001-08-06
KR920007632A (ko) 1992-05-27
CN1060851A (zh) 1992-05-06
PT99236B (pt) 1999-04-30
DE69107773T2 (de) 1995-06-29
KR100199119B1 (ko) 1999-06-15
DK0481732T3 (da) 1995-05-22
AU644019B2 (en) 1993-12-02
IE66705B1 (en) 1996-01-24
LTIP442A (en) 1994-11-25
NZ240214A (en) 1993-02-25
FI101454B (fi) 1998-06-30
GEP19981287B (en) 1998-09-01
IE913624A1 (en) 1992-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043189C (zh) 缓释药剂的制备方法
EP0535937B1 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5575987A (en) Method of producing sustained-release microcapsules
EP0580428B2 (en) Microparticle preparation and production thereof
JP4988660B2 (ja) マイクロスフェアの製造法
JP2608242B2 (ja) 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法
IE860199L (en) Method of producing microcapsule
JPH10182496A (ja) 徐放性製剤
CA2471521C (en) Novel microsphere and method for production thereof
JPH08151321A (ja) 徐放剤
CA2571583A1 (en) Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
JP3490171B2 (ja) 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
JPH05194200A (ja) 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤
JP3191004B2 (ja) マイクロスフェアの製造法
JP3524195B2 (ja) 徐放性製剤用基剤
JPH06293636A (ja) 微粒子製剤およびその製造法
JPH09132524A (ja) 徐放性製剤の製造法
JP2003252751A (ja) 新規マイクロスフェアおよびその製造法
JP2001252552A (ja) マイクロスフェアの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee