JP4988660B2 - マイクロスフェアの製造法 - Google Patents

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Description

本発明は、マイクロスフェアの製造法に関する。
従来の技術として、例えばEP-A 481,732には、薬物とポリ乳酸およびグリコール酸／ヒドロキシカルボン酸〔ＨＯＣＨ（Ｃ２−Ｃ８アルキル）ＣＯＯＨ〕共重合体からなる徐放性製剤が記載されている。該製剤の製法として、生理活性ペプチドの水溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏエマルションを水等に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションから徐放性マイクロスフェアを製造する水中乾燥法が記載されている。
また、特開昭60-100516（EP-A 145240）および特開昭62-201816（EP-A 190833）には、水溶性薬物と高分子重合物とから、水中乾燥法によりマイクロカプセルを製造する方法が記載されている。
水中乾燥において、マイクロスフェアの脱溶媒速度が満足できる速度でなく、脱溶媒が不十分だとスフェア同士が凝集し易く、スフェアの分散性や投与時の通針性に問題が起こる。脱溶媒を十分に行なおうとすると、水中乾燥時間が非常に長くなり、得られるマイクロスフェア内における薬物の取り込み率が低下し、十分満足できない。
このような事情に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、特定の条件下に水中乾燥することにより、マイクロスフェアの脱溶媒速度を高めることができ、またマイクロスフェア中への薬物の取り込み率が著しく改善されることを見いだし、本発明を完成した。すなわち本発明は、Ｗ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションから水中乾燥法により生理活性ペプチドを含有するマイクロスフェアを製造する方法において、
（１）外水相１ｍ３当たりのマイクロスフェアの量が０．１〜５００ｋｇであり、
（２）外水相の容量（単位：ｍ３）の立方根と、気相と接触する液面の面積（単位：ｍ２）の平方根の比が１：０．２〜４．５であり、
（３）置換回数が０．０１〜１０回／分となるようにＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションを置換し、
（４）液面付近における気体の移動速度が１０〜２００ｍ／秒となるようにＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションに気体を吹きつけ、
（５）置換回数が０．５回／分以上となるように気体を置換することを特徴とするマイクロスフェアの製造法によって得られる生理活性ペプチドを含有するマイクロスフェアである。
本発明の製造法によれば、水中乾燥時のマイクロスフェアの脱溶媒速度を高めることにより、短時間でマイクロスフェアの溶媒含有量を減少させることができる。また、溶媒含有量が少なく、主薬の取り込み率の高いマイクロスフェアを製造することができる。さらに、回収時の操作性が優れたマイクロスフェアを製造することができる。しかも、本発明の製造法により得られたマイクロスフェアは、これを医薬用注射剤として用いる場合、分散性および通針性に優れる。
本明細書中、アミノ酸，保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nomenclature）による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
また、本明細書中で使用される略号は次のような意味を示す。
NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル
D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル
D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル
NMeTyr ：N-メチルチロシル
DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル
Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル
DhArg(Et２)：D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニル
本明細書中、生体内分解性ポリマーの重量平均分子量は、重量平均分子量が120,000、52,000、22,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580、162の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量である。また、分散度は、このようにして測定した重量平均分子量から算出したものである。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌｘ２（昭和電工製）、ＲＩモニターＬ−３３００（日立製作所製）を使用し、移動相としてクロロホルムを用いた。
本発明のマイクロスフェアは、生理活性物質（以下、単に薬物と略記することもある）と生体内分解性ポリマーとを含有する微粒子（マイクロスフェア）であればよく、その具体例としては、例えば１個の粒子中に１個の薬物コアーを含有するマイクロカプセル、１個の粒子中に多数の薬物コアーを含有する多核マイクロカプセル、または分子状で薬物が固溶体として生体内分解性ポリマーに溶解あるいは分散しているような微粒子等が挙げられる。
生理活性物質としては、特に限定されないが、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱，鎮痛，消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血症剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生抑制剤などが挙げられる。生理活性ペプチドとしては、２個以上のアミノ酸によって構成されるもので、分子量約200〜約80,000のものが好ましい。
生理活性ペプチドは、好ましくはＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）またはその類縁体である。
ＬＨ−ＲＨの類縁体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられる。ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば
式： (Pyr)Glu-R１-Trp-Ser-R２-R３-R４-Arg-Pro-R５ （Ｉ）
〔式中、R１はHis，Tyr，Trpまたはp-NH２-Phe；R２はTyrまたはPhe；R３はGlyまたはＤ型のアミノ酸残基；R４はLeu，IleまたはNle；R５はGly-NH-R６（R６は水素原子または水酸基を有しまたは有しないアルキル基）またはNH-R７（R７は水素原子、アミノまたは水酸基を有しまたは有しないアルキル基、またはウレイド（-NH-CO-NH２））を示す〕で表されるペプチド〔以下、ペプチド（Ｉ）と略記することがある〕またはその塩が挙げられる。
上記式（Ｉ）中、R３におけるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が９までのα-D-アミノ酸（例、D-Leu，Ile，Nle，Val，Nval，Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，Met，Ala，Trp，α−Aibu）などが挙げられ、それらは適宜置換基（例、tert-ブチル、tert-ブトキシ、tert-ブトキシカルボニル、メチル、ジメチル、トリメチル、2-ナフチル、インドリル-3-イル、2-メチルインドリル、ベンジル-イミダゾ-2-イル等）を有していてもよい。
式（Ｉ）中、R６またはR７におけるアルキル基としては、例えばＣ1-4アルキル基が好ましく、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。
また、ペプチド（Ｉ）の塩としては、例えば酸塩（例、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩等），金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）が挙げられる。
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、例えば米国特許第3,853,837号，同第4,008,209号，同第3,972,859号，英国特許第1,423,083号，プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)第78巻，第6509〜6512頁(1981年)等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
ペプチド（Ｉ）は、好ましくは下記（ａ）〜（ｊ）である。（ａ）リュープロレリン〔Leuprorelin、式（Ｉ）においてR１＝His，R２＝Tyr，R３＝D-Leu，R４＝Leu，R５＝NHCH２-CH３であるペプチド〕；（ｂ）ゴナドレリン（Gonadrelin）
Figure 0004988660
 〔ドイツ特許第2213737号〕；（ｃ）ブセレリン（Buserelin）
Figure 0004988660
 〔米国特許第4024248号、ドイツ特許第2438352号、特開昭51-41359号〕；（ｄ）トリプトレリン（Triptorelin）
Figure 0004988660
 〔米国特許第4010125号、特開昭52-31073号〕；（ｅ）ゴセレリン（Goserelin）
Figure 0004988660
 〔米国特許第4100274号、特開昭52-136172号〕；（ｆ）ナファレリン（Nafarelin）
Figure 0004988660
 〔米国特許第4234571号、特開昭55-164663号、特開昭63-264498号、特開昭64-25794号〕；（ｇ）ヒストレリン（Histrelin）
Figure 0004988660
 ；（ｈ）デスロレリン（Deslorelin）
Figure 0004988660
 〔米国特許第4569967号、米国特許第4218439号〕；（ｉ）メテレリン（Meterelin）
Figure 0004988660
 〔WO9118016〕；（ｊ）レシレリン（Lecirelin）
Figure 0004988660
 〔ベルギー特許第897455号、特開昭59-59654号〕等が挙げられる。
上記した式（ｃ）〜（ｊ）において、式（Ｉ）のR３に相当するアミノ酸は、Ｄ−体である。
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、特に好ましくはリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリンである。ここにおいて、酢酸リュープロレリンとは、リュープロレリンの酢酸塩である。
ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば米国特許第4,086,219号，同第4,124,577号，同第4,253,997号，同第4,317,815号で開示されたもの、あるいは式
Figure 0004988660
 〔式中、Ｘは水素またはテトラヒドロフリルカルボキサミドを、Ｑは水素またはメチルを、ＡはニコチノイルまたはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを、ＢはイソプロピルまたはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを示す〕で表されるペプチド〔以下、ペプチド（II）と略記することがある〕またはその塩が挙げられる。
式（II）において、Ｘは好ましくはテトラヒドロフリルカルボキサミド、さらに好ましくは（２Ｓ）−テトラヒドロフリルカルボキサミドである。また、Ａは好ましくはニコチノイルである。Ｂは好ましくはイソプロピルである。
また、ペプチド（II）が１種以上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体が存在する。このような光学異性体およびこれらの混合物も本発明に含まれる。
ペプチド（II）またはその塩は、自体公知の方法により製造できる。このような方法としては、例えば特開平3-101695、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、35巻、3942頁、（1992）などに記載の方法あるいはこれに類する方法が挙げられる。
ペプチド（II）の塩としては、好ましくは、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。ペプチド（II）の塩は、さらに好ましくは有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）との塩である。ペプチド（II）の塩は、特に好ましくは酢酸との塩である。これらの塩は、モノないしトリ塩のいずれであってもよい。
ペプチド（II）またはその塩の好ましい例を以下に示す。
Figure 0004988660
 〔式中、ｍは１ないし３の実数を示す〕
（３）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et２)-Leu-hArg(Et２)-Pro-DAlaNH２（４）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et２)-Leu-hArg(Et２)-Pro-DAlaNH２・ｎ（CH３COOH）
〔式中、ｎは１ないし３の実数を示す〕
ペプチド（II）またはその塩は、特に好ましくは上記（１）,（２）である。
生理活性ペプチドとして、さらに例えばインスリン，ソマトスタチン，ソマトスタチン誘導体（サンドスタチン，米国特許第4,087,390号，同第4,093,574号，同第4,100,117号，同第4,253,998号参照），成長ホルモン，プロラクチン，副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），ＡＣＴＨ誘導体（エビラタイドなど），メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出ホルモン〔(Pyr)Glu-His-ProNH２ の構造式で表わされ、以下ＴＲＨと略記することもある〕その塩およびその誘導体（特開昭50-121273号，特開昭52-116465号公報参照），甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻第５号第676〜691頁(1978)〕参照｝，オキシトシン，カルシトニン，副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ），グルカゴン，ガストリン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシストキニン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ），エンケファリン，エンケファリン誘導体〔米国特許第4,277,394号，ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報参照〕，エンドルフイン，キョウトルフイン，インターフェロン類（例、α型，β型，γ型等），インターロイキン類（例、１，２，３，４，５，６，７，８，９，10，11，12等），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシン，サイモスチムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第4,229,438号参照），およびその他の胸腺因子〔医学のあゆみ，第125巻，第10号，835-843頁(1983年)〕，腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），コロニー誘発因子（ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ等），モチリン，ダイノルフイン，ボムベシン，ニューロテンシン，セルレイン，ブラディキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナーゼ，カリクレイン，サブスタンスＰ，インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ，ＩＧＦ−ＩＩ），神経成長因子（ＮＧＦ），細胞増殖因子（ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ，酸性ＦＧＦ，塩基性ＦＧＦ等），骨形成因子（ＢＭＰ），神経栄養因子（ＮＴ−３，ＮＴ−４，ＣＮＴＦ，ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ等），血液凝固因子の第VIII因子，第IX因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリスチン，グラミシジン，バシトラシンおよびエリスロポエチン(ＥＰＯ)，トロンボポエチン（ＴＰＯ），エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第436189号，同第457195号，同第496452号，特開平3-94692号，同3-130299号公報参照）などが挙げられる。
抗腫瘍剤としては、例えばブレオマイシン，メソトレキセート，アクチノマイシンＤ，マイトマイシンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンクリスチン，ダウノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノスタチン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチン，ピシバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタチン，アジメキソン，グリチルリチン，ポリＩ：Ｃ，ポリＡ：Ｕ，ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。抗生物質としては、例えばゲンタマイシン，ジベカシン，カネンドマイシン，リビドマイシン，トブラマイシン，アミカシン，フラジオマイシン，シソマイシン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテトラサイクリン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリン，アンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，セファロチン，セファロリジン，セフォチアム，セフスロジン，セフメノキシム，セフメタゾール，セファゾリン，セフォタキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシム，モキサラクタム，チエナマイシン，スルファゼシン，アズスレオナムなどが挙げられる。
解熱，鎮痛，消炎剤としては、例えばサリチル酸，スルピリン，フルフェナム酸，ジクロフェナック，インドメタシン，モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レボルファノール，オキシモルフォンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸エフェドリン，塩酸メチルエフェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェダノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブタモール，硫酸テルブタリンなどが挙げられる。
鎮静剤としては、例えばクロルプロマジン，プロクロルペラジン，トリフロペラジン，硫酸アトロピン，臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。
筋弛緩剤としては、例えばメタンスルホン酸プリジノール，塩化ツボクラリン，臭化パンクロニウムなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン，エトサクシミド，アセタゾラミドナトリウム，クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
抗漬瘍剤としては、例えばメトクロプロミド，塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。
抗うつ剤としては、例えばイミプラミン，クロミプラミン，ノキシプチリン，硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
抗アレルギー剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸トリペレナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばトランスパイオキソカンファー，テオフィロール，アミノフィリン，塩酸エチレフリンなどが挙げられる。
不整脈治療剤としては、例えばプロプラノール，アルプレノロール，ブフェトロール，オキシプレノロールなどが挙げられる。
血管拡張剤としては、例えば塩酸オキシフェドリン，ジルチアゼム，塩酸トラゾリン，ヘキソベンジン，硫酸バメタンなどが挙げられる。
降圧利尿剤としては、例えばヘキサメトニウムブロミド，ペントリニウム，塩酸メカミルアミン，塩酸エカラジン，クロニジンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えばグリミジンナトリウム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩酸ブフォルミン，メトフォルミンなどが挙げられる。抗脂血症剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム，シンバスタチン，クリノフィブラート，クロフィブラート，シンフィブラート，ベザフィブラートなどが挙げられる。抗凝血剤としては、例えばヘパリンナトリウムなどが挙げられる。
止血剤としては、例えばトロンボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫酸水素ナトリウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプロン酸，トラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム，アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙げられる。
抗結核剤としては、例えばイソニアジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸などが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばプレドニゾロン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾン硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リン酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマゾールなどが挙げられる。
麻薬拮抗剤としては、例えば酒石酸レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソンなどが挙げられる。
骨吸収抑制剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨形成促進剤としては、例えばＢＭＰ，ＰＴＨ，ＴＧＦ−β，ＩＧＦ−１などのポリペプチド、(2R,4S)-(-)-N-[4-(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボキサミド、2-(3-ピリジル)-エタン-1,1-ジフォスフォン酸などが挙げられる。
血管新生抑制剤としては、例えば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス（Science）第221巻719頁（1983年）参照〕，フマギリン（ヨーロッパ特許公開第325199号公報参照），フマギロール誘導体（ヨーロッパ特許公開第357061号，同第359036号，同第386667号，同第415294号公報参照）などが挙げられる。
生理活性物質は、それ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。例えば、生理活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸等）または有機酸（例、炭酸，コハク酸等）との塩が用いられる。また、生理活性物質がカルボキシ基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属等）または有機塩基化合物（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との塩が用いられる。
本発明において、生理活性物質は、好ましくは生理活性ペプチド、さらに好ましくはＬＨ−ＲＨまたはその類縁体、特に好ましくはリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリンである。
生体内分解性ポリマーとしては、好ましくは末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーが用いられる。
ここにおいて、末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとは、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する生体内分解性ポリマーである。
末端基定量による数平均分子量は以下のように算出される。約１〜３ｇの生体内分解性ポリマーを、アセトン（25ml）とメタノール（５ml）の混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬としてこの溶液中のカルボキシル基を室温（20℃）での撹拌下、0.05Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液で速やかに滴定し、次式より数平均分子量を算出する。
末端基定量による数平均分子量＝20000×Ａ／Ｂ
Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ）
Ｂ：滴定終点までに添加した0.05Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液の量（ml）
例えば、１種類以上のα−ヒドロキシ酸類から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーでは、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに対し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を実質的には有しないポリマーでは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回る。この相違によって、末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーは、末端に遊離のカルボキシル基を有しないポリマーと明確に区別することができる。
末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は各種分析・解析条件（例えば移動相の種類，カラムの種類，基準物質，スライス幅の選択，ベースラインの選択等）によって変動する相対値である。そのため、両者の一義的な数値による関連づけは困難であるが、例えばＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約0.4倍から約２倍、好ましくは約0.5倍から約２倍、さらに好ましくは約0.8倍から約1.5倍の範囲であることをいう。また、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回るとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約２倍を越えることをいう。
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーの具体例としては、例えばα−ヒドロキシ酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒドロキシ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。
上記した生体内分解性ポリマーにおいて、重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記したα−ヒドロキシ酸類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いることができる。
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーは、好ましくは（１）乳酸−グリコール酸重合体（ポリ乳酸，ポリグリコール酸などの単重合体、および乳酸とグリコール酸との共重合体を含む）または（２）（Ａ）グリコール酸と一般式
Figure 0004988660
 （式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーである。
生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸重合体を用いる場合、その組成比（乳酸／グリコール酸）（モル％）は約100/0ないし約40/60が好ましい。組成比は、さらに好ましくは約90/10ないし約50/50である。
上記乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は、好ましくは約5,000から約25,000である。重量平均分子量は、さらに好ましくは約7,000から約20,000である。
また、乳酸−グリコール酸重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約1.2から約4.0である。分散度は、さらに好ましくは、約1.5から約3.5である。
上記乳酸−グリコール酸重合体は、公知の製造法、例えば特開昭61-28521に記載の製造法に従って製造できる。
乳酸−グリコール酸重合体の分解・消失速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短くすることもできる。長期間（例えば１〜４カ月）型徐放性製剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が速い乳酸−グリコール酸重合体を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
上記した一般式（III）中、Ｒで示される炭素数２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、Ｒはエチルである。
一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、2-ヒドロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好ましくは2-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ-体、Ｌ-体およびＤ,Ｌ-体の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約25/75の範囲のものが好ましい。Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）は、さらに好ましくは約60/40ないし約40/60、特に好ましくは約55/45ないし約45/55である。
グリコール酸と一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重合体（Ａ）と略称する）において、共重合の形式は、ランダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましくは、ランダム共重合体である。
一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割合で用いてもよい。
グリコール酸共重合体（Ａ）におけるグリコール酸と一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、グリコール酸が約10ないし約75モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約20ないし約75モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、グリコール酸が約40〜約70モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量が約2,000から約50,000のものが用いられる。重量平均分子量は、好ましくは約3,000から約40,000、さらに好ましくは約8,000から約30,000である。また、これらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約1.2から約4.0、特に好ましくは約1.5から約3.5である。
上記グリコール酸共重合体（Ａ）は、公知の製造法、例えば特開昭61-28521に記載の方法に従って製造できる。
上記（Ｂ）のポリ乳酸としては、Ｌ-体、Ｄ-体およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約20/80の範囲のものが好ましい。Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）は、さらに好ましくは約60/40ないし約25/75、特に好ましくは約55/45ないし約25/75である。該ポリ乳酸の重量平均分子量は、好ましくは約1,500から約30,000である。重量平均分子量は、さらに好ましくは約2,000から約20,000、特に好ましくは約3,000から約15,000である。また、ポリ乳酸の分散度は、好ましくは約1.2から約4.0、特に好ましくは約1.5から約3.5である。ポリ乳酸の製造法については、乳酸の二量体であるラクチッドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られている。本発明で使用する比較的低分子量のポリ乳酸を得るためには、乳酸を直接脱水重縮合する方法が好ましい。このような方法は、例えば特開昭61-28521に記載されている方法あるいはこれに類似の方法に従って行われる。
グリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比（重量％）が約10/90ないし約90/10の範囲で使用される。混合比（重量％）は、好ましくは約20/80ないし約80/20、さらに好ましくは約30/70ないし約70/30である。（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待できない。グリコール酸共重合体（Ａ）およびポリ乳酸の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体（Ａ）の分解・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小さくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくすることによって放出期間を短くすることもできる。さらに、一般式（III）で示されるヒドロキシカルボン酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節することもできる。
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーは、さらに好ましくは乳酸−グリコール酸重合体である。なかでも、組成比（乳酸／グリコール酸）（モル％）が100/0である乳酸−グリコール酸重合体は、ポリ乳酸であり、該ポリ乳酸を用いてマイクロスフェアを製造する場合、得られるマイクロスフェアは約３カ月以上の長期間にわたって、生理活性物質を安定に放出することができる。したがって、末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーは、特に好ましくはポリ乳酸である。
本発明において、Ｗ／Ｏ／ＷエマルションおよびＯ／Ｗエマルションは、それぞれ（ｉ）生理活性物質の水溶液、分散液または懸濁液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏエマルションを得るか、または（ii）生理活性物質を生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して油相を得、この（ｉ）または（ii）を水（外水相）に添加し、分散、乳化することによって製造される。
上記（ｉ）、すなわち生理活性物質の水溶液、分散液または懸濁液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏエマルションは、以下のようにして製造される。
まず、生理活性物質を水に溶解、分散または懸濁し、内水相を製造する。生理活性物質の水溶液、分散液または懸濁液中の濃度は、例えば0.001〜90％(w/w)、好ましくは0.01〜80％(w/w)である。
上記生理活性物質の使用量は、生理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などにより異なるが、生体内分解性ポリマーに対して、約0.01ないし約50％(w/w)、好ましくは約0.1〜約40％(w/w)、特に好ましくは約１ないし約30％(w/w)である。
必要であれば、生理活性物質のマイクロスフェアへの取り込みをあげるために、内水相にゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールアルコールあるいは塩基性アミノ酸（例、アルギニン、ヒスチジン、リジン）などの薬物保持物質を加えてもよい。薬物保持物質の添加量は、生理活性物質に対し、通常0.01〜10重量倍である。
内水相は、一旦凍結乾燥して粉末状態とした後、適当な濃度となるように水を添加して溶解して用いてもよい。
別に、生体内分解性ポリマーを有機溶媒に溶解し、油相を製造する。
該有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）が挙げられ、なかでもジクロロメタンが好ましい。
有機溶媒中の生体内分解性ポリマーの濃度は、該生体内分解性ポリマーの種類、分子量、有機溶媒の種類により異なるが、通常0.01〜90％(w/w)、好ましくは0.01〜70％(w/w)である。未溶解物がないように溶解するのがよい。
このようにして得られる生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液（油相）に、上記した生理活性物質の水溶液、分散液または懸濁液（内水相）を添加し、ホモミキサーなどで分散、乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを製造する。
一方、上記（ii）、すなわち生理活性物質を生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して得られる油相は、以下のようにして製造される。
まず、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を製造する。該有機溶媒としては、上記Ｗ／Ｏエマルションを製造する際に用いた有機溶媒と同様のものが用いられる。
有機溶媒溶液中の生体内分解性ポリマーの濃度は、該生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、通常約0.01〜約70％(w/w)、好ましくは約１〜約60％(w/w)である。
次に、生理活性物質を生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に溶解あるいは懸濁して油相を製造する。
生理活性物質の使用量は、該生理活性物質の生体内分解性ポリマーに対する割合が上記Ｗ／Ｏエマルション（ｉ）を製造する場合と同様になるように選択すればよい。また、（ii）で用いられる生理活性物質は、水不溶性または水難溶性であることが好ましい。
ついで上記した（ｉ）Ｗ／Ｏエマルションまたは（ii）油相を、外水相に添加し、ホモミキサーなどを用いて分散、乳化し、それぞれＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションを製造する。
外水相の使用量は、通常上記（ｉ）または（ii）の１〜10000容量倍、好ましくは10〜2000容量倍、特に好ましくは50〜500容量倍である。
外水相中には、通常乳化剤を添加する。該乳化剤としては、一般的に安定なＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションを形成し得るものであればよく、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが挙げられるが、なかでもポリビニルアルコールが好ましい。外水相中の乳化剤の濃度は、通常0.001〜20％(w/w)、好ましくは0.01〜10％(w/w)、特に好ましくは0.05〜５％(w/w)である。
このようにして得られるＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルション（以下、これらを単にエマルションと略記する場合がある）を水中乾燥法に付すことにより、これらエマルションに含まれる有機溶媒を除去してマイクロスフェアを製造する。
以下に水中乾燥法を行う場合の好ましい各種条件について詳述する。
外水相とマイクロスフェアとの関係は、例えば外水相の容量と、マイクロスフェアの量（生理活性物質、薬物保持物質および生体内分解性ポリマーの合計重量）との関係で表されるが、外水相１ｍ３当たりのマイクロスフェアの量は、約0.1〜約500kg、好ましくは約0.5〜約100kg、さらに好ましくは約1.0〜約20kgである。
水中乾燥法は、適当な容器、好ましくは外部と遮断した密閉容器内において行われる。容器と外水相との関係は、例えば外水相の容量と、外水相が気相と接触する面積との関係によって表される。本発明において、外水相の容量（単位：ｍ３）の立方根と、気相と接触する液面の面積（単位：ｍ２）の平方根の比は、１：約0.2〜約4.5、好ましくは１：約0.5〜約3.0である。
また、容器の大きさや形状との関係で、気相と接触する液面１ｍ２当たり、外水相中のマイクロスフェアの量は、好ましくは約0.01〜約7000kg、さらに好ましくは約0.02〜約100kg、特に好ましくは約0.05〜約20kgである。
エマルションは、流動させることが好ましい。エマルションの流動は、循環または撹拌により行うことができる。例えば循環は、通常ポンプにより、容器の底部より、エマルションの一部を吸引しパイプを通して、これを容器の上部から容器内へ戻すことにより行われる。また、撹拌は、通常の化学合成などで用いる反応機における撹拌手段でよく、撹拌翼またはマグネットスターラーにより行うことができる。この場合、容器内のエマルションが均一に流動するように行うのがよい。
上記した循環または撹拌の程度は、エマルションの置換回数で表される。該置換回数は、平均滞留時間の逆数で示される。例えば、ポンプを用いてエマルションを循環させる場合、エマルションの置換回数は、１分間あたりの循環流量を容器内のエマルション量で除した値である。また、エマルションを撹拌する場合、エマルションの置換回数は、エマルションの平均角速度を２πで除した値である。本発明の水中乾燥法において、エマルションの置換回数は、約0.01〜約10回／分、好ましくは約0.1〜約10回／分、さらに好ましくは約0.5〜約10回／分である。
エマルションの液面の上部には気体を存在させることが好ましい。該気体は、水中乾燥法に悪影響を及ぼさないものであればよく、このような気体としては、例えば空気、炭酸ガス、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスなどが挙げられる。
エマルションの液面の上部に存在する気体は、エマルション中から蒸発した有機溶媒を含むので、順次一部を取り出して、有機溶媒を含んでいない新しいものに置換することが望ましい。
気体の置換は、例えばエマルションの液面に向けて気体を吹き付けることにより行われる。エマルションの液面に吹き付ける気体は、通常エマルションの液面上の気体と同種のものが用いられる。このような気体は、例えば内径約0.2〜約1.5cmの穴から、約10〜約1000リットル／分の流量で１カ所あるいは複数カ所から液面付近に吹きつける。気体の流量は、好ましくは約50〜約500リットル／分、さらに好ましくは約100〜約400リットル／分である。また、気体の圧力は、例えば約0.3〜約4.0Kg／cm２、好ましくは約0.5〜約3.0Kg／cm２とする。さらに、エマルションの液面付近における気体の移動速度は、約0.1〜約300ｍ／秒、好ましくは約10〜約200ｍ／秒、さらに好ましくは約50〜約150ｍ／秒である。
気体の置換は、容器内の気体の置換回数が約0.5回／分以上、好ましくは約0.5〜約10回／分、さらに好ましくは約１〜約10回／分となるように行われる。
上記のような各種条件を採ることにより、水中乾燥法は、通常約0.5〜約５時間の短時間で終了する。
このようにして得られるマイクロスフェアは、遠心分離あるいは篩などで回収し、所望により、マイクロスフェア同士の凝集を防止するため糖あるいは糖アルコール、無機塩等、好ましくは、マンニトール、ソルビトールなどの凝集防止剤を添加した後、凍結乾燥に付す。
マイクロスフェアと凝集防止剤の混合割合（重量比）は、50：１〜１：１、好ましくは20：１〜１：１、さらに好ましくは10：１〜５：１である。
凝集防止剤の添加方法は、マイクロスフェアと凝集防止剤とが均一に混合される方法であれば特に限定されないが、例えば凝集防止剤の水溶液にマイクロスフェアを分散する方法等が挙げられる。
本発明のマイクロスフェアは、そのまま生体に投与することもできるが、種々の製剤に成型して投与することもできる。このような製剤としては、例えば注射剤、埋め込み剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等）、経鼻投与製剤、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）等が挙げられる。これらの製剤は、製剤分野において通常一般に用いられる公知の方法によって製造することができる。
例えば注射剤は、マイクロスフェアを、水性あるいは油性の分散媒に分散することにより製造される。水性分散媒としては、例えば蒸留水に等張化剤（例、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、ソルビトール、グリセリンなど）、分散剤（例、Tween 80、HCO-50、HCO-60（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノールなど）、無痛化剤（例、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカインなど）などを溶解して得られる溶液が挙げられる。また、油性分散媒としては、例えばオリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、コーン油、中鎖脂肪酸グリセリドなどが挙げられる。
該注射剤は、プレフィルドシリンジのチャンバー内に充填してもよい。また、上記した分散媒とマイクロスフェアとを、２つのチャンバーを有するシリンジ、すなわちダブルチャンバープレフィルドシリンジ（ＤＰＳ）内の異なるチャンバーに別々に充填してもよい。
経口投与製剤は、例えばマイクロスフェアに、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング，腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造できる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール，ツイーン80，ブルロニックF68，セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，オイドラギット（ローム社製，西ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、酸化チタン，ベンガラなど）などが用いられる。
経鼻投与製剤は、固状、半固状または液状のいずれであってもよい。固状の経鼻投与製剤は、例えばマイクロスフェアそのままであってもよいが、通常マイクロスフェアに賦形剤（例、グルコース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合することにより製造できる。例えば液状の経鼻投与製剤は、上記した注射剤の場合と同様にして製造することができる。また、これらの経鼻投与製剤は、いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを含んでいてもよい。
坐剤は、油性または水性であってよく、また、固状、半固状あるいは液状のいずれであってもよい。坐剤は、通常油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤を用いて製造される。油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
本発明のマイクロスフェアは、好ましくは注射剤として用いられる。マイクロスフェアの粒子径は、注射剤として用いた場合に分散性、通針性を満足させる範囲であればよく、例えば平均径として約１から約300μm、好ましくは約５から約100μmである。
本発明のマイクロスフェア、および該マイクロスフェアを含有してなる製剤（以下、これらをマイクロスフェア製剤と略記する）は、低毒性であり、安全に用いられる。
マイクロスフェア製剤の投与量は、主薬である生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放出の持続期間、投与対象動物（例、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒト等の温血哺乳動物）、投与目的により異なるが、該主薬の有効量であればよい。例えば成人（体重50 kg）１人に１回あたりの投与量として、マイクロスフェアの重量が約１mgないし約10ｇ、好ましくは約10mgないし約２ｇの範囲から適宜選択することができる。なお、マイクロスフェア製剤が注射剤である場合の分散媒の容量は、約0.5ないし約３mlの範囲から適宜選択することができる。
特に、生理活性物質が例えばペプチド（Ｉ）、（II）またはそれらの塩である場合、例えば前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症などのホルモン依存性の疾患の予防・治療剤または避妊薬として有用なマイクロスフェア製剤が得られる。
とりわけ、マイクロスフェア製剤において、生理活性物質がペプチド（Ｉ）またはその塩であり、該製剤が注射剤であり、さらに該製剤を上記疾患の予防・治療剤として用いる場合、該製剤の成人（体重50 kg）１人に対する１回あたりの投与量は、ペプチド（Ｉ）またはその塩として、好ましくは約１ないし約100mg、さらに好ましくは約１ないし約10mgである。
以下に実施例、比較例および実験例を記載して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限りこれらに限定されるものではない。なお、％は特記しない限り重量％を示す。
実施例１
ナス型コルベンに酢酸リュープロレリン65.0gとゼラチン10.3gを秤量し、注射用水66ミリリットルを加え、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン（メチレンクロリド）873.6gに溶解した乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝75／25（モル％）、重量平均分子量：約11,000〕521.9gを添加し、オートミニミキサーで10分間撹拌乳化して、Ｗ／Ｏエマルションを得た。
200リットルのタンクに0.1％ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ４０）水溶液（以下、ＰＶＡ水溶液と略記する）（外水相）150リットルを注入した後、該水溶液に上記したＷ／Ｏエマルションを添加し、撹拌乳化し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。コルベン内部およびパイプ内部への付着があるが、実際にタンク内に注入されたＷ／Ｏエマルションは99％以上であった。
得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを、以下の条件で３時間水中乾燥に付した。
容器の大きさ：200リットル
気相の量：50リットル
外水相の量：150リットル
外水相１m３当たりのマイクロスフェアの量：4.0kg
外水相中のマイクロスフェアの量：気相と接触する液面１m２当たり1.2kg
外水相の容量（単位：m３）の立方根と、気体と接触する液面の面積（単位：m２）の平方根の比： １：1.3
エマルションの置換回数：1.3回／分（200リットル／分）
液面付近における気体の移動速度：100m／秒
液面の上にある気体の置換回数：６回／分
なお、エマルションの流動は、エマルションの循環、すなわちタンクの底面からパイプを通してエマルションの一部を取出し、これをポンプによりパイプを通して液相の上部に戻すことにより行った。また、液面付近の気体の流動は、液面の上約10cmのところから、内径６mmのパイプから液面に対し約30度の角度で300リットル／分の流速で、圧縮した空気を吹きつけることにより行った。
水中乾燥後、得られるマイクロスフェアを回収し、マンニトール（94.1g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例２
甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）0.5gを水0.2gに溶解した水溶液に乳酸／グリコール酸共重合物〔乳酸／グリコール酸＝75／25（W／W）、重量平均分子量：約14,000〕4.5gを含むジクロロメタン（4.9ml）溶液を加え、Ｗ／Ｏエマルションを得た。
このＷ／Ｏエマルションの全量を0.1％ＰＶＡ水溶液（外水相）１リットルに分散させ、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。
該Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを、以下の条件で３時間水中乾燥に付した。
容器の大きさ：2.5リットル
気相の量：1.5リットル
外水相の量：１リットル
外水相１m３当たりのマイクロスフェアの量：5kg
外水相中のマイクロスフェアの量：気相と接触する液面１m２当たり0.09kg
外水相の容量（単位：m３）の立方根と、気体と接触する液面の面積（単位：m２）の平方根の比： １：2.4
エマルションの置換回数：1.9回／分（平均角速度3.8π／分）
液面付近における気体の移動速度：100m／秒
液面の上にある気体の置換回数：５回／分
なお、エマルションの流動は、撹拌機を用いてタンク内のエマルションを撹拌することにより行った。また、液面付近の気体の流動は、液面の上約５cmのところから、内径３mmのパイプから液面に対し約20度の角度で100リットル／分の流速で窒素を吹き付けることにより行った。
水中乾燥後、マイクロスフェアを遠心分離で捕集し、凍結乾燥を行った。
窒素吹き込みを行うことにより、行わないで調製したマイクロスフェアと比較して、マイクロスフェアへの薬物取り込み率が４％上昇した。
実施例３
ナス型コルベンに酢酸リュープロレリン119.3gとゼラチン18.7gを秤量し、注射用水120ミリリットルを加え、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン1602.8gに溶解した乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝75／25（モル％）、重量平均分子量：約11,000〕957.2gを添加し、オートホモミキサーで10分間撹拌乳化して、Ｗ／Ｏエマルションを得た。
360リットルのタンクに0.1％ＰＶＡ水溶液（外水相）200リットルを注入した後、該水溶液に上記したＷ／Ｏエマルションを添加し、撹拌乳化し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。コルベン内部およびパイプ内部への付着があるが、実際にタンク内に注入されたＷ／Ｏエマルションは99％以上であった。
得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを、以下の条件で３時間水中乾燥に付した。
容器の大きさ：360リットル
気相の量：160リットル
外水相の量：200リットル
外水相１m３当たりのマイクロスフェアの量：約5.5kg
外水相中のマイクロスフェアの量：気相と接触する液面１m２当たり約2.2kg
外水相の容量（単位：m３）の立方根と、気体と接触する液面の面積（単位：m２）の平方根の比： １：1.2
エマルションの置換回数：１回／分（200リットル／分）
液面付近における気体の移動速度：100m／秒
液面の上にある気体の置換回数：1.8回／分
なお、エマルションの流動および気体の流動は実施例１と同様にして行った。
水中乾燥後、得られるマイクロスフェアを回収し、マンニトール（172.6g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例４
ナス型コルベンに酢酸リュープロレリン86.7gを秤量し、注射用水100ミリリットルを加え、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン1280gに溶解したポリ乳酸（重量平均分子量：約14,000）765.1gを添加し、オートホモミキサーで13.5分間撹拌乳化して、Ｗ／Ｏエマルションを得た。
360リットルのタンクに0.1％ＰＶＡ水溶液（外水相）200リットルを注入した後、該水溶液に上記したＷ／Ｏエマルションを添加し、撹拌乳化し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。コルベン内部およびパイプ内部への付着があるが、実際にタンク内に注入されたＷ／Ｏエマルションは99％以上であった。
得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを、外水相１m３当たりのマイクロスフェアの量を約4.2kgとし、気体の流速を350リットル／分とする以外は、実施例３と同様にして水中乾燥に付した。
水中乾燥後、得られるマイクロスフェアを回収し、マンニトール（134.3g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例５
エマルションの置換回数を0.13回／分（20リットル／分）とする以外は実施例１と同様にして水中乾燥を行い、マイクロスフェアを製造した。
該マイクロスフェアを回収し、マンニトール（94.1g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例６
エマルションの流動をタンク内エマルションの撹拌により行い、エマルションの置換回数を1.3回／分（200リットル／分）とする以外は実施例１と同様にして水中乾燥を行い、マイクロスフェアを製造した。
該マイクロスフェアを回収し、マンニトール（94.1g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例７
液面上の気体の置換回数を1.3回／分（内径12mmのパイプから200リットル／分)とし、液面付近における気体の移動速度を15m／秒とする以外は実施例１と同様にして水中乾燥を行い、マイクロスフェアを製造した。
該マイクロスフェアを回収し、マンニトール（94.1g）を添加し、凍結乾燥してマイクロスフェア末を得た。
実施例８
ナス型コルベンに酢酸リュープロレリン80.5gとゼラチン12.6gを秤量し、注射用水80ミリリットルを加え、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン1081.9gに溶解した乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝75／25（モル％）、重量平均分子量：約11,000〕646.1gを添加し、オートホモミキサーで10分間撹拌乳化して、Ｗ／Ｏエマルションを得た。
300リットルのタンクに0.1％ＰＶＡ水溶液（外水相）135リットルを注入した後、該水溶液に上記したＷ／Ｏエマルションを添加し、撹拌乳化し、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。コルベン内部およびパイプ内部への付着があるが、実際にタンク内に注入されたＷ／Ｏエマルションは99％以上であった。
得られるＷ／Ｏ／Ｗエマルションを、以下の条件で３時間水中乾燥に付した。
容器の大きさ：300リットル
気相の量：165リットル外水相の量：135リットル
外水相１m３当たりのマイクロスフェアの量：約5.5kg
外水相の容量（単位：m３）の立方根と、気体と接触する液面の面積（単位：m２）の平方根の比： １：1.4
エマルションの置換回数：2.2回／分（300リットル／分）
液面付近における気体の移動速度：100m／秒
液面の上にある気体の置換回数：1.8回／分
なお、エマルションの流動および気体の流動は実施例１と同様にして行った。
水中乾燥後、得られるマイクロスフェアを遠心分離機を用いて回収した。
比較例
エマルションの置換回数を0.8回／分（100リットル／分）とし、液面への圧縮した空気の吹きつけを行わない以外は、実施例８と同様にして水中乾燥を行い、マイクロスフェアを回収した。
実験例１
実施例５，６および７で得られたマイクロスフェアおよびマイクロスフェア末について、それぞれ水中乾燥終了時の溶媒含有量と凍結乾燥終了時の主薬の取り込み率とを〔表１〕に示す。
Figure 0004988660
 〔表１〕から明らかなように、本発明の製造法によれば、溶媒含有量が少なく、主薬の取り込み率の高いマイクロスフェアを製造することができる。
実験例２
実施例８および比較例で得られたマイクロスフェアについて、水中乾燥終了時の溶媒含有量と回収時の操作性を〔表２〕に示す。
Figure 0004988660
 〔表２〕から明らかなように、水中乾燥時にエマルションに気体を吹きつけることにより、溶媒含有量が少なく、かつ回収時の操作性が優れたマイクロスフェアを製造することができる。
本発明の製造法によれば、水中乾燥時のマイクロスフェアの脱溶媒速度を高めることにより、短時間でマイクロスフェアの溶媒含有量を減少させることができる。また、溶媒含有量が少なく、主薬の取り込み率の高いマイクロスフェアを製造することができる。さらに、回収時の操作性が優れたマイクロスフェアを製造することができる。しかも、本発明の製造法により得られたマイクロスフェアは、これを医薬用注射剤として用いる場合、分散性および通針性に優れる。

Claims (2)

  1. Ｗ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションから、容器内で水中乾燥法によりリュープロレリンまたはその塩およびポリ乳酸または乳酸／グリコール酸（モル％）組成比が９０／１０ないし５０／５０である乳酸−グリコール酸重合体を含有するマイクロスフェアを製造する方法において、
    （１）外水相１ｍ３当たりのマイクロスフェアの量が０．１〜５００ｋｇであり、
    （２）外水相の容量（単位：ｍ３）の立方根と、気相と接触する液面の面積（単位：ｍ２）の平方根の比が１：０．２〜４．５であり、
    （３）容器内の置換回数が０．０１〜１０回／分となるようにＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションを循環させ、
    （４）液面付近における気体の移動速度が１０〜２００ｍ／秒となるようにＷ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションに気体を吹きつけ、
    （５）容器内の置換回数が０．５回／分以上となるように気体を置換することを特徴とするマイクロスフェアの製造法によって得られる、リュープロレリンまたはその塩およびポリ乳酸または乳酸／グリコール酸（モル％）組成比が９０／１０ないし５０／５０である乳酸−グリコール酸重合体を含有するマイクロスフェア。
  2. Ｗ／Ｏ／ＷエマルションまたはＯ／Ｗエマルションに含まれる有機溶媒がジクロロメタンである請求項１記載のマイクロスフェア。
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