KR20210120819A - 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20210120819A
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pharmaceutically acceptable
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KR1020207036205A
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라메쉬 나라야난
두에인 디. 밀러
타마라이 폰누사미
동진 황
야리 허
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온크터널 테라퓨틱스 인코포레이티드
유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션
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Abstract

본 발명은 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD: selective androgen receptor degrader) 화합물 및 약제학적 조성물 및 전립선암, 진행성 전립선암, 거세 저항 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현하는 다른 암, 안드로겐성 탈모증 또는 다른 과안드로겐성 진피 질환, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증(ALS: amyotrophic lateral sclerosis), 복부 대동맥류(AAA: abdominal aortic aneurysm) 및 자궁 섬유양을 치료하는 데 사용하기 위한 용도, 및 대상체에서 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 및 AR의 병원성 폴리글루타민(폴리Q) 다형을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(AR-FL)의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 리간드 및 이의 사용 방법
본 발명은 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD: selective androgen receptor degrader) 화합물 및 약제학적 조성물 및 전립선암, 진행성 전립선암, 거세 저항 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현하는 다른 암, 안드로겐성 탈모증 또는 다른 과안드로겐성 진피 질환, 케네디병, 근위축성 측삭 경화증(ALS: amyotrophic lateral sclerosis), 복부 대동맥류(AAA: abdominal aortic aneurysm) 및 자궁 섬유양을 치료하는 데 사용하기 위한 용도, 및 대상체에서 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 및 AR의 병원성 폴리글루타민(폴리Q) 다형을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(AR-FL)의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
전립선암(PCa: prostate cancer)은 미국에서 남성 중에서 가장 흔히 진단된 비피부암 중 하나이고, 미국에서 매년 200,000건 초과의 새로운 사례 및 30,000건 초과의 사망을 가지며 암 사망의 두번째로 가장 흔한 원인이다. PCa 치료 시장은 세계적으로 매년 15% 내지 20%의 비율로 성장하고 있다.
안드로겐 박탈 치료(ADT: androgen-deprivation therapy)는 진행성 PCa에 대한 치료 표준이다. 진행성 전립선암을 갖는 환자는 항체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH: luteinizing hormone releasing hormone) 효능제, LHRH 길항제에 의해 또는 양측 고환절제술에 의해 ADT를 겪는다. ADT에 대한 초기 반응에도 불구하고, 질환 진행은 불가피하고, 암은 거세 저항 전립선암(CRPC)으로서 출현한다. 방사선 또는 수술에 의해 1차 치료를 겪은 전립선암을 갖는 환자의 30% 이하는 1차 치료의 10년 내에 전이성 질환을 발생시킬 것이다. 매년 대략 50,000명의 환자는 전이성 CRPC(mCRPC)라 칭하는 전이성 질환을 발생시킬 것이다.
CRPC를 갖는 환자는 12개월 내지 18개월의 중앙치 생존을 갖는다. CRPC는 거세 저항이지만 계속된 성장을 위한 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 축에 여전히 의존한다. CRPC 재발생의 주요 이유는 1) 세포내분비 안드로겐 합성, 2) 예를 들어, 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-SV), 3) AR 길항제에 저항적일 가능성을 갖는 AR-LBD 돌연변이(즉, AR 길항제 및 일부 경우에 이 LBD 돌연변이를 보유하는 AR의 효능제로서 작용하는 AR 길항제에 의한 억제에 민감하지 않은 돌연변이체), 4) 종양 내의 AR 유전자의 증폭(예를 들어, 전사 인자의 ETS 패밀리와 같은 다른 유전자의 융합에 의해 유도됨(예를 들어, PMID: 20478527, 30033370 참조), 및 5) 예를 들어, PMID: 27897170에 기재된 바와 같은 종양 내의 AR 유전자의 재배열과 같은 대안적인 기전에 의한 AR의 재활성화이다. CRPC를 치료하는 데 있어서의 진행으로의 중요한 장벽은 LBD를 통해 작용하는 AR 신호전달 억제제, 예컨대 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드 및 아비라테론이 N 말단 도메인(NTD) 의존적인 항시적 활성 AR-SV, 예컨대 AR-V7, 가장 흔한 AR-SV에 의해 유도된 성장을 억제하지 못한다는 것이다. CRPC 환자에서의 엔잘루타미드 및 아비라테론에 의한 최근의 고영향 임상학적 실험은 엔잘루타미드(Xtandi) 또는 아비라테론 아세테이트(Zytiga)에 의한 치료를 시작하는 202명의 환자 중에서 AR-V7 양성 환자의 바로 13.9%가 치료 중 어느 하나에 대해 PSA 반응을 갖는다는 것을 나타내어서(문헌[Antonarakis ES, Lu C, Luber B, et al. J. Clin. Oncol. 2017 April 6. doi: 10.1200/JCO.2016.70.1961]), AR-SV를 표적화하는 차세대 AR 길항제에 대한 요건을 나타낸다. 또한, 상당한 수의 CRPC 환자는 아비라테론 또는 엔잘루타미드 및 아팔루타미드에 불응성이 되어서, 차세대 AR 길항제의 필요성을 강조한다.
현재의 증거는 CRPC 성장이 AR-V7과 같은 LBD가 결여된 AR-SV를 포함하는 항시적으로 활성인 AR에 의존적이고, 종래의 길항제에 의해 억제될 수 없다는 것을 나타낸다. AR LBD와 구별되는 도메인에 대한 결합을 통한 AR 억제 및 분해는 CRPC를 관리하는 대안적인 전략을 제공한다.
AR을 분해하는 분자는 성장 인자 또는 신호전달 경로를 통한 임의의 의도하지 않은 AR 활성화 또는 잡다한 리간드 의존성 활성화를 방지한다. 또한, AR-SV의 항시적인 활성화를 차단하는 분자는 CRPC 환자에 연장된 이익을 제공하는 데 극도로 중요하다.
SARD ARN-509, AZD-3514 및 ASC-J9를 포함하는 소수의 화학형만이 AR을 분해하는 것으로 현재 공지되어 있다. 그러나, 이 분자는 결합 계수보다 훨씬 더 높은 농도에서 AR을 간접적으로 분해하고, AR-SV를 분해하지 못하고, 이는 최근에 치료 저항적 CRPC의 재기의 주요 이유가 되었다.
본 발명은 강하게 (높은 효력 및 효능) 그리고 선택적으로 AR에 결합(일부 경우에 공지된 길항제; LBD 및/또는 NTD에 결합)하고, AR을 길항시키고, AR 전장(AR-FL) 및 AR-SV를 분해하는 고유한 약리학을 갖는 신규의 AR 길항제를 기재한다. 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물은 이중 분해 및 AR-SV 억제 기능을 보유하고, 그러므로 임의의 이용 가능한 CRPC 치료와 구별된다. 이 신규의 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물은 증식에 대해 AR-FL 및 AR-SV 의존적인 PCa 세포 및 종양의 성장을 억제한다.
SARD는 임의의 다른 길항제에 의해 치료 불가능한 CRPC를 치료하기 위한 새로운 치료제로서 진화할 가능성을 갖는다. 분해하는 AR-SV의 이 고유한 특성은 전립선암의 건강에 극도로 중요한 영향을 미친다. 현재까지 오직 하나의 시리즈의 합성 분자(EPI-001, EPI-506 등) 및 일부 해양 자연 생성물, 예컨대 싱코타미드(sinkotamide) 및 글리세롤 에테르 나페테론 B는 더 낮은 친화도 및 수용체를 분해하는 불능에도 불구하고 AR-NTD에 결합하고 AR 기능 및 PCa 세포 성장을 억제하는 것으로 보고되었다. 여기서 보고된 SARD는 또한 AR-NTD에 결합하고, NTD-유발(예를 들어, 리간드 비의존적) AR 활성을 억제한다.
AR과 PCa와 안전-고장 AR 길항제의 결여 사이의 양의 상관관계는 신규의 또는 대안적인 기전 및/또는 결합 부위를 통해 AR 기능을 억제하고, 변경된 세포 환경 내에 길항제 활성을 유발할 수 있는 분자에 대한 필요성을 강조한다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드 및 플루타미드 및 안드로겐 박탈 치료(ADT)가 전립선암의 사용에 허가되었지만, 항안드로겐이 또한 다양한 다른 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 암에서 사용될 수 있다는 상당한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(엔잘루타미드; Breast Cancer Res (2014) 16(1): R7), 비소세포 폐암(shRNAi AR), 신장 세포 암종(ASC-J9), 부분 안드로겐 무감성 증후군(PAIS) 연관 악성종양, 예컨대 생식샘 종양 및 정상피종, 진행성 췌장암(문헌[World J Gastroenterology 20(29), 9229]), 난소, 나팔관 또는 복막의 암, 땀샘의 암(문헌[Head and Neck (2016) 38: 724-731]; ADT는 AR 발현 재발성/전이성 침샘암에서 시험되고, 무진행 생존 및 전체 생존 종점에 이익을 갖는 것으로 확인되었음), 방광암(문헌[Oncotarget 6(30): 29860-29876; Int J Endocrinol (2015), Article ID 384860\), 췌장암, 림프종(외투 세포를 포함) 및 간세포 암종에서 시험되었다. 이 암에서의 보다 강력한 항안드로겐, 예컨대 SARD의 사용은 이들 및 다른 암의 진행을 보다 효과적으로 치료할 수 있다. 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 고환암, 부분 안드로겐 무감성 증후군(PAIS)과 연관된 암, 예컨대 생식샘 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 침샘암, 방광암, 비뇨생식기암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위 선종 또는 중추 신경계 암과 같은 다른 암은 SARD 치료로부터 이익이 있을 수 있다.
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현이 결여된 유방암의 형태이다. 그러므로, TNBC는 다른 유형의 원발성 유방암을 치료하기 위해 사용된 호르몬 및 키나제 치료학적 표적이 결여된다. 상응하게, 화학요법은 대개 TNBC에 대한 초기 약물요법이다. 흥미롭게도, AR은 대개 TNBC에서 여전히 발현되고, 화학요법에 호르몬 표적화된 치료학적 대안을 제공할 수 있다. ER 양성 유방암에서, AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한하고/하거나 이와 겨룬다고 생각되면서 AR은 양성 예후적 표시자이다. 그러나, ER의 부재 하에, AR이 유방암 종양의 성장을 실제로 지지할 수 있다. AR의 역할이 TNBC에서 완전히 이해되지 않지만, 소정의 TNBC가 LBD가 결여된 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화 또는 AR 전장의 안드로겐 의존적 활성화에 의해 지지될 수 있다는 증거가 있다. 그러므로, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다른 LBD-지시된 전통적인 AR 길항제는 이 TNBC에서 AR-SV를 길항시킬 수 없을 것이다. 그러나, AR의 NTD에서의 결합 부위를 통해 AR-SV(표 1 및 실시예 2 및 7 참조)를 파괴할 수 있는 본 발명의 SARD(US2017-0368003호의 실시예 9 참조)는 US2017-0368003호의 실시예 8에 기재된 것처럼 이 TNBC에서 TNBC 환자 유래 이종이식에서 관찰된 AR-SV를 포함하는 AR을 길항시키고 항종양 효과를 제공할 수 있을 것이다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드 및 플루타미드는 전립선암에서의 사용에 허가되었다. 후속하는 연구는 안드로겐 의존성 피부학적 병태, 예컨대 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리), 심상성 여드름 및 (예를 들어, 여성 얼굴 모발에서의) 다모증에서 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드, 스피로노락톤, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드 및 클로르마디논 아세테이트)의 유용성을 입증하였다. 사춘기전 거세는 피지 생성 및 안드로겐성 탈모증을 방지하지만, 이것은 테스토스테론의 사용에 의해 역전될 수 있어서, 이의 안드로겐 의존성을 제시한다.
AR 유전자는 짧아질 때 AR 전사촉진을 증강(즉, 과안드로겐증)시킬 수 있는, 엑손 1 내의 글루타민 반복부의 다형(폴리Q)을 갖는다. 짧아진 폴리Q 다형이 탈모, 다모증 및 여드름을 갖는 사람에서 보다 흔하다는 것이 발견되었다. 전통적인 항안드로겐은 진피 투약을 통해 비효과적이고, 이의 장기간 전신 사용이 여성형 유방 및성교불능과 같은 의도하지 않은 성적 효과의 위험을 일으키므로 이 목적에 바람직하지 않다. 추가로, 상기 기재된 CPRC와 유사하게, AR이 내인성 안드로겐 테스토스테론(T) 및 디하이드로테스토스테론(DHT) 이외의 다양한 세포 인자, 예컨대 성장 인자, 키나제, 동시활성자 과발현 및/또는 다른 호르몬(예를 들어, 에스트로겐 또는 글루코코르티코이드)에 의한 잡다한 활성화에 의해 활성화될 수 있으면서, 리간드 의존적 AR 활성 단독의 억제는 충분하지 않을 수 있다. 결과적으로, 전통적인 항안드로겐에 의한 AR에 대한 T 및 DHT의 결합의 차단은 원하는 효능을 갖기에 충분하지 않을 수 있다.
떠오르는 개념은 임의의 전신 항안드로겐작용을 발휘하지 않으면서 피부 또는 다른 조직의 이환된 부위에 국소로 AR을 파괴하기 위한 SARD의 국소 도포이다. 이 사용을 위해, 피부에 침투하지 않거나 신속히 대사되지 않는 SARD가 바람직할 것이다.
이 접근법을 지지하는 것은, 피부 상처 치유가 안드로겐에 의해 억제되는 것으로 나타난다는 관찰이다. 마우스의 거세는 상처에서의 염증을 감소시키면서 피부 상처 치유를 가속한다. 안드로겐 수준과 피부 치유 및 염증 사이의 음의 상관관계는 부분적으로 높은 수준의 내인성 안드로겐이 과안드로겐성 피부학적 병태를 악화시키는 다른 기전을 설명한다. 추가로, 이것은 국소 SARD에 의한 상처, 예컨대 당뇨병성 궤양 또는 심지어 외상, 또는 염증성 성분을 갖는 피부 장애, 예컨대 여드름 또는 건선의 치료에 대한 근거를 제공한다.
안드로겐성 탈모증은 중년까지 코카시안 남성의 약 50%로 생기고, 80세까지 90% 이하로 생긴다. 미녹시딜(국소 확장제) 및 피나스테라이드(전신 5알파 환원효소 II형 억제제)는 탈모에 대해 FDA 허가되었지만, 치료 효과를 생성하고 대부분에서 30% 내지 60%에서 경증 내지 중등도 모발 재성장으로 모발 소실을 오직 정지시키도록 4-12개월 치료를 요한다. 현재 이용 가능한 치료는, 느리고 개체 간 차이가 큰 제한된 효능을 가지며, 원치않는 성 부작용을 생성하므로, 안드로겐성 탈모증 및 다른 과안드로겐성 피부학적 질환을 치료하기 위한 신규의 접근법을 발견하는 것이 중요하다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)은 상부 및 하부 운동 신경의 선택적 소실 및 골격근 위축을 특징으로 하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 전염병학적 및 실험학적 증거는 ALS 발병기전에서의 안드로겐의 관여를 제시하지만(문헌["Anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mice models of amyotrophic lateral sclerosis." Galbiati M, Onesto E, Zito A, Crippa V, Rusmini P, Mariotti R, Bentivoglio M, Bendotti C, Poletti A. Pharmacol. Res. 2012, 65(2), 221-230]), 안드로겐이 ALS 표현형을 변형시키는 기전은 비공지되어 있다. ALS의 형질전환 동물 모델은 수술 거세(즉, 안드로겐 제거) 시 개선된 생존을 입증하였다. 안드로겐 효능제 난드롤렌 데카노에이트에 의한 이 거세된 동물의 치료는 질환 증상을 악화시켰다. 거세는 AR 수준을 감소시키고, 이는 연장된 생존의 이유일 수 있다. 생존 이익은 안드로겐 효능제에 의해 역전된다(문헌["Androgens affect muscle, motor neuron, and survival in a mouse model of SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis." Aggarwal T, Polanco MJ, Scaramuzzino C, Rocchi A, Milioto C, Emionite L, Ognio E, Sambataro F, Galbiati M, Poletti A, Pennuto M. Neurobiol. Aging. 2014 35(8), 1929-1938]). 특히, 난드롤론 데카노에이트에 의한 자극은 단백질 응집과 일관된 발견인 황산 도데실 나트륨에 불용성인 생화학 복합체로의 내인성 안드로겐 수용체의 동원을 촉진하였다. 전체적으로, 이 결과는 안드로겐 수용체 항상성의 하향조절을 통한 ALS 발병기전의 변형자로서의 안드로겐의 역할의 설명에 도움을 주었다. 항안드로겐은 난드롤론 운데카노에이트 또는 내인성 안드로겐의 효과를 차단하고, AR 응집으로 인한 독성을 역전시켜야 한다. 추가로, LBD 의존적 AR 효능제의 작용을 차단하고 동시에 AR 단백질 수준을 낮출 수 있는 항안드로겐, 예컨대 본 발명의 SARD는 ALS에서 치료적일 것이다. 릴루졸은 ALS 치료에 이용 가능한 약물이지만, 이것은 단기간 효과를 오직 제공한다. ALS 환자의 생존을 연장시키는 약물에 대한 긴급한 수요가 있다.
안드로겐 수용체 작용은 자궁 증식을 촉진한다. 짧은 폴리Q AR의 과안드로겐성은 평활근종 또는 자궁 섬유양의 증가와 연관되었다. (문헌[Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Yeh LS, Peng CT. J. Assist. Reprod. Genet. 2004, 21(12), 453-457]). 브라질 여성의 별개의 연구는 AR의 더 짧고 더 긴 [CAG](n) 반복 대립유전자가 이 연구에서 평활근종 그룹에 배타적이라는 것을 발견하였다(문헌[Rosa FE, Canevari Rde A, Ambrosio EP, Ramos Cirilo PD, Pontes A, Rainho CA, Rogatto SR. Clin. Chem. Lab. Med. 2008, 46(6), 814-823]). 유사하게, 아시아 인도 여성에서 긴 폴리Q AR은 자궁내막증 및 평활근종과 연관되고, 고위험 마커로서 여겨질 수 있다. SARD는 이미 있는 자궁 섬유양을 치료하고/하거나 섬유양의 악화를 방지하고/하거나 섬유양과 연관된 발암성을 개선하기 위해 자궁 섬유양, 특히 더 짧고 더 긴 [CAG](n) 반복 대립유전자를 발현하는 것을 갖는 여성에서 사용될 수 있었다.
복부 대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주요 혈관인 대동맥의 하부 부분에서 확대된 부위이다. 가든 호스의 두께 주의의 대동맥은 흉부 및 복부의 중앙을 통해 심장으로부터 흐른다. 대동맥이 신체의 주요 혈액 공급자이므로, 파열된 복부 대동맥류는 삶을 위협하는 출혈을 야기할 수 있다. 복부 대동맥류가 성장하는 크기 및 속도에 따라, 치료는 조심스럽게 대기하는 것에서 응급 수술로 변할 수 있다. 복부 대동맥류가 발견되면, 의사는 필요한 경우 수술이 계획될 수 있도록 이것을 면밀히 모니터링할 것이다. 파열된 복부 대동맥류에 대한 응급 수술은 위험일 수 있다. AR 봉쇄(약리학적 또는 유전학적)는 AAA를 감소시킨다. 문헌[Davis et al. (Davis JP, Salmon M, Pope NH, Lu G, Su G, Meher A, Ailawadi G, Upchurch GR Jr. J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)]은 플루타미드(50 mg/kg) 또는 케토코나졸(150 mg/kg)이 비히클(121%)과 비교하여 84.2% 및 91.5%만큼 돼지 췌장 엘라스타아제(0.35 U/mL)에 의해 유도된 AAA를 약화시킨다는 것을 보여주었다. 추가로 AR -/- 마우스 야생형과 비교하여 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타냈다(둘 다 엘라스타제로 치료됨). 상응하게, AAA로 고통받는 환자에 대한 SARD의 투여는 수술이 필요한 시점에 AAA를 역전시키거나 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 것을 도울 수 있다.
X 연관 척추-숨뇌 근육 위축(SBMA-케네디병으로도 공지됨)은 염색체에서 안드로겐 수용체 유전자의 결함에서 생기는 근육 위축이다. 근위 사지 및 숨뇌 근육 약화는 일부 경우에 휠체어에 대한 의존성을 포함하는 신체 제한을 발생시킨다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(폴리Q AR)의 N 말단 도메인에 첨가된 폴리글루타민 트랙을 연장시킨다. 내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 길어진 폴리Q AR의 결합 및 활성화는 돌연변이체 안드로겐 수용체의 비폴딩 및 핵 전좌를 발생시킨다. 폴리Q AR 단백질의 안드로겐 유도 독성 및 안드로겐 의존적 핵 축적은 발병기전에 중추적인 것으로 보인다. 따라서, 안드로겐 활성화된 폴리Q AR의 억제는 치료 옵션일 것이다(문헌[A. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol. Neurosci. 2016 58(3), 343-347]). 이 단계는 발병기전에 필요하고, 전사촉진 기능의 부분 소실(즉, 안드로겐 무감성) 및 불량하게 이해되는 신경근육 퇴행을 발생시킨다. 사용 항안드로겐의 지지는 항안드로겐 플루타미드가 척추 및 숨뇌 근육 위축의 3개의 모델에서 안드로겐 의존적 독성으로부터 수컷 마우스를 보호한다는 보고서와 밀려온다(문헌[Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL. Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634]). 현재는 질환 완화 치료(disease-modifying treatment)가 없고, 증상 지향 치료(symptom directed treatment)만이 있다. 세포 기구를 이용하여 그 분해를 촉진하는 것에 의해, 즉 SARD의 사용을 통해, 독성의 근위 매개자로서 케네디병의 폴리Q AR을 표적화하는 노력은 치료학적 개입의 가능성을 갖는다. 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 예컨대 본 명세서에 보고된 것은 폴리Q AR 다형의 분해가 또한 예상되도록 시험된 모든 안드로겐 수용체(전장, 스플라이스 변이체, 항안드로겐 저항적 돌연변이체 등)에 결합하고 이를 분해하여서, 이들이 SBMA의 치료에 대한 유망한 선두라는 것을 나타낸다.
LBD 및/또는 NTD에 위치한 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD)에 결합하고, AR을 길항시키고, AR을 분해하여 리간드 의존적 및 리간드 비의존적 AR 활성을 차단할 수 있는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물이 여기서 기재되어 있다. 이 신규의 기전은 (예를 들어, 전립선암에 대해) 전신으로 또는 국소로(예를 들어, 피부학적 질환) 투약될 때 개선된 효능을 생성한다.
본 발명의 일 실시형태는 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 하기 구조의 화합물로 표시된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 일 실시형태는 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 SARD 화합물을 포함한다: 예를 들어 NTD에서 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD)을 통해 AR에 결합함; AR 리간드 결합 도메인(LBD)을 통해 AR에 결합함; AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 분해 활성을 나타냄; 병원성 돌연변이를 포함하는 AR-전장(AR-FL) 분해 활성을 나타냄; AR-SV 억제 활성(즉, AR-SV 길항제임)을 나타냄; 병원성 돌연변이를 보유하는 AR-FL 억제 활성(즉, AR-FL 길항제임)을 나타냄; 이중 AR-SV 분해 및 AR-SV 억제 기능; 및/또는 이중 AR-FL 분해 및 AR-FL 억제 기능을 보유함.
본 발명의 다른 실시형태는 본 발명에 따른 SARD 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약제학적 조성물은 국소 용도를 위해 제제화될 수 있다. 국소 약제학적 조성물은 용액, 로션, 고약(salve), 크림, 연고, 리포솜, 스프레이, 겔, 폼, 롤러 스틱, 클렌징 비누 또는 바, 에멀션, 무스, 에어로졸 또는 샴푸일 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA 내지 ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB로 정의된 화합물 또는 본 명세서에 개시된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 남성 대상체에서 전립선암(PCa)을 치료하거나 생존을 증가시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068로 정의된 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 남성 대상체에서 전립선암(PCa)을 치료하거나 생존을 증가시키는 방법을 포함한다. 전립선암은 진행성 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 전이성 CRPC(mCRPC), 비전이성 CRPC(nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 다른 실시형태는 안드로겐 박탈 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 공지된 안드로겐 수용체 길항제(들) 또는 ADT에 의한 치료에 저항적인 전립선 또는 다른 암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 다롤루타미드 저항성 전립선암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 엔잘루타미드 저항성 전립선암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 아팔루타미드 저항성 전립선암을 치료할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 아비라테론 저항성 전립선암을 치료할 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 SARD 화합물에 의해 전립선 또는 다른 AR 길항제 저항성 암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 안드로겐 수용체 길항제(들)는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, ODM-201(다롤루타미드), EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 또는 스피로노락톤 중 적어도 하나이다.
일부 실시형태에서, 전립선암은 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 과발현하는 AR 길항제 저항성 전립선암이다. 일부 실시형태에서, GR의 활성화는 전립선암의 성장에 대한 지지를 제공하고/하거나, 전립선암에 대한 항안드로겐 저항성을 부여한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 항안드로겐 저항성이든 또는 아니든 GR 의존성 또는 GR 과발현 전립선암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 SARD 화합물을 사용하여 전립선 또는 다른 암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 다른 암은 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암 (TNBC), 고환암, 부분 안드로겐 무감성 증후군(PAIS)과 연관된 암, 예컨대 생식샘 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 침샘암, 방광암, 비뇨생식기암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위 선종 또는 중추 신경계 암으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 AR-스플라이스 변이체의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 대상체에서 AR-전장의 수준을 추가로 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 I 내지 IX, IA 내지 ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물 또는 본 발명의 다른 화학식의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물 또는 본 발명의 다른 화학식의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하여 (a) 대상체에서 여드름, 예를 들어 심상성 여드름을 치료하는 것; (b) 대상체에서 피지 생성을 감소시키는 것, 예를 들어 지루, 지루성 피부염 또는 여드름을 치료하는 것; (c) 대상체에서 다모증, 예를 들어 여성 얼굴 모발을 치료하는 것; (d) 대상체에서 탈모, 예를 들어 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모, 화학요법에 부수적인 탈모, 방사성 치료에 부수적인 탈모, 흉터에 의해 유도된 탈모 또는 스트레스에 의해 유도된 탈모를 치료하는 것; (e) 여성에서 호르몬 병태, 예를 들어 성조숙증, 성 조숙증 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁 출혈, 초기 초경, 섬유낭종성 유발 질환, 자궁 섬유증, 난소 낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기 분만, 월경전 증후군 또는 질 건조증을 치료하는 것; (f) 대상체에서 성적 도착증, 성욕과다증 또는 변태성욕을 치료하는 것; (g) 대상체에서 안드로겐 정신증을 치료하는 것; (h) 대상체에서 남성화를 치료하는 것; (i) 대상체에서 완전 또는 부분 안드로겐 무감성 증후군을 치료하는 것; (j) 동물에서 배란을 증가시키거나 조절하는 것; (k) 대상체에서 암을 치료하는 것; 또는 임의의 이들의 조합의 방법을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태는 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 폴리글루타민(폴리Q) AR 다형의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 폴리글루타민(폴리Q) AR 다형(폴리Q-AR)을 억제하거나 저하시키거나 이들 둘 다의 기능을 할 수 있다. 폴리Q-AR은 짧은 폴리Q 다형 또는 긴 폴리Q 다형일 수 있다. 폴리Q-AR이 짧은 폴리Q 다형일 때, 상기 방법은 진피 질환을 추가로 치료한다. 폴리Q-AR이 긴 폴리Q 다형일 때, 상기 방법은 케네디병을 추가로 치료한다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합; 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하여 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합; 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하여 대상체에서 복부 대동맥류(AAA)를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합; 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하여 대상체에서 자궁 섬유양을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 병태를 겪는 남성 대상체에서 병태를 치료하거나 억제하거나 이의 발생률을 감소시키거나 중증도를 감소시키거나 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법에서의 병태는 성기능항진증, 성욕과다증, 성 기능이상, 여성형 유방, 남성에서의 성조숙증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 모발 소실, 과안드로겐성 피부학적 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 비대, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법에서의 병태는 성 기능이상, 성욕 감소, 발기 기능장애, 성선기능저하증, 사코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 빈혈, 모발 소실, 비만, 양성 전립선 비대 및/또는 전립선암이다.
예시의 단순성 및 명확성을 위해, 도면에 제시된 요소는 반드시 축척대로 도시된 것임이 아님이 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 요소의 치수는 명확성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 나아가, 적절한 것으로 간주되는 경우, 참조 숫자는 상응하는 요소 또는 유사한 요소를 나타내는 도면에서 반복될 수 있다.
본 발명으로 간주되는 대상은 본 명세서의 결론 부분에 특히 언급되고 명백하게 청구된다. 그러나, 본 발명의 목적, 특징 및 이점과 함께, 구성 및 작동 방법 둘 다에 대하여 본 발명은 다음의 상세한 설명을 참조로 첨부한 도면과 함께 볼 때 최상으로 이해될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 대표적인 화합물의 시험관내 AR 길항작용을 제시한다. COS7 세포를 OptiMEM® 배지에서 리포펙타민을 사용하여 0.25 μg의 GRE-LUC, 0.01 μg의 CMV-renilla LUC 및 25 ng의 CMV-hAR로 형질주입하였다. 세포를 표시된 농도의 대표적인 화합물에서 용량 반응에 의해 형질주입 후 24시간에 처리하고, 루시퍼라제 검정을 형질주입 후 48시간에 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시퍼라제 값으로 정규화되었다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 2a 및 도 2b는 대표적인 화합물의 시험관내 AR 길항작용을 제시한다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 3은 대표적인 화합물에 대한 FL AR 분해 활성을 제시한다. 각각의 레인 아래의 숫자는 비히클로부터의 % 변화를 나타낸다. 밴드는 ImageJ ® 소프트웨어를 이용하여 정량화되었다. 각각의 레인에 대해, AR 밴드는 GAPDH 밴드로 나눠지고, 비히클로부터의 차이 %는 각각의 레인 아래에 계산되고 표시된다. 도시된 숫자는 0(분해 무)이거나, GAPDH 수준으로 정규화된 AR 수준의 감소로 표시된다(일부 값은 양수로 표시되지만 여전히 분해를 나타냄). 이 실험으로부터, 1048, 1058 및 1017이 3 μM 용량에서 고효능 AR 분해제라는 것이 명확하다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 4는 대표적인 화합물의 체중 변화를 연구하기 위한 허시버거(Hershberger) 검정 결과를 도시한다. 온전한 스파라그 다울리 래트(100-120 g의 체중 중량)(n=6/그룹)는 13일 동안 매일 20 mg/kg이 투약되었다. 투약 용액은 20% DMSO + 80% PEG에서 준비되었다. 처리 개시 후 14일에, 동물을 희생시키고, 조직 중량을 기록하였다. 1일 및 희생 시 체중을 측정하였다. 조직 중량은 체중으로 정규화되고, 비히클 처리된 동물로부터의 퍼센트 변화로 표현된다. 볼 수 있는 것처럼, 이들 화합물의 대부분은 체중을 유의미하게 감소시키지 않고, 이는 이 용량에서 이 화합물에 대해 전체 독성이 없다는 것을 제시한다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 5a 내지 도 5b는 20 mg/kg 매일 투약 후 저정낭 변화를 제시한다. 각각의 시험된 화합물은 저정낭 장기 중량의 감소된 지지로 밝혀진 것처럼 생체내 적어도 일부 AR 길항작용을 발휘하였다. 인돌 11이 시험관내 가장 강력한 SARD(표 1에서 약 85.1 nM 및 표 4에서 29 nM의 IC50)이지만, 11이 이 세트의 화합물에 대해 생체내 가장 약한 AR 길항제이어서, 20% 미만이 비히클 처리된 래트로부터 변한다는 것을 나타냄에 유의한다. 트리아졸 1045, 피라졸 1017 및 1002(타르트)는 이 검정에서 피라졸 1002와 불분명하게 수행되는 반면, 1022 및 1058은 이 용량에서 약간 더 높은 효능을 나타낼 수 있다. (실시예 8) 그러나, 화합물은 거세만큼 저정낭 중량을 감소시키지 않아서, 더 높은 용량 및/또는 더 양호한 생체이용률이 바람직할 수 있다는 것을 제시한다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 6은 저정낭 중량 감소 및 상응하는 혈청 농도 및 시험관내 길항작용 및 분해와 관련하여 1048, 1065, 1058, 1022 및 1002의 생체내 AR 길항작용을 제시한다. 1048에 대한 5 mg/kg 용량은 이 도면에 도시되어 있다. 모든 다른 화합물은 이 도면에서 20 mg/kg에서 투약된다. 4개의 화합물의 각각은 유사한 생체이용률을 가정하여 3-4배 증가된 시험관내 길항작용 및 개선된 분해에 잘 일치하는 과량의 1002에서 생체내 길항작용을 생성하였다(표 4). 희생 시, 혈액 샘플을 취하고, 혈청 약물 수준을 결정한다. 이 수준은 1065, 1058 및 1022가 20 mg/kg에서 투약될 때 래트에서 대략 17배, 12배 및 2배 더 높은 혈청 수준을 갖는다는 것을 밝혀냈다(표 4). 상응하게, 1065는 모든 이전의 SARD 화합물과 비교하여 예상치 못하게 개선된 경구 생체이용률을 나타내어서, 생체내 완전 AR 길항작용을 나타낸다. 화합물 구조에 대해 표 1[실시예 9]을 참조한다.
도 7a 내지 도 7d는 1002로부터의 장기 중량의 차이 %(1002로부터의 차이 %)를 제시하고, 1002는 0% 변화로 정의되고, 비히클은 100% 변화로 정의된다. 2개의 연구에 걸쳐 모든 화합물에 대한 전립선 및 저정낭 중량 감소가 함께 보고될 때, 일부 화합물은 1002와 비교하여 필적하는 내지는 약간 개선된 효능을 생성하였다. 그러나, 1065는 저정낭에 대한 거세 수준에 도달하였다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 8은 대표적인 화합물의 혈청 테스토스테론 수준을 제시한다. 20 mg/kg의 표시된 화합물로 처리된 동물에 대해, 혈액은 희생 시 채혈되고, 혈청은 단리되었다. 혈청은 테스토스테론 수준을 검출하도록 LC-MS/MS를 통해 실행되었다. 볼 수 있는 것처럼, 1065에 대해 화학 거세를 생성시킨 것보다 훨씬 더 높은 수준에서도, 혈청 테스토스테론 수준의 유의미한 감소가 없었다. 유사한 결과가 1002 및 1058에 대해 얻어졌다. 이는 SARD가 테스토스테론의 합성의 어떠한 효과를 갖지 않지만, AR에 대한 직접 효과에 의해 강력한 생체내 AR 길항제라는 것을 나타낸다. 추가로, 이는 SARD가 이 온전한 동물에 존재하는 내인성 안드로겐을 극복할 수 있는 강력한 길항제라는 것을 강조한다. mpk - mg/kg. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 9a 내지 도 9b는 양성 대조군으로서의 1058 및 덱사메타손의 GR 길항작용을 제시한다. 1058은 시험관내 강력한 AR 길항제(83.7 nM)이고, SV 및 FL AR 분해를 할 수 있다(각각 70% 및 80%). 추가로, 길항제 방식에서의 이 GR 전사촉진 검정에서의 1058의 용량 반응은 시험관내 강력하고(1984 nM) 완전한(RU486에 필적하는 효능) GR 길항작용을 생성하였다. 대표적인 예로서, 1002에 대한 GR 길항작용의 결여는 도 9b에 도시되어 있다. 양성 대조군으로서, 덱사메타손은 동일한 검정 시스템에서 강력하고 높은 효능 아고니즘을 나타냈다(도 9a). 이것은 예상치 못한 생체이용률과 조합되어 1058이 문헌[Horm Cancer. (2014) 5(2), 72-89 또는 doi:10.1007/s12672-014-0173-2] 및 문헌[Cell (2013) 155, 1309-1322 또는 doi: 10.1016/j.cell.2013.11.012]에 기재된 것처럼 GR에 의해 매개된 항안드로겐 저항성의 출현을 극복하거나 방지할 수 있다는 것을 제시한다. 화합물 구조에 대해 표 1을 참조한다.
도 10a 내지 도 10b는 1058 및 1002의 PR 길항작용을 제시한다. 많은 SARD(1002는 도시됨)와 같은 1058은 또한 시험관내 강력한 PR 길항제이고(144 nM), 이는 또한 유방암의 치료의 가능성을 제시한다. 프로게스테론은 이 시스템에서 강렬한 고효능 효능제여서, 이 검정에 대한 양성 대조군을 제공한다.
도 11a 내지 도 11d는 1061, 1068 및 1002의 개선된 순수한 길항작용 및 SARD 활성을 제시한다(구조에 대해 실시예 2 및 표 1 참조).
도 12는 LNCaP-ARV7 세포에서의 1058, 1002 및 1065에 의한 AR 및 AR-V7의 분해를 제시한다(구조에 대해 실시예 12 참조). LNCaP-ARV7 세포를 24시간 동안 성장 배지에서 처리하였다. 세포를 수확하고, 단백질을 추출하고, AR 및 GAPDH에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1058은 AR 및 AR-V7를 분해하는 데 보다 강력하다. AR-V7의 발현은 LNCaP-ARV7에 대한 독시사이클린 첨가에 의해 유도되었다. 추가로, 1058, 1002 및 1065는 AR 전장(이것은 T877A 돌연변이체임) 및 AR-V7를 분해시켰다. 결과는 1058이 가까운 구조 유사체 1002보다 AR-V7을 분해하는 데 더 활성이라는 것을 입증하였다. 1058은 10 μM에서 둘 다를 거의 완전히 분해하였다.
도 13은 1002 및 1058에 의해 LNCaP-ARV7 세포에서의 R1881 의존적 FKBP5 유전자 발현의 억제를 제시한다. 챠콜-스트리핑된 혈청 함유 배지에서 유지된 LNCaP-ARV7 세포를 24시간 동안 처리하였다. RNA는 추출되었고, FKBP5의 발현은 실시간 PCR을 이용하여 측정되고 GAPDH로 정규화되었다. 1058은 1002보다 강력하다. 1058의 예상치 못한 10배 효력 증가는 LNCaP-ARV7 세포에서 고전적으로 공지된 AR 의존적 유전자인 FKBP5의 R1881 유도된 발현의 길항작용에서 관찰되었다.
도 14는 LNCaP-ARV7 세포에서의 1002 및 1058의 항증식 활성을 제시한다. LNCaP-ARV7 세포를 완전 혈청에서 플레이팅하고, 6일 동안 표시된 바대로 처리하였다(3일 후 배지 변경 및 재처리와 함께). 생존가능 세포를 CellTiter Glo 검정을 이용하여 측정하였다. 1058은 0.3 uM으로부터 시작하여 세포의 증식을 억제한다. 1058은 LNCaP-ARV7 세포의 AR-V7 의존적 증식을 더 강력하게 억제하였고, 1002에 대한 1 μM에 대하여 1058에 대한 0.3 μM의 길항작용이 보였다.
도 15는 1002 및 1058에 의한 22RV1 세포에서의 AR-V7 의존적 FKBP5 유전자 발현의 억제를 제시한다. 22RV1 세포를 3일 동안 챠콜 스트리핑된 혈청 함유 배지에서 처리하였다. RNA는 단리되었고, AR-표적 유전자인 FKBP5의 발현은 실시간 PCR을 이용하여 정량화되고 GAPDH로 정규화되었다. 1058은 22RV1 세포에서 심지어 기준치 활성을 억제하는데, 이는 AR-V7에 의해 매개되었다. 22RV1 전립선암 세포는 전장 AR(AR) 및 AR-V7 둘 다를 내인성으로 그리고 항시적으로 발현한다. 22RV1 세포에서의 기준치 AR 축 활성의 벌크는 22RV1에서 증식의 불량한 AR 길항작용 및 LBD 지시된 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타미드에 의한 AR 의존적 유전자에 의해 반영된 것처럼 AR-V7 활성으로 인한다고 생각된다(비도시). 도 15는 1002가 아니라 1058이 22RV1 세포에서 AR 의존적 유전자 FKBP5의 AR-V7 의존적 기준치 발현(즉, 활성 AR-FL에 대한 첨가된 안드로겐의 부재 하에)을 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 1058 및 1002의 구조 유사성을 고려하면, 1058이 1002보다 3배 초과 더 강력하고, 1002가 시험된 용량 범위에서 임의의 효능을 나타내지 않는다는 것은 예상치 못했다. 전립선암 세포에서 AR-V7의 활성을 저하시키거나 억제하는 도 12 내지 도 15에 도시된 1058 대 1002의 효력 및 효능 증가는 예상치 못했고, 현재 치료 불가능한 CRPC를 포함하는 AR-SV 의존성 전립선암을 치료하는 개선된 능력을 제시하였다.
예시의 단순성 및 명확성을 위해, 도면에 제시된 요소는 반드시 축척대로 도시된 것임이 아님이 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 요소의 치수는 명확성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 나아가, 적절한 것으로 간주되는 경우, 참조 숫자는 상응하는 요소 또는 유사한 요소를 나타내는 도면에서 반복될 수 있다.
다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 주지된 방법, 절차 및 구성요소는 본 발명의 모호함을 피하기 위해 상세히 설명되지 않는다.
안드로겐은 전사 인자의 스테로이드 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 AR에 대한 결합에 의해 세포에서 작용한다. 전립선암(PCa)의 성장 및 유지가 순환 안드로겐에 의해 주로 제어되므로, PCa의 치료는 대개 AR을 표적화하는 치료에 의존한다. 수용체 활성화를 파괴하기 위한 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드 또는 하이드록시플루타미드와 같은 AR 길항제에 의한 치료는 PCa 성장을 감소시키기 위해 과거에 성공적으로 사용되었다. 모든 현재 이용 가능한 AR 길항제는 AR에 경쟁적으로 결합하고, 표적 유전자의 전사를 억제하기 위해 동시억제자, 예컨대 NCoR 및 SMRT를 동원한다. 그러나, 변경된 세포내 신호전달, AR 돌연변이 및 동시활성자의 발현의 증가는 길항제의 기능적 손상 또는 심지어 길항제의 효능제로의 전환으로 이어진다. 연구는 AR 내의 W741 및 T877의 돌연변이가 각각 비칼루타미드 및 하이드록시플루타미드를 효능제로 전환시킨다는 것을 입증하였다. 유사하게, 세포내 사이토카인의 증가는 AR 반응성 프로모터에 대한 동시억제자 대신에 동시활성자를 동원하여 후속하여 비칼루타미드를 효능제로 전환시킨다. 유사하게, 엔잘루타미드 및 아팔루타미드 저항성과 연관된 돌연변이는 F876, H874, T877, 및 이중-돌연변이체 T877/S888, T877/D890, F876/T877(즉, MR49 세포), 및 H874/T877을 포함한다(문헌[Genome Biol. (2016) 17:10 (doi: 10.1186/s13059-015-0864-1)]). 아비라테론이 프레드니손과 조합되어 보통 처방되므로, 아비라테론 저항성 돌연변이는 아비라테론에 저항성을 야기하는 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손에 의해 활성화하는 L702H 돌연변이를 포함한다. 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드에 저항성이 발생하면, 대개 환자는 또한 아비라테론에 불응성이고 반대도 그러하거나, 반응 기간은 매우 짧다. 이 모의는 진행성 전립선암에서 AR 재활성화를 방지하기 위해 한정적 안드로겐 제거 치료에 대한 필요성을 강조한다. 문헌[Arora et al. in Cell 155, 1309-1322]은 전립선암 세포주(LNCaP/AR) 및 임상 샘플로부터의 약물 저항성 종양의 일반 특징으로서 글루코코르티코이드 수용체(GR) 발현의 유도를 보고하였다. GR은 표적 유전자의 유사하지만 구별 가능한 세트를 활성화하기 위해 AR을 치환하고, 저항성 표현형의 유지에 필요하였다. GR 효능제 덱사메타손은 엔잘루타미드(또는 아팔루타미드) 저항성을 부여하기에 충분한 한편, GR 길항제는 민감도를 복원하였다. 급성 AR 억제는 GR 발현의 AR 매개된 피드백 회귀의 경감으로 인해 전립선암 세포의 하위집단에서 GR을 상향조절하였다. 이 발견은 약물 노출 시 대안적인 핵 수용체를 통해 AR 표적 유전자를 유발하도록 프라이밍된 세포의 팽창을 통한 AR 봉쇄로부터의 회피 기전을 확립한다. 일부 경우에, 본 발명의 SARD는 강력한 AR 길항제 이외에 강력한 GR 길항제이다. 그러므로, 이것은 가능하게는 GR 의존성 항안드로겐 저항성의 출현을 방지하거나 GR에 의존성인 항안드로겐 저항성 전립선암을 치료할 것이다.
안드로겐 박탈 치료(ADT)에 대한 초기 반응에도 불구하고, PCa 질환 진행은 불가피하고, 암은 거세 저항 전립선암(CRPC)으로서 출현한다. 거세 저항 전립선암(CRPC) 재출현의 주요 이유는
(a) 세포내분비 안드로겐 합성;
(b) 예를 들어, 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현;
(c) 길항제에 저항적일 가능성을 갖는 AR-LBD 돌연변이;
(d) 예를 들어, AR 유전자 증폭 또는 AR 돌연변이로 인한 낮은 안드로겐 수준에 대한 AR의 과감작화;
(e) 종양 내의 AR 유전자의 증폭; 및
(f) 동시활성자의 과발현 /또는 변경된 세포내 신호 전달과 같은 대안적인 기전에 의한 안드로겐 수용체(AR)의 재활성화이다.
본 발명은 전립선암(PCa) 세포 및 증식을 위해 병원성 및 저항성 돌연변이 및 야생형, 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)를 포함하는 AR 전장(AR-FL)에 의존성인 종양의 성장을 억제할 수 있는 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068에 의해 포함된 신규의 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 포함한다.
본 발명은 전립선암(PCa) 세포 및 증식을 위해 병원성 및 저항성 돌연변이 및 야생형, 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)를 포함하는 AR 전장(AR-FL)에 의존성인 종양의 성장을 억제할 수 있는 화학식 I에 의해 포함된 신규의 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않는 한, "선택적 안드로겐 수용체 분해제"(SARD) 화합물은 증식에 대해 AR-전장(AR-FL) 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)에 의존한 PCa 세포 및 종양의 성장을 억제할 수 있는 안드로겐 수용체 길항작용이다. SARD 화합물은 리간드 결합 도메인(LBD)에 결합하지 않을 수 있다. 대안적으로, "선택적 안드로겐 수용체 분해제"(SARD) 화합물은 다양한 병원성 돌연변이체 변이체 AR 및 야생형 AR의 분해를 발생시킬 수 있는 안드로겐 수용체 길항제이고, 그러므로 본 발명에서 구현된 질환 상태에서 발견된 매우 다양한 병원성 변경된 세포 환경에서 항안드로겐작용을 발휘할 수 있다. 일 실시형태에서, SARD는 경구로 활성이다. 다른 실시형태에서, SARD는 국소로 작용 부위에 적용된다.
SARD는 화합물은 AR의 N 말단 도메인(NTD); AR의 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD); AR 리간드 결합 도메인(LBD) 및 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD) 둘 다; 또는 AR의 N 말단 도메인(NTD) 및 리간드 결합 도메인(LBD) 둘 다에 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, BDD는 NTD에 위치할 수 있다. 일 실시형태에서, BDD는 NTD의 AF-1 영역에 위치한다. 대안적으로, SARD 화합물은 N 도메인(NTD) 의존적 항시적 활성 AR-SV에 의해 유발된 성장을 억제하거나 AR LBD와 구별되는 도메인에 대한 결합을 통해 AR을 억제할 수 있다. 또한, SARD 화합물은 다른 공지된 AR 길항제(예를 들어, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드 및 아비라테론)보다 강한 AR을 길항시키는 강한(즉, 고도로 강력하고 고도로 효율적인) 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있다.
SARD 화합물은 종래의 길항제에 의해 억제될 수 없는 AR-SV를 표적화하는 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있다. SARD 화합물은 비제한적인 예로서 AR-SV 분해 활성; AR-FL 분해 활성; AR-SV 억제 활성(즉, AR-SV 길항제임); AR-FL 억제 활성(즉, AR-FL 길항제임); AR-SV의 구성적 활성화의 억제; 또는 AR-FL의 구성적 활성화의 억제를 포함하는 몇몇 활성 중 어느 하나를 나타낼 수 있다. 대안적으로, SARD 화합물은 이중 AR-SV 분해 및 AR-SV 억제 기능, 및/또는 이중 AR-FL 분해 및 AR-FL 억제 기능을 보유할 수 있거나, 대안적으로 이들 활성의 모든 4가지를 보유한다.
SARD 화합물은 또한 AR-FL 및 AR-SV를 분해할 수 있다. SARD 화합물은 AR LBD와 구별되는 도메인에 대한 결합을 통해 AR을 분해할 수 있다. SARD 화합물은 임의의 이용 가능한 CRPC 치료와 구별되는 이중 분해 및 AR-SV 억제 기능을 보유할 수 있다. SARD 화합물은 세포내분비 안드로겐 합성, 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR-SV 및 길항제에 저항성일 가능성을 갖는 AR-LBD 돌연변이의 발현과 같은 대안적인 기전에 의해 AR의 재활성화를 억제하거나, 병원성 변경된 세포 환경에 존재하는 재활성화된 안드로겐 수용체를 억제할 수 있다.
AR-스플라이스 변이체의 예는 AR-V7 및 ARv567es를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다(AR-V12로도 공지됨; 문헌[S. Sun, et al. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest. (2010) 120(8), 2715-2730]). 항안드로겐 저항성을 부여하는 AR 돌연변이의 비제한적인 예는 W741L, T877A 및 F876L 돌연변이이다(문헌[J. D. Joseph et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509 [apalutamide]. Cancer Discov. (2013) 3(9), 1020-1029]). 돌연변이를 부여하는 많은 다른 LBD 저항성은 당해 분야에 공지되어 있고, 계속해서 발견될 것이다. AR-V7은 LBD가 결여된 AR의 스플라이스 변이체이다(문헌[A. H. Bryce & E. S. Antonarakis. Androgen receptor splice variant 7 in castration-resistant prostate cancer: Clinical considerations. Int J Urol. (2016 Jun 3) 23(8), 646-53. doi: 10.1111/iju.13134]). 이것은 항시적으로 활성이고, 공격적 PCa의 원인이고, 내분비 치료에 저항적인 것으로 나타났다.
본 발명은 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD), 예를 들어 NTD 또는 AF-1을 통해 AR에 결합하는 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 신규의 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 포함한다. SARD는 AR 리간드 결합 도메인(LBD)에 추가로 결합할 수 있다.
본 발명은 대안적인 결합 및 분해 도메인(BDD), 예를 들어 NTD 또는 AF-1을 통해 AR에 결합하는 화학식 I 내지 IX, IA 내지 ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 신규의 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 추가로 포함한다. SARD는 AR 리간드 결합 도메인(LBD)에 추가로 결합할 수 있다.
SARD 화합물은 임의의 다른 길항제로 치료될 수 없는 CRPC를 치료하는 데 사용될 수 있다. SARD 화합물은 AR-SV를 분해함으로써 CRPC를 치료할 수 있다. SARD 화합물은 AR 길항제를 효능제로 보통 전환시키는 AR 돌연변이체에서 이의 길항제 활성을 유지할 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 AR 돌연변이체 W741L, T877A 및 F876L에 이의 길항제 활성을 유지한다(문헌[J. D. Joseph et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509 [apalutamide]. Cancer Discov. (2013) 3(9), 1020-1029]). 대안적으로, SARD 화합물은 LBD 표적화된 물질이 효과적이 아니거나 NTD 의존적 AR 활성이 항시적으로 활성인 변경된 세포 환경 내에 길항제 활성을 유발한다. 대안적으로, SARD 화합물은 AR 및 GR의 동시길항제일 수 있고, 이로써 GR이 과발현되고/되거나 GR이 AR 축에서 활성화하는 항안드로겐 저항적 CRPC를 극복하거나 방지한다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물
본 발명은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명은 화학식 I의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00009
I
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 IA의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00010
IA
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 IB의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00011
IB
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 IC의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00012
IC
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 ID의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00013
ID
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 II의 구조로 표시된 SARD 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00014
II
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 IIA의 구조로 표시된 SARD 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00015
IIA
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 IIB의 구조로 표시된 SARD 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00016
IIB
상기 식에서,
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 III의 구조로 표시된 SARD 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00017
III
상기 식에서,
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 IV의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00018
IV
상기 식에서,
B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고; B1, B2, B3 또는 B4가 질소이면, Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 각각 어느 것도 아니다.
다양한 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 V의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00019
V
상기 식에서,
B1 및 B2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고; B1 또는 B2가 질소이면, Q1 또는 Q2는 각각 어느 것도 아니다.
다양한 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 VI의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00020
VI
상기 식에서,
Figure pct00021
는 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q1, Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 VII의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00022
VII
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 키랄 탄소를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 (S) 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 SARD 화합물은 (R) 이성질체이다.
본 발명은 화학식 VIIA의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00023
VIIA
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 VIIB의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00024
VIIB
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q2, Q3 또는 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00025
VIII
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIIIA의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00026
VIIIA
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VIIIB의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00027
VIIIB
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IX의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00028
IX
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IXA의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00029
IXA
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IXB의 구조로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00030
IXB
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나,
Y 및 Z는 5원 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
Q4는 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 IC의 R2는 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리이다. 다른 실시형태에서, A는 치환된 또는 비치환된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 모르폴린, 또는 다른 헤테로사이클릭 고리이다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, A는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시형태에서, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 질소 원자는 분자의 골격 구조에 부착된다. 다른 실시형태에서, 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 탄소 원자는 분자의 골격 구조에 부착된다.
일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고; R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHR2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 할라이드이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 F이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 Br이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 Cl이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 I이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 N3이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CF3이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COCl이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COOCOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 COOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCONHR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHCOOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NHCONHR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OCOOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CN이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CON(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2R4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SOR4이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO3H이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2NH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2NH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 SO2N(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 N(R4)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CONH2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CONH(R4)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 CO(N-헤테로사이클)이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 NO2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 시아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 이소시아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 티오시아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 이소티오시아네이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 메실레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 토실레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 트리플레이트이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 PO(OH)2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I-III, IA, IB, IIA 및 IIB의 A 및 화학식 ID의 R3은 OPO(OH)2이다.
일 실시형태에서, R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, R4는 H이다. 다른 실시형태에서, R4는 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, 헥실 또는 헵틸이고, 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 다른 실시형태에서, R4는 할로알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 할로알킬은 CF3, CF2CF3, 요오도메틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필이고, 각각은 본 발명의 별개의 실시형태이다. 다른 실시형태에서, R4는 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다. 각종 실시형태에서, R4의 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할라이드, CN, CO2H, OH, SH, NH2, NO2, CO2-(C1-C6 알킬) 또는 O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 추가 치환되고; 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 수소이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CN이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 F이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NCS이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CONHR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 Cl이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 Br이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 I이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 NO2이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 페닐이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 CF3이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 알콕시이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 OR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아민이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 아미드이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 및 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 COOR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 COR이다. 화학식 I 내지 VI, IA 내지 IC, IIA 또는 IIB의 특정 실시형태에서, Q1은 케토이다.
화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CN이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 수소이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 케토이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NCS이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CONHR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 F이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 Cl이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 Br이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 I이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 NO2이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 CF3이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 알콕시이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 OR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아민이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 아미드이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 COOR이다. 화학식 I 내지 VII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 COR이다.
화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CN이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 F이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NCS이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 말레이미드이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 N(R)2이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CONHR이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NHCOR이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 수소이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 케토이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 Cl이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 Br이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 I이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 NO2이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 페닐이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 CF3이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 하이드록실이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 알콕시이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 OR이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아민이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 아미드이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 COOR이다. 화학식 I 내지 VIII, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q3은 COR이다.
화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 CN이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 F이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 NCS이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 말레이미드이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 NHCOOR이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 N(R)2이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 CONHR이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 수소이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 케토이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 Br이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 I이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 NO2이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 페닐이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 4-플루오로페닐이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 CF3이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 할로알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 하이드록실이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 알콕시이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 OR이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 아릴알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 아민이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q3은 아미드이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 COOR이다. 화학식 I 내지 IX, IA 내지 IC, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 COR이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, IIA, IIB, VII, VIIA, VIIB, VIII, VIIIA, VIIIB, IX, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, X는 CH이다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, IIA, IIB, VII, VIIA, VIIB, VIII, VIIIA, VIIIB, IX, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, X는 N이다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 H이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 CF3이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 F이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 I이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 Br이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 CN이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y는 C(R)3이다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 H이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 NO2이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 CN이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 할라이드이다. 화학식 I 내지 VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, Z는 F이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 Br이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 I이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 COOH이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 COR이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 NHCOR이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Z는 CONHR이다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 융합 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, 페닐을 갖는 융합 고리는 5원 내지 8원 고리이다. 다른 실시형태에서, 페닐을 갖는 융합 고리는 5원 또는 6원 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다. 다른 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 형성되어 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인데닐 또는 퀴나졸리닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 형성되어 퀴나졸린-6-일 고리계를 형성한다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 H이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CH2F이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CHF2이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CF3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CH2CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R1은 CF2CF3이다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 H이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 OH이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 OR이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB, T is OCOR 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 CH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 -NHCOCH3이다. 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T는 NHCOR이다.
화학식 I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 다른 실시형태에서, T 및 R1은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서 T 및 R1은 카보사이클릭 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 형성한다. 일부 실시형태에서 T 및 R1은 헤테로사이클릭 고리 예컨대 피페리딘, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 피리미딘 등을 형성한다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, R은 H이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 알케닐이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 할로알킬이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 알코올이다. 화학식 I -VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CH2CH2OH이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 CF3이다. 화학식 I -VII, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, 또는 VIIB의 특정 실시형태에서, R은 CH2Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 CH2CH2Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 아릴이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 F이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 Cl이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 Br이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 I이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA의 특정 실시형태에서, R은 OH이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIA의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIB의 특정 실시형태에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIII의 특정 실시형태에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IV의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 V의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VI의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VII의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIA의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 VIII, VIIIA, 또는 VIIIB의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
화학식 IX, IXA 또는 IXB의 특정 실시형태에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명은 화합물 1068의 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD)을 포함한다:
Figure pct00031
1068.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리" 기는 고리의 일부로서, 탄소 원자 이외에, 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클은 3원 내지 12원 고리; 4원 내지 8원 고리; 5원 내지 7원 고리; 또는 6원 고리일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 5원 내지 6원 고리이다. 헤테로사이클의 전형적인 예는 피페리딘, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 피라진, 피페라진 또는 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. C5-C8 헤테로사이클릭 고리의 예는 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 디하이드로피롤, 테트라하이드로피롤, 피라진, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피리미딘, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미돈, 피라졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릭 고리는 인돌, 인돌린, 벤조트리아졸, 인다졸, 피롤로-피리딘, 벤즈이미다졸, 이소퀴놀린 및 퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 모르폴린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클 고리는 다른 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클 고리가 치환될 때, 치환기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티올 또는 티오알킬 중 적어도 하나를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비방향족, 단환식 또는 다환식 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기는 고리가 그 존재에 의해 방향족이 되지 않는 한 고리에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 (C3-C7) 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸, 및 포화 사이클릭 및 바이사이클릭 테르펜 및 (C3-C7) 사이클로알케닐기, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐, 및 불포화 사이클릭 및 바이사이클릭 테르펜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. C5-C8 카보사이클릭의 예는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 및 사이클로헥센 고리를 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 단환식 고리 또는 바이사이클릭 고리이다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소, 1개 내지 7개의 탄소, 1개 내지 6개의 탄소, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형 알킬은 1개 내지 5개의 탄소의 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 분지형 알킬은 C1-C5 할로알킬로 치환된 알킬일 수 있다. 추가로, 알킬기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 또는 티오알킬 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 기는 아릴에 결합된 알킬을 지칭하고, 여기서 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예는 벤질기이다.
"알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소를 가질 수 있고, 바람직하게는 알케닐기는 2개 내지 6개의 탄소 또는 2개 내지 4개의 탄소를 갖는다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알케닐기는 적어도 하나의 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 또는 티오알킬에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "아릴" 기는 비치환된 또는 치환될 수 있는 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 치환기는 존재할 때 적어도 하나의 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아릴 고리의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 아릴기는 4원 내지 12원 고리일 수 있고, 바람직하게는 아릴기는 4원 내지 8원 고리이다. 또한 아릴기는 6원 또는 5원 고리일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 방향족 고리를 갖는 방향족기를 지칭한다. 한 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리 부분으로서, 황, 산소, 질소, 규소, 인 또는 이들의 임의 조합과 같은 적어도 하나의 이종원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 12원 고리이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 고리이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 6원 고리이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 8원 고리이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 융합 고리를 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1,2,3-트리아졸이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 피리딜이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 바이피리딜이다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 터피리딜이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬" 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 by F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
"하이드록실" 기는 OH 기를 지칭한다. T, Q1, Q2, Q3 또는 Q4가 본 발명의 화합물에서 OR일 때, R이 OH가 아님이 당업자에 의해 이해된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할라이드"는 할로겐; F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 및/또는 이의 용도 및/또는 이의 유도체, 광학 이성질체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 프로드럭, 다형, 결정 또는 이의 조합을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 제조될 수 있는 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 사용한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아민의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 아민의 무기 염의 예는 바이술페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미술페이트, 히드로브로메이트, 히드로클로레이트, 2-히드록시에틸술포네이트(히드록시에탄술포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼술페이트, 포스페이트, 술페이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술폰산(알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 할로겐 치환된 알킬술포네이트, 할로겐 치환된 아릴술포네이트), 술포네이트 또는 티오시아네이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
아민의 유기 염의 예는 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카복실산 및 술폰산 종류로부터 선택될 수 있고, 이의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 부티레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카복실레이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 디히드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄술포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드록시말레에이트, 히드록시카복실산, 헥실레조르시네이트, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 히드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술포네이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 모노카복실레이트, 니트레이트, 나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 납실레에트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 술파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔술포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오디드, 트리카복실레이트, 운데카노에이트 및 발러레이트이다.카복실산 또는 페놀의 무기 염의 예는 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 선택될 수 있다. 알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알칼리 토금속은 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 콜린 또는 4차 암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 카복실산 또는 페놀의 유기 염의 예는 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함하는 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤질베네틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HCl 염, 옥살산 염, L-(+)-타르타르산 염, HBr 염 및 숙신산 염을 포함한다. 각각은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 예를 들어, 1002의 타르타르산 염(1002 타르트)은 표 1에 예시된다.
염은 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 물과 같은 용매 중에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있고, 이는 진공에서 또는 동결 건조에 의해 또는 존재하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환함으로써 제거된다.
본 발명의 방법은 비하전된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다. 특히, 상기 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 아민 염 또는 페놀의 염일 수 있다.
본 발명의 방법은 비하전된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다. 특히, 상기 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 아민 염 또는 페놀의 염일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 유리 염기, 유리 산, 비하전된 또는 비복합체화된 화합물, 및/또는 이의 이성질체, 약제학적 생성물, 수화물, 다형, 또는 이의 조합을 사용한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 유리 염기, 유리 산, 비하전된 또는 비복합체화된 화합물, 및/또는 이의 이성질체, 약제학적 생성물, 수화물, 다형, 또는 이의 조합을 사용한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 광학 이성질체를 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 이성질체를 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 약제학적 생성물을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 수화물을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 다형을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 대사물질을 사용한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물을 포함하는 조성물 또는 다른 실시형태에서 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB.의 화합물의 이성질체, 대사물질, 약제학적 생성물, 수화물, 다형의 조합을 사용한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 광학 이성질체를 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 이성질체를 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 약제학적 생성물을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 수화물을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 다형을 사용한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 대사물질을 사용한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물을 포함하는 조성물 또는 다른 실시형태에서 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 이성질체, 대사물질, 약제학적 생성물, 수화물, 다형의 조합을 사용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체, 구조 이성질체, 또는 형태학적 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "이성질체"는 SARD 화합물의 광학 이성질체를 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 SARD가 적어도 하나의 키랄 중심을 함유한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 화합물은 광학 활성(예컨대, (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체) 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 화합물은 거울상이성질체로 농후화된 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명이 임의의 라세미, 광학 활성, 다형체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 순수한 (R)-이성질체 또는 순수한 (S)-이성질체로서 SARD 화합물을 포함할 수 있다. 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분리에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해.
본 발명의 화합물은 화합물의 수화물일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-옥사이드의 사용을 포함한다.
본 발명은 다른 실시형태에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 대사물질의 사용을 제공한다. 일 실시형태에서, "대사물질"은 대사 또는 대사 과정에 의해 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1, 실시예 3 내지 6 및 실시예 12에 따라 제조된다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제의 생물학적 활성
본 발명은 화학식 I의 화합물로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공한다:
Figure pct00032
I
상기 식에서,
T는 H, OH, OR, OCOR, CH3, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R1은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이거나;
T 및 R1은 3개 내지 8개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Y는 H, CF3, F, I, Br, Cl, CN 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, 할라이드, COOH, COR, NHCOR, CONHR이거나, Y 및 Z는 5원 내지 8원 고리를 형성하고;
X는 CH 또는 N이고;
R은 H, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알코올, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I 또는 OH이고;
A는 R2 또는 R3이고;
R2는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된 N-헤테로사이클릭 고리이고, 각각 독립적으로 수소, 케토, 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 페닐, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 아릴알킬, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 선택되고;
R3은 NHR2, 할라이드, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-헤테로사이클), C(O)(C1-C10)알킬, NO2, 시아네이트, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, PO(OH)2 또는 OPO(OH)2이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA 내지 ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성질체의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성질체의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공한다.
전립선암은 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 전이성 CRPC(mCRPC), 비전이성 CRPC(nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다.
전립선암은 증식에 대해 AR-FL 및/또는 AR-SV에 따라 달라질 수 있다. 전립선 또는 다른 암은 안드로겐 수용체 길항제에 의한 치료에 저항적일 수 있다. 전립선 또는 다른 암은 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, ARN-509, ODM-201(다롤루타미드), EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 스피로노락톤, 또는 임의의 이들의 조합에 의한 치료에 저항적일 수 있다. 상기 방법은 또한 항안드로겐 저항성 부여 AR-LBD 돌연변이, AR-SV, 유전자 증폭된 AR, 또는 임의의 이들의 조합에 의해 AR, AR-FL, AR-FL의 수준을 감소시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 엔잘루타미드 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아팔루타미드 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아비라테론 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 제2 치료제, 예컨대 안드로겐 박탈 치료(ADT) 또는 LHRH 효능제 또는 길항제를 추가로 포함할 수 있다. LHRH 효능제는 류프롤라이드 아세테이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화합물 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068 중 적어도 하나이다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 불응성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 불응성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 불응성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 불응성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체를 치료하거나 이의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체를 치료하거나 이의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
상기 방법은 대상체에 안드로겐 박탈 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 엔잘루타미드 저항성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 엔잘루타미드 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 엔잘루타미드 내성 전립선(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 엔잘루타미드 내성 전립선으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
상기 방법은 대상체에 안드로겐 박탈 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아팔루타미드 저항성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 아팔루타미드 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아팔루타미드 저항성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 아팔루타미드 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다롤루타미드 저항성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 다롤루타미드 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다롤루타미드 저항성 전립선암(PCa)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 다롤루타미드 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
상기 방법은 대상체에 안드로겐 박탈 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 삼중 음성 유방암으로 고통받는 여성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하거나 이의 진행을 억제하거나, 삼중 음성 유방암으로 고통받는 여성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 AR 발현 유방암, AR-SV 발현 유방암, 및/또는 AR-V7 발현 유방암을 갖고, 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 AR 발현 유방암, AR-SV 발현 유방암, 및/또는 AR-V7 발현 유방암을 갖고, 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-SV 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-SV 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 유방암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생존의 증가"는 대상체의 생존을 기재할 때 시간의 연장을 지칭한다. 따라서 이 맥락에서, 본 발명의 화합물은 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC); 전이성 CRPC(mCRPC); 비전이성 CRPC(nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC를 갖는 남성; 또는 TNBC를 갖는 여성의 생존을 증가시키도록 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "증가시킨다", "증가하는" 또는 "증가된"은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 집합체가 (크기, 양, 수 또는 강도에서처럼) 점점 더 커진다는 것을 지칭하고, 예를 들어 그 집합체는 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG) 또는 전립선 특이적 항원(PSA)이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 비전이성 전립선암으로 고통받는 대상체에서 무전이 생존(MFS)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 비전이성 전립선암은 비전이성 진행성 전립선암, 비전이성 CRPC(nmCRPC) 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본 명세서에 기재된 SARD 화합물은 이중 작용을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 전립선암을 치료하거나 전이를 예방할 수 있다. 전립선암은 불응성 전립선암; 진행성 전립선암; 거세 저항 전립선암(CRPC); 전이성 CRPC(mCRPC); 비전이성 CRPC(nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본 명세서에 기재된 SARD 화합물은 이중 작용을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, SARD 화합물은 TNBC를 치료하거나 전이를 예방할 수 있다.
거세 저항 전립선암(CRPC)으로 진행할 높은 위험에 있는 진행성 전립선암을 갖는 남성은 20 ng/dL 초과의 혈청 총 테스토스테론 농도를 갖는 ADT 중인 남성 또는 출발 ADT의 시기에 (1) 확증된 Gleason 패턴 4 또는 5 전립선암, (2) 전이성 전립선암, (3) 3개월 미만에 PSA 배가 시간, (4) 20 ng/mL 이상의 PSA, 또는 (5) 한정적 국소 치료(라디칼 전립선절제술 또는 방사선 치료) 후 3년 미만에 PSA 재발을 갖는 진행성 전립선암을 갖는 남성이다.
전립선 특이적 항원(PSA)의 정상 수준은 무엇보다도 남성 대상체의 연령 및 전립선의 크기와 같은 여러 인자에 따라 달라진다. 2.5 내지 10 ng/mL의 범위의 PSA 수준은 "경계 고"로 생각되는 반면, 10 ng/mL 초과의 수준은 "고"로 생각된다. 0.75/년 초과의 속도 변화 또는 "PSA 속도"는 높다고 생각된다. PSA 수준은 진행 중인 ADT 또는 ADT의 병력, 수술 거세에도 불구하고 또는 항안드로겐 및/또는 LHRH 효능제에 의한 치료에도 불구하고 증가할 수 있다.
높은 위험의 비전이성 거세 저항 전립선암(고위험 nmCRPC)을 갖는 남성은 신속한 PSA 배가 시간을 갖고, 대략 18개월 이하의 예상된 무진행 생존을 갖는 사람을 포함할 수 있다(문헌[Miller K, Moul JW, Gleave M, et al. 2013. "Phase III, randomized, placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan (ZD4054) in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer," Prostate Canc Prost Dis. Feb; 16:187-192]). 이 질환의 이 비교적 신속한 진행은 이 개체에 대해 신규의 치료의 중요성을 분명히 보여주다.
본 발명의 방법은 PSA 수준이 8 ng/mL 초과인 대상체를 치료할 수 있고, 여기서 대상체는 고위험 nmCRPC로 고통받는다. 환자 집단은 nmCRPC로 고통받는 대상체를 포함하고, 여기서 PSA가 in 8개월 미만 또는 10개월 미만에 배가된다. 상기 방법은 또한 고위험 nmCRPC로 고통받는 대상체에서 총 혈청 테스토스테론 수준이 20 ng/mL 초과인 환자 집단을 치료할 수 있다. 일 경우에, 무혈청 테스토스테론 수준은 고위험 nmCRPC로부터 고통받는 대상체에서 고환절제된 남성에서 관찰된 것보다 높다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 LHRH 효능제 또는 길항제, 항안드로겐, 항예정사 수용체 1(항-PD-1) 약물 또는 항-PD-L1 약물을 추가로 포함할 수 있다. LHRH 효능제는 류프롤라이드 아세테이트(Lupron®)(본 명세서에 참조에 의해 인용되어 포함된 미국 특허 제5,480,656호; 미국 특허 제5,575,987호; 미국 특허 제5,631,020호; 미국 특허 제5,643,607호; 미국 특허 제5,716,640호; 미국 특허 제5,814,342; 6,036,976호) 또는 고세렐린 아세테이트(Zoladex®)(본 명세서에 참조에 의해 인용되어 포함된 미국 특허 제7,118,552호; 미국 특허 제7,220,247호; 미국 특허 제7,500,964호)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. LHRH 길항제는 데가렐렉스 또는 아바렐릭스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항안드로겐은 비칼루타미드, 플루타미드, 피나스테라이드, 두라스테라이드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 닐루타미드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항-PD-1 약물은 AMP-224, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-554를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항-PD-L1 약물은 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 MPDL3280A를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항-CTLA-4 약물은 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
전립선암, 진행성 전립선암, CRPC, mCRPC 및/또는 nmCRPC의 치료는 전립선암 관련 증상, 기능 및/또는 생존을 임상적으로 의미 있게 개선할 수 있다. 임상적으로 유의미한 개선은 다른 것들 중에서 암이 전이성인 경우 방사선촬영 무진행 생존(rPFS)의 증가 또는 암이 비전이성인 경우 무전이 생존(MFS)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 SARD 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 전립선 특이적 항원(PSA) 수준을 감소시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조로 표시된다.
본 발명은 SARD 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 전립선 특이적 항원(PSA) 수준을 감소시키는 방법을 포함하고, 여기서 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 구조로 표시된다.
본 발명은 거세 저항 전립선암으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 2차 호르몬 치료의 방법을 포함한다.
본 발명은 거세 저항 전립선암으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 2차 호르몬 치료의 방법을 포함한다.
본 발명은 종양 내에 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 저항성 부여 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및/또는 AR 유전자의 증폭의 수준을 감소시키도록 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 종양 내에 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 저항성 부여 AR-LBD 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및/또는 AR 유전자의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 종양 내에 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 저항성 부여 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및/또는 AR 유전자의 증폭의 수준을 감소시키도록 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 종양 내에 AR, AR-전장(AR-FL), 항안드로겐 저항성 부여 AR-LBD 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및/또는 AR 유전자의 수준을 감소시키는 방법을 포함한다. 대안적으로, 본 발명은 GR의 과발현으로 인해 재활성화된 AR 축을 억제하는 방법을 포함한다.
상기 방법은 방사선촬영 무진행 생존(rPFS) 또는 무전이 생존(MFS)을 증가시킬 수 있다.
대상체는 비전이성 암을 갖거나; 안드로겐 박탈 치료(ADT)에 실패하거나, 고환절제술을 겪거나, 높은 또는 증가하는 전립선 특이적 항원 (PSA) 수준을 갖고; 대상체는 전립선암, 진행성 전립선암, 불응성 전립선암을 갖는 환자, CRPC 환자, 전이성 거세 저항 전립선암(mCRPC) 환자, 또는 비전이성 거세 저항 전립선암(nmCRPC) 환자일 수 있다. 이 대상체에서, 불응성은 엔잘루타미드 저항성 전립선암일 수 있다. 이 대상체에서, nmCRPC는 고위험 nmCRPC일 수 있다. 추가로 대상체는 총 T의 거세 수준과 함께 또는 이것 없이 안드로겐 박탈 치료(ADT)에 있을 수 있다.
대상체는 비전이성 암을 갖거나; 안드로겐 박탈 치료(ADT)에 실패하거나, 고환절제술을 겪거나, 높은 또는 증가하는 전립선 특이적 항원 (PSA) 수준을 갖고; 대상체는 전립선암, 진행성 전립선암, 불응성 전립선암을 갖는 환자, CRPC 환자, 전이성 거세 저항 전립선암(mCRPC) 환자, 또는 비전이성 거세 저항 전립선암(nmCRPC) 환자일 수 있다. 이 대상체에서, 불응성은 아팔루타미드 저항성 전립선암일 수 있다. 이 대상체에서, nmCRPC는 고위험 nmCRPC일 수 있다. 추가로 대상체는 총 T의 거세 수준과 함께 또는 이것 없이 안드로겐 박탈 치료(ADT)에 있을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구절 "거세 저항 전립선암으로 고통받는 대상체"는 안드로겐 박탈 치료(ADT)로 이전에 치료됨; ADT에 반응하고 현재 2 ng/mL 초과 또는 2 ng/mL 초과의 혈청 PSA를 갖고 ADT에서 달성된 최저점(nadir)보다 25% 높은 증가를 나타냄; 안드로겐 박탈 치료에서 유지됨에도 불구하고 혈청 PSA 진행을 갖는 것으로 진단된 대상체; 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(50 ng/dL 미만) 또는 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(20 ng/dL 초과) 중 특징 중 적어도 하나를 갖는 대상체를 지칭한다. 대상체는 적어도 2주 떨어진 2의 연속 평가에서 상승하는 혈청 PSA를 갖고; ADT로 효과적으로 치료되거나; ADT의 개시 후 혈청 PSA 반응의 병력을 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "혈청 PSA 진행"은 안드로겐 박탈 치료(ADT)의 개시 후에 혈청 PSA의 25% 이상의 증가 및 최저점으로부터 2 ng/ml 이상의 절대 증가; 또는 2 ng/mL 초과, 또는 2 ng/mL 초과의 혈청 PSA 및 최저점보다 25% 증가를 지칭한다. 용어 "최저점"은 환자가 ADT를 겪으면서 최저 PSA 수준을 지칭한다.
용어 "혈청 PSA 반응"은 ADT의 개시 전에 혈청 PSA 값의 적어도 90% 감소; 임의의 시간에 10 ng/mL 미만의 검출 가능한 수준(0.2 ng/mL 미만)의 혈청 PSA; 기준치로부터의 혈청 PSA의 적어도 50% 감소; 기준치로부터의 혈청 PSA의 적어도 90% 감소; 기준치로부터의 혈청 PSA의 적어도 30% 감소; 또는 기준치로부터의 혈청 PSA의 적어도 10% 감소 중 적어도 하나를 지칭한다.
본 발명의 방법은 ADT의 형태 및 본 발명의 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함한다. ADT의 형태는 LHRH 효능제를 포함한다. LHRH 효능제는 류프롤라이드 아세테이트(Lupron®)(본 명세서에 참조에 의해 인용되어 포함된 미국 특허 제5,480,656호; 미국 특허 제5,575,987호; 미국 특허 제5,631,020호; 미국 특허 제5,643,607호; 미국 특허 제5,716,640호; 미국 특허 제5,814,342; 미국 특허 제6,036,976호) 또는 고세렐린 아세테이트(Zoladex®)(본 명세서에 참조에 의해 인용되어 포함된 미국 특허 제7,118,552호; 미국 특허 제7,220,247호; 미국 특허 제7,500,964호)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. ADT의 형태는 LHRH 길항제, 가역적 항안드로겐, 또는 양측 고환절제술을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. LHRH 길항제는 데가렐렉스 및 아바렐릭스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항안드로겐은 비칼루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 피나스테라이드, 두라스테라이드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, EPI-001, EPI-506, ARN-509, ODM-201(다롤루타미드), 닐루타미드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 리가제 억제제(예를 들어, 아비라테론)를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "진행성 전립선암"은 전립선에 기원하고, 전립선을 넘어 예컨대 저정낭 골반 림프절 또는 골을 포함하는 둘러싼 조직, 또는 다른 신체 부분으로 널리 전이되는 전이성 암을 지칭한다. 전립선암 병리학은 증가하는 악성종양의 순서로 1에서 5로 등급화하는 Gleason으로 등급화된다. 상당한 위험의 진행성 질환 및/또는 전립선암으로 인한 사망을 갖는 환자는 정의에서 포함되어야 하고, IIB만큼 낮은 질환 병기를 갖는 전립선막 외의 암을 갖는 임의의 환자는 명확히 "진행성" 질환을 갖는다. "진행성 전립선암"은 국소 진행성 전립선암을 지칭할 수 있다. 유사하게, "진행성 유방암"은 유방에 기원하고, 유방을 넘어 둘러싼 조직 또는 다른 신체 부분, 예컨대 간, 뇌, 폐 또는 골로 널리 전이되는 전이성 암을 지칭한다.
용어 "불응성"은 치료에 반응하지 않는 암을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 전립선 또는 유방암은 치료의 시작에서 저항적일 수 있거나, 치료 동안 저항적이 될 수 있다. "불응성 암"은 또한 본원에서 "저항적 암"을 지칭할 수 있다.
용어 "거세 저항 전립선암"(CRPC)은 환자가 테스토스테론을 감소시키기 위해 ADT 또는 다른 치료에 있으면서 악화하거나 진행하는 진행성 전립선암, 또는 호르몬 불응성, 호르몬 미경험, 안드로겐 독립적 또는 화학 또는 수술 거세 저항성으로 생각되는 전립선암을 지칭한다. CRPC는 세포내분비 안드로겐 합성에 의한 AR 활성화; 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현; 또는 AR-LBD 또는 길항제에 저항할 가능성을 갖는 다른 AR 돌연변이의 발현의 결과일 수 있다. 거세 저항 전립선암(CRPC)은 진행중인 ADT 및/또는 수술 거세에도 불구하고 발생한 진행성 전립선암이다. 거세 저항 전립선암은 전립선 특이적 항원(PSA)의 증가하거나 더 높은 혈청 수준, 전이, 골 전이, 통증, 림프절 관여, 종양 성장에 대한 크기 또는 혈청 마커의 증가, 예후의 진단학적 마커의 악화, 또는 환자 병태에 의해 입증된 것처럼 이전의 수술 거세, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제(예를 들어, 류프롤라이드) 또는 길항제(예를 들어, 데가렐렉스 또는 아바렐릭스), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 케토코나졸, 아미노글루테타미드), 화학치료제(예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 아드리아마이신, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 사이클로포스파미드), 키나제 억제제(이마티닙(Gleevec®) 또는 게피티닙(Iressa®), 카보잔티닙(Cometriq™, XL184로도 공지됨)) 또는 다른 전립선암 치료제(예를 들어, 백신(sipuleucel-T(Provenge®), GVAX 등), 약초(PC-SPES) 및 리가제 억제제(아비라테론))에 의한 계속된 치료에도 불구하고 계속해서 진행하거나 악화하거나 환자의 건강에 부정적으로 영향을 미치는 전립선암으로 정의된다.
거세 저항 전립선암은 호르몬 미경험 전립선암으로 정의될 수 있다. 거세 저항 전립선암을 갖는 남성에서, 종양 세포는 안드로겐(남성 성 특징의 발생 및 유지를 촉진하는 호르몬)의 부재 하에 성장하는 능력을 가질 수 있다.
많은 초기 전립선암은 성장에 안드로겐을 요하지만, 진행성 전립선암은 안드로겐 독립적 또는 호르몬 미경험이다.
용어 "안드로겐 박탈 치료"(ADT)는 고환절제술; 항체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체의 투여; 항체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 길항제의 투여; 고리 5α-환원효소 억제제의 투여; 항안드로겐의 투여; 테스토스테론 생합성의 억제제의 투여; 에스트로겐의 투여; 또는 17α-하이드록실라제/C17,20 리가제(CYP17A1) 억제제의 투여를 포함할 수 있다. LHRH 약물은 고환에 의해 만들어진 테스토스테론의 양을 낮춘다. 미국에서 이용 가능한 LHRH 유사체의 예는 류프롤라이드(Lupron®, Viadur®, Eligard®), 고세렐린 (Zoladex®), 트리프토렐린(Trelstar®) 및 히스트렐린(Vantas®)을 포함한다. 항안드로겐은 임의의 안드로겐을 사용하는 신체의 능력을 차단한다. 항안드로겐 약물의 예는 다롤루타미드, 엔잘루타미드(Xtandi®), 아팔루타미드(Erleada®), 플루타미드(Eulexin®), 아팔루타미드(Erleada®), 비칼루타미드(Casodex®) 및 닐루타미드(Nilandron®)를 포함한다. 항체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 길항제는 아바렐릭스(Plenaxis®) 또는 데가렐렉스(Firmagon®)(진행성 전립선암을 치료하기 위해 2008년에 FDA에 의해 사용에 허가됨)를 포함한다. 5α-환원효소 억제제는 테스토스테론을 더 활성인 안드로겐, 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환하는 신체의 능력을 차단하고, 피나스테라이드(Proscar®) 및 두라스테라이드(Avodart®)와 같은 약물을 포함한다. 테스토스테론 생합성의 억제제는 케토코나졸(Nizoral®)과 같은 약물을 포함한다. 에스트로겐은 디에틸스틸베스트롤 또는 17β-에스트라디올을 포함한다. 17α-하이드록실라제/C17,20 리가제(CYP17A1) 억제제는 아비라테론(Zytiga®)을 포함한다.
본 발명은 항안드로겐 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 포함한다. 항안드로겐은 비칼루타미드, 하이드록시플루타미드, 플루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 아비라테론을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 재배열된 AR, AR 과발현 전립선암, 거세 저항 전립선암, 거세 민감 전립선암, AR-V7 발현 전립선암 또는 d567ES 발현 전립선암을 갖고, 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 재배열된 AR, AR 과발현 전립선암, 거세 저항 전립선암, 거세 민감 전립선암, AR-V7 발현 전립선암 또는 d567ES 발현 전립선암을 갖고, 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
일 실시형태에서, 거세 저항 전립선암은 재배열된 AR, AR 과발현 거세 저항 전립선암, F876L 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, AR-V7 발현 거세 저항 전립선암, d567ES 발현 거세 저항 전립선암, 및/또는 발현 거세 저항 전립선암이다.
일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암은 F876L 돌연변이 발현 거세 민감 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 거세 민감 전립선암, 및/ 발현 거세 민감 전립선암이다.
일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암의 치료는 비거세 환경에서, 또는 단일요법으로서 또는 거세 민감 전립선암 종양이 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 및/또는 아비라테론에 저항적일 때 수행된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 재배열된 AR 및/또는 AR 과발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 재배열된 AR 및/또는 AR 과발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 거세 저항 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다. 일 실시형태에서, 거세 저항 전립선암은 재배열된 AR, AR 과발현 거세 저항 전립선암, F876L 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, F876L_T877A double 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, AR-V7 발현 거세 저항 전립선암, d567ES 발현 거세 저항 전립선암, 및/또는 발현 거세 저항 전립선암이다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 거세 저항 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다. 일 실시형태에서, 거세 저항 전립선암은 재배열된 AR, AR 과발현 거세 저항 전립선암, F876L 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, F876L_T877A double 돌연변이 발현 거세 저항 전립선암, AR-V7 발현 거세 저항 전립선암, d567ES 발현 거세 저항 전립선암, 및/또는 발현 거세 저항 전립선암이다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 거세 민감 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다. 일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암은 F876L 돌연변이 발현 거세 민감 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 거세 민감 전립선암, 및/또는 발현 거세 민감 전립선암이다. 일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암의 치료는 비거세 환경에서, 또는 단일요법으로서 또는 거세 민감 전립선암 종양이 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 및/또는 아비라테론에 저항적일 때 수행된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 거세 민감 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다. 일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암은 F876L 돌연변이 발현 거세 민감 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 거세 민감 전립선암, 및/또는 발현 거세 민감 전립선암이다. 일 실시형태에서, 거세 민감 전립선암의 치료는 비거세 환경에서, 또는 단일요법으로서 또는 거세 민감 전립선암 종양이 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 및/또는 아비라테론에 저항적일 때 수행된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 d567ES 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 d567ES 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064, 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다.
삼중 음성 유방암(TNBC)의 치료
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현이 결여된 유방암의 형태이다. 그러므로, TNBC는 다른 유형의 원발성 유방암을 치료하기 위해 사용된 호르몬 및 키나제 치료학적 표적이 결여된다. 상응하게, 화학요법은 대개 TNBC에 대한 초기 약물요법이다. 흥미롭게도, AR은 대개 TNBC에서 여전히 발현되고, 화학요법에 호르몬 표적화된 치료학적 대안을 제공할 수 있다. ER 양성 유방암에서, AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한하고/하거나 이와 겨룬다고 생각되면서 AR은 양성 예후적 표시자이다. 그러나, ER의 부재 하에, AR이 유방암 종양의 성장을 실제로 지지할 수 있다. AR의 역할이 TNBC에서 완전히 이해되지 않지만, 소정의 TNBC가 LBD가 결여된 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화 또는 AR 전장의 안드로겐 의존적 활성화에 의해 지지될 수 있다는 증거가 있다. 그러므로, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다른 LBD-지시된 전통적인 AR 길항제는 이 TNBC에서 AR-SV를 길항시킬 수 없을 것이다. 그러나, AR의 NTD에서의 결합 부위를 통해 AR-SV(표 1 및 실시예 2 및 7 참조)를 파괴할 수 있는 본 발명의 SARD(US2017-0368003호의 실시예 9 참조)는 US2017-0368003호의 실시예 8에 기재된 것처럼 이 TNBC에서 AR을 길항시키고 항종양 효과를 제공할 수 있을 것이다.
케네디병의 치료
근 위축증(MA)은 근육의 소모 또는 감소 및 근육량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들어, 소아마비 후 MA는 소아마비 후 증후군(PPS)의 일부로서 생기는 근육 약화이다. 위축증은 약화, 근육 피로 및 통증을 포함한다. 다른 유형의 MA는 X 연관 척추-숨뇌 근육 위축(SBMA-케네디병으로도 공지됨)이다. 이 질환은 X 염색체에서 안드로겐 수용체 유전자의 결핍으로부터 생기고, 오직 남성에게 영향을 미치고, 이의 발병은 늦은 사춘기에서 성인이다. 근위 사지 및 숨뇌 근육 약화는 일부 경우에 휠체어에 대한 의존성을 포함하는 신체 제한을 발생시킨다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(폴리Q AR)의 N 말단 도메인에서 폴리글루타민 트랙을 연장시킨다.
내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 폴리Q AR의 결합 및 활성화는 돌연변이체 안드로겐 수용체의 비폴딩 및 핵 전좌를 발생시킨다. 폴리Q AR 단백질의 안드로겐 유도 독성 및 안드로겐 의존적 핵 축적은 발병기전에 중추적인 것으로 보인다. 따라서, 안드로겐 활성화된 폴리Q AR의 억제는 치료 옵션일 것이다(문헌[A. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol. Neurosci. 2016 58(3), 343-347]). 이 단계는 발병기전에 필요하고, 전사촉진 기능의 부분 소실(즉, 안드로겐 무감성) 및 불량하게 이해되는 신경근육 퇴행을 발생시킨다. 말초 폴리Q AR 안티센스 치료는 SBMA의 마우스 모델에서 질환을 구제한다(문헌[Cell Reports 7, 774-784, May 8, 2014]). 사용 항안드로겐의 추가의 지지는 항안드로겐 플루타미드가 척추 및 숨뇌 근육 위축의 3개의 모델에서 안드로겐 의존적 독성으로부터 수컷 마우스를 보호한다는 보고서와 밀려온다(문헌[Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL. Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634]). 이 단계는 발병기전에 필요하고, 전사촉진 기능의 부분 소실(즉, 안드로겐 무감성) 및 불량하게 이해되는 신경근육 퇴행을 발생시킨다. 현재 질환 변경 치료가 없고, 오히려 오직 증상 지시된 치료가 있다. 세포 기구를 이용하여 그 분해를 촉진하는 것에 의해, 독성의 근위 매개자로서 폴리Q AR을 표적화하는 노력은 치료학적 개재에 가능성을 갖는다.
선택적 안드로겐 수용체 분해제, 예컨대 본 명세서에 보고된 것은 현재까지 시험된 모든 안드로겐 수용체(전장, 스플라이스 변이체, 항안드로겐 저항적 돌연변이체 등)에 결합하고 전사촉진을 억제하고 이를 분해하여서, 이들이 발병기전이 SBMA와 같은 안드로겐 의존성인 치료 질환에 대한 유망한 선두자라는 것을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 케네디병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "안드로겐 수용체 연관 병태" 또는 "안드로겐 민감 질환 또는 장애" 또는 "안드로겐 의존성 질환 또는 장애"는 안드로겐 수용체의 활성에 의해 조절되고 발병이 이에 의존적인 병태, 질환, 또는 장애이다. 안드로겐 수용체는 대부분의 신체 조직에서 발현되지만, 특히 전립선 및 피부에서 과발현된다. ADT는 여러 해 동안 전립선암 치료의 중심이고, SARD는 또한 다양한 전립선암, 양성 전립선 비대, 전립선비대 및 전립선의 다른 병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선비대를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선비대를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 전립선 장애 및 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 전립선 장애 및 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
피부에 대한 AR의 효과는 성 이형태성 및 십대 및 초기 성인에 흔한 사춘기 관련 피부학적 문제에서 명확하다. 사춘기의 과안드로겐증은 말단 모발 성장, 피지 생성을 자극하고, 남성 십대를 여드름, 심상성 여드름, 지루, 과다한 피지, 화농성 한선염, 다모증, 다모증, 다모성, 안드로겐성 탈모증, 남성 패턴 대머리 및 다른 피부학적 병에 취약하게 한다. 항안드로겐이 기재된 과안드로겐성 피부학적 질환을 치료학적으로 예방할 수 있지만, 이들은 국소로 도포될 때 독성, 성 부작용 및 효능 결여에 의해 제한된다. 본 발명의 SARD는 리간드 의존적 및 리간드 비의존적 AR 활성화를 강력하게 억제하고, (일부 경우에) 혈청에서 짧은 생물학적 반감기를 가져서, 본 발명의 국소로 제제화된 SARD가 전신 부작용의 위험 없이 여드름, 지루성 피부염, 및/또는 다모증에 의해 이환된 부위에 도포될 수 있다는 것을 제시한다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 여드름, 심상성 여드름, 지루, 지루성 피부염, 화농성 한선염, 다모증, 다모증, 다모성 또는 탈모를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 여드름, 심상성 여드름, 지루, 지루성 피부염, 화농성 한선염, 다모증, 다모증, 다모성 또는 탈모를 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 모발 소실, 탈모, 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모, 화학요법에 부수적인 탈모, 방사선 치료에 부수적인 탈모, 흉터에 의해 유도된 탈모 또는 스트레스에 의해 유도된 탈모를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 "모발 소실" 또는 "탈모"는 남성 패턴 대머리의 가장 흔한 형태에서처럼 대머리를 지칭한다. 대머리는 전형적으로 두피에서의 패치 모발 소실로 시작하고, 때때로 완전한 대머리 및 심지어 체모 소실로 진행한다. 모발 소실은 남성 및 여성 둘 다에 영향을 미친다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐성 탈모증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐성 탈모증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 SARD는 또한 성조숙증, 성 조숙증 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁 출혈, 초기 초경, 섬유낭종성 유발 질환, 자궁 섬유증, 난소 낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기 분만, 월경전 증후군, 및/또는 질 건조증과 같은 과안드로겐성 발병기전을 가질 수 있는 여성에서 호르몬 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 성조숙증 또는 성 조숙증 월경통 또는 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁 출혈, 과안드로겐성 질환(예컨대, 다낭성 난소 증후군(PCOS)), 섬유낭종성 유발 질환, 자궁 섬유증, 난소 낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기 분만, 월경전 증후군 또는 질 건조증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 성조숙증 또는 성 조숙증 월경통 또는 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁 출혈, 과안드로겐성 질환(예컨대, 다낭성 난소 증후군(PCOS)), 섬유낭종성 유발 질환, 자궁 섬유증, 난소 낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기 분만, 월경전 증후군 또는 질 건조증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD) 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 병태를 겪는 남성 대상체에서 병태를 치료하거나 억제하거나 이의 발생률을 감소시키거나 중증도를 감소시키거나 진행을 억제하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 SARD 화합물은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 구조, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물로 표시된다. 일 실시형태에서, 병태는 성 기능이상, 성욕 감소, 발기 기능장애, 성선기능저하증, 사코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 빈혈, 모발 소실, 비만, 양성 전립선 비대 및/또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, 호르몬 병태는 성기능항진증, 성욕과다증, 성 기능이상, 여성형 유방, 남성에서의 성조숙증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 모발 소실, 과안드로겐성 피부학적 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 비대, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 병태를 겪는 남성 대상체에서 병태를 치료하거나 억제하거나 이의 발생률을 감소시키거나 중증도를 감소시키거나 진행을 억제하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 호르몬 병태는 성기능항진증, 성욕과다증, 성 기능이상, 여성형 유방, 남성에서의 성조숙증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 모발 소실, 과안드로겐성 피부학적 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 비대, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, 병태는 성 기능이상, 성욕 감소, 발기 기능장애, 성선기능저하증, 사코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 빈혈, 모발 소실, 비만, 양성 전립선 비대 및/또는 전립선암이다.
본 발명의 SARD는 또한 성적 도착증, 성욕과다증, 변태성욕, 안드로겐 정신증, 남성화, 안드로겐 무감성 증후군(AIS)(예컨대, 완전한 AIS(CAIS) 및 부분 AIS(PAIS))의 치료에서 유용하고, 동물에서 배란을 개선할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 성적 도착증, 성욕과다증, 변태성욕, 안드로겐 정신증, 남성화 안드로겐, 무감성 증후군을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 성적 도착증, 성욕과다증, 변태성욕, 안드로겐 정신증, 남성화 안드로겐, 무감성 증후군을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 SARD는 또한 전립선암, 유방암, 고환암, 난소암, 간세포 암종, 비뇨생식기암 등과 같은 호르몬 의존성 암의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 추가로, 국소 또는 전신 SARD 투여는 전립선 상피내 신생물(PIN) 및 비전형적 작은꽈리증식증(ASAP)과 같은 호르몬 의존성 암의 전구체의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암, 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기암, 전립선암의 전구체, 또는 AR 관련 또는 AR 발현 고형 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 전립선암의 전구체는 전립선 상피내 신생물(PIN) 또는 비전형적 작은꽈리증식증(ASAP)일 수 있다. 종양은 간세포 암종(HCC) 또는 방광암일 수 있다. 혈청 테스토스테론은 HCC의 발생에 양성으로 연관될 수 있다. 전염병학, 실험 관찰 및 특히 남성이 여성보다 실질적으로 더 높은 방광암 위험을 갖는다는 사실에 기초하여, 안드로겐 및/또는 AR은 또한 방광암 개시에서 역할을 할 수 있다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암, 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기암, 전립선암의 전구체, 또는 AR 관련 또는 AR 발현 고형 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 전립선암의 전구체는 전립선 상피내 신생물(PIN) 또는 비전형적 작은꽈리증식증(ASAP)일 수 있다. 종양은 간세포 암종(HCC) 또는 방광암일 수 있다. 혈청 테스토스테론은 HCC의 발생에 양성으로 연관될 수 있다. 전염병학, 실험 관찰 및 특히 남성이 여성보다 실질적으로 더 높은 방광암 위험을 갖는다는 사실에 기초하여, 안드로겐 및/또는 AR은 또한 방광암 개시에서 역할을 할 수 있다.
전통적인 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드 및 플루타미드 및 안드로겐 박탈 치료(ADT), 예컨대 류프롤라이드가 전립선암의 사용에 허가되었지만, 항안드로겐이 또한 다양한 다른 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 암에서 사용될 수 있다는 상당한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(엔잘루타미드; 문헌[Breast Cancer Res (2014) 16(1): R7문헌[), 비소세포 폐암(shRNAi AR), 신장 세포 암종(ASC-J9), 부분 안드로겐 무감성 연관 악성종양, 예컨대 생식샘 종양 및 정상피종, 진행성 췌장암(문헌[World J Gastroenterology 20(29):9229]), 난소, 나팔관 또는 복막의 암, 땀샘의 암(문헌[Head and Neck (2016) 38: 724-731]; ADT는 AR 발현 재발성/전이성 침샘암에서 시험되고, 무진행 생존 및 전체 생존 종점에 이익을 갖는 것으로 확인되었음), 방광암(문헌[Oncotarget 6 (30): 29860-29876; Int J Endocrinol (2015), 논문 번호 384860]), 췌장암, 림프종(외투 세포를 포함) 및 간세포 암종에서 성공적으로 시험되었다. 이 암에서의 보다 강력한 항안드로겐, 예컨대 SARD의 사용은 이들 및 다른 암의 진행을 치료할 수 있다. 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기암, 유방암, 뇌암, 피부암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 항문주위 선종 또는 중추 신경계 암과 같은 다른 암은 또한 SARD 치료로부터 이익일 수 있다.
본 발명의 SARD는 또한 AR을 함유하는 다른 암, 예컨대 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프종, 간, 신장, 췌장, 자궁내막, 폐(예를 들어, NSCLC), 결장, 항문주위 선종, 골육종, CNS, 흑색종, 악성 고칼슘혈증 및 전이성 골 질환 등을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 고칼슘혈증, 전이성 골 질환, 뇌암, 피부암, 방광암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 중추 신경계 암, 위암, 결장암, 흑색종, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및/또는 자궁 섬유양을 치료하는 방법을 포함한다. 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 고칼슘혈증, 전이성 골 질환, 뇌암, 피부암, 방광암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 중추 신경계 암, 위암, 결장암, 흑색종, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및/또는 자궁 섬유양을 치료하는 방법을 포함한다. 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다.
본 발명의 SARD는 또한 비호르몬 의존성 암의 치료에 유용할 수 있다. 비호르몬 의존성 암은 간, 침샘관 등을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 위암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 침샘관 암종을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 방광암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 식도암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 췌장암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 결장암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 비소세포 폐암을 치료하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 신장 세포 암종을 치료하기 위해 사용된다.
AR은 간세포 암종(HCC)에서 암 개시에서 역할을 한다. 따라서, 표적화 AR은 초기 단계 HCC를 갖는 환자에 대해 적절한 치료일 수 있다. 후기 단계 HCC 질환에서, 전이가 안드로겐에 의해 억제된다는 증거가 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 간세포 암종(HCC)을 치료하기 위해 사용된다.
문헌[Locati et al. in Head & Neck, 2016, 724-731]은 AR 발현 재발성/전이성 침샘암에서의 안드로겐 박탈 치료(ADT)의 사용을 나타내고, ADT에 의한 개선된 무진행 생존 및 전체 생존 종점을 확인시켜주었다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 침샘암을 치료하기 위해 사용된다.
문헌[Kawahara et al. in Oncotarget, 2015, Vol 6 (30), 29860-29876]은 AR 불활성화와 함께 ELK1 억제가 방광암에 대한 치료 접근법일 가능성을 갖는다는 것을 나타낸다. 문헌[McBeth et al. Int J Endocrinology, 2015, Vol 2015, Article ID 384860]은 방광암이 염증성 병인학을 갖는 것으로 생각되면서 방광암의 치료로서 항안드로겐 치료제와 글루코코르티코이드의 조합을 제시하였다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 SARD는 선택적으로 글루코코르티코이드와 조합되어 방광암을 치료하기 위해 사용된다.
복부 대동맥류(AAA)
복부 대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주요 혈관인 대동맥의 하부 부분에서 확대된 부위이다. 가든 호스의 두께 주의의 대동맥은 흉부 및 복부의 중앙을 통해 심장으로부터 흐른다. 대동맥이 신체의 주요 혈액 공급자이므로, 파열된 복부 대동맥류는 삶을 위협하는 출혈을 야기할 수 있다. 복부 대동맥류가 성장하는 크기 및 속도에 따라, 치료는 조심스럽게 대기하는 것에서 응급 수술로 변할 수 있다. 복부 대동맥류가 발견되면, 의사는 필요한 경우 수술이 계획될 수 있도록 이것을 면밀히 모니터링할 것이다. 파열된 복부 대동맥류에 대한 응급 수술은 위험일 수 있다. AR 봉쇄(약리학적 또는 유전학적)는 AAA를 감소시킨다. 문헌[Davis et al. (Davis JP, Salmon M, Pope NH, Lu G, Su G, Meher A, Ailawadi G, Upchurch GR Jr. J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)]은 플루타미드(50 mg/kg) 또는 케토코나졸(150 mg/kg)이 비히클(121%)과 비교하여 84.2% 및 91.5%만큼 돼지 췌장 엘라스타아제(0.35 U/mL)에 의해 유도된 AAA를 약화시킨다는 것을 보여주었다. 추가로 AR -/- 마우스 야생형과 비교하여 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타냈다(둘 다 엘라스타제로 치료됨). 상응하게, AAA로 고통받는 환자에 대한 SARD의 투여는 수술이 필요한 시점에 AAA를 역전시키거나 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 것을 도울 수 있다.
상처의 치료
상처 및/또는 궤양은 피부로부터 또는 점막 표면 상에 돌출되어 또는 장기에서의 경색의 결과로서 보통 발견된다. 상처는 연조직 결함 또는 병변 또는 기초하는 병태의 결과일 수 있다. 용어 "상처"는 조직 구조, 종기, 병변, 괴사 및/또는 궤양의 정상 통합성의 파괴에 의한 신체 손상을 나타낸다. 용어 "종기"는 피부 또는 점막의 임의의 병변을 지칭하고, 용어 "궤양"은 괴사 조직의 붕괴에 의해 생성된 장기 또는 조직의 국소 결함 또는 발굴을 지칭한다. "병변"은 일반적으로 임의의 조직 결함을 포함한다. "괴사"는 감염, 손상, 감염 또는 경색으로부터 생긴 죽은 조직을 지칭한다. 이들 모두는 임의의 치유가 개시되기 전에 또는 심지어 수술 절제와 같은 특정 상처가 이루어지기 전의(예방학적 치료) 병기를 포함하는 치유 과정에서 임의의 특정 상태에서의 임의의 상처를 나타내는 용어 "상처"에 의해 포함된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 상처의 예는 무균성 상처, 분명치 않은 상처, 절제된 상처, 찢긴 상처, 비침투성 상처(즉, 피부 파괴가 없지만 밑에 있는 구조에 손상이 있는 상처), 개방 상처, 침투성 상처, 천공성 상처, 천자 상처, 패혈성 상처, 피하 상처 등이다. 종기의 예는 욕창, 구강 미란, 크롬 종기(chrome sore), 구순 포진, 압박 궤양 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 궤양의 예는 펩타이드 궤양, 십이지장 궤양, 위 궤양, 통풍성 궤양, 당뇨병성 궤양, 고혈압성 허혈성 궤양, 정체성 궤양, 하퇴 궤양(정맥 궤양), 설하 궤양, 점막하 궤양, 증상성 궤양, 영양성 궤양, 열대성 궤양, 예를 들어 임질에 의해 야기된 비너스성 궤양(요도염, 자궁경관내막염 및 직장염을 포함)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료될 수 있는 상처 또는 종기와 관련된 병태는 화상, 탄저병, 파상풍, 가스 괴저병, 성홍열, 단독, 고름물집 모낭염, 모포염, 전염성 농가진, 수포성 농가진 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "상처" 및 "궤양" 또는 "상처" 및 "종기"의 사용 사이에 중첩이 있을 수 있고, 더욱이 이 용어들이 대개 랜덤으로 사용된다.
본 발명에 따라 치료되는 상처의 종류는 또한 i) 예를 들어, 수술성, 외상성, 감염성, 허혈성, 열적, 화학적 및 수포성 상처와 같은 일반 상처; ii) 특히 낭포 및 농양의 치료와 연관되어 예를 들어 발치 후 상처, 치내요법 상처와 같은 구강에 특정한 상처, 궤양 및 박테리아, 바이러스 또는 자가면역 기원의 병변, 기계적, 화학적, 열적, 감염성 및 태선모양 상처; 특정 예인 헤르페스 궤양, 아프타성 궤양, 급성 괴사성 괴양성 치은염 및 구강 작열감 증후군; 및 iii) 예를 들어, 신생물, 화상(예를 들어 화학적, 열적), 병변(박테리아, 바이러스, 자가면역), 교상 및 수술 절제와 같은 피부에서의 상처를 포함한다. 상처 분류의 다른 방식은 조직 소실에 의하는데, 여기서 i) 작은 조직 소실(수술 절제, 적은 찰과상 및 작은 교상으로 인한) 또는 ii) 상당한 조직 소실이 있다. 후자의 그룹은 욕창, 누공, 심각한 교상, 열 화상 및 공여자 부위 상처(연조직 및 딱딱한 조직에서) 및 경색을 포함한다. 다른 상처는 허혈성 궤양, 욕창, 누공, 심각한 교상, 열 화상, 또는 공여자 부위 상처를 포함한다.
허혈성 궤양 및 욕창은 보통 오직 매우 천천히 치유되는 상처이고, 특히 이러한 경우에 개선되고 더 신속한 치유는 환자에 가장 중요하다. 더욱이, 이러한 상처로 고통받는 환자의 치료에 관여된 비용은 치유가 개선되고 더 신속히 발생할 때 현저히 감소한다.
공여자 부위 상처는 예를 들어 이식과 연결되어 신체의 일부 부분으로부터 다른 부분으로 예를 들어 딱딱한 조직의 제거와 연관되어 일어나는 상처이다. 이러한 작업으로 생긴 상처는 매우 고통스럽고, 개선된 치유는 따라서 가장 귀중하다.
하나의 경우에, 치료되는 상처는 무균성 상처, 경색, 분명치 않은 상처, 절제된 상처, 찢긴 상처, 비침투성 상처, 개방 상처, 침투성 상처, 천공성 상처, 천자 상처, 패혈성 상처 및 피하 상처로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
용어 "피부"는 매우 광범위한 의미에서 피부 표피 층 및 피부 표면이 다소 손상된 일부 경우에 또한 피부 진피 층을 포함하여 사용된다. 각질층과 별도로, 피부의 표피층은 외부(상피) 층이고, 피부의 더 깊은 결합 조직 층은 진피라 불린다.
피부가 신체의 가장 노출된 부분이므로, 이것은 예를 들어 파열, 자상, 찰과상, 화상 및 동상 또는 다양한 질환과 같은 다양한 종류의 손상으로부터 생긴 손상에 특히 민감하다. 더욱이, 더 많은 피부가 대개 사고에서 파괴된다. 그러나, 피부의 중요한 장벽 및 생리학적 기능으로 인해, 피부 통합성은 개체의 웰빙에 중요하고, 임의의 파괴 또는 파열은 이의 계속된 존재를 보호하기 위해 신체에 의해 충족되어야 하는 위협을 나타낸다.
피부에서의 손상과 별도로, 손상은 또한 모든 종류의 조직(즉, 연조직 및 딱딱한 조직)에서 지속할 수 있다. 점막 및/또는 피부를 포함하는 연조직의 손상은 특히 본 발명과 연관되어 관련된다.
피부 또는 점막에서의 상처의 치유는 피부 또는 점막의 복원 또는 재생을 발생시키는 일련의 단계를 겪는다. 최근에, 재생 및 복원은 일어날 수 있는 2가지 유형의 치유로서 구별되었다. 재생은 소실된 조직의 구조 및 기능이 완전히 새로워지는 생물학적 과정으로 정의될 수 있다. 다른 한편 복원은 파괴된 조직의 연속성이 소실된 것의 구조 및 기능을 모사하지 않는 새로운 조직에 의해 복원되는 생물학적 과정이다.
대부분의 상처는 복원을 통해 치유하여서, 형성된 새로운 조직이 원래의 조직(흉터 조직)과 구조적으로 그리고 화학적으로 다르다는 것을 의미한다. 조직 복원의 초기 단계에서, 거의 항상 관여되는 하나의 과정은 조직 손상의 부위에서 일시적 결합 조직의 형성이다. 이 과정은 섬유아세포에 의해 새로운 세포외 콜라겐 매트릭스의 형성에 의해 시작한다. 이 새로운 세포외 콜라겐 매트릭스는 이후 최종 치유 과정 동안 결합 조직에 대한 지지이다. 최종 치유는 대부분의 조직에서 결합 조직을 함유하는 흉터 형성이다. 예를 들어, 피부 및 골과 같은 재성 특성을 갖는 조직에서, 최종 치유는 원래의 조직의 재생을 포함한다. 이 재생된 조직은 흔히 또한 약간의 흉터 특징, 예를 들어 치유된 골절의 비후화를 갖는다.
정상 조건 하에, 신체는 피부 장벽 또는 점막의 통합성을 복원하기 위해 손상된 피부 또는 점막을 치유하기 위한 기전을 제공한다. 심지어 소수의 파열 또는 상처에 대한 복구 과정은 시간 및 일에서 주까지 연장하는 기간이 걸릴 수 있다. 그러나, 궤양화에서, 치유는 매우 느릴 수 있고, 상처는 연장된 기간, 즉 개월 또는 심지어 년 동안 지속할 수 있다.
화상은 감소된 테스토스테론 수준과 연관되고, 성선기능저하증은 지연된 상처 치유와 연관된다. 본 발명은 본 발명에 따라 적어도 하나의 SARD 화합물을 투여함으로써 상처 또는 화상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. SARD는 화상 또는 상처의 해결을 촉진하거나, 화상 또는 상처의 치유 과정에 참여하거나, 화상 또는 상처의 속발성 합병증을 치료할 수 있다.
화상 또는 상처의 치료는 적어도 하나의 성장 인자, 예컨대 표피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 산성 섬유아세포 성장 인자(α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(β-FGF)를 포함하는 섬유아세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 및 인슐린양 성장 인자(IGF-1 및 IGF-2), 또는 상처 치료를 촉진하는 임의의 이들의 조합을 추가로 사용할 수 있다.
상처 치유는 비제한적인 예로서 상처 인장 강도, 하이드록시프롤린 또는 콜라겐 함량, 프로콜라겐 발현, 또는 재상피화를 포함하는 당해 분야에 공지된 많은 절차에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 SARD는 매일 약 0.1 내지 100 mg의 투여량으로 경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 치료 유효성은 SARD 화합물의 부재와 비교하여 상처 치유를 향상시키는 데 유효성으로 측정된다. 향상된 상처 치유는 치유 시간의 감소, 콜라겐 밀도의 증가, 하이드록시프롤린의 증가, 합병증 감소, 인장 강도 증가 및 흉터 조직의 세포성의 증가와 같은 공지된 기법에 의해 측정될 수 있다.
용어 "발병기전의 감소"는 조직 손상, 또는 특정 질환, 장애 또는 병태와 연관된 장기 손상의 감소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 해당하는 연관된 질환, 장애 또는 병태의 발생 또는 중증도의 감소, 또는 연관된 질환, 장애 또는 병태와 표시된 또는 이와 연관된 증상의 수의 감소를 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은 활성 성분의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "치료학적 유효량"은 소정의 적응증 및 투여 요법에 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체가 본 발명의 화합물과 접촉하게 함을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 투여는 시험관내, 즉 시험관에서, 또는 생체내, 즉 살아 있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성 대상체 또는 둘 다 일 수 있다.
다양한 조성물 또는 본 발명의 화합물의 투여에 적합한 제제를 준비하기 위한 절차를 기재하는 다수의 표준 참고문헌이 이용 가능하다. 제제의 제조 방법 및 준비의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition)]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.] 및 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에서 발견될 수 있다.
투여 방식 및 투여형은 주어진 치료 분야에 바람직하고 효과적인 화합물 또는 조성물의 치료학적 양과 밀접히 관련된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 이 방법은 경구, 비경구, 혈관내, 종양의 주위로(paracancerally), 점막경유, 경피, 근육내, 비강내, 정맥내, 진피내, 피하, 설하, 복강내, 뇌실내, 두개내, 질내, 흡입에 의함, 직장 또는 종양내를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 방법은 조성물이 조직에 전달될 수 있는 임의의 수단(예를 들어, 침 또는 카테터)을 포함한다. 대안적으로, 국소 투여는 진피, 눈 또는 점막 표면에 대한 도포에 바람직할 수 있다. 다른 투여 방법은 흡인 또는 에어로졸 제제화를 통해서이다. 약제학적 조성물은 신체 표면에 국소로 투여될 수 있고, 이에 따라 국소 투여에 적합한 형태로 제제화된다. 적합한 국소 제제는 겔, 연고, 크림, 로션, 드랍을 포함한다. 국소 투여를 위해, 상기 조성물은 제조되고, 약제학적 담체와 함께 또는 이것 없이 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중에 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 도포된다.
적합한 투여형은 경구, 직장, 설하, 점막, 비강, 눈, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프 및 자궁내 투여, 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 다른 투여형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적응증에 따라, 경구 또는 국소 투여에 적합한 제제가 바람직하다.
국소 투여: 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 국소로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "국소 투여"는 피부 및/또는 모발에 대한 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB(및 선택적인 담체)의 화합물의 도포를 지칭한다.
화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 국소로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "국소 투여"는 피부 및/또는 모발에 대한 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068(및 선택적인 담체)의 화합물의 도포를 지칭한다.
국소 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포솜, 스프레이, 겔, 폼, 롤러 스틱, 및 피부학에 일상적으로 사용되는 임의의 다른 제제의 형태일 수 있다.
국소 투여는 다모증, 탈모, 여드름, 및 과도한 피지와 같은 피부에서 발견되는 적응증에 사용된다. 용량은 변할 것이지만, 일반 가이드라인으로서, 화합물은 약 0.01 내지 50 w/w %, 및 보다 전형적으로 약 0.1 내지 10 w/w %의 양으로 피부학적으로 허용 가능한 담체에 존재할 것이다. 전형적으로, 피부학적 제제는 매일 1회 내지 4회 이환된 부위에 도포될 것이다. "피부학적으로 허용 가능한"은 피부 또는 모발에 도포될 수 있고, 약물이 작용 부위로 확산하게 하는 담체를 지칭한다. 보다 구체적으로는 "작용 부위는"에 의해, 이것은 안드로겐 수용체의 억제 또는 안드로겐 수용체의 분해가 바람직한 부위를 지칭한다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 탈모, 특히 안드로겐성 탈모증을 경감시키도록 국소로 사용될 수 있다.
화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 탈모, 특히 안드로겐성 탈모증을 경감시키도록 국소로 사용될 수 있다.
안드로겐은 모발 성장 및 모발 소실 둘 다에 심오한 효과를 갖는다. 대부분의 신체 부위, 예컨대 수염 및 치골 피부에서, 안드로겐은 모발 주기의 성장 단계(성장기) 및 증가하는 모낭 크기를 연장시킴으로써 모발 성장을 자극한다. 두피에서의 모발 성장은 안드로겐을 필요로 하지 않지만, 역설적으로 안드로겐은 유전학적 소인이 있는 개체(안드로겐성 탈모증)에서 두피에서의 대머리에 필요하고, 여기서 성장기 동안 및 모발 모낭 크기의 진행성 감소가 있다. 안드로겐성 탈모증은 또한 여성에서 흔한데, 이는 남성에서 보이는 패턴을 보이기 보다는 미만성 모발 소실로 보통 제시된다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물이 가장 전형적으로 안드로겐성 탈모증을 완화하도록 사용되지만, 화합물은 임의의 유형의 탈모를 완화하도록 사용될 수 있다.
화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 가장 전형적으로 안드로겐성 탈모증을 완화하도록 사용될 것이고, 상기 화합물은 임의의 유형의 탈모를 완화하도록 추가로 사용될 수 있다.
비안드로겐성 탈모증의 예는 원형 탈모, 방사선요법 또는 화학요법으로 인한 탈모, 흉터 탈모 또는 스트레스 관련 탈모를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 대머리를 예방하거나 치료하기 위해 두피 및 모발에 국소로 도포될 수 있다. 추가로, 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 두피에서의 모발의 성장 또는 재성장을 유도하거나 촉진하도록 국소로 도포될 수 있다.
화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 대머리를 예방하거나 치료하기 위해 두피 및 모발에 국소로 도포될 수 있다. 추가로, 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 두피에서의 모발의 성장 또는 재성장을 유도하거나 촉진하도록 국소로 도포될 수 있다.
본 발명은 이러한 모발 성장이 원해지지 않는 부위에서 모발 성장을 치료하거나 방지하기 위해 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물을 국소로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 이러한 모발 성장이 원해지지 않는 부위에서 모발 성장을 치료하거나 방지하기 위해 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물을 국소로 투여하는 단계를 또한 포함한다. 하나의 이러한 사용은 다모증을 완화하기 위한 것일 것이다. 다모증은 전형적으로 모발을 갖지 않는 부위(예를 들어, 여성 얼굴)에서 과도한 모발 성장이다. 이러한 부적절한 모발 성장은 여성에서 흔히 생기고, 흔히 폐경 시 나타난다. 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물의 국소 투여는 이 부적절한 또는 원치않는 모발 성장의 감소 또는 제거로 이어지는 이 병태를 완화할 것이다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물의 국소 투여는 또한 이 부적절한 또는 원치않는 모발 성장의 감소 또는 제거로 이어지는 이 병태를 완화할 것이다.
화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 피지 생성을 감소시키도록 국소로 사용될 수 있다. 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물도 피지 생성을 감소키도록 국소로 사용될 수 있다. 피지는 트리글리세라이드, 왁스 에스테르, 지방산, 스테롤 에스테르 및 스쿠알렌으로 이루어진다. 피지는 피지샘의 선포 세포에서 생성되고, 이 세포가 노화되면서 축적한다. 성숙에서, 선포 세포는 용해하여 피지를 내관으로 방출하여서 이것은 피부 표면에 침착할 수 있다.
일부 개체에서, 과도한 분량의 피지는 피부로 분비된다. 이는 다수의 불리한 결과를 가질 수 있다. 피지가 여드름의 원인 물질인 프로피온박테리움 아크네(Propionbacterium acnes)에 대한 주요 식품원이므로 이것은 여드름을 악화시킬 수 있다. 이것은 피부가 전형적으로 미용상 매력없다고 생각되는 지성인 외관을 갖게 한다.
피지의 형성은 성장 인자 및 안드로겐을 포함하는 다양한 호르몬에 의해 조절된다. 안드로겐이 피지샘에 이의 영향을 발휘하는 세포 및 분자 기전은 완전히 설명되지 않았다. 그러나, 임상 경험은 안드로겐이 피지 생성에 갖는 영향을 나타낸다. 피지 생성은 안드로겐 수준이 이의 최고일 때 사춘기 동안 상당히 증가한다. 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 피지 분비를 억제하고 이로써 피부 표면에서 피지의 양을 감소시킨다. 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 다양한 진피 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 피지 분비를 억제하고 이로써 피부 표면에서 피지의 양을 감소시킨다. 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 다양한 진피 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
과도한 피지 생성과 연관된 질환을 치료하는 것 이외에, 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물은 화장 효과를 달성하도록 사용될 수 있다. 일부 소비자는 이들이 과활동 피지샘으로 고민한다고 생각한다. 이들은 이들의 모발이 지성이고 그래서 매력적이지 않는다고 느낀다. 이 개체는 피부에서의 피지의 양을 감소시키기 위해 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물을 사용할 수 있다. 피지의 분비의 감소는 이러한 병태로 고민하는 개체에서 지성 피부를 완화할 것이다.
추가로, 과도한 피지 생성과 연관된 질환을 치료하는 것 이외에, 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물은 또한 화장 효과를 달성하도록 사용될 수 있다. 일부 소비자가 이들이 과활동 피지샘으로 고민하고, 이들은 모발이 지성이고 그래서 매력적이지 않는다고 느낀다고 생각할 때, 이 개체는 피부에서 피지의 양을 감소시키기 위해 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물을 사용할 수 있다.
이 국소 적응증을 치료하기 위해, 본 발명은 화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 화장학적 또는 약제학적 조성물(예컨대, 피부학적 조성물)을 추가로 포함한다. 본 발명 또한 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 화장학적 또는 약제학적 조성물(예컨대, 피부학적 조성물)을 포함한다. 이러한 피부학적 조성물은 피부학적으로 허용 가능한 담체와 혼합물로 0.001% 내지 10% w/w%의 화합물(들) 및 보다 전형적으로 0.1 내지 5 w/w%의 화합물을 함유할 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로 매일 1회 내지 4회 도포될 것이다. 독자의 주의는 어떻게 이러한 제제를 제조하는지의 설명에 대해 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Co., Easton, PA]와 관련된다.
본 발명의 조성물은 또한 클렌징 비누 또는 바와 같은 고체 제제를 포함할 수 있다. 이 조성물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조된다.
수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 용액, 또는 크림, 겔, 에멀션 또는 무스, 또는 추진제를 갖는 에어로졸 조성물과 같은 제제는 모발이 존재하는 곳에서 생기는 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 또한 모발 관리 조성물일 수 있다. 이러한 모발 관리 조성물은 샴푸, 모발-세팅 로션, 처리 로션, 스타일링 크림 또는 겔, 염색 조성물, 또는 모발 소실을 지연시키기 위한 로션 또는 겔을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 피부학적 조성물에서의 다양한 성분의 양은 고려되는 분야에서 종래에 사용된 것이다.
화학식 44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068의 화합물을 함유하는 의학품 및 화장품은 또한 전형적으로 소매 유통을 위해 패키징될 것이다(즉, 제조 물품). 화학식 I 내지 IX, IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, VIIA, VIIB, VIIIA, VIIIB, IXA 또는 IXB의 화합물을 함유하는 의학품 및 화장품은 또한 소매 유통을 위해 패키징될 수 있다(즉, 제조 물품). 이러한 물품은 생성물을 어떻게 사용하는지 환자에게 지시하는 방식으로 표지되고 패키징될 것이다. 이러한 설명서는 치료되는 병태, 치료 기간, 투약 스케줄 등을 포함할 것이다.
항안드로겐, 예컨대 피나스테라이드 또는 플루타미드는 안드로겐 수준을 감소시키거나 약간의 정도로 피부에서 안드로겐 작용을 차단하지만, 원치않는 전신 효과로 고통받는 것으로 나타났다. 대안적인 접근법은 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (SARD) 화합물을 이환된 부위에 국소로 도포하는 것이다. 이러한 SARD 화합물은 AR 활성의 강력하지만 국소인 억제를 발휘할 것이고, AR의 국소 분해는 대상체의 전신 순환으로 침투하지 않거나, 혈액으로 진입 시 신속히 대사되어 전신 노출을 제한할 것이다.
이러한 약제학적 투여형을 제조하기 위해, 활성 성분은 종래의 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 투여에 원하는 제조의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 담체 또는 희석제는 고체 제제를 위한 고체 담체 또는 희석제, 액체 제제를 위한 액체 담체 또는 희석제, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 전호화분 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미정질 셀룰로스), 아크릴레이트 (예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 활석, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
경구 및 비경구 투여: 경구 투여형의 조성물의 제조 시, 임의의 일반 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리세롤, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 고체 경구 제제, 예컨대 산제, 캡슐 및 정제에 대해, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 당 코팅되거나 표준 기법에 의해 장용 코팅될 수 있다.
비경구 제제에 대해, 용해도를 돕는 또는 보존을 위한 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 무균수를 포함할 것이다. 주사용 용액이 또한 준비될 수 있고, 이 경우에 적절한 안정화제가 사용될 수 있다.
일부 분야에서, 적합한 생물분자, 예컨대 단백질, 지단백, 당단백질 및 다당류로부터 선택된 것에서 예컨대 리포솜 또는 다른 캡슐제 매질에서의 활성제의 캡슐화에 의해, 또는 활성제의 고정에 의해, 예를 들어 공유 결합 킬레이트화, 또는 회합 배위에 의해 "벡터화된" 형태의 활성제를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제를 사용하는 치료 방법은 각각 소정의 양의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카세, 정제 또는 로젠지로서 제시될 수 있다. 선택적으로, 수성 라커 또는 비수성 액체에서의 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 드래프트(draught)가 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형, 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있고, 활성 화합물은 예를 들어 결합제, 붕괴제, 활택제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 발염제와 선택적으로 혼합되는 산제 또는 과립과 같은 자유 유동 형태이다. 분말화된 활성 화합물과 적합한 담체의 혼합물로 이루어진 성형된 정제는 적합한 기계에서 성형에 의해 제조될 수 있다.
시럽은 활성 화합물을 임의의 보조 성분(들)이 또한 첨가될 수 있는 당의 농축 수성 용액, 예를 들어 수크로스에 첨가하여 제조될 수 있다. 이러한 보조 성분(들)은 향료, 적합한 보존제, 당의 결정화를 지연시키는 물질 및 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 물질, 예컨대 폴리하이드록시 알코올, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 바람직하게는 수혜자의 혈액과 등장성인 활성 화합물의 무균 수성 제제(예를 들어, 생리 식염수 용액)를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 현탁제 및 증점제 및 리포솜 또는 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기에 화합물을 표적화하도록 설계된 다른 마이크로미립자 시스템을 포함할 수 있다. 이 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 형태로 제시될 수 있다.
비경구 투여는 전신 전달의 적합한 형태를 포함할 수 있다. 투여는 예를 들어 정맥내, 동맥내, 척추강내, 근육내, 피하, 근육내, 복부내(예를 들어, 복강내) 등에 의할 수 있고, 주입 펌프(외부 또는 이식형) 또는 원하는 투여 양상에 적절한 임의의 다른 적합한 수단에 의해 영향을 받을 수 있다.
비강 및 다른 점막 스프레이 제제(예를 들어, 흡입형 형태)는 보존제 및 등장화제와 함께 활성 화합물의 정제된 수성 용액을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 비강 또는 다른 점막과 맞는 pH 및 등장성 상태로 조정된다. 대안적으로, 이들은 가스 담체에 현탁된 미세하게 분산된 고체 분말의 형태일 수 있다. 이러한 제제는 임의의 적합한 수단 또는 방법에 의해, 예를 들어 네불라이저, 분무기, 계량 용량 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여를 위한 제제는 적합한 담체, 예컨대 코코아 버터, 수소화 지방 또는 수소화 지방 카복실산을 갖는 좌제로서 제시될 수 있다.
경피 제제는 요변성 또는 젤라틴성 담체, 예컨대 셀룰로스 매질, 예를 들어 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스에서 활성제를 혼입하여 제조될 수 있고, 생성된 제제는 이후 착용자의 피부와 진피 접촉에 고정되도록 적응된 경치 장치에 패키징된다.
상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제제는 희석제, 완충액, 향료, 결합제, 붕괴제, 표면활성제, 증점제, 활택제, 보존제(항산화제를 포함) 등으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 제제는 속효성 방출, 서방형 방출, 지연 발생 방출 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방출 프로필일 수 있다.
포유류 및 특히 인간에 대한 투여를 위해, 의사가 개체에 가장 적합한 실제 투여량 및 치료 기간을 결정할 것이고, 특정 개체의 연령, 체중, 유전학 및/또는 반응에 따라 변할 수 있다고 예상된다.
본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 화합물의 투여를 포함한다. 치료학적 유효량은 다양한 투여량을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 1 내지 3000 mg의 투여량으로 투여된다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 1 내지 10 mg, 매일 3 내지 26 mg, 매일 3 내지 60 mg, 매일 3 내지 16 mg, 매일 3 내지 30 mg, 매일 10 내지 26 mg, 매일 15 내지 60 mg, 50 내지 100 mg, 매일 50 내지 200 mg, 매일 100 내지 250 mg, 매일 125 내지 300 mg, 매일 20 내지 50 mg, 매일 5 내지 50 mg, 매일 200 내지 500 mg, 매일 125 내지 500 mg, 매일 500 내지 1000 mg, 매일 200 내지 1000 mg, 매일 1000 내지 2000 mg, 매일 1000 내지 3000 mg, 매일 125 내지 3000 mg, 매일 2000 내지 3000 mg, 매일 300 내지 1500 mg 매일 또는 100 내지 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 25 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 40 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 50 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 67.5 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 75 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 80 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 125 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 250 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 300 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 600 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 1000 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 1500 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 2000 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 2500 mg의 투여량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 매일 3000 mg의 투여량으로 투여된다.
상기 방법은 다양한 투야량으로 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 3 mg, 10 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg 또는 3000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물은 0.1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 0.2 내지 30 mg/kg/일, 또는 0.2 mg/kg/일, 0.3 mg/kg/일, 1 mg/kg/일, 3 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 50 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 고체 투여형, 용액 또는 경피 패치일 수 있다. 고체 투여형은 정제 및 캡슐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 보다 완전히 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이는 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
SARD의 합성
중간체 9-10 의 합성
Figure pct00033
반응식 1. 중간체 9-10의 합성.
(2 R )-1-메타크릴로일피롤리딘-2-카복실산( 2 )
D-프롤린(1, 14.93 g, 0.13 ㏖)을 71 mL의 2 N NaOH에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각시켰다. 생성된 알칼리 용액을 아세톤(71 mL)으로 희석하였다. 메타크릴로일 클로라이드(13.56 g, 0.13 ㏖)의 아세톤 용액(71 mL) 및 2 N NaOH 용액(71 mL)을 얼음 욕에서 D-프롤린 중의 수성 용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 메타크릴로일 클로라이드의 첨가 동안 10℃ 내지 11℃에서 유지시켰다. 교반(3시간(h), 실온(RT)) 후, 혼합물을 아세톤을 제거하도록 35℃ 내지 45℃의 온도에서 진공에서 증발시켰다. 생성된 용액을 에틸 에테르로 세척하고, 진한 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, Celite®를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켜 무색의 오일로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 에틸 에테르 및 헥산으로부터 오일을 재결졍화하여 무색의 결정으로서 16.2 g(68%)의 원하는 화합물을 수득하였다: mp 102.1-103.4℃(lit. mp 102.5-103.5℃); 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2개의 회전이성질체의 존재를 나타냈다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전이성질체 둘 다에 대해 총 2H, 비닐 CH2), 제1 회전이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전이성질체 둘 다에 대해 총 2H, 키랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ (주요 회전이성질체에 대해) 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: (소수 회전이성질체에 대해) 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D 26 +80.8° (c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대해 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 측정치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
(3 R ,8a R )-3-브로모메틸-3-메틸-테트라하이드로-피롤로[2,1- c ][1,4]옥사진-1,4-디온( 3 )
100 mL의 DMF 중의 NBS(23.5 g, 0.132 ㏖)의 용액을 아르곤 하에 RT에서 70 mL의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1 g, 88 m㏖)의 교반된 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 황색의 고체가 침전되었다. 고체를 물에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 건조시켜 황색의 고체로서 18.6 g(81%)(약 34% 건조될 때 더 적은 중량)의 표제 화합물을 생성시켰다: mp 158.1-160.3℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 키랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm-1; [α]D 26 +124.5° (c = 1.3, 클로로포름); C9H12BrNO3에 대해 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 측정치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2 R )-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산( 4 )
300 mL의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5 g, 71 m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 염수(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100 mL x 4)로 세척하였다. 수성 용액을 진한 HCl로 pH = 1로 산성화시키고, 이를 결국 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, Celite®를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 무색의 결정으로서 10.2 g(86%)의 원하는 화합물을 수득하였다: mp 110.3-113.8℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대해 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 측정치: C 26.28, H 3.75.
(2 R )-3-브로모- N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드( 8 )
티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 ㏖)를 아르곤 분위기 하에 300 mL의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 51.13 g, 0.28 ㏖)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 이것에 Et3N(39.14 g, 0.39 ㏖)을 첨가하고, 동일한 조건 하에 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 400 mL의 THF 중의 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(6, 40.0 g, 0.21 ㏖)를 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 생성시키고, 이것을 300 mL의 H2O로 처리하고, EtOAc(2 ×400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 × 300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 생성시키고, 이것을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 생성시켰다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 연황색의 고체로서 55.8 g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH 3 ), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). MS (ESI) 349.0 [M - H] -; mp 124-126℃.
(2 R )-3-브로모- N -(4-시아노-3-클로로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드( 7 )
아르곤 분위기 하에, 티오닐 클로라이드(15 mL, 0.20 ㏖)를 얼음물 욕에서 300 mL의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(4, 24.3 g, 0.133 ㏖)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 이것에 Et3N(35 mL, 0.245 ㏖)을 첨가하고, 동일한 조건 하에 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 100 mL의 THF 중의 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(5, 15.6 g, 0.10 ㏖)의 용액을 첨가하고, 이후 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 생성시키고, 이것을 300 mL의 H2O로 처리하고, EtOAc(2 ×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 × 150 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 생성시키고, 이것을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 생성시켰다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 연황색의 고체로서 31.8 g(73%)의 (2R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-클로로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(7)를 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.7 (s, 3H, CH3), 3.0 (s, 1H, OH), 3.7 (d, 1H, CH), 4.0 (d, 1H, CH), 7.5 (d, 1H, ArH), 7.7 (d, 1H, ArH), 8.0 (s, 1H, ArH), 8.8 (s, 1H, NH). MS: 342 (M + 23); mp 129℃.
( S )- N -(3-클로로-4-시아노페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아미드( 9 )
10 mL의 아세톤 중의 3-브로모-N-(4-시아노-3-클로로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(7, 0.84 m㏖)와 탄산칼륨(1.68 m㏖)의 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하였다. TLC에 의해 모니터링된 것처럼 출발 브로마이드 7을 원하는 에폭사이드 9로 완전히 전환시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색의 잔류물을 생성시키고, 이것을 10 mL의 무수 EtOAc에 부었다. 용액을 Celite® 패드를 통해 여과시켜 K2CO3 잔류물을 제거하고, 감압 하에 응축시켜 연황색의 고체로서 에폭사이드 9를 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (bs, NH), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 3.01 (s, 2H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 235.0 [M - H] -.
실시예 2
피라졸, 인돌, 벤즈트리아졸 및 인다졸 SARD의 안드로겐 수용체 결합, 전사촉진, 분해 및 대사
리간드 결합 검정
목적: AR-LBD에 대한 SARD 결합 친화도를 결정하기 위함.
방법: hAR-LBD(633-919)를 pGex4t.1로 클로닝하였다. 대규모 GST-태그화된 AR-LBD를 준비하고, GST 칼럼을 사용하여 정제하였다. 재조합 AR-LBD는 [3H]미볼레론의 평형 해리 상수(Kd)를 결정하기 위해 완충액 A(10 mM Tris, pH 7.4, 1.5 mM 디나트륨 EDTA, 0.25 M 수크로스, 10 mM 나트륨 몰리브데이트, 1 mM PMSF) 중의 [3H]미볼레론(PerkinElmer, 메사추세츠주 왈탐)과 조합되었다. 단백질을 총 결합 및 비특이적 결합을 결정하기 위해 4℃에서 18시간 동안 높은 농도의 비표지된 미볼레론과 함께 및 이것 없이 증가하는 농도의 [3H]미볼레론과 항온처리하였다. 이후, 비특이적 결합은 미볼레론의 Kd를 결정하기 위해 하나의 부위 포화로 리간드 결합 곡선에 대한 특이적 결합 및 비선형 회귀를 결정하기 위해 총 결합으로부터 공제되었다.
증가하는 농도의 SARD 또는 DHT(범위: 10-12 내지 10-2 M)를 상기 기재된 조건을 사용하여 [3H]미볼레론 및 AR LBD와 항온처리하였다. 항온처리 후, 리간드 결합된 AR-LBD 복합체를 Bio Gel HT® 수산화인회석을 사용하여 단리하고, 세척하고, 섬광 칵테일을 첨가한 후 섬광 계수기에서 계수하였다. 값은 Ki로서 표현되고, 표 1에 보고된다.
wt AR에 의한 전사촉진 검정
목적: AR 야생형(wt)의 안드로겐 유도 전사촉진에 대한 SARD의 효과를 결정하기 위함.
방법: HEK-293 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 125,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 optiMEM 배지에서 리포펙타민(Lipofectamine) 형질주입 시약을 사용하여 0.25 ug의 GRE-LUC, 10 ng의 CMV-renilla LUC 및 50 ng의 CMV-hAR(wt)로 형질주입하였다. 배지를 형질주입 후 24시간에 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS로 바꾸고, 다양한 약물의 용량 반응(1 pM 내지 10 μM)으로 처리하였다. SARD 및 길항제는 0.1 nM R1881과의 조합으로 처리되었다. 루시퍼라제 검정은 Biotek synergy 4 플레이트 판독기에서 처리 후 24시간에 수행되었다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시퍼라제 값으로 정규화되었다. 결과는 IC50 값으로서 표 1에 보고된다.
시험관내 전사촉진 길항작용(R1881의 존재 하에) 및 아고니즘(R1881의 부재 하에) 실험의 대표적인 실시예는 도 1a 내지 도 1c(도면 및 표 1에 기재된 11, 1002, 46 구조), 도 2a 내지 도 2b(도면 및 표 1에 기재된 1002, 1050, 1047, 1013, 1049, 1048 및 1017 구조) 및 도 11a 내지 도 11c(표 1에 기재된 1068, 1061 및 1002 구조)에 기재되어 있다. 이 실험은 AR 및 AR-SV를 분해하는 것 이외에 본 발명의 SARD가 또한 wtAR의 R1881 유도된 효능제 활성을 가역적으로 억제하지만 고유 효능제 활성을 보유하지 않는다는 것을 나타낸다.
플라스미드 작제물 및 일시적 형질주입
CMV 벡터 골격으로 클로닝된 인간 AR은 전사촉진 연구에 사용되었다. HEK-293 세포를 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 웰당 120,000 세포로 플레이팅하였다. 세포를 0.25 μg의 GRE-LUC, 0.01 μg의 CMV-LUC(레닐라 루시퍼라제) 및 25 ng의 AR을 갖는 리포펙타민(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스바드)을 사용하여 형질주입하였다. 세포를 도면에 표시된 바대로 형질주입 후 24시간에 처리하고, 루시퍼라제 검정을 형질주입 후 48시간에 수행하였다. 데이터는 4개의 매개변수 로지스틱 곡선으로부터 얻은 IC50으로 표현된다.
Lncap 유전자 발현 검정
방법: LNCaP 세포를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS에서 96웰 플레이트의15,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 48시간 후, 세포를 SARD의 용량 반응으로 처리하였다. 치료 후 24시간에, RNA를 세포-대-ct 시약을 사용하여 단리하고, cDNA를 합성하고, 다양한 유전자의 발현은 taqman 프라이머 및 프로브를 사용하여 rtPCR(ABI 7900)에 의해 측정되었다. 유전자 발현 결과는 GAPDH로 정규화되었다. 이 방법은 실시예 12에서 LNCaP-ARV7 세포에 적응되었다.
LNCaP 성장 검정
방법: LNCaP 세포를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS에서 96웰 플레이트의 10,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 SARD의 용량 반응으로 처리하였다. 처리 후 3일에 세포를 다시 처리하였다. 처리 후 6일에 세포를 고정하고, 세포 생존능력을 SRB 검정에 의해 측정하였다. 이 방법은 실시예 12에서 LNCaP-ARV7 세포에 적응되었다.
LNCaP 또는 AD1 분해
방법: 전장 AR을 발현하는 LNCaP 또는 AD1 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000개 내지 1,000,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 24시간에, 배지를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고, 2일 동안 이 배지에서 유지시켰다. 배지를 다시 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고, 세포를 0.1 nM R1881과 조합하여 SARD(1 nM 내지 10 μM)로 처리하였다. 24시간 처리 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 단백질을 3회의 동결-해동 주기로 염-함유 용해 완충액을 사용하여 추출하였다. 단백질 농도가 추산되었고, 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고, 분별화하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 SantaCruz로부터의 AR N-20 항체 및 Sigma로부터의 액틴 항체로 프로빙하였다. 결과는 표 1에 보고된다(전장 AR 또는 AR-FL). 이 방법은 실시예 12에서 LNCaP-ARV7 세포에 적응되었다.
22RV1 및 D567es 분해
방법: AR 스플라이스 변이체를 발현하는 22RV1 및 D567es 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000개 내지 1,000,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 24시간에, 배지를 바꾸고 처리하였다. 24시간 내지 30시간 치료 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 단백질을 3회의 동결-해동 주기로 염-함유 용해 완충액을 사용하여 추출하였다. 단백질 농도가 추산되었고, 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고, 분별화하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 SantaCruz로부터의 AR N-20 항체 및 Sigma로부터의 액틴 항체로 프로빙하였다. 결과는 표 1에 보고된다(S.V. AR 또는 AR-SV).
22RV1 성장 및 유전자 발현
방법: 세포 성장은 SRB 검정에 의해 이전에 기재된 바대로 평가되었다. 세포를 완전 혈청에서 96웰 플레이트에서 플레이팅하고, 3일 후 배지 교환으로 6일 동안 처리하였다. 유전자 발현 연구는 RPMI + 10% FBS에서 10,000개의 세포/웰로 96웰 플레이트에서 플레이팅된 22RV1 세포 플레이트에서 수행되었다. 플레이팅 후 24시간에, 세포를 3일 동안 처리하고, 유전자 발현 연구를 상기 기재된 바대로 수행하였다.
시험 화합물의 대사 안정성(시험관내 CL int )의 결정
I상 대사
검정은 이중으로 0.5 mL의 최종 부피로 수행되었다(n=2). 시험 화합물(1 μM)을 37℃에서 0.5 mg/mL의 간 마이크로솜 단백질을 함유하는 100 mM Tris-HCl, pH 7.5에서 10분 동안 예비항온처리하였다. 예비항온처리 후, 반응은 (37℃에서 예비항온처리된) 1 mM NADPH의 첨가에 의해 시작하였다. 항온처리를 다양한 시점(0, 5분, 10분, 15분, 30분 및 60분)에 3중 수행하고, 100 μL의 액적을 제거하고, 내부 표준품을 함유하는 100 μL의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 샘플을 와류 혼합하고, 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 96웰 플레이트로 옮기고, LC-MS/MS 분석에 처리하였다. 대조군으로서, NADPH의 부재 하에 수행된 샘플 항온처리가 포함되었다. %PCR(% 잔존 모 화합물)로부터, 화합물 소실의 속도가 결정되었고(기울기), 시험관내 CLint(μL/분/mg 단백질)가 계산되었다.
I상 및 II상 경로에서의 대사 안정성
이 검정에서, 시험 화합물은 간 마이크로솜에서 배양되고, 약물의 소실은 개발 등급 LC-MS/MS를 사용하여 결정되었다. II상 대사 경로(글루쿠로니화)를 자극하기 위해, UDPGA 및 알라메티신은 검정에 포함되었다.
LC-MS/MS 분석:
조사 중인 화합물의 분석은 MDS/Sciex 4000 Q-Trap™ 질량 분광계를 갖는 Agilent 1100 HPLC로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. 분리는 C18 가드 카트리지 시스템(4.6 mm ID 칼럼에 대한 SecurityGuard™ ULTRA Cartridges UHPLC, Phenomenex)에 의해 보호된 C18 분석 칼럼(AlltimaTM, 2.1 X 100 mm, 3 μm)을 사용하여 달성되었다. 이동상은 채널 A(95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산) 및 채널 C(95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산)로 이루어지고, 0.4 mL/분의 유속에서 전달되었다. 아세토니트릴 및 물의 부피비는 각각의 분석물질에 대해 최적화되었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 스캔은 각각의 화합물에 최적화된 커튼 가스; 충돌 가스; 네불라이저 가스 및 보조 가스, 및 550℃에서의 소스 온도에 의해 이루어졌다. 분자 이온은 -4200의 이온 스프레이 전압(음성 모드)을 이용하여 형성되었다. 탈클러스터링 가능성, 진입 가능성, 충돌 에너지, 생성물 이온 질량 및 세포 출구 가능성은 각각의 화합물에 대해 최적화되었다. 결과는 표 1에 보고된다.
Log P: 옥탄올-물 분배 계수(Log P)
Log P는 특정 분자가 아마도 생물학적 막을 횡단하는지의 대략적 추산치로서 약물 발견 노력에서 초기에 흔히 사용되는 옥탄올-물 분배 계수의 로그이다. Log P는 ChemDraw Ultra 버전 12.0.2.1016(Perkin-Elmer, 매사추세츠주 02451 왈탐)을 사용하여 계산되었다. 계산된 Log P 값은 표 1에서 'Log P(-0.4 내지 +5.6)'으로 표지된 열에 보고되어 있다. 5개의 Lipinski의 법칙은 경구 생체이용률을 예측하도록 의도된 기준의 세트이다. 경구 생체이용률에 대한 이 기준 중 하나는 Log P가 헤딩의 열에 기재된 값 사이에(-0.4(비교적 친수성) 내지 +5.6(비교적 친유성) 범위) 또는 보다 일반적으로 말해서 5 미만에 있다는 것이다. SARD 설계의 목표 중 하나는 수용해도를 개선하는 것이었다. 본 발명의 단환식 주형, 예컨대 피라졸, 인다졸, 테트라졸 등은 더 이전의 유사체보다 더 수용성이었다. 예를 들어, 본 발명의 단환식(44 내지 46, 98, 300 내지 308, 1050 내지 1064 및 1068)에 대한 다른 주형, 예를 들어 알킬-아민 17, 인돌린 100 및 인돌 11로부터의 SARD의 Log P 값을 비교할 수 있다. 결과는 표 1에 보고된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 3
Figure pct00042
3,5-디플루오로-1 H -인돌의 합성
자기 교반 막대를 갖는 50 mL의 환저 플라스크에 Selectfluor®(872 mg, 2.0 m㏖, 2.0 당량), Li2CO3(296 mg, 4.0 m㏖, 4.0 당량), 디클로로메탄(3.3 mL) 및 물(1.7 mL)을 첨가하였다. 이후, 카복실산(1.0 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석한 후, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:DCM = 2:1)에 의해 정제하여 진갈색의 오일로서 3,5-디플루오로-1H-인돌을 수득하였다. 수율 = 68%;
MS (ESI) m/z 154.83[M + H] +; 152.03 [M - H] -;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (bs, 1H, NH), 7.25 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.97 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ -123.99 (d, JF-F = 2.8 Hz), -174.74 (d, JF-F = 4.0 Hz).
Figure pct00043
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,5-디플루오로-1 H -인돌-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(44)
아르곤 분위기 하에 적하 깔때기가 구비된 건조 질소 퍼징된 50 mL 환저 플라스크에 광유 중의 60% 분산액의 NaH(63 mg, 1.56 m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에서 10 mL의 무수 THF 용매를 첨가하고, 3,5-디플루오로-1H-인돌(120 mg, 0.78 m㏖)을 얼음물 욕에서 30분 동안 교반하였다. 플라스크에 10 mL의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드( 8 )(275 mg, 0.78 m㏖)를 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 mL의 H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 50 mL의 EtOAc에 분산시키고, 50 mL(x 2)의 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc/헥산 = 1/2로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말로서 백색의 고체로서 44를 생성시켰다.
수율 53%;
MS (ESI) m/z 424.11[M + H] +; 423.11 [M - H] -;
C20H15F5N3O2 [M + H]+에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z; 정확한 질량: 424.1084 [M + H] +. 측정치: 424.1065 [M + H] +;
HPLC: t R 2.77분, 순도 99.06%, UV (λabs) 196.45, 270.45 nm
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80 (bs, 1H, NH), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.57 (s, OH), 1.61 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.3, 157.5 (d, J F-F = 235 Hz), 140.9, 135.8, 134.1 (d, J F-F = 32.8 Hz), 130.4 (d, J F-F = 4.5Hz), 123.4, 121.9, 120.6, 117.4 (q, J F-F = 4.9 Hz), 115.3, 113.1 (d, J F-F = 2.59 Hz), 111.1 (d, J F-F = 9.3 Hz), 105.0, 102.3, 102.2, 102.0 (d, J F-F = 25 Hz), 77.6, 53.9, 24.2;
19F NMR (CDCl3) δ -62.25, -123.48 (d, JF-F = 3.2 Hz), -173.54 (d, JF-F = 2.8 Hz); NOE 및 COSY로서 2D NMR에 의해 배정됨.
( S )-3-(3-클로로-5-플루오로-1 H -인돌-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(45)
Figure pct00044
아르곤 분위기 하에 적하 깔때기가 구비된 건조 질소 퍼징된 50 mL 환저 플라스크에 광유 중의 60% 분산액의 NaH(167 mg, 2.5 m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에서 10 mL의 무수 THF 용매를 첨가하고, 3-클로로-5-플루오로-1H-인돌 (170 mg, 1 m㏖)을 얼음물 욕에서 30분 동안 교반하였다. 플라스크에 10 mL의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드( 8 )(351 mg, 1 m㏖)를 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 mL의 H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 50 mL의 EtOAc에 분산시키고, 50 mL(× 2)의 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc/헥산 = 1/2로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말로서 백색의 고체로서 45를 생성시켰다.
수율 58%;
MS (ESI) m/z 440.08 [M + H] +; 439.01 [M - H] -;
C20H15ClF4N3O2에 대해 계산된 HRMS (ESI) m/z 정확한 질량: m/z C20H15ClF4N3O2: 440.0789 [M + H] +; 440.0797 [M + H] +;
HPLC: tR 2.89 min, 순도 99.06%;
UV (λabs) 196.45, 270.45 nm;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (bs, 1H, NH), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.64 (s, OH), 1.61 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.3, 157.5 (d, J F-F = 235 Hz), 140.8, 135.8, 134.0 (d, J F-F = 32 Hz), 132.6, 126.9, 126.2 (d, J F-F = 10 Hz), 123.4, 117.4 (q, J F-F = 4.9 Hz), 115.3, 112.0 (d, J F-F = 26.4 Hz), 111.1 (d, J F-F = 9.5 Hz), 106.1, 106.0, 105.0, 103.5 (d, J F-F = 25 Hz), 77.5, 53.8, 24.2.
19F NMR (CDCl3) δ -62.25, -12.76; NOE 및 COSY로서 2D NMR에 의해 배정됨.
Figure pct00045
( S )-1-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-(5-플루오로-1 H -인돌-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(46)
아르곤 분위기 하에 10 mL의 무수 DCM 중의 11(100 mg, 0.247 m㏖) 및 트리에틸아민(0.07 mL, 0.5 m㏖)의 용액에 얼음물 욕에서 아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.3 m㏖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc/헥산(1/1, v/v)으로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 생성물을 생성시켰다.
수율 = 86%;
MS (ESI) m/z 446.0 [M - H] -;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.75 (bs, 1H,C(O)NH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.79-7.73 (m, 2H, ArH), 7.35 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H, ArH), 7.22 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H, ArH), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 6.94 (m, 1H, ArH), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H, ArH), 4.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH2), 4.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H, CH2), 2.59 (s, 3H, OC(O)CH3), 1.57 (s, 3H, CH3);
19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -62.24, -124.54; NOE 및 COSY로서 2D NMR에 의해 배정됨.
실시예 4
인다졸 SARD 화합물의 합성
Figure pct00046
3,5-디플루오로-1 H -인다졸
자기 교반 막대를 갖는 50 mL의 환저 플라스크에 Selectfluor®(872 mg, 2.0 m㏖, 2.0 당량), Li2CO3(296 mg, 4.0 m㏖, 4.0 당량), 디클로로메탄(3.3 mL) 및 물(1.7 mL)을 첨가하였다. 이후, 카복실산(1.0 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석한 후, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:DCM = 2:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율 48%;
MS (ESI) m/z 152.0 [M - H] -;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ9.80 (bs, 1H, NH), 7.37 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H);
19F NMR (CDCl3) δ-121.46 (d, J F-F = 4.4 Hz), -133.92 (d, J F-F = 4.4 Hz).
Figure pct00047
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,5-디플루오로-1 H -인다졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(98)
아르곤 분위기 하에 적하 깔때기가 구비된 건조 질소 퍼징된 50 mL 환저 플라스크에 광유 중의 60% 분산액의 NaH(32 mg, 0.8 m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에서 5 mL의 무수 THF 용매를 첨가하고, 3,5-디플루오로-1H-인다졸(60 mg, 0.41 m㏖)을 얼음물 욕에서 30분 동안 교반하였다. 플라스크에 5 mL의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(148 mg, 0.41 m㏖)를 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 mL의 H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 50 mL의 EtOAc에 분산시키고, 50 mL(x 2)의 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc/헥산 = 2/3으로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 98을 생성시켰다.
수율 = 57%;
MS (ESI) m/z 423.17 [M - H] -; 447.21 [M + Na] +;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.07 (bs, 1H, NH), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.28 (bs, 1H, OH), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H);
19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -61.27, -120.39, -131.15; NOE 및 COSY로서 2D NMR에 의해 배정됨.
실시예 5
벤조트리아졸 SARD 화합물의 합성
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)-2 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-2-일)프로판아미드(C 19 H 13 F 6 N 5 O 2 )(300)
Figure pct00048
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF (5 mL)에서 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.0010688 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.13 g, 0.0033134 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.375 g, 0.0010688 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.044 g (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, ArH), 8.38 (s, 1H, ArH), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.67 (d, J = 8.6 Hz,, 1H, ArH), 6.67 (s, 1H, OH), 5.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.55 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 456.25 [M-H]-; (ESI, 양성): 458.10[M+H]+.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)프로판아미드(C 19 H 13 F 6 N 5 O 2 )(301)
Figure pct00049
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL)에서 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.0010688 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.13 g, 0.0033134 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.375 g, 0.0010688 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.025 g(5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H, NH), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.12 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.64 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.64 (s, 1H, OH), 5.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 5.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.54 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 456.25 [M-H]-; (ESI, 양성): 458.10[M+H]+.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)프로판아미드(C 19 H 13 F 6 N 5 O 2 )(302)
Figure pct00050
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL)에서 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.0010688 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.13 g, 0.0033134 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.375 g, 0.0010688 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.023 g(5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H, NH), 8.50 (s, 1H, ArH), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.18 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.84 (dd, J =8.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.49 (s, 1H, OH), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 4.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.52 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 456.25 [M-H]-; (ESI, 양성): 458.10[M+H]+.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(5-플루오로-2 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-2-일)프로판아미드(C 18 H 13 F 4 N 5 O 2 )(303)
Figure pct00051
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.001459 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.18 g, 0.004522 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.51 g, 0.001459 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.115 g(19.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.43 (s, 1H, ArH), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz,, 1H, ArH), 7.95-7.91 (m, 1H, ArH),.7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.33-6-7.31 (m, 1H, ArH), 6.53 (s, 1H, OH), 5.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 1.53 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 양성): 430.09 [M+Na]+.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)프로판아미드(C 18 H 13 F 4 N 5 O 2 )(304)
Figure pct00052
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.001459 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.18 g, 0.004522 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.51 g, 0.001459 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.075 g(12.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, ArH), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.07-8.04 (m, 1H, ArH), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.28-6-7.23 (m, 1H, ArH), 6.45 (s, 1H, OH), 5.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 4.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.50 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 양성): 430.09 [M+Na]+.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)프로판아미드(C 18 H 13 F 4 N 5 O 2 )(305)
Figure pct00053
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(0.20 g, 0.001459 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.18 g, 0.004522 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.51 g, 0.001459 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.052 g(8.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, ArH), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz,, 1H, ArH), 7.92-7.89 (m, 1H, ArH),.7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.46-7.42 (m, 1H, ArH), 6.46 (s, 1H, OH), 5.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 4.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.49 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 양성): 430.09 [M+Na]+.
Figure pct00054
( S )-3-(5-브로모-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(306)
Figure pct00055
아르곤 분위기 하에 적하 깔때기가 구비된 건조 질소 퍼징된 100 mL 환저 플라스크에 광유 중의 60% 분산액의 NaH(260 mg, 6.5 m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에서 30 mL의 무수 THF 용매를 첨가하고, 6-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(514 mg, 2.6 m㏖)을 얼음물 욕에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 플라스크에 5 mL의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드(8)(911 mg, 2.6 m㏖)의 용액을 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 mL의 H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 50 mL의 EtOAc에 분산시키고, 50 mL(× 2)의 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc / 헥산 = 1/2로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 황색의 고체로서 설계된 화합물(수율 = 65%: 306에 대해 42% 및 307에 대해 23%)을 생성시켰다.
( S )-3-(5-브로모-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(306)
MS (ESI) m/z 467.81 [M - H] -; 492.00 [M + Na] +;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (bs, 1H, NH), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H, OH), 5.26 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H);
19F NMR (CDCl3, 디커플링됨) δ -62.19.
( S )-3-(5-브로모-2 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-2-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(307)
Figure pct00056
MS (ESI) m/z 467.84 [M - H] -;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (bs, 1H, NH), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H, OH), 4.78 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H);
19F NMR (CDCl3, 디커플링됨) δ -62.26.
Figure pct00057
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(4-플루오로페닐)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(308)
Figure pct00058
THF/MeOH(1/1 mL) 중의 306(150 mg, 0.32 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13 mg, 12 m㏖) 및 트리메톡시붕산(50 mg, 0.35 m㏖)과 에탄올/물(5 mL / 1 mL) 중의 탄산나트륨(82 mg, 7.69 m㏖)의 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 냉각 농축시키고, EtOAc에 붓고, 이것을 물로 세척하고 MgSO4 위에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 2:3)에 의해 정제하여 황색의 고체로서 308을 수득하였다.
수율 = 90%;
MS (ESI) m/z 482.25 [M - H] -;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (bs, 1H, NH), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H, OH), 5.28 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3, 디커플링됨) δ -62.20, -114.49.
실시예 6
피라졸 SARD 화합물의 합성
( S )-3-(4-브로모-1 H -피라졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 )(1050)
Figure pct00059
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸(0.20 g, 0.0013608 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.16 g, 0.0040827 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.478 g, 0.001608 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 백색의 폼으로서 0.47 g(79.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H, NH), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, 피라졸-H), 7.47 (s, 1H, 피라졸-H), 5.92 (s, 1H, OH), 4.64 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.47 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 371.68 [M-H]-; (ESI, 양성): 440.94 [M+Na]+.
( R )-3-브로모- N -(4-시아노-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 12 H 9 BrF 3 IN 2 O 2 )(1051)
Figure pct00060
3-브로모-2-메틸-2-하이드록시프로판산(4)(0.50 g, 0.00273224 ㏖)을 티오닐 클로라이드(0.39 g, 0.0032787 ㏖), 트리메틸아민(0.36 g, 0.0035519 ㏖) 및 4-아미노-5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.81 g, 0.0025956 ㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 연갈색의 고체로서 0.80 g(64.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H, NH), 8.92 (s, 1H, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, OH), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H, CH), 1.67 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 양성): 479.25[M+H]+.
( S )- N -(4-시아노-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 15 H 11 F 4 IN 4 O 2 )(1052)
Figure pct00061
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 4-플루오로-1H-피라졸(0.09 g, 0.001048 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.15 g, 0.003669 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(0.50 g, 0.001048 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 백색의 고체로서 0.32 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H, NH), 8.76 (s, 1H, ArH), 8.69 (s, 1H, ArH), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.85 (s, 1H, OH), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.41 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 481.00 [M-H]-;
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(4-플루오로페닐)-1 H -테트라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 19 H 14 F 4 N 6 O 2 )(1053)
Figure pct00062
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸(0.20 g, 0.001219 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.17 g, 0.004265 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.43 g, 0.001219 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.053 g(10%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.44 (s, 1H, ArH), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz,, 1H, ArH), 7.93-7.89 (m, 2H, ArH), 7.30 (t, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 6.64 (s, 1H, OH), 5.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.55 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 433.17 [M-H]-.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-3-(4-메톡시-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드(C 16 H 15 F 3 N 4 O 3 )(1054)
Figure pct00063
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 4-메톡시-1H-피라졸(0.12 g, 0.001233 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.17 g, 0.004281 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.43 g, 0.001233 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 백색의 고체로서 0.30 g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.25 (s, 1H, OH), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 3.61 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3).
HRMS [C16H16F3N4O3 +]: 계산치 369.1175, 측정치 369.1182[M+H]+. 순도: 99.28% (HPLC).
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-메틸-1 H -피라졸-1-일)프로판아미드(C 16 H 15 F 3 N 4 O 2 )(1055)
Figure pct00064
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(5 mL) 중의 4-메틸-1H-피라졸(0.10 g, 0.001218 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.17 g, 0.004263 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.428 g, 0.001218 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 백색의 고체로서 0.28 g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.23 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.41 (s, 1H, 피라졸-H), 7.17 (s, 1H, 피라졸-H), 6.24 (s, 1H, OH), 4.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3).
HRMS [C16H16F3N4O2 +]: 계산치 353.1225, 측정치 353.1232[M+H]+. 순도: 99.75% (HPLC).
N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아미드(C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 )(1056)
Figure pct00065
2-메틸옥시란-2-카복실산(1.00 g, 0.009892 ㏖)을 티오닐 클로라이드(1.41 g, 0.011871 ㏖), 트리메틸아민(1.30 g, 0.01286 ㏖) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.84 g, 0.009892 ㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 1.52 g(57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H, NH), 8.55 (d, J = 1.6-2.0 Hz, 1H, ArH), 8.32 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 6.39 (s, 1H, OH), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH), 1.44 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): [M-H]-; (ESI, 양성): [M+Na]+.
N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ) (1057)(1002의 라세메이트)
Figure pct00066
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(10 mL) 중의 4-플루오로-피라졸(0.10 g, 0.001162 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.14 g, 0.003486 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸옥시란-2-카복스아미드(1056)(0.31 g, 0.001162 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다.
생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.37 g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.31 (s, 1H, OH), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.34 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): [M-H]-; (ESI, 양성): [M+Na]+.
( S )-3-브로모- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 )
Figure pct00067
(S)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(1.00 g, 0.0054645 ㏖)을 티오닐 클로라이드(0.78 g, 0.0065574 ㏖), 트리메틸아민 (0.72 g, 0.0071038 ㏖) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.02 g, 0.0054645 ㏖)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(19:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 1.75 g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
질량 (ESI, 양성): 351.08 [M+Na]+.
( R )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 )(1002의 R -이성질체)
Figure pct00068
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(10 mL) 중의 4-플루오로-피라졸(0.10 g, 0.001162 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.16 g, 0.0040665 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (S)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(0.41 g, 0.001162 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다.
생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.27 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.47 (d, J = 1.6-2.0 Hz, 1H, ArH), 8.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.31 (s, 1H, OH), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.34 (s, 3H, CH3).
질량 (ESI, 양성): 357.11 [M+Na]+.
( S )-3-(4-브로모-3-플루오로-1 H -피라졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 15 H 11 BrF 4 N 4 O 2 )(1058)
Figure pct00069
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(10 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸(0.30 g, 0.001819 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.26 g, 0.006365 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.64 g, 0.001819 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 핑크색의 고체로서 0.34 g(34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.45 (d, J = 2.0-1.6 Hz, 1H, ArH), 8.23 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.35 (s, 1H, OH), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 1.37 (s, 3H, CH3).
HRMS [C15H12BrF4N4O2 +]: 계산치 435.0080, 측정치 435.0080[M+H]+. 순도: 96.98% (HPLC).
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 21 H 15 F 5 N 4 O 2 )(1059)
Figure pct00070
ACN(4-5 mL)과 H2O (2-3 mL)의 혼합물 중의 (S)-3-(4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(1058, 0.20 g, 0.4596 m㏖), 4-플루오로보론산(77 mg, 0.5515 m㏖), Pd(II)(OAc)2(2-3 mg, 0.009192 m㏖), PPh3(7-8 mg, 0.02758 m㏖)과 K2CO3(0.13 g, 0.965 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 생성된 반응하는 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 황색의 고체로서 0.51 mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, cCDCl3) δ 9.12 (s, 1H, NH), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.43-7.40 (m, 2H, ArH), 7.08-7.04 (m, 2H, ArH), 4.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CH), 4.7 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CH), 1.26 (s, 3H, CH3).
HRMS [C21H16F5N4O2 +]: 계산치 451.1193, 측정치 451.1196[M+H]+. 순도: % (HPLC).
( S )-3-(3-브로모-4-시아노-1 H -피라졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 16 H 11 BrF 3 N 5 O 2 )(1060)
Figure pct00071
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(10 mL) 중의 3-브로모-4-시아노-1H-피라졸(0.20 g, 0.0011629 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.163 g, 0.00407 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.41 g, 0.0011629 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 0.10 g(20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H, NH), 8.40 (s 1H, 피라졸-H), 8.41 (s, 1H, ArH), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, OH), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH), 1.41 (s, 3H, CH3).
HRMS [C16H12BrF3N5O2 +]: 계산치 442.0126, 측정치 442.0109[M+H]+. 순도: 98.84% (HPLC).
( S )-3-(3-클로로-4-메틸-1 H -피라졸-1-일)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(C 16 H 14 ClF 3 N 4 O 2 )(1061)
Figure pct00072
아르곤 분위기 하에 얼음물 욕에서 냉각된 무수 THF(10 mL) 중의 3-클로로-4-메틸-1H-피라졸(0.15 g, 0.001287 ㏖)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.18 g, 0.0045045 ㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (R)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(8)(0.45 g, 0.001287 ㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 DCM 및 에틸 아세테이트(98:2 내지 95:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 백색의 고체로서 0.27 g(54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H, NH), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H, ArH), 8.21 (dd, J = 8.4 Hz, J = 0.8 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.50 (s 1H, 피라졸-H), 6.29 (s, 1H, OH), 4.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 4.18 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 3H, CH3).
HRMS [C16H15ClF3N4O2 +]: 계산치 387.0836, 측정치 387.0839[M+H]+. 순도: 97.07% (HPLC).
( S )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸- N -(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드(1062)
Figure pct00073
아르곤 분위기 하에 적하 깔때기가 구비된 건조 질소 퍼징된 100 mL 환저 플라스크에 광유 중의 60% 분산액의 NaH(674 mg, 16.9 m㏖)를 얼음물 욕에서 플라스크에서 60 mL의 무수 THF 용매를 첨가하고, 4-플루오로-1H-피라졸(691 mg, 8.03 m㏖)을 얼음물 욕에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 플라스크에 10 mL의 무수 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드(2.98 g, 8.03 m㏖)를 얼음물 욕에서 아르곤 분위기 하에 적가 깔때기를 통해 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 mL의 H2O를 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 50 mL의 EtOAc에 분산시키고, 50 mL(x 2)의 물로 세척하고, 증발시키고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 용리제 EtOAc/헥산 = 1/2로서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 황색의 고체로서 설계된 화합물(2.01 g, 67%)을 생성시켰다.
MS (ESI) m/z 375.08 [M - H] -; 377.22 [M + H] +; 399.04 [M + Na]+;
19F NMR (CDCl3, 디커플링됨) δ -60.13, -176.47; NOE 및 COSY에 의해 배정됨; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (bs, 1H, NH), 8.01 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H, OH), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
( S )-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판산(1062a)
Figure pct00074
EtOH(40 ml) 및 물 (20 ml) 중의 1062(1.886 g, 5.29 m㏖)의 용액에 NaOH(424 mg, 10.59 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 증발시키고(EtOH를 제거), 이후 EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 갈색의 오일로서 표제 화합물(845 mg, 85%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 187.06 [M - H] -; 188.91 [M + H]+;
19F NMR (아세톤-d 6 , 디커플링됨) δ -0.24; NOE 및 COSY에 의해 배정됨.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 175.70, 150.36 (d, J = 24.12 Hz), 126.53(d, J = 13.6 Hz), 118.21(d, J = 28.0 Hz), 74.86, 60.59, 23.77.
( S )- N -(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(1063)의 제조
( S )-3-아지도- N -(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(1064)
Figure pct00075
10 mL의 DMF 중의 (R)-3-브로모-N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(352 mg, 1 m㏖)의 용액을 Ar 하에 80℃에서 24시간 동안 NaN3(325 mg, 5 m㏖)으로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 미정제 오일을 생성시키고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 1:2, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율 = 87%;
MS (ESI) m/z 313.03 [M - H] -; 19F NMR (CDCl3, 디커플링됨) δ -62.11;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (bs, 1H, NH), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 (bs, 1H, OH), 1.55 (s, 3H).
Figure pct00076
( S )- N -(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(4-(4-플루오로페닐)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(1063)
아세토니트릴(7 mL)/물(3 mL) 혼합물 중의 요오드화(I)구리(11 mg, 0.055 mmoL)의 현탁액에 실온에서 1064(57 mg, 0.182 m㏖)를 첨가하고, 이후 1-에티닐-4-플루오로벤젠(0.015 mL, 0.182 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물:염수(1:1)에 붓고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색의 고체(51.3 mg, 65%)로서 생성물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 433.09 [M - H] - 435.06 [M + H]+;
19F NMR (아세톤-d 6 , 디커플링됨) δ 114.58, 61.66; NOE 및 COSY의해 배정됨;
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.16 (bs, 1H, NH), 9.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73 (bs, 1H, OH), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 7
SARD 활성을 결정하기 위한 시험관내 검정
LNCaP 또는 AD1 안드로겐 수용체 분해(전장 AR): 본 발명의 화합물은 전장 AR 단백질 발현에 대한 이의 효과에 대해 시험되었다. 방법: 전장 AR을 발현하는 LNCaP 또는 AD1 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000개 내지 1,000,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 24시간에, 배지를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고, 2일 동안 이 배지에서 유지시켰다. 배지를 다시 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS로 바꾸고, 세포를 0.1 nM R1881과 조합하여 SARD(1 nM 내지 10 μM)로 처리하였다. 24시간 처리 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 단백질을 3회의 동결-해동 주기로 염-함유 용해 완충액을 사용하여 추출하였다. 단백질 농도가 추산되었고, 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고, 분별화하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 AR N-20 항체(SantaCruz Biotechnology, Inc., 텍사스주 75220 달라스) 및 액틴 항체(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트 루이스) 또는 GAPDH 항체(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트 루이스)로 프로빙하였다.
결과 : LNCaP 또는 AD1 세포에서의 분해는 표 1에 '1, 10 μM에서의 전장 억제 %'로 표지된 열에 보고되어 있다. 이 검정의 결과는 웨스턴 블롯 필름(화학발광 노출 필름)의 영상으로서 도 3에 나타난다. 각각의 레인 아래의 숫자는 비히클로부터의 % 변화를 나타낸다. 밴드는 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 정량화되었다. 각각의 레인에 대해, AR 밴드는 GAPDH 밴드로 나눠지고, 비히클로부터의 차이 %는 각각의 레인 아래에 계산되고 표시된다. 도시된 숫자는 0(분해 무)이거나, GAPDH 수준으로 정규화된 AR 수준의 감소로 표시된다(일부 값은 양수로 표시되지만 여전히 분해를 나타냄). 이 실험으로부터, 1048, 1058 및 1017이 3 μM 용량에서 고효능 AR 분해제라는 것이 명확하다. 여기서 그 외 1048은 비관용적으로 독성인 것으로 나타낸다.
실시예 8
SARD 화합물의 생체내 길항작용
허시버거 방법 : 수컷 마우스(20-25 그램 체중; n=5-7/그룹)는 온전히 남아 있거나, 13일에 대해 도면에 표시된 것처럼 거세(양성 대조군)되었다. 온전한 래트는 13일 동안 매일 입에 의해 표시된 용량에서 표시된 화합물로 처리되었다. 래트를 치료 14일에 희생시키고, 전립선 및 저정낭 장기를 제거하고 칭량하였다. 장기 중량은 체중에 정규화되거나 정규되었던 것으로 표현된다. 개관에서, 화합물 11(인돌), 1002, 1002(타르트), 1017, 1022, 1045, 1048(데이터가 없도록 독성), 1049, 1058, 1065 및 1066에 대해 (2 배치에서 수행된) 허시버거 래트에서 20 mg/kg 고정된 용량 스크리닝이 있었고; 후속하여 래트에서 용량 반응(1, 5, 10, 및 20 mg/kg) 허시버거 실험은 1048 및 1065에 의해 수행되었다. 실험의 목표는 1002와 필적하거나 이보다 높은 생체내 항안드로겐 효능을 갖는 화합물을 발견하는 것이었다. 혈청 농도는 표 2 및 표 4에 보고된 바대로 실험 둘 다에 대해 결정되었다.
허시버거 래트(예를 들어, 1065 및 1048)에서의 SARD 화합물 혈청 농도의 결정. 혈청은 마지막 용량 후 24시간 내지 30시간에 수집하였다. 100 μL의 혈청을 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준품과 혼합하였다. 표준 곡선은 100 μL의 래트 혈청으로 nM 단위의 표준품의 연속 희석에 의해 준비되고, nM의 농도는 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.2, 15.6, 7.8, 3.9, 1.9, 0.97 및 0이었다. 표준품을 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준품으로 추출하였다. 이 실험의 내부 표준품은 (S)-3-(4-시아노페녹시)-N-(3-(클로로)-4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드였다.
LC-MS/MS 분석: 1065의 분석은 AB/Sciex Triple Quad 4500 Q-Trap™ 질량 분광계를 갖는 Shimadzu Nexera X2 HPLC로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. 분리는 C18 가드 칼럼(Phenomenex™ 4.6 mm ID 카트리지와 홀더)에 의해 보호된 C18 분석 칼럼(AlltimaTM, 2.1 X 100 mm, 3 μm)을 사용하여 달성되었다. 이동상은 채널 A(95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산) 및 채널 C(95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산)로 이루어지고, 70% A 및 30% B에서 0.4 mL/분의 유속에서 등용매로 전달되었다. 1065에 대한 총 실행시간은 2.50분이고, 주입된 부피는 10 μL이었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 스캔은 10에서의 커튼 가스; 매질에서의 충돌 가스; 60.0에서의 네불라이저 가스 및 60.0에서의 보조 가스 및 550℃에서의 소스 온도에 의해 이루어졌다. 분자 이온은 4200의 이온 스프레이 전압(IS)(음성 모드)을 이용하여 형성되었다. 탈클러스터링 가능성(DP), 진입 가능성(EP), 충돌 에너지(CE), 생성물 이온 질량 및 세포 출구 가능성(CXP)은 각각 질량 쌍 363.1/185.6에 대해 -75, -10, -30 및 -13의 값으로 최적화되었다. 1, 5, 10, 및 20 mg/kg에서 투약된 개별 래트에서의 1065의 혈청 농도가 하기 주어진다:
Figure pct00077
1048을 결정하기 위한 혈청 농도. 혈청을 마지막 용량 후 24시간 내지 30시간에 수집하였다. 100 μL의 혈청을 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준품과 혼합하였다. 표준 곡선은 100 μL의 래트 혈청으로 nM 단위의 표준품의 연속 희석에 의해 준비되고, 농도는 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.2, 15.6, 7.8, 3.9, 1.9, 0.97 및 0이었다. 표준품을 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준품으로 추출하였다. 이 실험의 내부 표준품은 (S)-3-(4-시아노페녹시)-N-(3-(클로로)-4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드였다.
LC-MS/MS 분석: 1048의 분석은 AB/Sciex Triple Quad 4500 Q-Trap™ 질량 분광계를 갖는 Shimadzu Nexera X2 HPLC로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. 분리는 C18 가드 칼럼(Phenomenex™ 4.6 mm ID 카트리지와 홀더)에 의해 보호된 C18 분석 칼럼(AlltimaTM, 2.1 X 100 mm, 3 μm)을 사용하여 달성되었다. 이동상은 채널 A(95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산) 및 채널 C(95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산)로 이루어지고, 70% A 및 30% B에서 0.4 mL/분의 유속에서 등용매로 전달되었다. 1048에 대한 총 실행시간은 2.50분이고, 주입된 부피는 10 μL이었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 스캔은 10에서의 커튼 가스; 매질에서의 충돌 가스; 60.0에서의 네불라이저 가스 및 60.0에서의 보조 가스 및 550℃에서의 소스 온도에 의해 이루어졌다. 분자 이온은 4200의 이온 스프레이 전압(IS)(음성 모드)을 이용하여 형성되었다. 탈클러스터링 가능성(DP), 진입 가능성(EP), 충돌 에너지(CE), 생성물 이온 질량 및 세포 출구 가능성(CXP)은 각각 질량 쌍 362.29/184.6에 대해 -100, -10, -34 및 -9의 값으로 최적화되었다.
Figure pct00078
13일 동안 매일 달마다 20 mg/kg로 처리된 화합물의 제1 세트는 도 4에 도시되어 있다. 볼 수 있는 것처럼, 이들 화합물의 대부분은 체중을 유의미하게 감소시키지 않고, 이는 이 용량에서 이 화합물에 대해 전체 독성이 없다는 것을 제시하였다.
표 2(하기) 및 도 5a 내지 도 5b는 저정낭 장기 중량의 감소한 지지에서 밝혀진 것처럼 1002, 11, 1045, 1002(타르트), 1017, 1022 및 1058에 대해 생체내 AR 길항작용을 나타냈지만, 이들 화합물 중 어느 것도 화학 거세를 달성하지 않았다. 인돌 11이 시험관내 가장 강력한 SARD(표 1에서 약 82 nM)이더라도, 11이 이 세트의 화합물에 대해 생체내 가장 약한 AR 길항제이어서, 20%(표 2에서 저정낭 중량의 13% 억제) 미만이 비히클 처리된 래트로부터 변한다는 것을 나타냄에 유의하였다. 트리아졸 1045, 피라졸 1017 및 1002(타르트)는 이 검정에서 피라졸 1002와 불분명하게 수행되는 반면, 1022 및 1058은 이 용량에서 더 높은 효능을 나타냈다. 상응하게, 1022 및 1058은 1002(9.3 nM)보다 7배(64 nM) 및 43배(404 nM) 더 높은 혈청 농도를 획득하여서, 이 SARD의 개선된 생체이용률이 증가된 생체내 항안드로겐 효능으로 변환된다는 것을 제시하였다. 1058(3-플루오로-4-브로모피라졸) 대 1002(4-플루오로피라졸)의 개선된 생체이용률은 소수의 구조 차이의 관점에서 예상치 못했다. 흥미롭게도, 1045는 130배 더 높은 생체이용률(1209 nM)을 나타냈지만 1002와 비교하여 오직 불분명한 생체내 효능이었다.
Figure pct00079
안드로겐 조직 중량의 감소의 패턴은 이 실험에서 전립선 중량에 유사하였다. 전립선 중량과 관련하여 1058, 1022, 1017 및 1045는 1002보다 양호하게 수행되었다. 전립선 중량에서 비히클 처리된 래트(11 제외)에 대한 모든 감소는 유의미하였다(표 3).
Figure pct00080
도 7a 내지 도 7d는 1002로부터의 장기 중량의 차이 %(1002로부터의 차이 %)를 제시하고, 1002는 0% 변화로 정의되고, 비히클은 100% 변화로 정의된다. 2개의 연구에 비해 모든 화합물에 대한 저정낭(도 7a 및 도 7b) 중량 감소가 함께 보고될 때, 적은 화합물(11 및 1066)은 1002보다 열알하고, 일부 화합물은 1002과 비교하여 불분명한(1045, 1002(타르트), 및 1017) 내지는 미미하게 개선된(1022, 1058, 엔잘루타미드(30 mg/kg) 및 1049) 효능을 생성하였지만, 1065는 유의미하게 개선된 효능을 나타냈다. 전립선 중량 감소(도 7c 및 도 7d)와 무관하게, 대부분의 화합물은 대략 10% 내지 25% 개선된 효능을 나타내지만, 1065는 대략 45% 개선을 나타냈다.
실시예 9
구조 활성 관계
표 4는 20 mg/kg 허시버거 실험에서 모든 화합물에 대해 래트에서 시험관내 효능(전사촉진/분해) 및 대사(래트 간 마이크로솜(RLM) 및 인간 LM(HLM) 반감기) 데이터, 생체내 효능(래트에서의 S.V. 및 전립선 차이 %) 및 혈청 농도를 보고하였다. 특히, 트리아졸 1045는 또한 뛰어난 약동학적 특성, 그러나 비교적 약한 AR 길항작용을 나타냈다. 유사하게, 1049는 4배로 1002와 비교하여 개선된 생체이용률을 개선하지만, 20 mg/kg에서 생체내 길항작용을 크게 증가시키지 않았다. 피라졸 1058(404 nM)은 구조 유사체 1022(64 nM), 1002(33 nM), 1049(125 nM) 및 1017(0 nM)과 비교하여 예상치 못한 개선된 생체이용률을 나타냈다. 개관에서, 1058 및 1065는 훌륭한 시험관내 특성, 생체내 효능 및 약동학적 특성의 조합을 가져서, 이 분자가 고유하게 만들었다.
Figure pct00081
실시예 10
혈청 테스토스테론의 저하가 없는 화학 거세
20 mg/kg로 치료된 래트에 대해, 혈액은 희생 시 채혈되고, 혈청은 단리되었다. 혈청은 테스토스테론 수준을 검출하도록 LC-MS/MS를 통해 실행되었다. 도 8에서 볼 수 있는 것처럼, 1065에 의해 화학 거세를 생성시킨 것과 훨씬 더 높은 수준에서도, 혈청 테스토스테론 수준의 유의미한 감소가 없었다. 유사한 결과가 1002 및 1058에 대해 얻어졌다. 이는 SARD가 테스토스테론의 합성의 어떠한 효과를 갖지 않지만, AR에 대한 직접 효과에 의해 강력한 생체내 AR 길항제라는 것을 나타낸다. 추가로, 이는 SARD가 온전한 동물에 존재하는 내인성 안드로겐을 극복할 수 있는 강력한 길항제라는 것을 강조한다.
실시예 11
AR 및 GR 동시길항작용
1058은 시험관내 강력한 AR 길항제(83.7 nM)이고, SV 및 FL AR 분해를 할 수 있다(각각 70% 및 80%). 양성 대조군으로서의 덱사메타손을 사용한 전사 활성화 검정(도 9a)은 덱사메타손으로서의 GR 아고니즘이 이 검정 시스템에서 강력한 및 완전 효능 아고니즘을 나타낸다는 것을 확인시켜주었다. 추가로, 길항제 방식에서의 이 전사 활성화 검정에서의 1058의 용량 반응은 GR 길항작용을 생성하고(1984 nM의 IC50), 이는 덜 강력하지만 시험관내 RU486과 같이 완전하다(도 9b). 이 주형의 1002(도 9b) 및 다른 SARD(비도시됨)는 10 μM 이하의 농도에서 이 검정에서 길항작용을 생성하지 않았다. 1058에 대한 GR 길항작용은 1002와 1058 사이의 약간의 구조 차이의 관점에서 예상치 못했다. 추가로, 여기서 보고된 1002 및 다른 피라졸에 대한 1058의 예상치 못한 생체이용률의 관점에서(실시예 10 참조) 1058이 문헌[Horm Cancer. (2014) 5(2), 72-89 또는 doi:10.1007/s12672-014-0173-2] 및 문헌[Cell (2013) 155, 1309-1322 또는 doi: 10.1016/j.cell.2013.11.012]에 기재된 것처럼 GR에 의해 매개된 항안드로겐 저항성의 출현을 극복하거나 방지할 수 있다는 것을 제시하였다. 1058 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 대부분의 SARD(1002는 비도시)는 또한 시험관내 강력한 PR 길항제이고(도 10b), 이는 또한 유방암의 치료의 가능성을 제시하였다. 내인성 프로게스틴, 프로게스테론은 양성 대조군으로서 사용되고, 이 시스템에서 강력한 및 완전한 효능 효능제 활성을 생성하였다. (도 10a).
실시예 12
화합물 1058에 의한 AR-V7 의존적 활성의 예상치 못한 길항작용
LNCaP-ARV7 분해 검정
방법: 전장 AR을 발현하고 문헌(PMID: 26378018 및 25008967)에 기재된 바와 같은 AR-V7을 유도성으로 발현하는 LNCaP-ARV7 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000개 내지 1,000,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 24시간에, 배지를 바꾸고, 표시된 바대로 10 ng/mL의 독시사이클린 및 SARD로 처리하였다. 24시간 처리 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 단백질을 3회의 동결-해동 주기로 염-함유 용해 완충액을 사용하여 추출하였다. 단백질 농도가 추산되었고, 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고, 분별화하고, PVDF 막으로 옮겼다. 막을 SantaCruz로부터의 AR N-20 항체 및 Sigma로부터의 GAPDH 항체(Sigma-Aldrich, 미주리주 세인트 루이스)로 프로빙하였다.
22RV1 유전자 발현 검정
방법: 유전자 발현 연구는 RPMI + 1% FBS에서 10,000개의 세포/웰로 96웰 플레이트에서 플레이팅된 (AR-V7을 내인성으로 발현하는) 22RV1 세포 플레이트에서 수행되었다. 세포를 이 배지에서 3일 동안 유지시키고, 이후 24시간 동안 처리하고, RNA를 세포-대-ct 시약을 사용하여 단리하고, cDNA를 합성하고, 다양한 유전자의 발현은 Taqman 프라이머 및 프로브를 사용하여 rtPCR(ABI 7900)에 의해 측정되었다. 유전자 발현 결과는 GAPDH로 정규화되었다.
완전 혈청 검정에서의 LNCaP-ARV7 증식
LNCaP-ARV7 세포 성장 검정: 세포를 96웰 플레이트에서 RPMI + 10% FBS에서 10,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 세포를 독시사이클린의 존재 하에 SARD의 용량 반응으로 표시된 배지에서 처리하였다. 3일의 종료 시, 배지를 바꾸고, 세포를 재처리하였다. 6일의 종료 시, 살아 있는 세포는 Cell-Titer-Glo(Promega) 검정에 의해 측정되었다.
LNCaP-ARV7 유전자 발현 검정
방법: LNCaP-ARV7 세포를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS에서 96웰 플레이트의 15,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 48시간 후, 세포를 R1881의 존재 하에 10 ng/mL의 독시사이클린의 존재 하에 SARD의 용량 반응으로 처리하였다. 치료 후 24시간에, RNA를 세포-대-ct 시약을 사용하여 단리하고, cDNA를 합성하고, 다양한 유전자의 발현은 Taqman 프라이머 및 프로브를 사용하여 rtPCR(ABI 7900)에 의해 측정되었다. 유전자 발현 결과는 GAPDH로 정규화되었다.
결과
안드로겐 수용체는 전립선암 세포의 성장을 지지하고, LBD-지시된 길항제, 예컨대 FDA 허가된 항-안드로겐 및 CYP 17 억제제 치료제의 모두에 의한 치료에 반응하여, 전립선암 세포는 다양한 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체(AR-SV)를 발현하여 문헌(PMID: 26378018, 25008967, 및 많은 다른 것)에 기재된 것처럼 LBD가 결여되고 AR 축의 항시적 및 리간드-독립적 활성화를 허용하였다. 안드로겐 수용체(AR) 스플라이스 변이체 7(AR-V7)을 포함하는 AR-SV의 항시적 활성은 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 칭하는 안드로겐의 거세 수준에도 불구하고 종양 성장을 허용하였다. 대안적으로 ARV7로 축약된 AR-V7은 LBD-지시된 길항제, 예컨대 엔잘루타미드 및 아비라테론에 저항성을 매개하는 하나의 이러한 AR-SV이다. 본 발명의 SARD가 AR-V7을 길항시키고 분해하고 AR-V7 의존성 CRPC를 극복할 수 있다는 것을 나타내려는 노력으로, AR-V7을 발현하는 전립선암의 모델은 AR-V7 분해(상기 기재된 LNCaP-ARV7 분해 검정)를 유도하고, AR-V7 의존적 유전자 발현(22RV1 유전자 발현 및 LNCaP-ARV7 유전자 발현 검정) 및 세포 증식(완전 혈청 검정에서의 LNCaP-ARV7 증식)을 길항시키는 능력과 관련하여 연구되었다. 예상치 못하게 1058은 모든 4가지 검정에서 1002와 비교하여 우수한 결과를 나타냈다. 1002는 구조 유사체 및 이전의 선두 SARD이다.
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
LNCaP-ARV7 전립선암 세포는 전장 AR(AR)을 내인성으로 그리고 항시적으로 발현하고, 안정하게 혼입된 테트라사이클린 유도된 AR-V7 발현 작제물을 보유하였다. 독시사이클린의 첨가는 이 세포에서 AR-V7의 발현을 유도하고, AR-V7 의존성 전립선암의 모델로서 작용하였다. 도 12는 이전의 주요 분자 1002(4-플루오로피라졸)가 3 및 10 μM에서 AR-V7 수준이 아니라 AR 수준을 감소시킬 수 있지만, 1058(3-플루오로-4-브로모피라졸)이 AR-V7을 발현하는 LNCaP-ARV7 세포에서 10 μM에서의 AR 및 AR-V7 둘 다를 거의 완전히 제거할 수 있었다는 것을 보여준다. (1065는 또한 이 실험에서 시험되었다.) 도 13은 LNCaP-ARV7 세포에서 고전적으로 공지된 AR 의존적 유전자인 FKBP5의 R1881 유도된 발현의 길항작용에서 1058의 예상치 못한 10배 효력 증가를 나타냈다. 유사하게, 도 14는 1058이 LNCaP-ARV7 세포의 AR-V7 의존적 증식을 보다 강력하게 억제한다는 것을 보여주고, 1002에 대한 1 μM에 대해 1058에 대한 0.3 μM의 길항작용이 보였다. 전립선암 세포에서 AR-V7의 활성을 저하시키거나 억제하는 1002에 대한 1058의 효력 및 효능 증가는 예상치 못했고, 현재 치료 불가능한 CRPC를 포함하는 AR-SV 의존성 전립선암을 치료하는 개선된 능력을 제시하였다.
CRPC의 상기 모델은 유도성 AR-V7을 보유하는 반면, 22RV1 전립선암 세포는 전장 AR(AR) 및 AR-V7 둘 다를 내인성으로 그리고 항시적으로 발현하였다. 22RV1 세포에서의 기준치 AR 축 활성(즉, 첨가된 안드로겐의 부재 하에)의 벌크는 22RV1에서 증식의 불량한 AR 길항작용 및 LBD 지시된 항안드로겐, 예컨대 엔잘루타미드에 의한 AR 의존적 유전자에 의해 반영된 것처럼 AR-V7 활성으로 인한다고 생각된다(비도시). 도 15는 1002가 아니라 1058이 22RV1 세포에서 AR 의존적 유전자 FKBP5의 AR-V7 의존적 기준치 발현(즉, 활성 AR-FL에 대한 첨가된 안드로겐의 부재 하에)을 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 1058 및 1002의 구조 유사성을 고려하면, 1058이 1002보다 3배 초과 더 강력하다는 것은 예상치 못했다. 추가로, 1002는 시험된 용량 범위에서 임의의 효능을 나타내지 않고, 여기서 1058 억제는 10 μM에서 50% 초과였다.
점증적으로, 이 결과는 1058이 1002 및 다른 이전의 SARD와 비교하여 AR-SV를 발현하는 CRPC에서 예상치 못한 효능을 달성할 것이라는 것을 제시하였다.
실시예 13
화합물 1068의 합성
Figure pct00085
( S )- Tert -부틸 (1-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-일)카바메이트(C 11 H 18 FN 3 O 2 )
Figure pct00086
(S)-tert-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(3.05 g, 0.0174277 ㏖), 4-플루오로-1H-피라졸(1.00 g, 0.01161845 ㏖), PPh3(4.57 g, 0.0174277 ㏖), DIAD(4.01 g, 0.0174277 ㏖)와 10 mL의 에틸 아세테이트의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 20℃에서 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 후처리 후, 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
질량 (ESI, 음성): 242.21 [M-H]-;
( S )-1-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-아민(C 6 H 10 FN 3 )
Figure pct00087
(S)-Tert-부틸 (1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카바메이트(2.78 g, 0.0174277 ㏖)를 에탄올 중의 80 mL의 10% HCl에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반되게 하였다. 후처리 후, 황색의 오일로서의 미정제 생성물(0.38 g, 2단계에서의 23.3% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
질량 (ESI, 양성): 144.02 [M+H]+.
4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조산(C 9 H 4 F 3 NO 2 )
Figure pct00088
4-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤조산(2.00 g, 0.0063287 ㏖), Cu(I)CN (1.70 g, 0.018986 ㏖), PPh3(2.49 g, 0.009493 ㏖)과 40 mL의 건조 DMF의 혼합물을 100 ± 5℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응의 종료가 TLC에 의해 확립된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리물로서 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1 내지 3:1 및 이후 2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 연갈색의 고체로서 1.10 g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.02 (br s, 1H, OH), 8.39-8.32 (m, 2H, ArH), 7.41-7.31 (m, 1H, ArH).
질량 (ESI, 음성):213.91 [M-H]-;
( S )-4-시아노- N -(1-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(C 15 H 12 F 4 N 4 O)(화합물 1068)
Figure pct00089
(S)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-아민(0.37 g, 0.0025845 ㏖), 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)벤조산(0.67 g, 0.0031014 ㏖), EDCI(0.60 g, 0.0038768 ㏖), HOBt(0.12 g, 0.000773 ㏖), DIPEA(0.67 g, 0.005196 ㏖) 및 30 mL의 건조 DMF의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 3일 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 0.15 g(17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 8.33-8.29 (m, 2H, ArH), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 피라졸-H), 7.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 4.43-4.36 (m, 1H, CH), 4.21-4.11 (m, 2H, 2xCH), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
질량 (ESI, 음성): 339.22 [M-H]-; (ESI, 양성): 341.17 [M+H]+.
본 발명의 특정한 특징이 본원에서 예시되고 설명되었지만, 다수의 수정, 대체, 변경 및 등가물은 당업자에게 이제 상기될 것이다. 그러므로, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상에 속하는 이러한 모든 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.

Claims (45)

  1. 하기 화합물 중 어느 하나로 표시된 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD: selective androgen receptor degrader) 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형, 수화물 또는 임의의 이들의 조합:
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 AR-스플라이스 변이체(AR-SV: AR-splice variant) 분해 활성, 전장(AR-FL) 분해 활성, AR-SV 억제 활성 또는 AR-FL 억제 활성 중 적어도 하나를 나타내는, 화합물.
  3. 약제학적 조성물로서,
    제1항에 따른 SARD 화합물, 또는 이의 이성질체, 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 국소 용도를 위해 제제화된, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 로션, 고약(salve), 크림, 연고, 리포솜, 스프레이, 겔, 폼, 롤러 스틱, 클렌징 비누 또는 바, 에멀션, 무스, 에어로졸 또는 삼푸의 형태인, 약제학적 조성물.
  6. 전립선암(PCa: prostate cancer)을 치료하거나 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 전립선암은 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC: castration resistant prostate cancer), 전이성 CRPC(mCRPC: metastatic CRPC), 비전이성 CRPC(nmCRPC: non-metastatic CRPC) 또는 고위험 nmCRPC 중 적어도 하나인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 안드로겐 박탈 치료(ADT: androgen deprivation therapy)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 전립선암은 안드로겐 수용체 길항제(들)에 의한 치료에 저항성인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제는 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 아비라테론, ODM-201(다롤루타미드), EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 또는 스피로노락톤 중 적어도 하나인, 방법.
  11. 대상체에서 엔잘루타미드 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 대상체에서 아팔루타미드 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 대상체에서 아비라테론 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 대상체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 대상체에서 AR-스플라이스 변이체의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 AR-전장(AR-FL)의 수준을 추가로 감소시키는, 방법.
  17. 대상체에서 케네디병을 치료하는 방법으로서,
    제1항의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 대상체에서 여드름을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어, 여드름은 심상성 여드름인, 방법.
  20. 대상체에서 피지 생성을 감소시키는 방법으로서, 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 피지 생성의 감소는 지루, 지루성 피부염 또는 여드름 중 적어도 하나를 치료하는, 방법.
  22. 대상체에서 다모증 또는 탈모를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 탈모는 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모, 화학요법에 부수적인 탈모, 방사선 치료에 부수적인 탈모, 흉터에 의해 유도된 탈모 또는 스트레스에 의해 유도된 탈모 중 적어도 하나인, 방법.
  24. 여성에서 호르몬 상태를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 호르몬 상태는 성조숙증, 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상 자궁 출혈, 초기 초경, 섬유낭종성 유방 질환, 자궁 섬유양, 난소 낭포, 다낭성 난소 증후군, 임신중독증, 임신 자간, 조기 분만, 월경전 증후군 또는 질 건조증 중 적어도 하나인, 방법.
  26. 대상체에서 성적 도착증, 성욕과다증 또는 변태성욕을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 대상체에서 안드로겐 정신증을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 대상체에서 남성화를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 대상체에서 안드로겐 무감성 증후군을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 동물에서 배란을 증가시키거나 조절하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 대상체에서 AR 발현 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 암은 유방암, 고환암, 부분 안드로겐 무감성 증후군(PAIS: androgen insensitivity syndrome)과 연관된 암, 예컨대 생식샘 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 침샘암, 방광암, 비뇨생식기암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 위암, 결장암, 항문주위 선종 또는 중추 신경계 암 중 적어도 하나인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 유방암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
  34. 대상체에서 폴리글루타민(폴리Q) AR 다형의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 폴리Q-AR은 짧은 폴리Q 다형 또는 긴 폴리Q 다형인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 폴리Q-AR은 짧은 폴리Q 다형이고, 상기 방법은 진피 질환을 추가로 치료하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 진피 질환은 탈모, 지루, 지루성 피부염 또는 여드름 중 적어도 하나인, 방법.
  38. 제34항에 있어서, 폴리Q-AR은 긴 폴리Q 다형이고, 상기 방법은 케네디병을 추가로 치료하는, 방법.
  39. 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS: amyotrophic lateral sclerosis)을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 대상체에서 자궁 섬유양을 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 대상체에서 복부 대동맥류(AAA: abdominal aortic aneurysm)를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 호르몬 병태를 겪는 남성 대상체에서 병태를 치료하거나 억제하거나 이의 발생률을 감소시키거나 중증도를 감소시키거나 진행을 억제하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 병태는 성기능항진증, 성욕과다증, 성 기능이상, 여성형 유방, 남성에서의 성조숙증, 인지 및 기분의 변경, 우울증, 모발 소실, 과안드로겐성 피부학적 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 비대, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암인, 방법.
  44. 불응성 전립선암(PCa)의 진행을 치료하거나 억제하거나 불응성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 거세 저항 전립선암(CRPC)으로 고통받는 남성 대상체를 치료하거나 이의 생존을 증가시키는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물 또는 임의의 이들의 조합의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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