CN113164435A - 选择性雄激素受体降解剂(sard)配体和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含杂环的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物和药物组合物和其在治疗前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌、雄激素性秃头症或其它雄激素过多性皮肤疾病、肯尼迪病(Kennedy's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫肌瘤中的用途，并且涉及降低个体的雄激素受体‑全长(AR‑FL)水平，包含AR的病原性和/或抗药性突变、AR‑剪接变体(AR‑SV)和病原多聚谷氨酰胺(polyQ)多形性的方法。

Description

选择性雄激素受体降解剂(SARD)配体和其使用方法
技术领域
本发明涉及包含杂环的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物和药物组合物和其在治疗前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌、雄激素性秃头症或其它雄激素过多性皮肤疾病、肯尼迪病(Kennedy's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫肌瘤中的用途，并且涉及降低个体的雄激素受体-全长(AR-FL)水平，包含AR的病原性和/或抗药性突变、AR-剪接变体(AR-SV)和病原多聚谷氨酰胺(polyQ)多形性的方法。
背景技术
前列腺癌(PCa)为美国男性中最频繁诊断的非皮肤癌症中的一种，并且为第二最常见的癌症死亡病因，在美国每年具有超过200,000个新病例和超过30,000例死亡。PCa治疗剂市场在全球范围内以15-20％的年速率增长。
雄激素剥夺疗法(ADT)为用于晚期PCa的治疗标准。患有晚期前列腺癌的患者通过释放促黄体激素的激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过两侧睾丸切除术而经历ADT。不管对于ADT的初始反应，疾病发展是不可避免的，并且癌症显现为去势抗性前列腺癌(CRPC)。高达30％的经历通过辐射或手术初步治疗的患有前列腺癌的患者将在初步治疗的10年内患上转移性疾病。每年大致50,000名患者将患上转移性疾病，其被称为转移性CRPC(mCRPC)。
患有CRPC的患者具有12-18个月的中值存活期。尽管为去势抗性的，CRPC仍依赖于雄激素受体(AR)信号传导轴以供继续生长。CRPC复发的主要原因是AR通过如以下的替代机制的再活化：1)胞内分泌雄激素合成；2)例如不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)；3)具有抵抗AR拮抗剂的潜力的AR-LBD突变(即，对通过AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体，并且在一些情况下，AR拮抗剂充当携带这些LBD突变的AR的激动剂)；4)肿瘤内的AR基因的扩增(例如，受其它基因，如ETS转录因子家族融合驱动(例如，参见PMID:20478527,30033370)；和5)肿瘤内AR基因的重排，例如，如PMID:27897170中所述。治疗CRPC中进展的关键障碍是通过LBD起作用的AR信号传导抑制剂，例如达洛鲁胺(darolutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和阿比特龙(abiraterone)未能抑制由N端域(NTD)依赖性组成性活性AR-SV，例如AR-V7，最突出为AR-SV驱动的生长。在CRPC患者中使用恩杂鲁胺和阿比特龙的最近的高冲击临床试验表明开始用恩杂鲁胺(Xtandi)或乙酸阿比特龙酯(Zytiga)治疗的202名患者中仅13.9％的AR-V7阳性患者对治疗中的任一个具有PSA反应(Antonarakis ES,Lu C,Luber B等人，肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》2017年4月6日数字对象标识符：10.1200/JCO.2016.70.1961)，指示用于靶向AR-SV的下一代AR拮抗剂的要求。此外，阿比特龙或恩杂鲁胺变得难以治疗大量CRPC患者，强调了对下一代AR拮抗剂的需求。
当前证据展示CRPC生长依赖于组成性活性AR，包含不具有LBD的AR-SV，例如AR-V7，并且因此不可通过常规拮抗剂抑制。通过与不同于AR LBD的域结合的AR抑制和降解提供用于管理CRPC的替代策略。
降解AR的分子通过生长因子或信号传导途径预防任何无意的AR活化，或混杂的配体依赖性AR活化。另外，抑制AR-SV的组成性活化的分子对于向CRPC患者提供扩展的益处极其重要。
目前，已知只有少数几种化学型会降解AR，包含SARD ARN-509、AZD-3514和ASC-J9。然而，这些分子间接地以比其结合系数高得多的浓度间接降解AR，并且其未能降解近年来已成为治疗抗性CRPC再出现的主要原因的AR-SV。
本发明描述了具有独特药理学的新型AR拮抗剂，其强有力地(高效力和功效)并且选择性地结合AR(在一些情况下优于已知拮抗剂；与LBD和/或NTD结合)，拮抗AR并且降解AR全长(AR-FL)和AR-SV。选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物具有双重降解和AR-SV抑制功能，并且因此不同于任何可用的CRPC治疗剂。这些新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物抑制依赖于AR-FL和AR-SV以用于增殖的PCa细胞和肿瘤的生长。
SARD具有成为治疗不可通过任何其它拮抗剂治疗的CRPC的新治疗剂的潜能。降解AR-SV的这种独特特性对于前列腺癌具有极其重要的健康影响。到目前为止，据报告只有一系列合成分子(EPI-001、EPI-506等)和一些海洋天然产物，例如沉降酰胺和甘油醚Naphetenone B与AR-NTD结合并且抑制AR功能和PCa细胞生长，尽管呈低亲和力并且不能降解受体。本文报告的SARD也结合AR-NTD并且抑制NTD驱动(例如，配体非依赖)的AR活性。
AR与PCa之间的正相关和缺乏故障保护AR拮抗剂强调了对于通过新颖或替代机制和/或结合位点抑制AR功能，并且可在改变的细胞环境内引发拮抗活性的分子的需要。
虽然传统的抗雄激素，例如恩杂鲁胺、比卡鲁胺和氟他胺以及雄激素剥夺疗法(ADT)被批准用于前列腺癌，但有大量证据表明抗雄激素也可用于各种其它激素依赖性和激素非依赖性癌症。举例来说，已经在以下中测试了抗雄激素：乳腺癌(恩杂鲁胺；《乳腺癌研究(Breast Cancer Res.)》(2014)16(1):R7)、非小细胞肺癌(shRNAi AR)、肾细胞癌(ASC-J9)、部分雄激素不敏感综合症(PAIS)相关恶性病，例如性腺肿瘤和精原细胞瘤、晚期胰脏癌(《世界胃肠病学杂志(World J.Gastroenterology)》20(29),9229)、卵巢癌、输卵套癌或腹膜癌、唾液腺癌(《头部和颈部(Head and Neck)》(2016)38,724-731；ADT在AR-表达复发性/转移性唾液腺癌中测试并且确认对无进展存活率和总存活率指标有益)、膀胱癌(《肿瘤靶点(Oncotarget)》6(30),29860-29876；《国际内分泌杂志(Int J.Endocrinol)》(2015)，文章ID 384860)、胰腺癌、淋巴瘤(包含套细胞)和肝细胞癌。在这些癌症中使用更有效的抗雄激素，例如SARD可更有效地治疗这些和其它癌症的进展。其它癌症也可受益于SARD治疗，所述癌症例如：乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、睾丸癌、与部分雄激素不敏感综合症(PAIS)相关的癌症(例如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖系统癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2受体激酶表达的乳腺癌类型。因此，TNBC缺乏用于治疗其它类型原发性乳腺癌的激素和激酶治疗靶标。相应地，化学疗法通常是TNBC的初始药物疗法。有趣的是，AR通常仍然在TNBC中表达，并且可提供替代化学疗法的激素靶向治疗。在ER阳性乳腺癌中，AR是阳性预后指标，因为据信AR的活化限制和/或抵抗ER在乳房组织和肿瘤中的效果。然而，在没有ER的情况下，AR实际上可能支持乳腺癌肿瘤的生长。尽管在TNBC中尚未充分了解AR的作用，但有证据表明某些TNBC可能受到缺乏LBD或AR全长的雄激素依赖性活化的AR-SV的雄激素非依赖性活化的支持。因此，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和其它LBD导向的传统AR拮抗剂将不能够拮抗这些TNBC中的AR-SV。然而，能够通过AR的NTD中的结合位点(参见US2017-0368003的实例9)破坏AR-SV(参见表1和实例2和实例7)的本发明的SARD将能够拮抗包含在TNBC患者衍生的异种移植物中观察到的AR-SV的AR，并且提供抗肿瘤效果，如US2017-0368003的实例8中所示。
如比卡鲁胺和氟他胺的传统抗雄激素经批准用于前列腺癌。随后的研究证实了抗雄激素(例如，氟他胺、螺内酯、乙酸环丙孕酮、非那雄安(finasteride)和乙酸氯地孕酮)在雄激素依赖性皮肤病状，例如雄激素性秃头症(男性型秃头)、寻常痤疮和多毛症(例如，女性面部毛发)中的应用。青春期前去势预防皮脂产生和雄激素性秃头症，但这可通过使用睾酮逆转，表明其雄激素依赖性。
AR基因在外显子1内具有谷氨酰胺重复序列的多形性(polyQ)，所述外显子在缩短时可加强AR反式活化(即雄激素过多症)。已发现缩短的polyQ多形性在患有秃头症、多毛症和痤疮的人中更常见。传统的抗雄激素不合乎这些目的的需要，因为其通过经皮给药无效，并且其长期全身性使用提高不良的性影响，如男性乳房发育症和阳萎的风险。另外，与上文所论述的CRPC类似，单独抑制配体依赖性AR活性可能不够，因为AR可通过除内源性雄激素睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)以外的各种细胞因子活化，如生长因子、激酶、共活化剂过表达和/或通过其它激素(例如，雌激素或糖皮质激素)的混杂活化。因此，通过传统抗雄激素阻断T和DHT与AR的结合可能不足以具有所需功效。
新兴的概念为局部施用SARD以破坏局限于皮肤或其它组织的受影响区域的AR而不施加任何全身性抗雄激素性。对于这种用途，不穿透皮肤或快速代谢的SARD将为优选的。
支持此方法的是已展示皮肤创伤治愈通过雄激素抑制的观测结果。小鼠的去势加速皮肤创伤治愈，同时减弱创伤的发炎。雄激素水平与皮肤治愈和炎症之间的负相关性部分地解释了高水平的内源性雄激素加剧雄激素过多性皮肤病状的另一种机制。另外，其提供用于通过局部SARD治疗如糖尿病性溃疡或甚至外伤的创伤，或具有炎性成分的皮肤病，如痤疮或牛皮癣的基本原理。
雄激素性秃头症出现于约50％的中年白人男性中，并且到80岁高达90％。敏乐定(Minoxidil，一种局部血管舒张剂)和非那雄安(一种全身性5α还原酶II型抑制剂)经FDA批准用于秃头症，但需要4-12个月的治疗以产生治疗效果并且大多仅抑制脱发，具有30-60％的轻度到中等毛发再生。由于当前可用的治疗具有在个体之间大幅变化的缓慢并且有限的功效，并且产生不合需要的性副作用，发现治疗雄激素性秃头症和其它雄激素过多性皮肤学疾病的新颖方法为重要的。
肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)是一种致命的神经变性病，其特征在于上运动神经元和下运动神经元的选择性丧失和骨骼肌萎缩。流行病学和实验证据表明雄激素参与了ALS的发病机制(“合成代谢/雄激素类固醇诺龙加剧通过肌肉萎缩性侧索硬化的小鼠模型的肌肉中的突变型SOD1诱导的基因表达修饰(Anabolic/androgenic steroid nandroloneexacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in musclesof mice models of amyotrophic lateral sclerosis)”，Galbiati M,Onesto E,Zito A,Crippa V,Rusmini P,Mariotti R,Bentivoglio M,Bendotti C,Poletti A.《药理学研究(Pharmacol.Res.)》2012，65(2)，221-230)，但通过雄激素修饰ALS表型的机制是未知的。ALS的转基因动物模型证实了在手术去势(即，雄激素消融)后改善的存活期。用雄激素激动剂癸酸诺龙治疗这些去势的动物使疾病表现恶化。去势降低了AR水平，其可能为延长的存活期的原因。存活期益处通过雄激素激动剂来逆转(“雄激素影响SOD1相关肌肉萎缩性侧索硬化的小鼠模型中的肌肉、运动神经元和存活期(Androgens affect muscle,motorneuron,and survival in a mouse model of SOD1-related amyotrophic lateralsclerosis)。”，Aggarwal T,Polanco MJ,Scaramuzzino C,Rocchi A,Milioto C,EmioniteL,Ognio E,Sambataro F,Galbiati M,Poletti A,Pennuto M.《衰老神经生物学(Neurobiol.Aging.)》2014 35(8),1929-1938)。值得注意的是，用癸酸诺龙刺激促进内源性雄激素受体募集到不溶于十二烷基硫酸钠的生化复合物中，这一发现与蛋白质聚集一致。总体而言，这些结果揭示了雄激素作为通过雄激素受体稳态的调节异常的ALS发病机制的修饰物的作用。抗雄激素应阻断十一烷酸诺龙或内源性雄激素的效果，并且逆转由AR聚集引起的毒性。此外，可以阻断LBD依赖性AR激动剂的作用并伴随降低AR蛋白水平的抗雄激素,例如本发明的SARD在ALS中将是治疗性的。利鲁唑(Riluzole)为用于ALS治疗的可用药物，但仅提供短期效果。迫切需要延长ALS患者的存活期的药物。
雄激素受体作用促进子宫增殖。短polyQ AR的高雄激素血症与增加的平滑肌瘤或子宫肌瘤有关。(Hsieh YY,Chang CC,Tsai FJ,Lin CC,Yeh LS,Peng CT.《辅助生殖与遗传学期刊(J.Assist.Reprod.Genet.)》2004年,21(12),453-457)。一项对巴西女性的独立研究发现，AR的较短和较长[CAG](n)重复等位基因在其研究中仅属于平滑肌瘤组(Rosa FE，Canevari Rde A，Ambrosio EP，Ramos Cirilo PD，Pontes A，Rainho CA，Rogatto SR，《临床化学与检验医学(Clin.Chem.Lab.Med.)》2008年,46(6),814-823)。同样，在亚洲印度女性中，长polyQ AR与子宫内膜异位症和平滑肌瘤相关，可被视为高风险标志物。SARD可用于患有子宫肌瘤的女性，特别是那些表达较短和较长[CAG](n)重复等位基因的女性，以治疗现有的子宫肌瘤，防止纤维瘤的恶化和/或改善与纤维瘤相关的致癌性。
腹主动脉瘤(AAA)是主动脉下部的扩大区域，主动脉是向身体供血的主要血管。约花园软管厚度的主动脉从您的心脏延伸穿过您的胸部和腹部的中心。由于主动脉是人体血液的主要供应者，因此腹主动脉瘤破裂会造成危及生命的出血。根据您的腹主动脉瘤的大小和发生率，治疗可能从观察等待到紧急手术范围内会有所不同。一旦发现腹主动脉瘤，医生将密切监测它，以便在必要时进行手术。针对破裂的腹主动脉瘤的紧急手术可能存在风险。AR阻断(药理学或遗传学)减少AAA。Davis等人(Davis JP，Salmon M，Pope NH，Lu G，SuG，Meher A，Ailawadi G，Upchurch GR Jr，《血管外科杂志(J Vasc Surg)》(2016)63(6):1602-1612)显示与媒剂(121％)相比，氟他胺(50mg/kg)或酮康唑(150mg/kg)衰减猪胰脏弹性蛋白酶(0.35U/mL)诱导的AAA达84.2％和91.5％。与野生型(均用弹性蛋白酶处理)相比，其它AR-/-小鼠显示衰减的AAA生长(64.4％)。相应地，向患有AAA的患者施用SARD可帮助逆转、治疗或延迟AAA的发展达需要手术的程度。
X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA-也称为肯尼迪病)为由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起的肌肉萎缩。近端肢体和延髓肌无力在一些情况下产生物理限制，包含对轮椅的依赖性。突变产生在添加到雄激素受体(polyQ AR)的N端域的延长的聚谷氨酰胺道。此延长polyQ AR通过内源性雄激素(睾固酮和DHT)的结合和活化导致突变雄激素受体的去折叠和核转位。雄激素诱导的毒性和雄激素依赖性polyQ AR蛋白的核聚集似乎是发病机制的核心。因此，雄激素活化的polyQ AR的抑制可能是一种治疗选择(A.Baniahmad.在脊髓延髓肌肉萎缩中通过抗雄激素来抑制雄激素受体(Inhibition of the androgen receptorby antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy)。神经学杂志(J.Mol.Neurosci.)》2016年58(3),343-347)。这些步骤为发病机制所需的并且引起反式活化功能(即，雄激素不敏感性)的部分损失和不充分了解的神经肌肉变性。报告中支持使用抗雄激素，其中抗雄激素氟他胺在三个脊髓延髓肌萎缩模型中保护雄性小鼠免受雄激素依赖性毒性(Renier KJ，Troxell-Smith SM，Johansen JA，Katsuno M，Adachi H，Sobue G，Chua JP，Sun Kim H，Lieberman AP，Breedlove SM，Jordan CL.《内分泌学(Endocrinology)》2014年，155(7),2624-2634)。当前，不存在改善疾病的治疗，而是仅存在症状导向的治疗。通过利用细胞机制，即通过使用SARD靶向肯尼迪病的polyQ AR作为近端毒性介体以促进其降解的努力保持了治疗性干预的前景。选择性雄激素受体降解剂，如本文中报告的那些与测试的所有雄激素受体结合且降解测试的所有雄激素受体(全长、剪接变体、抗雄激素抗性突变体等)，因此降解polyQ AR多形性也是预期的，指示其为治疗SBMA的有前景的榜样。
此处描述了可结合到位于NTD中的LBD和/或替代结合和降解域(BDD)，拮抗AR并且降解AR，从而阻断配体依赖性和配体独立性AR活性的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。此新颖机制在全身性(例如对于前列腺癌)或局部(例如皮肤学疾病)给药时产生改良的功效。
发明内容
本发明的一个实施例涵盖选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由以下结构的化合物表示：
Figure BDA0002845983820000091
Figure BDA0002845983820000101
Figure BDA0002845983820000111
本发明的一个实施例涵盖具有以下特性中的至少一种的SARD化合物：例如在NTD中通过替代结合和降解域(BDD)与AR结合；通过AR配体结合域(LBD)与AR结合；表现出AR-剪接变体(AR-SV)降解活性；表现出AR-全长(AR-FL)降解活性，包含其病原性突变；表现出AR-SV抑制活性(即，是AR-SV拮抗剂)；表现出AR-FL抑制活性(即，是AR-FL拮抗剂)，包含其致病突变；具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能；和/或双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能。
本发明的另一实施例涵盖药物组合物，包括根据本发明的SARD化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任意组合，以及药学上可接受的载剂。药物组合物可被配制成用于局部使用。局部药物组合物可为溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾、凝胶、泡沫、辊棒、清洁皂或皂条、乳液、摩丝(mousse)、气溶胶或洗发剂。
本发明涵盖一种治疗需要治疗的男性个体的前列腺癌(PCa)或增加其存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的由式I-IX、IA-ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB定义的化合物或本文所公开的化合物中的任一种。本发明涵盖一种治疗需要治疗的男性个体的前列腺癌(PCa)或增加其存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068定义的化合物。前列腺癌包含但不限于晚期前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。本发明的另一个实施例涵盖进一步包括施用雄激素剥夺疗法的方法。或者，所述方法可治疗对用已知的雄激素受体拮抗剂或ADT治疗具有抗性的前列腺癌或其它癌症。在另一实施例中，所述方法可治疗达洛鲁胺抗性前列腺癌。在另一实施例中，所述方法可治疗恩杂鲁胺抗性前列腺癌。在另一实施例中，所述方法可治疗阿帕鲁胺抗性前列腺癌。在另一实施例中，所述方法可治疗阿比特龙抗性前列腺癌。本发明的又另一个实施例涵盖一种用本发明的SARD化合物治疗前列腺或其它AR拮抗剂抗性癌症的方法，其中雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、ODM-201(达洛鲁胺)、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、盖乐特酮(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑或螺内酯。
在一些实施例中，前列腺癌为过度表达糖皮质激素受体(GR)的AR拮抗剂抗性前列腺癌。在一些实施例中，GR的活化提供对前列腺癌的生长的支持和/或赋予前列腺癌抗雄激素抗性。在一些实施例中，本发明的SARD可用于治疗GR依赖性或GR过度表达前列腺癌，无论是否为抗雄激素抗性。
本发明的又另一个实施例涵盖一种使用本发明的SARD化合物治疗前列腺癌或其它癌症的方法，其中其它癌症选自：乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)、睾丸癌、与部分雄激素不敏感综合症(PAIS)相关的癌症，例如性腺肿瘤和精原细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖系统癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。在另一实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
本发明涵盖一种降低个体的AR-剪接变体水平的方法，其包括向所属个体施用治疗有效量的本发明化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。方法可包括进一步降低个体的AR全长的水平。
本发明的另一个实施例涵盖一种治疗个体的肯尼迪病的方法，其包括向所述个体施用式I-IX、IA-ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或本发明的另一式化合物。
本发明的另一个实施例涵盖一种治疗个体的肯尼迪病的方法，其包括向所述个体施用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
本发明的又另一个实施例涵盖以下方法：(a)治疗个体的痤疮，例如寻常痤疮；(b)减少个体的皮脂分泌，例如治疗皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮；(c)治疗个体的多毛症，例如女性面部毛发；(d)治疗个体的秃头症，例如雄激素性秃头症、斑秃、继发于化学疗法的秃头症、继发于放射治疗的秃头症、由疤痕引起的秃头症或由压力引起的秃头症；(e)治疗女性的激素病状，例如性早熟、青春期提前、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫肌瘤、卵巢囊肿，多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前综合症或阴道干涩；(f)治疗个体的性变态、性欲亢进或性欲倒错；(g)治疗个体的雄激素精神病；(h)治疗个体的男性化；(i)治疗个体的完全或部分雄激素不敏感综合症；(j)增加或调节动物的排卵；(k)治疗个体的癌症；或其任何组合，所述方法通过施用本发明化合物或其药物组合物来进行。
本发明的一个实施例涵盖降低个体中聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物水平的方法，其包括施用根据本发明的化合物。所述方法可抑制、降解或抑制并且降解聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物(polyQ-AR)的功能。polyQ-AR可为短的polyQ多晶型物或长的polyQ多晶型物。当polyQ-AR是短的polyQ多晶型物时，所述方法进一步治疗皮肤病。当polyQ-AR是长的polyQ多晶型物时，所述方法进一步治疗肯尼迪病。
本发明的另一实施例涵盖治疗个体的肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，所述方法通过施用治疗有效量的本发明化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合；或其药物组合物来进行。
本发明的另一实施例涵盖治疗个体的腹主动脉瘤(AAA)的方法，所述方法通过施用治疗有效量的本发明化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合来；或其药物组合物来进行。
本发明的又另一个实施例涵盖治疗个体的子宫肌瘤的方法，所述方法通过施用治疗有效量的本发明化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合来；或其药物组合物来进行。
在又另一方面，本发明提供一种在有需要的男性中治疗、抑制、降低发病率、降低严重程度或抑制激素病状发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的选择性雄激素受体降解(SARD)化合物。在一个实施例中，本发明的方法中的病状是性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男性乳房发育症、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁、脱发、雄激素过多性皮肤病、前列腺癌前病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素相关癌症。
在一个实施例中，本发明的方法中的病状为性功能障碍、性欲降低、勃起功能障碍、性腺功能不全、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、良性前列腺增生和/或前列腺癌。
应了解为了简单和清楚说明，图式中所示的元件并非必需按比例绘制。举例来说，为了清晰起见，相对于其它元件可放大一些元件的尺寸。此外，在认为适当的情况下，参考数字可在附图中重复以指示对应或类似的元件。
附图说明
在说明书的结论部分特别指出并清楚地要求保护被视为本发明的主题。然而，当结合附图阅读时，通过参考以下详细描述，可最好地理解本发明的组织和操作方法以及其目的、特征和优点。
图1A-1C显示了代表性化合物的体外AR拮抗作用。在
Figure BDA0002845983820000151
培养基中使用脂染胺(Lipofectamine)用0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-海肾LUC和25ng CMV-hAR转染COS7细胞。转染后24小时以指定浓度的代表性化合物以剂量反应处理细胞，转染后48小时进行荧光素酶测定。萤火虫荧光素酶值相对于海肾荧光素酶值标准化。化合物结构见表1。
图2A和2B显示了代表性化合物的体外AR拮抗作用。化合物结构见表1。
图3显示了代表性化合物的FL AR降解活性。每一通道下的数字表示媒剂的改变％。使用
Figure BDA0002845983820000152
软件对条带进行定量。对于每一通道，将AR条带除以GAPDH条带，并且在每一通道下计算并且表示与媒剂的差％。所展示的数字为0(无降级)或表示为针对GAPDH水平标准化的AR水平的减小(一些值表示为正但仍指示降级)。根据此实验，显而易见，1048、1058和1017为呈3μM剂量的高效AR降解剂。化合物结构见表1。
图4描绘用以研究代表性化合物的体重变化的Hershberger分析结果。以20mg/kg每日给药完整史泊格多利大鼠(100-120g体重)(n＝6/组)持续13天。在20％DMSO+80％PEG中制备给药溶液。在开始处理之后十四天，处死动物并且记录组织重量。在第1天和处死时测量体重。将组织重量标准化为体重并且表示为与经媒剂处理的动物的变化百分比。可以看出，这些化合物中的大部分未显著降低体重，表明在这一剂量下这些化合物不存在明显毒性。化合物结构见表1。
图5A-5B呈现在20mg/kg每日给药之后的精囊变化。如在减少的精囊器官重量的支持中所揭露，所测试的化合物中的每一个在体内施加至少一些AR拮抗作用。应注意，即使吲哚11是体外最有效的SARD(IC50在表1中为约85.1nM并且在表4中为29nM)，对于这一组化合物，11是体内最弱的AR拮抗剂，表明经媒剂处理大鼠的变化小于20％。在此分析中，三唑1045、吡唑1017和1002(Tart)的表现与吡唑1002相当，而1022和1058可在此剂量下展现稍微更多的功效。(实例8)然而，没有一种化合物能使精囊重量减少到去势化程度，这表明需要更高的剂量和/或更好的生物利用度。化合物结构见表1。
图6呈现对于精囊重量降低的1048、1065、1058、1022和1002的体内AR拮抗作用和相应的血清浓度和体外拮抗作用和降解。在此图中展示5mg/kg剂量的1048。在此图中以20mg/kg给药所有其它化合物。四种化合物中的每一个均产生超过1002的体内拮抗作用，假设具有相似的生物利用度，则符合体外拮抗作用增加3-4倍和改良降解(表4)。在处死时，获取血液样品并且测定血清药物含量。这些含量显示当以20mg/kg给药时，1065、1058和1022比大鼠中的血清含量高大约17倍、12倍和2倍(表4)。相应地，与所有先前的SARD化合物相比，1065的口服生物利用度出乎意料地改良，证明了其在体内具有完全的AR拮抗作用。化合物结构见表1[实例9]。
图7A-7D呈现在1002定义为0％变化并且媒剂定义为100％变化的情况下，器官重量与1002的差异％(与1002的差异％)。当同时报道两项研究中所有化合物的前列腺和精囊重量减少时，与1002相比，几种化合物产生的功效略有提高。但是，1065达到精囊的去势水平。化合物结构见表1。
图8呈现代表性化合物的血清睾酮含量。对于用20mg/kg指示化合物处理的动物，在处死和血清分离时抽取血液。血清通过LC-MS/MS检测睾酮含量。可以看出，即使含量远高于1065产生化学去势的含量，血清睾酮含量也没有明显减少。1002和1058获得了相似的结果。这表明SARD对睾酮的合成没有任何作用，但是由于对AR的直接作用，它们是有效的体内AR拮抗剂。此外，这突显了SARD是有效的拮抗剂，能够克服这些完整动物中存在的内源性雄激素。mpk-mg/kg。化合物结构见表1。
图9A-9B显示了1058的GR拮抗作用和地塞米松(dexamethasone)作为阳性对照。1058是一种有效的体外AR拮抗剂(83.7nM)，能够使SV和FL AR降解(分别为70％和80％)。此外，这种GR反式活化分析中的1058在拮抗剂模式中的剂量反应产生有效(1984nM)和完整(与RU486相当的功效)的体外GR拮抗作用。作为一个代表实例，图9B显示了1002缺乏GR拮抗作用。作为阳性对照，在相同分析系统(图9A)中，地塞米松展现有效并且高效的作用。这与未预期的生物利用度组合，表明1058可能够克服或预防由GR介导的抗雄激素抗性的出现，如以下中所论述：《激素与癌症(Horm Cancer.)》(2014)5(2),72-89或数字对象标识符：10.1007/s12672-014-0173-2和《细胞(Cell)》(2013)155,1309-1322或数字对象标识符：10.1016/j.cell.2013.11.012。化合物结构见表1。
图10A-10B显示了1058和1002的PR拮抗作用。如许多SARD(示出为1002)，1058也是体外有效的PR拮抗剂(144nM)，表明乳腺癌治疗的可能性。孕酮为此系统中的有效并且高效的激动剂，为此分析提供阳性对照。
图11A-11D呈现1061、1068和1002的改良的纯拮抗作用和SARD活性(参见实例2和表1的结构)。
图12呈现在LNCaP-ARV7细胞中在1058、1002和1065情况下的AR和AR-V7的降解(参见实例12的结构)。在生长培养基中处理LNCaP-ARV7细胞24小时。收集细胞，提取蛋白质，并且进行对AR和GAPDH的蛋白质印迹。1058在降解AR和AR-V7方面更有效。通过向LNCaP-ARV7中加入强力霉素来诱导AR-V7的表达。另外，1058、1002和1065引起AR全长(其为T877A突变体)和AR-V7的降解。结果证实，相比于接近结构类似物1002，1058在降解AR-V7方面更有效。1058在10μM时几乎完全降解。
图13显示了1002和1058对LNCaP-ARV7细胞中R1881依赖性FKBP5基因表达的抑制。将维持于含有活性炭处理的血清的培养基中的LNCaP-ARV7细胞处理24小时。提取RNA并且使用实时PCR测量FKBP5的表达并且将其标准化为GAPDH。1058比1002更有效。在LNCaP-ARV7细胞中，R1881诱导的FKBP5，一种经典的AR依赖性基因表达的拮抗作用中观察到1058的出乎意料的10倍增加的效力。
图14显示了1002和1058在LNCaP-ARV7细胞中的抗增殖活性。将LNCaP-ARV7细胞接种于全血清中，并按指示处理6天(更换培养基并在3天后重新处理)。使用CellTiter Glo测定法测量活细胞。1058抑制从0.3μM开始的细胞增殖。1058更有效地抑制了LNCaP-ARV7细胞的AR-V7依赖性增殖，其中拮抗作用可见为1058的0.3μM相对于1002的1μM。
图15显示了1002和1058对22RV1细胞中AR-V7依赖性FKBP5基因表达的抑制。在含有活性炭处理的血清的培养基中处理22RV1细胞3天。提取RNA并且使用实时PCR定量AR靶基因，FKBP5的表达并且将其标准化为GAPDH。1058甚至抑制由AR-V7介导的22RV1细胞中的基线活性。22RV1前列腺癌细胞内源性和组成性地表达全长AR(AR)和AR-V7。22RV1细胞中的基线AR-轴活性的大部分被认为是由于AR-V7活性，如由LBD引导的抗雄激素，如22RV1中的恩杂鲁胺引起的增殖和AR依赖性基因的不良AR拮抗作用所反映(未图示)。图15显示1058而非1002能够抑制22RV1细胞中AR依赖性基因FKBP5的AR-V7依赖性基线表达(即，在不存在向活性AR-FL添加雄激素的情况下)。考虑到1058和1002的结构相似性，出乎意料的是1058比1002强>3倍，而1002在所测试的剂量范围内未展现任何功效。1058相对于1002增强的效能和功效显示于图12-15中以降解和抑制前列腺癌细胞中AR-V7的活性是出乎意料的，并表明改善了治疗包含目前不可治疗的CRPC的AR-SV依赖性前列腺癌的能力。
应了解为了简单和清楚说明，图式中所示的元件并非必需按比例绘制。举例来说，为了清晰起见，相对于其它元件可放大一些元件的尺寸。此外，在认为适当的情况下，参考数字可在附图中重复以指示对应或类似的元件。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序和组件，以免使本发明含糊不清。
雄激素通过结合至AR，一个转录因子的类固醇受体超家族的成员而在细胞中起作用。由于前列腺癌(PCa)的生长和维持在很大程度上通过循环雄激素来控制，PCa的治疗很大程度上依赖于靶向AR的疗法。用例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺或羟基氟他胺的AR拮抗剂治疗以破坏受体活化已在过去成功地用于减少PCa生长。所有当前可用的AR拮抗剂竞争性地结合AR并且募集例如NCoR和SMRT的辅抑制物以抑制靶基因的转录。但是，改变细胞内信号传导、AR突变和增加的共活化剂表达产生拮抗剂的功能障碍或甚至使拮抗剂转化为激动剂。研究已证实AR内的W741和T877的突变分别将比卡鲁胺和羟基氟他胺转化为激动剂。类似地，增加的细胞内细胞因子将共活化剂而非辅抑制物募集到AR反应性启动子，随后将比卡鲁胺转化为激动剂。类似地，与恩杂鲁胺抗性相关的突变包含F876、H874、T877和二突变体T877/S888、T877/D890、F876/T877(即，MR49细胞)和H874/T877(《基因组生物学(Genome Biol.)》(2016)17:10(数字对象标识符：10.1186/s13059-015-0864-1))。阿比特龙抗性突变包含L702H突变，其致使通过糖皮质激素(例如泼尼松)活化AR，产生对阿比特龙的抗性，因为阿比特龙通常与泼尼松组合开处方。如果对恩杂鲁胺或阿帕鲁胺产生抗性，那么患者通常也会对阿比特龙耐药，并且反之亦然；或者反应的持续时间极短。这种情况突出了对确定的雄激素消融疗法的需要，以防止晚期前列腺癌中的AR再活化。Arora等人在《细胞(Cell)》155，1309-1322中报导从前列腺癌细胞系(LNCaP/AR)和临床样品诱导糖皮质激素受体(GR)表达作为抗药肿瘤的常见特征。GR替代了AR以活化相似但可区分的一组靶基因，并且对于维持抗性表型是必需的。GR激动剂地塞米松足以赋予恩杂鲁胺(或阿帕鲁胺)抗性，而GR拮抗剂恢复敏感性。由于GR表达的AR介导的反馈抑制的缓解，急性AR抑制引起前列腺癌细胞亚群中的GR上调。这些发现建立了一种逃避AR阻断的机制，即在药物暴露后，通过一种替代的核受体，通过膨胀激活的细胞以驱动AR靶基因。在一些情况下，除了强效AR拮抗剂之外，本发明的SARD还是强效GR拮抗剂。因而，其将可能预防GR依赖性抗雄激素抗性的出现或治疗取决于GR的抗雄激素抗性前列腺癌。
不管对于雄激素剥夺疗法(ADT)的初始反应，PCa疾病发展是不可避免的，并且癌症显现为去势抗性前列腺癌(CRPC)。去势抗性前列腺癌(CRPC)复发的主要原因是雄激素受体(AR)通过例如以下的替代机制再活化：
(a)内分泌雄激素合成；
(b)例如不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)的表达；
(c)具有抵抗拮抗剂的潜能的AR-LBD突变；
(d)AR对低雄激素水平的超敏化，例如由AR基因扩增或AR突变所致；
(e)肿瘤内AR基因的扩增；和
(f)共活化剂和/或更改的细胞内信号转导的过表达。
本发明涵盖由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068所涵盖的新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其抑制依赖于AR全长(AR-FL)，包含致病性和抗性突变和野生型，和/或用于增殖的AR剪接变体(AR-SV)的前列腺癌(PCa)细胞和肿瘤的生长。
本发明进一步涵盖由式I所涵盖的新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其抑制依赖于AR全长(AR-FL)，包含致病性和抗性突变和野生型，和/或用于增殖的AR剪接变体(AR-SV)的前列腺癌(PCa)细胞和肿瘤的生长。
如本文中所使用，除非另有定义，否则“选择性雄激素受体降解剂”(SARD)化合物是雄激素受体拮抗剂，其能够抑制依赖于AR全长(AR-FL)和/或用于增殖的AR剪接变体(AR-SV)的PCa细胞和肿瘤的生长。SARD化合物可能不与配体结合域(LBD)结合。或者，“选择性雄激素受体降解剂”(SARD)化合物是雄激素受体拮抗剂，其能够引起多种致病性突变型变体AR和野生型AR的降解，并且因此能够发挥抗雄激素作用的是在本发明中体现的疾病病况中发现的多种致病性更改的细胞环境。在一个实施例中，SARD具有口服活性。在另一个实施例中，将SARD局部施用于作用部位。
SARD化合物可与AR的N端域(NTD)结合；与AR的替代结合和降解域(BDD)结合；与AR配体结合域(LBD)和替代结合和降解域(BDD)两个结合；或与AR的N端域(NTD)和配体结合域(LBD)结合。在一个实施例中，BDD可位于NTD中。在一个实施例中，BDD位于NTD的AF-1区中。或者，SARD化合物可能能够：抑制由N端域(NTD)依赖性组成性活性AR-SV驱动的生长；或通过与不同于AR LBD的域结合来抑制AR。此外，SARD化合物可为强(即，高度强效和高度有效)选择性雄激素受体拮抗剂，其比其它已知AR拮抗剂(例如，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和阿比特龙)更强地拮抗AR。
SARD化合物可为选择性雄激素受体拮抗剂，其靶向AR-SV，其不能被常规拮抗剂抑制。SARD化合物可表现出若干活性中的任何一种，包含但不限于：AR-SV降解活性；AR-FL降解活性；AR-SV抑制活性(即，AR-SV拮抗剂)；AR-FL抑制活性(即，AR-FL拮抗剂)；AR-SV的组成性活化的抑制；或AR-FL的组成性活化的抑制。或者，SARD化合物可具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能，和/或双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能；或替代地具有所有这四种活性。
SARD化合物还可降解AR-FL和AR-SV。SARD化合物可通过与不同于AR LBD的域结合来降解AR。SARD化合物可具有双重降解和AR-SV抑制功能，其不同于任何可用的CRPC治疗剂。SARD化合物可通过替代机制抑制AR的再活化，例如：胞内分泌雄激素合成、缺乏配体结合域(LBD)的AR-SV表达和具有抵抗拮抗剂潜能的AR-LBD突变，或抑制存在于致病性更改的细胞环境中的再活化雄激素受体。
AR-剪接变体的实例包含但不限于AR-V7和ARv567es(也称为AR-V12；S.Sun等人，人类前列腺癌的去势抗性由经常发生的雄激素受体剪接变体赋予(Castrationresistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurringandrogen receptor splice variant)，《临床研究杂志(J Clin Invest.)》(2010)120(8),2715-2730)。赋予抗雄激素抗性的AR突变的非限制性实例为：W741L、T877A和F876L(J.D.Joseph等人，临床相关的雄激素受体突变赋予对第二代抗雄激素恩杂鲁胺和ARN-509[阿帕鲁胺]的抗性(A clinically relevant androgen receptor mutation confersresistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509[apalutamide])。《癌症发现(Cancer Discov.)》(2013)3(9),1020-1029)突变。许多其它赋予LBD抗性的突变在所属领域中是已知的并且将继续被发现。AR-V7是不具有LBD的AR的剪接变体(A.H.Bryce和E.S.Antonarakis.去势抗性前列腺癌中的雄激素受体剪接变体7：临床考量(Androgen receptor splice variant 7in castration-resistant prostatecancer:Clinical considerations)。《国际泌尿学杂志(Int J Urol.)》(2016年6月3日)23(8),646-53.数字对象标识符：10.1111/iju.13134)。它具有组成型活性并且已被证实造成侵袭性PCa和对内分泌疗法具有抗性。
本发明涵盖通过替代结合和降解域(BDD)，例如NTD或AF-1与AR结合的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。SARD可进一步结合AR配体结合域(LBD)。
本发明进一步涵盖通过替代结合和降解域(BDD)，例如NTD或AF-1与AR结合的式I-IX、IA-ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的新的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。SARD可进一步结合AR配体结合域(LBD)。
SARD化合物可用于治疗不能用任何其它拮抗剂治疗的CRPC。SARD化合物可通过降解AR-SV来治疗CRPC。SARD化合物可在通常将AR拮抗剂转化为激动剂的AR突变体中维持其拮抗活性。举例来说，SARD化合物维持其对AR突变体W741L、T877A和F876L的拮抗活性(J.D.Joseph等人，临床相关的雄激素受体突变赋予对第二代抗雄激素恩杂鲁胺和ARN-509[阿帕鲁胺]的抗性(A clinically relevant androgen receptor mutation confersresistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509[apalutamide])。《癌症发现(Cancer Discov.)》(2013)3(9),1020-1029))。或者，SARD化合物在更改的细胞环境中引发拮抗活性，其中LBD靶向药物无效或其中NTD依赖性AR活性是组成性活性的。或者，SARD化合物可以是AR和GR的共拮抗剂，并且由此克服或预防其中过度表达GR和/或GR活化AR轴的抗雄激素性CRPC。
选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物
本发明涵盖选自以下结构中的任一个的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000241
Figure BDA0002845983820000251
Figure BDA0002845983820000261
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式I的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000262
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式I的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式I的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式I的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式I的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式IA的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000281
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式IB的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000291
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式IC的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000301
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式ID的结构表示的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0002845983820000311
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式II的结构表示的SARD化合物：
Figure BDA0002845983820000321
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式II的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式II的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式II的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式II的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式IIA的结构表示的SARD化合物：
Figure BDA0002845983820000341
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式IIB的结构表示的SARD化合物：
Figure BDA0002845983820000351
其中
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明包括由式III的结构表示的SARD化合物：
Figure BDA0002845983820000361
其中
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式III的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式III的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式III的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式III的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式IV的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000371
其中
B1、B2、B3和B4各自独立地为碳或氮；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q1、Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；其中如果B1、B2、B3或B4是氮，那么Q1、Q2、Q3或Q4分别什么都不是；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式IV的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式IV的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式IV的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式IV的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式V的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000391
其中
B1和B2各自独立地为碳或氮；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q1、Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；其中如果B1或B2是氮，那么Q1或Q2分别什么都不是；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式V的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式V的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式V的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式V的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式VI的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000401
其中
Figure BDA0002845983820000402
是单键或双键；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q1、Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式VI的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式VI的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式VI的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式VI的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式VII的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000411
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在各种实施例中，式VII的SARD化合物具有手性碳。在其它实施例中，式VII的SARD化合物是外消旋混合物。在其它实施例中，式VII的SARD化合物是(S)异构体。在其它实施例中，式VII的SARD化合物是(R)异构体。
本发明涵盖由式VIIA的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000421
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明涵盖由式VIIB的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000431
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q2、Q3或Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式VIII的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000441
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q3和Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式VIIIA的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000451
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q3和Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式VIIIB的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000461
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
并且
Q3和Q4各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式IX的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000471
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q4选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式IXA的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000481
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；并且
Q4选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在另一实施例中，本发明涵盖由式IXB的结构表示的选择性雄激素受体降解剂化合物：
Figure BDA0002845983820000491
其中
X是CH或N；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，
或Y和Z形成5到8元稠合环；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
并且
Q4选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤代烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳基烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIA的A和式IC的R2是具有至少一个氮原子的五元或六元饱和或不饱和环。在另一实施例中，A是经取代或未经取代的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吡啶、吗啉或其它杂环。各自代表本发明的单独实施例。在另一个实施例中，A是五元或六元杂环。在另一个实施例中，五元或六元饱和或不饱和环的氮原子连接到分子的主链结构。在另一个实施例中，五元或六元饱和或不饱和环的碳原子连接到分子的主链结构。
在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；其中R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代。
在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为NHR2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为卤化物。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为F。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为Br。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3为Cl。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是I。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是N3。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是OR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CF3。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是COR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是COCl。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是COOCOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是COOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是OCOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是OCONHR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是NHCOOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是NHCONHR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是OCOOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CN。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CON(R4)2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SO2R4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SOR4。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SO3H。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SO2NH2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SO2NH(R4)。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是SO2N(R4)2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是NH2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是NH(R4)。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是N(R4)2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CONH2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CONH(R4)。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是CO(N-杂环)。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是NO2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是氰酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是异氰酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是硫氰酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是异硫氰酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是甲磺酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是甲苯磺酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是三氟甲磺酸酯。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是PO(OH)2。在一个实施例中，式I-III、IA、IB、IIA和IIB的A和式ID的R3是OPO(OH)2。
在一个实施例中，R4是H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代。各自代表本发明的单独实施例。在其它实施例中，R4为H。在其它实施例中，R4为烷基。在其它实施例中，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基或庚基，各自代表本发明的单独实施例。在其它实施例中，R4是卤代烷基。在另一实施例中，卤代烷基是CF3、CF2CF3、碘甲基、溴甲基、溴乙基、溴丙基，各自代表本发明的单独实施例。在其它实施例中，R4是环烷基。在其它实施例中，环烷基是环丁基、环戊基、环己基。在各种实施例中，R4的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基进一步经一个或多个选自以下的基团取代：卤化物、CN、CO2H、OH、SH、NH2、NO2、CO2-(C1-C6烷基)或O-(C1-C6烷基)；各自代表本发明的单独实施例。
在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是氢。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是CN。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是F。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是NCS。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是马来酰亚胺。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是NHCOOR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是N(R)2。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是CONHR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是NHCOR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是Cl。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是Br。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是I。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是NO2。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是苯基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是4-氟苯基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是CF3。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是经取代或未经取代的烷基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是经取代或未经取代的环烷基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是经取代或未经取代的杂环烷基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是卤代烷基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是经取代或未经取代的芳基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是羟基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是烷氧基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是OR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是芳基烷基。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是胺。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是酰胺。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是COOR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是COR。在式I-VI、IA-IC、IIA或IIB的特定实施例中，Q1是酮基。
在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是CN。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是氢。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是酮基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是NCS。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是马来酰亚胺。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是NHCOOR。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是N(R)2。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是CONHR。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是NHCOR。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是F。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是Cl。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是Br。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是I。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是NO2。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是苯基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是4-氟苯基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是CF3。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是经取代或未经取代的烷基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是经取代或未经取代的环烷基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是经取代或未经取代的杂环烷基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是卤代烷基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是经取代或未经取代的芳基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是羟基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是烷氧基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是OR。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是芳基烷基。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是胺。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是酰胺。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是COOR。在式I-VII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Q2是COR。
在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是CN。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是F。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是NCS。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是马来酰亚胺。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是NHCOOR。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是N(R)2。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是CONHR。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是NHCOR。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是氢。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是酮基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是Cl。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是Br。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是I。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是NO2。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是苯基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是4-氟苯基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是CF3。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是经取代或未经取代的烷基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是经取代或未经取代的环烷基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是经取代或未经取代的杂环烷基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是卤代烷基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是经取代或未经取代的芳基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是羟基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是烷氧基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是OR。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是芳基烷基。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是胺。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是酰胺。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是COOR。在式I-VIII、IA-IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q3是COR。
在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是CN。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是F。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是NCS。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是马来酰亚胺。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是NHCOOR。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是N(R)2。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是CONHR。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是NHCOR。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是氢。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是酮基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是Cl。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是Br。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是I。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是NO2。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是苯基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是4-氟苯基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是CF3。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是经取代或未经取代的烷基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是经取代或未经取代的环烷基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是经取代或未经取代的杂环烷基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是卤代烷基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是经取代或未经取代的芳基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是羟基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是烷氧基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是为OR。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是芳基烷基。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是胺。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q3是酰胺。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是COOR。在式I-IX、IA–IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是COR。
在式I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、VII、VIIA、VIIB、VIII、VIIIA、VIIIB、IX、IXA或IXB的特定实施例中，X是CH。在式I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、VII、VIIA、VIIB、VIII、VIIIA、VIIIB、IX、IXA或IXB的特定实施例中，X是N
在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是H。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是CF3。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是F。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是I。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是Br。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是Cl。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是CN。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y是C(R)3。
在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是H。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是NO2。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是CN。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是卤化物。在式I-VII、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，Z是F。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是Cl。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是Br。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是I。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是COOH。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是COR。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是NHCOR。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Z是CONHR。
在式II-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，Y和Z与苯基形成稠环。在其它实施例中，与苯基稠合的环是5到8元环。在其它实施例中，与苯基稠合的环是5或6元环。在其它实施例中，所述环是碳环或杂环。在其它实施例中，Y和Z与苯基一起形成萘基、喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、茚基或喹唑啉基。在一个特定实施例中，Y和Z与苯基一起形成喹唑啉-6-基环系。
在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是H。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CH3。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CH2F。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CHF2。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CF3。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CH2CH3。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R1是CF2CF3。
在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是H。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是OH。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是OR。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是OCOR。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是CH3。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是-NHCOCH3。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T是NHCOR。
在式I、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，T和R1形成3-8个碳环或杂环。在其它实施例中，T和R1形成3、4、5、6、7或8元碳环或杂环。各自代表本发明的单独实施例。在一些实施例中，T和R1形成碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在一些实施例中，T和R1形成杂环，例如哌啶、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、嘧啶等。
在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的特定实施例中，R是H。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是烷基。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是烯基。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是卤代烷基。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是醇。在式I-VII、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，R是CH2CH2OH。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是CF3。在式I-VII、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA或VIIB的特定实施例中，R是CH2Cl。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是CH2CH2Cl。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是芳基。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是F。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是Cl。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是Br。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R为I。在式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA的特定实施例中，R是OH。
在式IV的特定实施例中，Q1是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式V的特定实施例中，Q1是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VI的特定实施例中，Q1是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式IV的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式V的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VI的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VII的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIIA的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIIB的特定实施例中，Q2是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式IV的特定实施例中，Q3是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式V的特定实施例中，Q3是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VI的特定实施例中，Q3是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VII的特定实施例中，Q3是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIII的特定实施例中，Q3是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式IV的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式V的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VI的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VII的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIIA的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIIB的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式VIII、VIIIA或VIIIB的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
在式IX、IXA或IXB的特定实施例中，Q4是H、CN、CF3、苯基、4-氟苯基、F、Br、Cl、I、COMe、NHCOOMe、NHCOMe或NHCOOC(CH3)3。
本发明涵盖化合物1068的选择性雄激素受体降解剂(SARD)
Figure BDA0002845983820000631
如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”基团是指除碳原子外包括至少一个硫原子、氧原子、氮原子或其任意组合的环结构，作为环的部分。杂环可为3-12元环、4-8元环、5-7元环或6元环。优选地，杂环是5到6元环。杂环的典型实例包含但不限于哌啶、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑、吡嗪、哌嗪或嘧啶。C5-C8杂环的实例包含吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢吡咯、四氢吡咯、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶酮、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噻唑、咪唑、异恶唑以及类似物。在一个实施例中，杂环包含但不限于吲哚、吲哚啉、苯并三唑、吲唑、吡咯并吡啶、苯并咪唑、异喹啉和喹啉、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吗啉。杂环可与另一个饱和或不饱和的环烷基或饱和或不饱和的杂环稠合。当杂环经取代时，取代基包含以下中的至少一个：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫醇或烷硫基。
术语“环烷基”是指包括碳原子和氢原子的非芳香族单环或多环。环烷基可以在环中具有一个或多个碳-碳双键，只要所述环不因其存在而变成芳香族。环烷基的实例包含但不限于(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状和双环萜烯类；和(C3-C7)环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基以及不饱和环状和双环萜烯类。C5-C8碳环的实例包含环戊烷环、环戊烯环、环己烷环和环己烯环。环烷基可以是未经取代的或经至少一个取代基取代。优选地，环烷基为单环或双环。
术语“烷基”是指饱和脂肪族烃，包含直链和支链。通常，烷基具有1-12个碳、1-7个碳、1-6个碳或1-4个碳原子。支链烷基为经1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。支链烷基可具有经C1-C5卤代烷基取代的烷基。另外，烷基可为经以下中的至少一个取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、CN、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基或烷硫基。
“芳基烷基”是指与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基如本文中所定义。芳烷基的实例是苯甲基。
“烯基”是指不饱和烃，包含具有一个或多个双键的直链和支链。烯基可具有2-12个碳，优选地烯基具有2-6个碳或2-4个碳。烯基的实例包含但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可经以下中的至少一个取代：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基或烷硫基。
如本文中所使用，术语“芳基”是指具有至少一个碳环芳香族基团或杂环芳香族基团的芳香族基团，其可为未经取代或经取代的。当存在时，取代基包含但不限于至少一个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫基或烷硫基。芳环的非限制性实例是苯基、萘基、哌喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基等。芳基可为4-12元环，优选地芳基是4-8元环。芳基也可为6或5元环。
术语“杂芳基”是指具有至少一个杂环芳环的芳香族基团。在一个实施例中，杂芳基包括至少一个杂原子(如硫、氧、氮、硅、磷或其任何组合)作为环的一部分。在另一个实施例中，杂芳基可为未经取代的或经选自以下的一个或多个基团取代：卤素、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或含硫或硫代烷基。杂芳基环的非限制性实例是吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施例中，杂芳基是5-12元环。在一个实施例中，杂芳基是五元环。在一个实施例中，杂芳基是六元环。在另一个实施例中，杂芳基是5-8元环。在另一个实施例中，杂芳基包括1-4个稠环。在一个实施例中，杂芳基是1,2,3-三唑。在一个实施例中，杂芳基是吡啶基。在一个实施例中，杂芳基是联吡啶基。在一个实施例中，杂芳基是三联吡啶基。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷基，所述卤素原子例如F、Cl、Br或I。
“羟基”是指OH基团。所属领域技术人员应理解，当T、Q1、Q2、Q3或Q4在本发明化合物中是OR时，那么R不是OH。
术语“卤素”或“卤代”或“卤化物”是指卤素；F、Cl、Br或I。
在一个实施例中，本发明提供化合物和/或其用途和/或其衍生物、光学异构体、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其组合。
在一个实施例中，本发明的方法利用化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过本发明化合物与酸或碱的反应产生。
本发明的化合物可转化为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可通过化合物与酸或碱的反应来产生。
合适的胺的药学上可接受的盐可由无机酸或由有机酸制备。胺的无机盐的实例包含但不限于硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐以及硫氰酸盐。
胺的有机盐的实例可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸酯、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐(mucate)、单羧酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(apsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、果胶酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐(pantothenate)、多聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐(pyruvate)、喹啉盐(quinate)、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、亚乙酸盐(subacetate)、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllineacetate)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、鞣酸盐(tannate)、碲酸盐(teoclate)、三卤乙酸盐、三乙碘化物、三羧酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐(valerate)。羧酸或酚的无机盐的实例可选自铵盐、碱金属和碱土金属。碱金属包含但不限于锂、钠、钾或铯。碱土金属包含但不限于钙、镁、铝、锌、钡、胆碱或季铵。羧酸或酚的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺，包含脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺、苄星(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苯甲基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
在各种实施例中，本发明的化合物的药学上可接受的盐包含：HCl盐，草酸盐、L-(+)-酒石酸盐、氢溴酸盐和琥珀酸盐。各自代表本发明的单独实施例。举例来说，1002的酒石酸盐(1002Tart.)例示于表1中。
盐可通过常规方式形成，例如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中或者在可在真空中或通过冷冻干燥去除的溶剂，例如水中反应来进行，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或适合的离子交换树脂交换来进行。
本发明的方法可使用不带电的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。确切地说，所述方法使用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可为式I-IX、IA、IB、IC、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的胺盐或酚盐。
本发明的方法可使用不带电的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。确切地说，所述方法使用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可为式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的胺盐或酚盐。
在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的游离碱、游离酸、非带电或非络合化合物和/或其异构体、药物产品、水合物、多晶型物或其组合。
在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的游离碱、游离酸、非带电或非复合化合物和/或其异构体、药物产品、水合物、多晶型物或其组合。
在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的光学异构体。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的异构体。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的药物产品。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的水合物。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的多晶型物。在一个实施例中，本发明的方法利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的代谢物。在另一个实施例中，本发明的方法利用包括式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的组合物，如本文所描述，或在另一个实施例中，利用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的异构体、代谢物、药物产品、水合物、多晶型物的组合。
在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的光学异构体。在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的异构体。在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的药物产品。在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的水合物。在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的多晶型物。在一个实施例中，本发明的方法利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的代谢物。在另一个实施例中，本发明的方法利用包括式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的组合物，如本文所描述，或在另一个实施例中，利用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的异构体、代谢物、药物产品、水合物、多晶型物的组合。
如本文中所使用，术语“异构体”包含但不限于光学异构体、结构异构体或构形异构体。
术语“异构体”的意思是涵盖SARD化合物的光学异构体。所属领域技术人员将理解，本发明的SARD含有至少一个手性中心。因此，化合物可以光学活性(例如(R)异构体或(S)异构体)或外消旋形式存在。光学活性化合物可以对映异构增浓混合物形式存在。一些化合物还可展现多形性现象。应理解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式，或其混合物。因此，本发明可涵盖SARD化合物作为纯(R)-异构体或纯(S)-异构体。本领域已知如何制备光学活性形式。举例来说，通过再结晶技术拆分外消旋形式，通过光学活性原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离。
本发明化合物可为化合物的水合物。如本文中所使用，术语“水合物”包含但不限于半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。本发明还包含本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。
在其它实施例中，本发明提供如本文中所描述的化合物的代谢物的用途。在一个实施例中，“代谢物”意指任何由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的物质。
在一个实施例中，根据实例1、实例3-6和实例12制备本发明化合物。
选择性雄激素受体降解剂的生物活性
本发明提供一种治疗前列腺癌(PCa)或增加罹患前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的由式I化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002845983820000701
其中
T是H、OH、OR、OCOR、CH3、-NHCOCH3或NHCOR；
R1是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
或T和R1形成3-8个碳环或杂环；
Y是H、CF3、F、I、Br、Cl、CN或C(R)3；
Z是H、NO2、CN、卤化物、COOH、COR、NHCOR、CONHR，或Y和Z形成5到8元稠合环；
X为CH或N；
R是H、烷基、烯基、卤代烷基、醇、CH2CH2OH、CF3、CH2Cl、CH2CH2Cl、芳基、F、Cl、Br、I或OH；
A是R2或R3；
R2为任选地经Q1、Q2、Q3和Q4中的至少一个取代的N-杂环，其各自独立地选自氢、酮基、经取代或未经取代的直链或支链烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、卤烷基、CF3、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的苯基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、羟基、烷氧基、OR、芳烷基、NCS、马来酰亚胺、NHCOOR、N(R)2、NHCOR、CONHR、COOR或COR；
R3是NHR2、卤化物、N3、OR4、CF3、COR4、COCl、COOCOR4、COOR4、OCOR4、OCONHR4、NHCOOR4、NHCONHR4、OCOOR4、CN、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、SR4、SO2R4、SOR4、SO3H、SO2NH2、SO2NH(R4)、SO2N(R4)2、NH2、NH(R4)、N(R4)2、CO(N-杂环)、C(O)(C1-C10)烷基、NO2、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、PO(OH)2或OPO(OH)2；并且
R4为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经取代；
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
本发明提供一种治疗前列腺癌(PCa)或增加罹患前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的由式I-IX、IA-ID、IIA、IIB、VIIA、VIIB、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体。
本发明提供一种治疗前列腺癌(PCa)或增加罹患前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体。
前列腺癌可为晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC或其任何组合。
前列腺癌可能依赖于AR-FL和/或AR-SV进行增殖。前列腺癌或其它癌症可能对用雄激素受体拮抗剂治疗具有抗性。前列腺癌或其它癌症可能对用以下治疗具有抗性：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、ARN-509、ODM-201(达洛鲁胺)、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、盖乐特酮(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、乙酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯，或其任何组合。方法还可降低AR、AR-FL、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-SV、基因扩增的AR或其任何组合的水平。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗恩杂鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗阿帕鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗阿比特龙抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
方法可进一步包括第二疗法，例如雄激素剥夺疗法(ADT)或LHRH激动剂或拮抗剂。LHRH激动剂包含但不限于乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)。
本发明涵盖一种治疗或抑制前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物为化合物44-46、98、300-308、1050-1064和1068中的至少一个。
本发明涵盖一种治疗或抑制难治性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患难治性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制难治性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患难治性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或增加罹患去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或增加罹患去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
所述方法可进一步包括向个体施用雄激素剥夺疗法。
本发明涵盖一种治疗或抑制恩杂鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患恩杂鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制恩杂鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加患有恩杂鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
所述方法可进一步包括向个体施用雄激素剥夺疗法。
本发明涵盖一种治疗或抑制阿帕鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患阿帕鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制阿帕鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加患有阿帕鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制达洛鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患达洛鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制达洛鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的发展或增加患有达洛鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
所述方法可进一步包括向个体施用雄激素剥夺疗法。
本发明涵盖一种治疗或抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的发展或增加罹患三阴性乳腺癌的女性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗或抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的发展或增加患有三阴性乳腺癌的女性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的乳腺癌的方法，其中所述个体具有表达AR的乳腺癌、表达AR-SV的乳腺癌和/或表达AR-V7的乳腺癌，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的乳腺癌的方法，其中所述个体具有表达AR的乳腺癌、表达AR-SV的乳腺癌和/或表达AR-V7的乳腺癌，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-SV的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-SV的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-V7的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-V7的乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
如本文中所使用，术语“增加存活期”是指延长描述个体的存活期的时间。因此，在这种情形下，本发明化合物可用于增加患有晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC的男性或患有TNBC的女性的存活期。
或者，如本文中所使用，术语“增加(increase/increasing/increased)”可互换使用并且指实体变得越来越大(如在尺寸、量、数目或强度中)，其中举例来说，实体为性激素结合球蛋白(SHBG)或前列腺特异性抗原(PSA)。
本发明的化合物和组合物可用于增加患有非转移性前列腺癌的个体的无癌转移存活期(MFS)。非转移性前列腺癌可为非转移性晚期前列腺癌、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC。
本文描述的SARD化合物可用于提供双重作用。举例来说，SARD化合物可治疗前列腺癌并且预防癌转移。前列腺癌可为难治性前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险的nmCRPC。
本文描述的SARD化合物可用于提供双重作用。举例来说，SARD化合物可治疗TNBC并且预防癌转移。
处于发展为去势抗性前列腺癌(CRPC)的高风险下的患有晚期前列腺癌的男性是血清总睾酮浓度大于20ng/dL的进行ADT的男性或患有晚期前列腺癌的男性，所述男性在开始ADT时具有以下中的任一个：(1)确认Gleason模式4或5前列腺癌；(2)转移性前列腺癌；(3)PSA倍增时间<3个月；(4)PSA≥20ng/mL；或(5)确定的局部疗法(根除性前列腺切除术或放射疗法)后PSA复发<3年。
前列腺特异性抗原(PSA)的正常水平取决于若干因素，例如年龄和男性个体的前列腺的大小等。PSA水平在2.5-10ng/mL之间被认为是“临界高”，而高于10ng/mL的水平被认为是“高”。速率变化或“PSA速度”大于0.75/年被认为是高的。尽管持续ADT或ADT史、手术去势或尽管用抗雄激素和/或LHRH激动剂治疗，PSA水平仍可能提高。
具有高风险非转移性去势抗性前列腺癌(高风险nmCRPC)的男性可包含具有快速PSA倍增时间的那些男性，其具有约18个月或更短的预期无进展存活期(Miller K，MoulJW，Gleave M等人2013.“患有非转移性去势抗性前列腺癌的患者每天一次口服齐泊腾坦(ZD4054)的III期、随机、安慰剂对照研究(Phase III,randomized,placebo-controlledstudy of once-daily oral zibotentan(ZD4054)in patients with non-metastaticcastration-resistant prostate cancer)”《前列腺癌和前列腺病(Prostate Canc ProstDis.)》2月；16:187-192)。其疾病的这种相对快速发展强调了用于这些个人的新疗法的重要性。
本发明的方法可治疗PSA水平大于8ng/mL的个体，其中个体患有高风险nmCRPC。患者群体包含患有nmCRPC的个体，其中PSA在不到8个月或不到10个月内翻倍。所述方法还可治疗其中患有高风险nmCRPC的个体中总血清睾酮含量大于20ng/mL的患者群体。在一种情况下，无血清睾酮含量大于患有高风险nmCRPC的睾丸切除的男性个体中观测到的无血清睾酮含量。
本发明的药物组合物可进一步包括至少一种LHRH激动剂或拮抗剂、抗雄激素、抗程序死亡受体1(抗PD-1)药物或抗PD-L1药物。LHRH激动剂包含但不限于乙酸亮丙瑞林
Figure BDA0002845983820000781
(US 5,480,656、US 5,575,987、5,631,020、5,643,607、5,716,640、5,814,342、6,036,976，通过引用并入本文中)或乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)
Figure BDA0002845983820000791
(US 7,118,552、7,220,247、7,500,964，通过引用并入本文中)。LHRH拮抗剂包含但不限于地加瑞克(degarelix)或阿巴瑞克(abarelix)。抗雄激素包含但不限于比卡鲁胺、氟他胺、非那雄胺、度他雄胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙或其任何组合。抗PD-1药物包含但不限于AMP-224、纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)和AMP-554。抗PD-L1药物包含但不限于BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和MPDL3280A。抗-CTLA-4药物包含但不限于伊匹单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab)。
前列腺癌、晚期前列腺癌、CRPC、mCRPC和/或nmCRPC的治疗可引起前列腺癌相关症状、功能和/或存活期的临床上有意义的改善。可以通过以下来确定临床上有意义的改善：如果癌症是转移性的，那么增加放射无进展存活期(rPFS)；或者如果癌症是非转移性的，那么增加无癌转移存活期(MFS)等等。
本发明涵盖降低患有前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌或去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体中的血清前列腺特异性抗原(PSA)含量的方法，其包括施用治疗有效量的SARD化合物，其中所述化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构表示。
本发明涵盖降低患有前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌或去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体中的血清前列腺特异性抗原(PSA)含量的方法，其包括施用治疗有效量的SARD化合物，其中所述化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的结构表示。
本发明涵盖一种减少罹患去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体中的血清PSA的二级激素疗法的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物，所述化合物降低罹患去势抗性前列腺癌的男性个体中的血清PSA。
本发明涵盖一种减少患有去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的血清PSA的辅助激素疗法的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物，所述化合物降低罹患去势抗性前列腺癌的男性个体中的血清PSA。
本发明涵盖一种降低AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的含量和/或扩增对其有需要的个体的肿瘤内的AR基因的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物，以降低AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD或其它AR突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的含量和/或扩增肿瘤内的AR基因。
本发明涵盖一种降低AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的含量和/或扩增对其有需要的个体的肿瘤内的AR基因的方法，包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物，以降低AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD或其它AR突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的含量和/或扩增肿瘤内的AR基因。或者，本发明涵盖一种抑制由于GR的过度表达而已经再活化的AR-轴的方法。
所述方法可增加放射无进展存活期(rPFS)或无癌转移存活期(MFS)。
个体可能患有非转移性癌症；失败的雄激素剥夺疗法(ADT)，接受睾丸切除术，或具有高或增加的前列腺特异性抗原(PSA)水平；个体可为患有前列腺癌、晚期前列腺癌、难治性前列腺癌的患者、CRPC患者、转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)患者或非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC)患者。在这些个体中，难治的可能是恩杂鲁胺抗性前列腺癌。在这些个体中，nmCRPC可能是高风险nmCRPC。此外，个体可在具有或不具有总T的去势水平的情况下进行雄激素剥夺疗法(ADT)。
个体可能患有非转移性癌症；失败的雄激素剥夺疗法(ADT)，接受睾丸切除术，或具有高或增加的前列腺特异性抗原(PSA)水平；个体可为患有前列腺癌、晚期前列腺癌、难治性前列腺癌的患者、CRPC患者、转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)患者或非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC)患者。在这些个体中，难治的可能是阿帕鲁胺抗性前列腺癌。在这些个体中，nmCRPC可能是高风险nmCRPC。此外，个体可在具有或不具有总T的去势水平的情况下进行雄激素剥夺疗法(ADT)。
如本文中所使用，短语“患有去势抗性前列腺癌的个体”是指具有以下特征中的至少一种的个体：先前已经用雄激素剥夺疗法(ADT)治疗；对ADT有反应并且目前血清PSA>2ng/mL或>2ng/mL并且表示高于ADT获得的最低点的25％增加；尽管雄激素剥夺疗法，但仍被诊断为具有血清PSA进展的个体；血清总睾酮的去势水平(<50ng/dL)或血清总睾酮的去势水平(<20ng/dL)。个体可在至少间隔2周的两次连续评定中具有升高的血清PSA；用ADT有效治疗；或在开始ADT后有血清PSA反应史。
如本文所使用，术语“血清PSA进展”是指血清PSA增加25％或更多，并且从最低点绝对增加2ng/ml或更多；或开始雄激素剥夺疗法(ADT)后血清PSA>2ng/mL，或>2ng/mL和高于最低点的25％增加。术语“最低点”是指患者经历ADT时的最低PSA水平。
术语“血清PSA反应”是指以下中的至少一种：在开始ADT之前血清PSA值的至少90％降低；在任何时间<10ng/mL血清PSA的不可检测水平(<0.2ng/mL)；血清PSA自基线的至少50％下降；血清PSA自基线的至少90％下降；血清PSA自基线的至少30％下降；或血清PSA自基线的至少10％下降。
本发明的方法包括施用ADT形式与本发明化合物的组合。ADT形式包含LHRH激动剂。LHRH激动剂包含但不限于乙酸亮丙瑞林
Figure BDA0002845983820000811
(US 5,480,656、US 5,575,987、5,631,020、5,643,607、5,716,640、5,814,342、6,036,976，通过引用并入本文中)或乙酸戈舍瑞林
Figure BDA0002845983820000821
(US 7,118,552、7,220,247、7,500,964，通过引用并入本文中)。ADT形式包含但不限于LHRH拮抗剂、可逆抗雄激素或双侧睾丸切除术。LHRH拮抗剂包含但不限于地加瑞克(degarelix)和阿巴瑞克(abarelix)。抗雄激素包含但不限于比卡鲁胺、氟他胺、阿帕鲁胺、非那雄胺、度他雄胺、恩杂鲁胺、EPI-001、EPI-506、ARN-509、ODM-201(达洛鲁胺)、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙或其任何组合。
本发明的方法涵盖施用至少一种本发明化合物和裂解酶抑制剂(例如，阿比特龙)。
术语“晚期前列腺癌”是指起源于前列腺，并且已广泛转移至超出前列腺，如周围组织，包含精囊骨盆淋巴结或骨骼，或身体的其它部分的转移性癌症。前列腺癌病变以增加的恶性通过1到5的Gleason分级来分级。患有明显的前列腺疾病进展性疾病和/或前列腺癌死亡风险的患者应该包含在所述定义中，并且具有低至IIB的疾病阶段的前列腺囊外的任何癌症患者显然患有“晚期”疾病。“晚期前列腺癌”可以指局部晚期前列腺癌。类似地，“晚期乳腺癌”是指起源于乳房，并且已广泛转移超出乳房到周围组织或身体的其它部位，例如肝、脑、肺或骨的转移性癌症。
术语“难治性”可指对治疗无反应的癌症。举例来说，前列腺癌或乳腺癌可能在治疗开始时具有抗性或者其可能在治疗期间变得具有抗性。“难治性癌症”在本文中也可称为“抗性癌症”。
术语“去势抗性前列腺癌”(CRPC)是指在患者保持ADT或其它疗法以减少睾固酮时正恶化或进行的晚期前列腺癌，或视为激素抵抗性、激素静息性、雄激素非依赖性或化学或手术去势抗性的前列腺癌。CRPC可能是通过内分泌雄激素合成的AR活化的结果；不具有配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)的表达；或具有抵抗拮抗剂潜力的AR-LBD或其它AR突变的表达。去势抗性前列腺癌(CRPC)是一种晚期前列腺癌，尽管正在进行ADT和/或手术去势，但仍在发展中。去势抗性前列腺癌被定义为不管先前的手术去势，用释放促性腺激素的激素激动剂(例如，亮丙瑞林)或拮抗剂(例如，地加瑞克或阿巴瑞克)、抗雄激素(例如，比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、酮康唑、胺鲁米特)、化学治疗剂(例如，多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、阿德力霉素、米托蒽醌、雌莫司汀(estramustine)、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替尼(imatinib)
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或吉非替尼(gefitinib)
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卡博替尼(cabozantinib)(CometriqTM，也称为XL184))或其它前列腺癌疗法(例如，疫苗(西普亮塞-T(sipuleucel-T)
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GVAX等)、草药(PC-SPES)和裂解酶抑制剂(阿比特龙))的持续治疗而继续进展或恶化或不利地影响患者的健康的前列腺癌，如通过前列腺特异性抗原(PSA)的增加或更高的血清水平、癌转移、骨骼癌转移、疼痛、淋巴结牵连、肿瘤生长的增加的尺寸或血清标记物、恶化的预后诊断标记物或患者病状所证明。
去势抗性前列腺癌可定义为激素静息性前列腺癌。在患有去势抗性前列腺癌的男性中，肿瘤细胞可具有在不存在雄激素(促进雄性特征的发育和维持的激素)的情况下生长的能力。
许多早期前列腺癌需要雄激素来生长，但晚期前列腺癌是雄激素非依赖性或激素静息性的。
术语“雄激素剥夺疗法”(ADT)可包含睾丸切除术；施用释放促黄体激素的激素(LHRH)类似物；施用释放促黄体激素的激素(LHRH)拮抗剂；施用5-还原酶抑制剂；施用抗雄激素；施用睾酮生物合成抑制剂；施用雌激素；或施用17α-羟化酶/C17,20裂合酶(CYP17A1)抑制剂。LHRH药物降低睾丸产生的睾酮量。在美国可用的LHRH类似物的实例包含亮丙瑞林
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戈舍瑞林
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曲普瑞林(triptorelin)
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和组氨瑞林(histrelin)
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抗雄激素会阻碍身体使用任何雄激素的能力。抗雄激素药物的实例包含达洛鲁胺、恩杂鲁胺
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阿帕鲁胺
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氟他胺
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阿帕鲁胺
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比卡鲁胺
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和尼鲁米特(Nilandron㈢)。释放促黄体激素的激素(LHRH)拮抗剂包含阿巴瑞克
Figure BDA0002845983820000846
或地加瑞克
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(2008年由FDA批准以治疗晚期前列腺癌)。5-还原酶抑制剂阻断人体的睾酮转化为更具活性的雄激素、5-二氢睾酮(DHT)的能力并且包含例如非那雄胺
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和度他雄胺
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的药物。睾酮生物合成抑制剂包含例如酮康唑
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的药物。雌激素包含己烯雌酚或17-雌二醇。17α-羟化酶/C17,20裂合酶(CYP17A1)抑制剂包含阿比特龙
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本发明涵盖一种治疗抗雄激素抗性前列腺癌的方法。抗雄激素可包含但不限于比卡鲁胺、羟基氟他胺、氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或阿比特龙。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的前列腺癌的方法，其中所述个体患有重排的AR、过表达AR的前列腺癌、去势抗性前列腺癌，去势敏感性的前列腺癌、表达AR-V7的前列腺癌或表达d567ES的前列腺癌，所述方法包括向个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物，水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的前列腺癌的方法，其中所述个体患有重排的AR、过表达AR的前列腺癌、去势抗性前列腺癌，去势敏感性的前列腺癌、表达AR-V7的前列腺癌或表达d567ES的前列腺癌，所述方法包括向个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物，水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或本文所述的任何化合物表示。
在一个实施例中，去势抗性前列腺癌为重排的AR、过度表达AR的去势抗性前列腺癌、表达F876L突变的去势抗性前列腺癌、表达F876L_T877A双重突变的去势抗性前列腺癌、表达AR-V7的去势抗性前列腺癌、表达d567ES的去势抗性前列腺癌和/或表达去势抗性前列腺癌。
在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌为表达F876L突变的去势敏感性前列腺癌、F876L_T877A双重突变的去势敏感性前列腺癌和/表达的去势敏感性前列腺癌。
在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌的治疗在非去势条件下，或作为单一疗法，或当去势敏感性前列腺癌肿瘤对达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或阿比特龙具有抗性时进行。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的重排AR和/或过度表达AR的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的重排AR和/或过度表达AR的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的去势抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。在一个实施例中，去势抗性前列腺癌为重排的AR、过度表达AR的去势抗性前列腺癌、表达F876L突变的去势抗性前列腺癌、表达F876L_T877A双重突变的去势抗性前列腺癌、表达AR-V7的去势抗性前列腺癌、表达d567ES的去势抗性前列腺癌和/或表达去势抗性前列腺癌。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的去势抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。在一个实施例中，去势抗性前列腺癌为重排的AR、过度表达AR的去势抗性前列腺癌、表达F876L突变的去势抗性前列腺癌、表达F876L_T877A双重突变的去势抗性前列腺癌、表达AR-V7的去势抗性前列腺癌、表达d567ES的去势抗性前列腺癌和/或表达去势抗性前列腺癌。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的去势敏感性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌为表达F876L突变的去势敏感性前列腺癌、F876L_T877A双重突变的去势敏感性前列腺癌和/或表达的去势敏感性前列腺癌。在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌的治疗在非去势条件下，或作为单一疗法，或当去势敏感性前列腺癌肿瘤对达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或阿比特龙具有抗性时进行。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的去势敏感性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌为表达F876L突变的去势敏感性前列腺癌、F876L_T877A双重突变的去势敏感性前列腺癌和/或表达的去势敏感性前列腺癌。在一个实施例中，去势敏感性前列腺癌的治疗在非去势条件下，或作为单一疗法，或当去势敏感性前列腺癌肿瘤对达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或阿比特龙具有抗性时进行。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-V7的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达AR-V7的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达d567ES的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。
本发明涵盖一种治疗有需要的个体的表达d567ES的前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物或如本文所述的任何化合物表示。
治疗三阴性乳腺癌(TNBC)
三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2受体激酶的表达的乳腺癌类型。因此，TNBC缺乏用于治疗其它类型原发性乳腺癌的激素和激酶治疗靶标。相应地，化学疗法通常是TNBC的初始药物疗法。有趣的是，AR通常仍然在TNBC中表达，并且可提供替代化学疗法的激素靶向治疗。在ER阳性乳腺癌中，AR是阳性预后指标，因为据信AR的活化限制和/或抵抗ER在乳房组织和肿瘤中的效果。然而，在没有ER的情况下，AR实际上可能支持乳腺癌肿瘤的生长。尽管在TNBC中尚未充分了解AR的作用，但有证据表明某些TNBC可能受到缺乏LBD或AR全长的雄激素依赖性活化的AR-SV的雄激素非依赖性活化的支持。因此，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和其它LBD导向的传统AR拮抗剂将不能够拮抗这些TNBC中的AR-SV。然而，能够通过AR的NTD中的结合位点(参见US2017-0368003的实例9)破坏AR-SV(参见表1和实例2和实例7)的本发明的SARD将能够拮抗在这些TNBC中的AR，并且提供抗肿瘤效果，如US2017-0368003的实例8中所示。
治疗肯尼迪病
肌肉萎缩(MA)的特征在于肌肉的消瘦或减弱和肌肉质量的减小。举例来说，骨髓灰质炎后MA为以骨髓灰质炎后综合症(PPS)的部分的形式出现的肌肉萎缩。萎缩包含无力、肌疲劳和疼痛。另一类型的MA为X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA--也称为肯尼迪病)。这种疾病由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起，仅影响男性，并且其起始于青春期晚期到成人期。近端肢体和延髓肌无力在一些情况下产生物理限制，包含对轮椅的依赖性。突变产生雄激素受体(polyQ AR)的N端域处的延伸的多聚谷氨酰胺道。
polyQ AR通过内源性雄激素(睾酮和DHT)的结合和活化引起突变雄激素受体的去折叠和核转位。雄激素诱导的毒性和雄激素依赖性polyQ AR蛋白的核聚集似乎是发病机制的核心。因此，雄激素活化的polyQ AR的抑制可能是一种治疗选择(A.Baniahmad.在脊髓延髓肌肉萎缩中通过抗雄激素来抑制雄激素受体(Inhibition of the androgen receptorby antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy)。神经学杂志(J.Mol.Neurosci.)》2016年58(3),343-347)。这些步骤为发病机制所需的并且引起反式活化功能(即，雄激素不敏感性)的部分损失和不充分了解的神经肌肉变性。外周polyQ AR反义疗法在SBMA的小鼠模型中挽救疾病(《细胞报告(Cell Reports)》7,774-784，2014年5月8日)。报告中进一步支持使用抗雄激素，其中抗雄激素氟他胺在三个脊髓延髓肌萎缩模型中保护雄性小鼠免受雄激素依赖性毒性(Renier KJ,Troxell-Smith SM,Johansen JA,Katsuno M,Adachi H,Sobue G,Chua JP,Sun Kim H,Lieberman AP,Breedlove SM,Jordan CL.《内分泌学(Endocrinology)》2014年，155(7),2624-2634)。这些步骤为发病机制所需的并且产生反式活化功能(即，雄激素不敏感性)的部分损失和不充分了解的神经肌肉变性。当前，不存在改善疾病的治疗，而是仅存在症状导向的治疗。通过利用细胞机制将polyQ AR作为近端毒性介体的目标以促进其降解的努力为治疗性干预带来希望。
选择性雄激素受体降解剂，例如本文报告的那些与迄今为止测试的所有雄激素受体结合，抑制反式活化和降解(全长、剪接变体、抗雄激素抗性突变体等)，表明其是治疗发病机制为雄激素依赖性，例如SBMA的疾病的有前景的榜样。
本发明涵盖治疗肯尼迪病的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物。
本发明涵盖治疗肯尼迪病的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
如本文中所使用，术语“雄激素受体相关病状”或“雄激素敏感性疾病或病症”或“雄激素依赖性疾病或病症”是通过雄激素受体的活性调节或其发病机理依赖于雄激素受体的活性的病状、疾病或病症。雄激素受体表达于身体的大部分组织中，然而，其尤其过度表达于前列腺和皮肤中。ADT已成为前列腺癌治疗的支柱许多年，并且SARD也可适用于治疗各种前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺肥大和其它前列腺疾病。
本发明涵盖治疗良性前列腺肥大的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的至少一种化合物。
本发明涵盖治疗良性前列腺肥大的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的至少一种化合物。
本发明涵盖治疗前列腺肥大的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的至少一种化合物。
本发明涵盖治疗前列腺肥大的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的至少一种化合物。
本发明涵盖治疗过度增殖性前列腺病症和疾病的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物。
本发明涵盖治疗过度增殖性前列腺病症和疾病的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
AR对皮肤的影响在性别二形性以及青少年和成年早期常见的青春期相关的皮肤学问题中显而易见。青春期的雄激素过多症刺激终毛生长、皮脂产生，并且使青少年男性易患痤疮、寻常痤疮、皮脂溢、皮脂过量、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多、毛发超多、雄激素性秃头症、男性型脱发和其它皮肤学疾病。尽管抗雄激素理论上应预防所论述的雄激素过多性皮肤学疾病，但其受毒性、性副作用和局部施用时缺乏功效限制。本发明的SARD有力地抑制配体依赖性和配体非依赖性AR活化，并且(在一些情况下)在血清中具有短生物半衰期，表明局部配制的本发明的SARD可在无全身性副作用的风险的情况下施用于受痤疮、脂溢性皮炎和/或多毛症影响的区域。
本发明涵盖治疗痤疮、寻常痤疮、皮脂溢、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多、毛发超多或秃头症的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物。
本发明涵盖治疗痤疮、寻常痤疮、皮脂溢、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多、毛发超多或秃头症的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
本文中所描述的化合物和/或组合物可用于治疗脱发、秃发、雄激素性秃头症、斑秃、继发于化学疗法的秃头症、继发于放射疗法的秃头症、由疤痕引起的秃头症或由压力引起的秃头症。通常，“脱发”或“秃头症”是指如在男性型秃头的极常见类型中的秃头。秃头通常开始于头皮上的小块脱发并且有时进展为完全秃头和甚至体毛脱落。脱发影响男性和女性。
本发明涵盖治疗雄激素秃头症的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物。
本发明涵盖治疗雄激素秃头症的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
本发明的SARD也可适用于治疗女性的激素病状，所述女性可具有雄激素性发病机制，例如性早熟、青春期提前、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫肌瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合症和/或阴道干燥。
本发明涵盖治疗性早熟或青春期提前、痛经或闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、高雄激素疾病(例如多囊卵巢综合症(PCOS))、纤维囊性乳腺病、子宫肌瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合症或阴道干燥的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物。
本发明涵盖治疗性早熟或青春期提前、痛经或闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、高雄激素疾病(例如多囊卵巢综合症(PCOS))、纤维囊性乳腺病、子宫肌瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合症或阴道干燥的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
本发明涵盖治疗、抑制、降低发病率、降低严重程度或抑制有需要的男性的激素病状发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合，其中所述SARD化合物由式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的结构或如本文所述的任何化合物表示。在一个实施例中，所述病状为性功能障碍、性欲降低、勃起功能障碍、性腺功能不全、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、良性前列腺增生和/或前列腺癌。在一个实施例中，激素病状包含但不限于性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男性乳房发育症、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁、脱发、雄激素过多性皮肤病、前列腺癌前病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素相关癌症。
本发明涵盖治疗、抑制、降低发病率、降低严重程度或抑制有需要的男性的激素病状发展的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物和其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。在一个实施例中，激素病状包含但不限于性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男性乳房发育症、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁、脱发、雄激素过多性皮肤病、前列腺癌前病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素相关癌症。在一个实施例中，所述病状为性功能障碍、性欲降低、勃起功能障碍、性腺功能不全、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、良性前列腺增生和/或前列腺癌。
本发明的SARD也可适用于治疗性变态、性欲亢进、性欲倒错、雄激素精神病、男性化、雄激素不敏感综合症(AIS)(例如完全AIS(CAIS)和部分AIS(PAIS))，和促进动物排卵。
本发明涵盖治疗性变态、性欲亢进、性欲倒错、雄激素精神病、男性化雄激素、不敏感性综合症、增加或调节或改善排卵的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物。
本发明涵盖治疗性变态、性欲亢进、性欲倒错、雄激素精神病、男性化雄激素、不敏感性综合症、增加或调节或改善排卵的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。
本发明的SARD也可适用于治疗激素依赖性癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肝细胞癌、泌尿生殖器癌等。在另一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。此外，局部或全身SARD施用可适用于治疗激素依赖性癌症的前体，例如前列腺上皮内瘤形成(prostatic intraepithelial neoplasia，PIN)和非典型小腺泡增生(atypical smallacinar proliferation，ASAP)。
本发明涵盖治疗乳腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、泌尿生殖系统癌、前列腺癌前体或AR相关或表达AR的实体肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物。前列腺癌的前体可为前列腺上皮内瘤形成(PIN)或非典型小腺泡增生(ASAP)。肿瘤可能是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)或膀胱癌。血清睾酮可能与HCC的产生正相关。基于流行病学、实验观测，并且特别是男性具有大体上高于女性的膀胱癌风险的事实，雄激素和/或AR也在膀胱癌发病中起一定作用。
本发明涵盖治疗乳腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、泌尿生殖系统癌、前列腺癌前体或AR相关或表达AR的实体肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。前列腺癌的前体可为前列腺上皮内瘤形成(PIN)或非典型小腺泡增生(ASAP)。肿瘤可能是肝细胞癌(HCC)或膀胱癌。血清睾酮可能与HCC的产生正相关。基于流行病学、实验观测，并且特别是男性具有大体上高于女性的膀胱癌风险的事实，雄激素和/或AR也在膀胱癌发病中起一定作用。
虽然传统的抗雄激素，例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和氟他胺和雄激素剥夺疗法(ADT)，例如亮丙立德被批准用于前列腺癌，但有大量证据表明抗雄激素也可用于各种其它激素依赖性和激素非依赖性癌症。举例来说，已经在以下癌症中成功地测试了抗雄激素：乳腺癌(恩杂鲁胺；《乳腺癌研究(Breast Cancer Res)》(2014)16(1):R7)、非小细胞肺癌(shRNAi AR)、肾细胞癌(ASC-J9)、部分雄激素不敏感性相关恶性病，例如性腺肿瘤和精原细胞瘤、晚期胰腺癌(《世界胃肠病学杂志(World J Gastroenterology)》20(29):9229)、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌(《头部和颈部(Head and Neck)》(2016)38:724-731；在表达AR的复发/转移性唾液腺癌中测试ADT且确认对无进展存活和总体存活指标有益)、膀胱癌(《肿瘤靶点(Oncotarget)》6(30):29860-29876；《国际内分泌杂志(IntJ.Endocrinol)》(2015)，文章编号384860)、胰腺癌、淋巴瘤(包含套细胞)和肝细胞癌。在这些癌症中使用更有效的抗雄激素，例如SARD可治疗这些和其它癌症的发展。其它癌症也可能受益于SARD治疗，所述癌症例如睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、泌尿生殖系统癌症、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
本发明的SARD也可适用于其它含有AR的癌症，例如乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌(例如，NSCLC)、结肠癌、肛周腺瘤、骨肉瘤、CNS、黑素瘤、恶性高钙血症和转移性骨病等。
因此，本发明涵盖治疗恶性高钙血症、转移性骨病、脑癌、皮肤癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、中枢神经系统癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤、肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)和/或子宫肌瘤的方法，其包括施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物或如本文所述的任何化合物。肺癌可能是非小细胞肺癌(NSCLC)。
因此，本发明涵盖治疗恶性高钙血症、转移性骨病、脑癌、皮肤癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、中枢神经系统癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和/或子宫肌瘤的方法，其包括施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物。肺癌可能是非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的SARD也可用于治疗非激素依赖性癌症。非激素依赖性癌症包含肝癌、唾液导管癌等。
在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗胃癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗唾液导管癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗膀胱癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗食道癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗胰腺癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗结肠癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗非小细胞肺癌。在另一个实施例中，本发明的SARD用于治疗肾细胞癌。
AR在肝细胞癌(HCC)的癌症起始中起作用。因此，靶向AR可能是针对早期HCC患者的合适治疗。在晚期HCC疾病中，有证据表明癌转移受到雄激素的抑制。在另一实施例中，本发明的SARD用于治疗肝细胞癌(HCC)。
Locati等人在《头部和颈部(Head&Neck)》，2016，724-731中证实了雄激素剥夺疗法(ADT)在表达AR的复发/转移性唾液腺癌中的用途，并且确认了使用ADT的改善的无进展存活期和总体存活期指标。在另一实施例中，本发明的SARD用于治疗唾液腺癌。
Kawahara等人在《肿瘤靶点(Oncotarget)》，2015，卷6(30)，29860-29876中证实了ELK1抑制以及AR失活具有作为针对膀胱癌的治疗方法的潜力。McBeth等人《国际内分泌学杂志(Int J Endocrinology)》，2015，第2015卷，文章编号384860表明，抗雄激素治疗加糖皮质激素组合治疗膀胱癌，因为这种癌症被认为具有炎症性病因。在另一实施例中，本发明的SARD用于治疗膀胱癌，任选地与糖皮质激素组合。
腹主动脉瘤(AAA)
腹主动脉瘤(AAA)是主动脉下部的扩大区域，主动脉是向身体供血的主要血管。约花园软管厚度的主动脉从您的心脏延伸穿过您的胸部和腹部的中心。由于主动脉是人体血液的主要供应者，因此腹主动脉瘤破裂会造成危及生命的出血。根据您的腹主动脉瘤的大小和发生率，治疗可能从观察等待到紧急手术范围内会有所不同。一旦发现腹主动脉瘤，医生将密切监测它，以便在必要时进行手术。针对破裂的腹主动脉瘤的紧急手术可能存在风险。AR阻断(药理学或遗传学)减少AAA。Davis等人(Davis JP，Salmon M，Pope NH，Lu G，SuG，Meher A，Ailawadi G，Upchurch GR Jr，《血管外科杂志(J Vasc Surg)》(2016)63(6):1602-1612)显示与媒剂(121％)相比，氟他胺(50mg/kg)或酮康唑(150mg/kg)衰减通过猪胰脏弹性蛋白酶(0.35U/mL)诱导的AAA达84.2％和91.5％。与野生型(均用弹性蛋白酶处理)相比，其它AR-/-小鼠显示衰减的AAA生长(64.4％)。相应地，向患有AAA的患者施用SARD可帮助逆转、治疗或延迟AAA的发展达需要手术的程度。
创伤处理
通常发现创伤和/或溃疡从皮肤或在粘膜表面上或由于器官的梗塞而突出。创伤可能是软组织缺陷或病变或潜在病状的结果。术语“创伤”表示破坏组织结构、疼痛、病变、坏死和/或溃疡的正常完整性的身体伤害。术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何损伤，并且术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或陷凹，其通过坏死组织的脱落产生。“病变”通常包含任何组织缺陷。“坏死”是指由感染、损伤、发炎或梗塞引起的死组织。所有这些都涵盖在术语“创伤”中，其表示治愈过程的任何特定阶段，包含起始任何治愈之前或甚至进行特定创伤，如手术切口(防治性治疗)之前的阶段处的任何创伤。
可以根据本发明治疗的创伤的实例是无菌创伤、挫伤创伤、切口创伤、撕裂创伤、非穿透性创伤(即，不存在皮肤的破坏但存在底层结构的损伤的创伤)、开放性创伤、穿透性创伤、穿孔创伤、穿刺创伤、化脓性创伤、皮下创伤等。疮的实例包含但不限于褥疮、溃疡疮、铬疮、唇疱疹、压疮等。溃疡的实例包含但不限于消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、症状性溃疡、营养性溃疡、热带溃疡、性病溃疡，例如由淋病(包含尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)引起。与根据本发明可成功治疗的创伤或疮相关的病状包含但不限于灼伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热(scalatina)、丹毒(erysipelas)、须疮、滤泡炎、脓疱病，触染性脓疱病等。应理解，术语“创伤”和“溃疡”或“创伤”和“疮”的使用之间可能存在重叠，并且此外，这些术语通常是随机使用的。
待根据本发明治疗的创伤的种类还包含：i)一般创伤，例如手术创伤、伤性创伤、感染性创伤、缺血性创伤、热创伤、化学创伤和大疱性创伤；ii)对口腔具有特异性的创伤，例如拔牙后创伤、尤其与囊肿和脓肿治疗相关的牙髓创伤、细菌、病毒或自身免疫来源的溃疡和病变、机械创伤、化学创伤、热创伤、感染性创伤和苔藓样创伤；疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性龈炎和灼口综合症为特定实例；和ⅲ)皮肤上的创伤，例如赘瘤、灼伤(例如，化学灼伤、热灼伤)、病变(细菌、病毒、自身免疫)、咬伤和手术切口。另一种对创伤进行分类的方法是通过组织损失，其中：i)小组织损失(由于手术切口、轻微擦伤和轻微咬伤)或ii)明显的组织损失。后一组包含缺血性溃疡、压疮、瘘、撕裂、严重咬伤、热灼伤和供皮处创伤(在软组织和硬组织中)以及梗塞。其它创伤包含缺血性溃疡、压疮，瘘、严重咬伤、热灼伤或供皮处创伤。
缺血性溃疡和压疮为如下的创伤：通常仅极缓慢地治愈并且尤其在这种情况下，改善并且更快速的治愈当然对于患者至关重要。此外，治疗罹患此类创伤的患者所涉及的成本在治愈经改善并且更快速地进行时显著地降低。
供皮处创伤为与将来自身体的一部分的硬组织移出至身体的另一部分相关，例如与移植相关的创伤。由此类手术造成的创伤极疼痛并且改善的治愈因此极有价值。
在一种情况下，待治疗的创伤选自由以下组成的群组：无菌创伤、梗塞、挫伤创伤、切口创伤、撕裂创伤、非穿透性创伤、开放性创伤、穿透性创伤、穿孔创伤、穿刺创伤、化脓性创伤和皮下创伤。
本发明涵盖治疗患有创伤的个体的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明涵盖治疗患有创伤的个体的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明涵盖治疗患有灼伤的个体的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明涵盖治疗患有灼伤的个体的方法，其包括向个体施用治疗有效量的式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。
极广义地使用术语“皮肤”，包括皮肤的表皮层，并且在皮肤表面或多或少地损伤的情况下，也包括皮肤的真皮层。除角质层之外，皮肤的表皮层为外(上皮)层，并且皮肤的更深结缔组织层称作真皮。
由于皮肤为身体的最暴露部分，其尤其易受各种损伤，如破裂、割伤、擦伤、灼伤和冻伤或由各种疾病产生的损伤。此外，许多皮肤通常在事故中被破坏。但是，由于皮肤的重要屏障和生理功能，皮肤的完整性对于个体的健康至关重要，并且任何裂口或破裂表示身体为了保护其永久续存而必须面对的威胁。
除皮肤上的损伤之外，损伤也可存在于所有种类的组织(即软组织和硬组织)中。包含粘膜和/或皮肤的软组织上的损伤尤其与本发明相关。
治愈皮肤或粘膜上的创伤经历一系列阶段，产生皮肤或粘膜的修复或再生。近年来，再生和修复已区分为可能出现的两种治愈类型。再生可被定义为借以完全更新所失去的组织的架构和功能的生物过程。另一方面，修复为借以通过不复制所失去的组织的结构和功能的新组织来恢复破坏组织的连续性的生物过程。
大部分的创伤通过修复来治愈，意味着形成的新组织在结构和化学上不同于原始组织(疤痕组织)。在组织修复的早期阶段，几乎始终涉及的一个过程为在组织损伤区域中形成暂时性结缔组织。这个过程开始于通过成纤维细胞形成新的细胞外胶原蛋白基质。此新细胞外胶原蛋白基质接着在最终治愈过程期间为结缔组织的支持物。最终愈合在大部分组织中为含有结缔组织的疤痕形成。在具有再生特性的组织，如皮肤和骨骼中，最终愈合包含原始组织的再生。这种再生组织也经常具有一些疤痕特征，例如愈合骨折的加厚。
在正常环境下，身体提供用于治愈损伤皮肤或粘膜的机制以恢复皮肤障壁或粘膜的完整性。即使轻微破裂或创伤的修复过程也可能需要从几小时和几天延伸到几周的一段时间。然而，在溃疡中，愈合可能极缓慢并且创伤可持续延长的时段，即几个月或甚至几年。
灼伤与降低的睾酮水平相关，并且性腺功能低下症与延迟的创伤愈合相关。本发明涵盖通过施用至少一种本发明的SARD化合物治疗患有创伤或灼伤的个体的方法。SARD可促进灼伤或创伤的消退，参与灼伤或创伤的愈合过程，或治疗灼伤或创伤的继发性并发症。
灼伤或创伤的治疗可进一步使用至少一种生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)，包含酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)、转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)或其任何组合，其促进创伤愈合。
创伤愈合可通过所属领域已知的许多方法测量，包含但不限于创伤拉伸强度、羟脯氨酸或胶原蛋白水平、前胶原表达或再上皮化。作为一个实例，如本文所描述的SARD可以每天约0.1-100mg的剂量口服或局部施用。与不存在SARD化合物相比，测量治疗有效性作为增强创伤愈合的有效性。增强的创伤愈合可通过已知技术测量，如愈合时间的减少、胶原蛋白密度的增加、羟基脯氨酸的增加、并发症的减少、拉伸强度的增加和疤痕组织的细胞性的增加。
术语“减少发病机制”应理解为涵盖减少与特定疾病、病症或病状相关的组织损伤或器官损伤。术语可包含降低与所讨论的相关的疾病、病症或病状的发生率或严重程度，或减少与所指示的相关的疾病、病症或病状或与其相关的症状的数量。
药物组合物
本发明的化合物可用于药物组合物中。如本文中所使用，“药物组合物”是指活性成分的化合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载剂或稀释剂。如本文所使用的“治疗有效量”是指为既定适应症和施用方案提供治疗效果的量。
如本文所用，术语“施用”是指使个体与本发明化合物接触。如本文中所使用，施用可以在活体外，即在试管中，或在活体内，即活生物体，例如人的细胞或组织中完成。个体可为男性或女性个体或两者。
许多标准参考文献可用于描述制备适用于施用本发明化合物的各种组合物或配制物的程序。制备配制物和制剂的方法的实例可发现于《药物赋形剂手册，美国药物协会(Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association)》(现行版)；《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》(Lieberman，Lachman和Schwartz编)现行版，Marcel Dekker,Inc.出版，以及《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(Arthur Osol编)，1553-1593(现行版)中。
施用模式和剂型与对于既定治疗应用所需和有效的化合物或组合物的治疗量紧密相关。
本发明的药物组合物可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法向个体施用。这些方法包含但不限于口服、肠胃外、血管内、癌旁、经粘膜、经皮、肌肉内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、吸入、经直肠或肿瘤内。这些方法包含可将组合物递送至组织(例如，针或导管)的任何方式。或者，局部施用可为向真皮、眼部或粘膜表面施用所需的。另一种施用方法为通过抽吸或气溶胶配制物。药物组合物可局部施用于体表，并且因此配制成适用于局部施用的形式。适合的局部配制物包含凝胶、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部施用，制备组合物并且将其作为溶液、悬浮液或乳液施用于有或没有药物载剂的生理学上可接受的稀释剂中。
合适的剂型包含但不限于口服、经直肠、舌下、经粘膜、经鼻、经眼、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内施用，和用于全身递送活性成分的其它剂型。根据适应症，优选的为适用于口服或局部施用的配制物。
局部施用：式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可局部施用。如本文所用，“局部施用”是指将式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物(和任选的载剂)直接应用于皮肤和/或毛发。
式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可局部施用。在一个实施例中，如本文所使用，“局部施用”是指将式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物(和任选的载剂)直接应用于皮肤和/或头发。
局部用组合物可以是溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾剂、凝胶、泡沫、辊棒和皮肤病中常规使用的任何其它配制物的形式。
局部施用用于皮肤上发现的适应症，例如多毛症、秃头症、痤疮和皮脂过量。剂量将变化，但作为普通准则，化合物在皮肤病学可接受的载剂中将以约0.01到50w/w％，并且更通常约0.1到10w/w％的量存在。通常，皮肤病学制剂将每天施用于患病区域1到4次。“皮肤病学可接受”是指可施用于皮肤或毛发，并且将允许药物扩散到作用部位的载剂。更具体地说，“作用部位”是指需要抑制雄激素受体或雄激素受体降解的部位。
式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可局部用于缓解秃头症，尤其是雄激素性秃头症。
式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可局部用于缓解秃头症，尤其是雄激素性秃头症。
雄激素对毛发生长和脱发均具有深远影响。在大部分身体部位，例如胡须和阴部皮肤，雄激素通过延长毛发循环的生长期(毛发生长初期)和增加毛囊大小而刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但自相矛盾地，雄激素为基因易感个体的头皮上的脱发(雄激素性秃头症)所需的，其中存在生长期的持续时间和毛囊大小的进行性下降。雄激素性秃头症也在女性中常见，在女性中其通常呈现为弥漫性脱发而非显示见于男性中的模式。
尽管式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物将最通常用于减轻雄激素性秃头症，所述化合物可用于缓解任何类型的秃头症。
尽管式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物将最通常用于减轻雄激素性秃头症，并且所述化合物可进一步用于缓解任何类型的秃头症。
非雄激素性秃头症的实例包含但不限于斑秃、由放射疗法或化学疗法引起的秃头症、疤痕性秃头症或与压力相关的秃头症。
式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可局部涂抹于头皮和毛发上以预防或治疗秃头。此外，式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可以局部施用，以便诱导或促进毛发在头皮上的生长或再生长。
式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可局部涂抹于头皮和毛发上以预防或治疗秃头。此外，式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可以局部施用，以便诱导或促进毛发在头皮上的生长或再生长。
本发明进一步涵盖局部施用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物以治疗或预防不需要此类毛发生长的区域中的毛发生长。
本发明还涵盖局部施用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物以治疗或预防不需要此类毛发生长的区域中的毛发生长。一种此类用途将为缓解多毛症。多毛症为通常不具有毛发的区域(例如，女性脸部)中的过量毛发生长。此类不当毛发生长最常出现于妇女中并且频繁见于绝经期。局部施用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物将缓解此病状，使得此不当或非所需的毛发生长减少或消除。局部施用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物将缓解此病状，使得此不当或非所需的毛发生长减少或消除。
式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可局部用于减少皮脂产生。式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可局部用于减少皮脂产生。皮脂由三酸甘油酯、蜡酯、脂肪酸、固醇酯和角鲨烯组成。皮脂产生于皮脂腺的腺泡细胞中并且随着这些细胞老化而积聚。在成熟期，腺泡细胞溶解，将皮脂释放至腔管中以使其可沉积于皮肤表面上。
在一些个体中，过量的皮脂分泌到皮肤上。这可能会产生许多不良后果。其可加重痤疮，因为皮脂为疮疱丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)，痤疮的病原体的主要食物来源。其可使得皮肤具有油腻外观，通常视为美观上无吸引力的。
通过生长因子和包含雄激素的多种激素调节皮脂形成。尚未完全阐明雄激素对皮脂腺发挥其影响的细胞和分子机制。然而，临床经验用文献证实雄激素对皮脂产生所具有的影响。皮脂产生在青春期期间，当雄激素水准最高时显著增加。式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物抑制皮脂分泌并且因此减少皮肤表面上的皮脂的量。式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物可用于治疗多种皮肤病，如痤疮或脂溢性皮炎。式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物抑制皮脂分泌并且因此减少皮肤表面上的皮脂的量。式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物可用于治疗多种皮肤病，如痤疮或脂溢性皮炎。
除治疗与过量皮脂产生相关的疾病以外，式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物也可用于实现美容效果。一些消费者认为其患有皮脂腺过度活跃。她们觉得自己的皮肤油腻，并且因而没有吸引力。这些个体可使用式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物以减少其皮肤上的皮脂量。减少皮脂分泌将缓解罹患此类病状的个体的油性皮肤。
此外，除治疗与过量皮脂产生相关的疾病以外，式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物还可以用于实现美容效果。当一些消费者认为他们罹患皮脂腺过度活跃并且他们感觉到他们的皮肤是油性的并且因此没有吸引力时，这些个体可使用式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物来降低其皮肤上的皮脂量。
为了治疗这些局部适应症，本发明进一步涵盖化妆品或药物组合物(如皮肤学组合物)，其包括式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物中的至少一种。本发明还涵盖化妆品或药物组合物(例如皮肤学组合物)，其包括式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物中的至少一种。这些皮肤病学组合物将含有与皮肤病学可接受的载剂掺合的0.001％到10％w/w％的化合物，并且更通常地，0.1到5w/w％的化合物。这些组合物将通常每天施用1到4次。关于如何制备此类配制物的论述，读者的关注被引导至《雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Science)》,第17版,Mark PublishingCo.,Easton,PA。
本发明的组合物还可包含固体制剂，例如清洁皂或皂条。根据所属领域已知的方法制备这些组合物。
配制物，例如水溶液、醇，或水-醇溶液，或乳膏、凝胶、乳液或摩丝，或具有推进剂的气溶胶组合物可用于治疗在存在毛发时出现的适应症。因此，组合物也可以是护发组合物。这种护发组合物包含但不限于洗发剂、头发定型洗剂、护理洗剂、定型乳膏或凝胶、染料组合物或用于防止脱发的洗剂或凝胶。皮肤病学组合物中各种成分的量是在所考虑的领域中常规使用的量。
含有式44-46、98、300-308、1050-1064和1068的化合物的药物和化妆品试剂通常将被包装用于零售分销(即，制品)。含有式I-IX、IA、IB、IC、ID、IIA、IIB、VIIA、VIIIA、VIIIB、IXA或IXB的化合物的药物和化妆品试剂也将被包装用于零售分销(即，制品)。这些制品将以指示患者如何使用产物的方式标记和包装。这些指示将包含待治疗的病状、治疗的持续时间、给药时程等。
已显示抗雄激素，例如非那雄安或氟他胺在一定程度上在皮肤中降低雄激素水平或阻断雄激素作用，但受非所需的全身作用困扰。替代方法为向受影响区域局部施用选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。这种SARD化合物对AR活性表现出有效但局部的抑制作用，并且AR的局部降解不会渗透到个体的体循环中，或者在进入血液时会迅速代谢，限制全身暴露。
为制备这种药物剂型，活性成分可根据常规药物混配技术与药物载剂混合。视施用所需的制剂形式而定，载剂可采用多种形式。
如本文所用，“药学上可接受的载剂或稀释剂”为所属领域的技术人员众所周知。载剂或稀释剂可为用于固体配制物的固体载剂或稀释剂、用于液体配制物的液体载剂或稀释剂，或其混合物。
固体载剂/稀释剂包含但不限于胶状物、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶凝化淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如，微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石，或其混合物。
口服或肠胃外施用：在制备呈口服剂型的组合物中，可采用常用药物介质中的任一种。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载剂和添加剂包含水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等。对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊和片剂，合适的载剂和添加剂包含淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊的施用简易性，其表示最有利的口服单位剂型。必要时，片剂可通过标准技术包覆糖包衣或肠溶包衣。
对于肠胃外配制物，载剂将通常包括无菌水，但可包含其它成分，例如有助于溶解度或用于保藏的成分。也可制备可注射溶液，在这种情况下，可采用适当稳定剂。
在一些应用中，可能有利的是利用“向量化”形式的活性剂，如通过在脂质体或其它密封剂介质中密封活性剂，或通过固定活性剂，例如通过在适合的生物分子，如选自蛋白质、脂蛋白、醣蛋白和多糖的生物分子上的共价结合、螯合或缔合配位。
使用适用于口服施用的配制物的治疗方法可作为离散单位提供，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性成分。任选地，可采用水性液体或非水性液体中的悬浮液，如糖浆、酏剂、乳液或顿服剂。
片剂可通过压缩或模制，或湿式粒化制得，任选地具有一种或多种副成分。压缩片剂可通过在适合机器中的压缩制备，其中活性化合物呈自由流动形式，如粉末或颗粒，其任选地与例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂混合。模制片剂由粉末状活性化合物的混合物组成，其中适合的载剂可通过适合机器中的模制而制得。
糖浆可通过将活性化合物添加到糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液中来制备，也可向其中添加任何辅助成分。此类辅助成分可包含调味剂、适合的防腐剂、延缓糖的结晶的试剂和增加任何其它成分，如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇的溶解度的试剂。
适用于肠胃外施用的配制物可包括活性化合物的无菌水性制剂，其优选地与受体的血液等渗(例如，生理盐水溶液)。这些配制物可包含悬浮剂和增稠剂和脂质体或其它微粒系统，其经设计以将化合物靶向到一个或多个器官的血液组分。配制物可以单位剂量或多剂量形式呈现。
非经肠施用可包括任何适合的全身传递形式。施用可例如为静脉内、动脉内、鞘内、肌肉内、皮下、肌肉内、腹内(例如，腹膜内)等，并且可由输液泵(外部或可植入)或任何其它适合于所需施用模式的合适的装置实现。
鼻用和其它粘膜喷雾配制物(例如可吸入形成)可包括活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。此类配制物优选地调节为与鼻粘膜或其它粘膜相容的pH和等渗状态。或者，其可呈悬浮于气体载剂中的细粉状固体粉末形式。这些配制物可通过任何合适的手段或方法递送，例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等等。
用于经直肠施用的配制物可呈现为具有适合载剂，如可可脂、氢化脂或氢化脂肪羧酸的栓剂。
经皮配制物可通过触变性或凝胶状载剂，如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素中并入活性剂而制备，其中所得配制物接着装入经调适以确保与穿戴者的皮肤接触的经皮装置中。
除上述成分外，本发明的配制物可进一步包含选自以下的一种或多种成分：稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包含抗氧化剂)等等。
配制物可为立即释放、持续释放、延迟释放释放或所属领域技术人员已知的任何其它释放曲线。
对于向哺乳动物，并且确切地说向人类施用，预期医师将确定治疗的实际剂量和持续时间，其将最适合于个体并且可随着特定个体的年龄、体重遗传学和/或反应而变化。
本发明的方法包括以治疗有效量施用化合物。治疗有效量可包含各种剂量。
在一个实施例中，本发明化合物以每天1-3000mg的剂量施用。在其它实施例中，本发明化合物以每天1-10mg、每天3-26mg、每天3-60mg、每天3-16mg、每天3-30mg、每天10-26mg、15-60mg、每天50-100mg、每天50-200mg、每天100-250mg、每天125-300mg、每天20-50mg、每天5-50mg、每天200-500mg、每天125-500mg、每天500-1000mg、每天200-1000mg、每天1000-2000mg、每天1000-3000mg、每天125-3000mg、每天2000-3000mg、每天300-1500mg或每天100-1000mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天25mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天40mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天50mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天67.5mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天75mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天80mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天100mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天125mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天250mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天300mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天500mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天600mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天1000mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天1500mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天2000mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天2500mg的剂量施用。在一个实施例中，本发明的化合物以每天3000mg的剂量施用。
方法可包括以各种剂量施用化合物。举例来说，化合物可以3mg、10mg、30mg、40mg、50mg、80mg、100mg、120mg、125mg、200mg、250mg、300mg、450mg、500mg、600mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的剂量施用。
或者，化合物可以0.1毫克/千克/天的剂量施用。化合物可以0.2到30毫克/千克/天，或0.2毫克/千克/天、0.3毫克/千克/天、1毫克/千克/天、3毫克/千克/天、5毫克/千克/天、10毫克/千克/天、20毫克/千克/天、30毫克/千克/天、50毫克/千克/天或100毫克/千克的剂量施用。
药物组合物可为固体剂型、溶液或透皮贴剂。固体剂型包含但不限于片剂和胶囊。
呈现以下实例以便更充分地说明本发明的优选实施例。然而，其决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
SARD的合成
中间物9-10的合成
Figure BDA0002845983820001101
流程1.中间物9-10的合成.
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-羧酸(2)
将D-脯氨酸(1，14.93g，0.13mol)溶解于71mL的2N NaOH中并且在冰浴中冷却。所得碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)同时加入到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中历经40分钟。混合物的温度在添加甲基丙烯酰氯期间保持于10-11℃。在搅拌(3小时(h)，室温(RT))后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，通过
Figure BDA0002845983820001102
过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。油从乙醚和己烷的再结晶获得16.2g(68％)的呈无色晶体状的所需化合物：mp102.1-103.4°℃(lit.mp 102.5-103.5°℃)；这种化合物的NMR光谱证实标题化合物的两种旋转异构体的存在。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ对于第一旋转异构体是5.28(s)和5.15(s)，对于第二旋转异构体是5.15(s)和5.03(s)(对于两种旋转异构体总计2H，乙烯基CH2)，对于第一旋转异构体是4.48-4.44，对于第二旋转异构体是4.24-4.20(m)(对于两种旋转异构体总计1H，在手性中心的CH),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ对于主要旋转异构体是173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:对于次要旋转异构体是174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D 26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3的分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪-1,4-二酮(3)
将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液在氩气下在室温下逐滴添加到(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且将所得混合物搅拌3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少约34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp158.1-160.3°℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,在手性中心下CH),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3的分析计算值：C 41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴基-2-羟基-2-甲基丙酸(4)
将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1小时。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，经酸化的水溶液随后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，通过
Figure BDA0002845983820001121
过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所需化合物：mp 110.3-113.8℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3的分析计算值：C 26.25,H3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)
在氩气氛围下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加到经冷却的(低于4℃)(R)-3-溴基-2-羟基-2-甲基丙酸(4，51.13g，0.28mol)于300mL THF中的溶液中。将所得混合物在同一条件下搅拌3小时。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20分钟。在20分钟后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(6，40.0g，0.21mol)、400mL THF，并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL H2O处理，并且用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这个固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。MS(ESI)349.0[M-H]-；mp 124-126℃。
(2R)-3-溴基-N-(4-氰基-3-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(7)
在氩气氛围下，在冰水浴下将亚硫酰氯(15mL，0.20mol)逐滴添加到经冷却的(低于4℃)(R)-3-溴基-2-羟基-2-甲基丙酸(4，24.3g，0.133mol)于300mL THF中的溶液中。将所得混合物在同一条件下搅拌3小时。向其中添加Et3N(35mL，0.245mol)并且在同一条件下搅拌20分钟。20分钟后，添加4-氨基-2-氯苯甲腈(5，15.6g，0.10mol)于100mL THF中的溶液，并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，所述固体用300mLH2O处理，并且用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×150mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并且在减压下浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)通过快速柱色谱法纯化，得到固体。这个固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到31.8g(73％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(7)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.7(s,3H,CH3),3.0(s,1H,OH),3.7(d,1H,CH),4.0(d,1H,CH),7.5(d,1H,ArH),7.7(d,1H,ArH),8.0(s,1H,ArH),8.8(s,1H,NH)。MS:342(M+23)；mp129℃。
(S)-N-(3-氯基-4-氰基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(9)
将3-溴基-N-(4-氰基-3-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(7，0.84mmol)和碳酸钾(1.68mmol)于10mL丙酮中的混合物加热到回流30分钟。通过TLC监测，在将起始溴化物7完全转化为所需的环氧化物9后，在减压下蒸发溶剂，得到淡黄色残余物，将其倒入10mL无水EtOAc中。将溶液通过
Figure BDA0002845983820001131
垫过滤，去除K2CO3残余物，并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的环氧化物9。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(bs,NH),8.02(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.91(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),3.01(s,2H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z235.0[M-H]-。
实例2
吡唑、吲哚、苯并三唑和吲唑SARD的雄激素受体结合、反式活化、降解和代谢
配体结合分析
目的：测定SARD与AR-LBD的结合亲和力。
方法：将hAR-LBD(633-919)克隆到pGex4t.1中。使用GST柱制备并且纯化大规模GST标记的AR-LBD。重组AR-LBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mMTris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中组合以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。蛋白质在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下培育18小时，以便确定总结合和非特异性结合。接着从总结合减去非特异性结合以确定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归，以测定米勃酮的Kd。
使用上文所述的条件与[3H]米勃酮和AR LBD一起培育增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-2M)。在培育后，配体结合的AR-LBD复合物使用Bio Gel
Figure BDA0002845983820001141
羟磷灰石分离，经洗涤并且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki并且报告于表1中。
具有wt AR的反式活化分析
目标：为了测定SARD对AR野生型(wt)的雄激素诱发的反式活化的影响。
方法：在无酚红的DME+5％csFBS中以24孔板的每个孔125,000个细胞接种HEK-293细胞。使用脂染胺转染剂在OptimMEM培养基中，用0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR(wt)转染细胞。在转染至无酚红的DME+5％csFBS之后24小时更换培养基，并且用各种药物(1pM至10M)的剂量反应处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合处理。在用Biotek synergy 4盘读取器处理之后24小时进行荧光素酶分析。萤火虫荧光素酶值相对于海肾荧光素酶值标准化。结果在表1中以IC50值报导。
活体外反式活化拮抗作用(在R1881存在下)和促效作用(在R1881不存在下)实验的代表性实例展示于图1A-1C(在图中和表1中所示的11、1002、46结构)、图2A-2B(在图中和表1中所示的1002、1050、1047、1013、1049、1048和1017结构)和图11A-11C(在表1中所示的1068、1061和1002结构)中。这些实验表明，除降解AR和AR-SV外，本发明的SARD也可逆地抑制R1881诱导的wtAR的促效活性，但不具有内部促效活性。
质粒构建体和瞬时转染
将克隆到CMV载体主链中的人类AR用于反式活化研究。HEK-293细胞以每孔120,000个细胞接种于DME+5％csFBS中的24孔板。使用脂染胺(英杰公司(Invitrogen)，喀斯巴德，加利福尼亚州)用0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng AR转染细胞。如图式中所指示，在转染之后24小时处理细胞，并且在转染之后48小时进行荧光素酶分析。资料表示为获自四个参数物流曲线的IC50。
Lncap基因表达分析
方法：在没有酚红的RPMI+1％csFBS中将LNCaP细胞以15,000个细胞/孔接种于96孔板。接种后四十八小时，用SARD的剂量反应处理细胞。在处理之后二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，并且通过使用塔克曼(Taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。将基因表达结果相对于GAPDH标准化。这个方法适用于实例12中的LNCaP-ARV7细胞。
LNCaP生长分析
方法：在没有酚红的RPMI+1％csFBS中将LNCaP细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板。用SARD的剂量反应处理细胞。处理三天后，再次处理细胞。处理六天后，将细胞固定并通过SRB分析测量细胞活力。这个方法适用于实例12中的LNCaP-ARV7细胞。
LNCaP或AD1降解
方法：在生长培养基(RPMI+10％FBS)中将表达全长AR的LNCaP或AD1细胞以750,000-1,000,000个细胞/孔接种于6孔板中。接种后二十四小时，将培养基更换为无酚红的RPMI+1％csFBS，并在这个培养基中保持2天。再次将培养基更换为无酚红的RPMI+1％csFBS，并用SARD(1nM到10M)以及0.1nM R1881处理细胞。处理24小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收集。使用含盐的裂解缓冲液以三个冻融循环提取蛋白质。估计蛋白质浓度，并且将五微克总蛋白质装载到SDS-PAGE上，分馏，并且转移到PVDF膜上。用来自SantaCruz的AR N-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测膜。结果报告在表1中(全长AR或AR-FL)。这个方法适用于实例12中的LNCaP-ARV7细胞。
22RV1和D567es降解
方法：在生长培养基(RPMI+10％FBS)中将表达AR剪接变体的22RV1和D567es细胞以750,000-1,000,000个细胞/孔接种于6孔板中。接种后二十四小时，更换培养基并处理。处理24-30小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收集。使用含盐的裂解缓冲液以三个冻融循环提取蛋白质。估计蛋白质浓度，并且将五微克总蛋白质装载到SDS-PAGE上，分馏，并且转移到PVDF膜上。用来自SantaCruz的AR N-20抗体和来自Sigma的肌动蛋白抗体探测膜。结果报告在表1中(S.V.AR或AR-SV)。
22RV1生长和基因表达
方法：如前所述通过SRB分析评估细胞生长。将细胞接种于96孔板的全血清中，并在第3天后培养基更换的情况下处理6天。基因表达研究是在RPMI+10％FBS中以10,000个细胞/孔在96孔板中接种的22RV1细胞中进行。接种后二十四小时，将细胞处理3天，并如前所述进行基因表达研究。
测定受试化合物的代谢稳定性(体外CLint)
第I阶段代谢
一式两份以最终体积为0.5mL进行分析(n＝2)。在37℃下将测试化合物(1μM)于含有0.5mg/mL肝微粒体蛋白的100mM Tris-HCl，pH 7.5中预培育10分钟。预培育之后，通过添加1mM NADPH开始反应(在37℃下预培育)。进行培育重复三次，并在各个时间点(0、5、10、15、30和60分钟)去除100μL等分试样，并用100μL含内标的乙腈淬灭。将样品涡旋混合并以4000rpm离心10分钟。将上清液转移至96孔板中，并进行LC-MS/MS分析。作为对照，包含在不存在NADPH的情况下进行样品培育。从％PCR(剩余母体化合物％)测定化合物的消失率(斜率)，并计算体外CLint(μL/min/mg蛋白质)。
第I阶段和第II阶段路径的代谢稳定性
在这个分析中，将测试化合物与肝微粒体一起培育，并使用发现级LC-MS/MS测定药物的消失。为了刺激第II阶段代谢路径(葡萄糖醛酸反应)，分析中包含了UDPGA和alamethicin。
LC-MS/MS分析：
所研究的化合物的分析使用由具有MDS/Sciex 4000Q-TrapTM质谱仪的Agilent1100HPLC组成的LCMS/MS系统进行。分离使用由C18保护架系统(用于4.6mm ID管柱的SecurityGuardTMULTRA架UHPLC，Phenomenex)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现。流动相由通道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和通道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成并以0.4mL/分钟的流速递送。乙腈和水的体积比针对每种分析物进行了优化。使用针对每种化合物优化的幕帘气、碰撞气、雾化气和辅助气以及处于550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用-4200V(负模)的离子喷雾电压形成分子离子。每种化合物的除簇电位、进入电位、碰撞能量、产物离子质量和细胞出口电位均得到优化。结果报告在表1中。
Log P：辛醇-水分配系数(Log P)
Log P是通常用于药物发现工作的早期的辛醇-水分配系数的对数，它是对特定分子是否可能穿过生物膜的粗略估计。使用ChemDraw Ultra版本为12.0.2.1016(珀金-埃尔默(Perkin-Elmer)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州02451)计算Log P。计算得出的Log P值在标记为“Log P(-0.4至+5.6)”的列中报导于表1中。Lipinski的五分法则是一组旨在预测口服生物利用度的标准。口服生物利用度的这些标准之一是Log P在列标题中显示的值之间(-0.4(相对亲水)至+5.6(相对亲脂)范围)，或更一般地说<5。SARD设计的目标之一是提高水溶性。本发明的单环模板，例如吡唑、吲唑、四唑等，比以前的类似物水溶性更高。举例而言，人们可比较来自其它模板，例如烷基-胺17、吲哚啉100和吲哚11的SARD的Log P值与本发明的单环化合物(44-46、98、300-308、1050-1064和1068)。结果报告在表1中。
表1：LBD结合的活体外筛检(Ki)、AR拮抗作用(IC50)、SARD活性和代谢稳定性
Figure BDA0002845983820001181
Figure BDA0002845983820001191
Figure BDA0002845983820001201
Figure BDA0002845983820001211
Figure BDA0002845983820001221
Figure BDA0002845983820001231
实例3
Figure BDA0002845983820001241
3,5-二氟-1H-吲哚的合成
向具有磁力搅拌棒的50mL圆瓶烧瓶中添加
Figure BDA0002845983820001243
(872mg，2.0mmol，2.0当量)、Li2CO3(296mg，4.0mmol，4.0当量)、二氯甲烷(3.3mL)和水(1.7mL)。然后添加羧酸(1.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(正己烷：DCM＝2:1)纯化，得到呈深棕色油状的3,5-二氟-1H-吲哚。产率＝68％；
MS(ESI)m/z 154.83[M+H]+；152.03[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.86(bs,1H,NH),7.25(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.97(t,J＝2.6Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H)；
19F NMR(CDCl3)δ-123.99(d,JF-F＝2.8Hz),-174.74(d,JF-F＝4.0Hz)。
Figure BDA0002845983820001242
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(44)
在氩气氛围下向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将60％于矿物油中的分散液的NaH(63mg，1.56mmol)添加到10mL于冰水浴中的烧瓶中的无水THF溶剂中，并且在冰水浴中搅拌3,5-二氟-1H-吲哚(120mg，0.78mmol)30分钟。在氩气氛围下在冰水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加含(R)-3-溴-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(275mg，0.78mmol)的10mL无水THF，并且在室温下搅拌隔夜。在添加1mL H2O之后，减压浓缩反应混合物，并且随后分散于50mL EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为洗脱剂，EtOAc/己烷＝1/2，得到呈白色固体状的呈白色粉末状的44。
产率53％；
MS(ESI)m/z 424.11[M+H]+；423.11[M-H]-；
针对C20H15F5N3O2[M+H]+计算的HRMS(ESI)m/z；精确质量：424.1084[M+H]+。实测值：424.1065[M+H]+；
HPLC:tR 2.77分钟,纯度99.06％,UV(λ绝对值)196.45,270.45nm
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.80(bs,1H,NH),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝2.8Hz,1H),6.97(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.56(d,J＝14.8Hz,1H),4.24(d,J＝14.8Hz,1H),2.57(s,OH),1.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ172.3,157.5(d,JF-F＝235Hz),140.9,135.8,134.1(d,JF-F＝32.8Hz),130.4(d,JF-F＝4.5Hz),123.4,121.9,120.6,117.4(q,JF-F＝4.9Hz),115.3,113.1(d,JF-F＝2.59Hz),111.1(d,JF-F＝9.3Hz),105.0,102.3,102.2,102.0(d,JF-F＝25Hz),77.6,53.9,24.2；
19F NMR(CDCl3)δ-62.25,-123.48(d,JF-F＝3.2Hz),-173.54(d,JF-F＝2.8Hz)；由2DNMR指定为NOE和COSY。
(S)-3-(3-氯-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(45)
Figure BDA0002845983820001261
在氩气氛围下向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将60％于矿物油中的分散液的NaH(167mg，2.5mmol)添加到10mL于冰水浴中的烧瓶中的无水THF溶剂中，并且在冰水浴中搅拌3-氯-5-氟-1H-吲哚(170mg，1mmol)30分钟。在氩气氛围下在冰水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加含(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(351mg，1mmol)的10mL无水THF，并且在室温下搅拌隔夜。在添加1mL H2O之后，减压浓缩反应混合物，并且随后分散于50mL EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为洗脱剂，EtOAc/己烷＝1/2，得到呈白色固体状的呈白色粉末状的45。
产率58％；
MS(ESI)m/z 440.08[M+H]+；439.01[M-H]-；
针对C20H15ClF4N3O2计算的HRMS(ESI)m/z；精确质量：m/z C20H15ClF4N3O2:440.0789[M+H]+；440.0797[M+H]+；
HPLC:tR 2.89min,纯度99.06％；
UV(λabs)196.45,270.45nm；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(bs,1H,NH),7.86(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.34(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.97(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.58(d,J＝14.8Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),2.64(s,OH),1.61(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ172.3,157.5(d,JF-F＝235Hz),140.8,135.8,134.0(d,JF-F＝32Hz),132.6,126.9,126.2(d,JF-F＝10Hz),123.4,117.4(q,JF-F＝4.9Hz),115.3,112.0(d,JF-F＝26.4Hz),111.1(d,JF-F＝9.5Hz),106.1,106.0,105.0,103.5(d,JF-F＝25Hz),77.5,53.8,24.2。
19F NMR(CDCl3)δ-62.25,-12.76；由2D NMR指定为NOE和COSY。
Figure BDA0002845983820001271
(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1-侧氧基丙-2-基乙酸(46)
在氩气氛围下，在冰水浴中向11(100mg，0.247mmol)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)于10mL无水DCM中的溶液中添加乙酰氯(0.02mL，0.3mmol)。搅拌30分钟后，将温度升至室温，并将混合物搅拌2小时。反应混合物用水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为洗脱剂，EtOAc/己烷(1/1，v/v)，得到呈白色固体状的目标产物。
产率＝86％；
MS(ESI)m/z 446.0[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(bs,1H,C(O)NH),7.88(s,1H,ArH),7.79-7.73(m,2H,ArH),7.35(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H,ArH),7.22(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),6.94(m,1H,ArH),6.46(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),4.65(d,J＝14.8Hz,1H,CH2),4.33(d,J＝14.8Hz,1H,CH2),2.59(s,3H,OC(O)CH3),1.57(s,3H,CH3)；
19F NMR(CDCl3,400MHz)δ-62.24,-124.54；由2D NMR指定为NOE和COSY。
实例4
吲唑SARD化合物的合成
Figure BDA0002845983820001281
3,5-二氟-1H-吲唑
向具有磁力搅拌棒的50mL圆瓶烧瓶中添加
Figure BDA0002845983820001282
(872mg，2.0mmol，2.0当量)、Li2CO3(296mg，4.0mmol，4.0当量)、二氯甲烷(3.3mL)和水(1.7mL)。然后添加羧酸(1.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(DCM：正己烷＝2:1)纯化，得到所需产物。
产率48％；
MS(ESI)m/z 152.0[M-H]-；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.80(bs,1H,NH),7.37(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝8.8,2.0Hz,1H)；
19F NMR(CDCl3)δ-121.46(d,JF-F＝4.4Hz),-133.92(d,JF-F＝4.4Hz)。
Figure BDA0002845983820001283
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3,5-二氟-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(98)
在氩气氛围下向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将60％于矿物油中的分散液的NaH(32mg，0.8mmol)添加到5mL于冰水浴中的烧瓶中的无水THF溶剂中，并且在冰水浴中搅拌3,5-二氟-1H-吲唑(60mg，0.41mmol)30分钟。在氩气氛围下在冰水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加含(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(148mg，0.41mmol)的5mL无水THF，并且在室温下搅拌隔夜。在添加1mL H2O之后，减压浓缩反应混合物，并且随后分散于50mL EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为洗脱剂，EtOAc/己烷＝2/3，得到呈白色固体状的98。
产率＝57％；
MS(ESI)m/z 423.17[M-H]-；447.21[M+Na]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.07(bs,1H,NH),7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(m,1H),7.25(m,1H),5.28(bs,1H,OH),4.82(d,J＝14.0Hz,1H),4.27(d,J＝14.0Hz,1H),1.52(s,3H)；
19F NMR(CDCl3,400MHz)δ-61.27,-120.39,-131.15；由2D NMR指定为NOE和COSY。
实例5
苯并三唑SARD化合物的合成
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)丙酰胺(C19H13F6N5O2)(300)
Figure BDA0002845983820001291
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.0010688mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.13g，0.0033134mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.375g，0.0010688mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(9:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.044g(9％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),8.40(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),8.23(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.67(d,J＝8.6Hz,,1H,ArH),6.67(s,1H,OH),5.24(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.99(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.55(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):456.25[M-H]-；(ESI,正):458.10[M+H]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙酰胺(C19H13F6N5O2)(301)
Figure BDA0002845983820001301
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.0010688mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.13g，0.0033134mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.375g，0.0010688mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(3:1至2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.025g(5％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.39(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.33(s,1H,ArH),8.25(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),8.12(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.07(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.64(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),6.64(s,1H,OH),5.21(d,J＝14.4Hz,1H,CH),5.01(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.54(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):456.25[M-H]-；(ESI,正):458.10[M+H]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙酰胺(C19H13F6N5O2)(302)
Figure BDA0002845983820001311
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.0010688mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.13g，0.0033134mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.375g，0.0010688mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(3:1至2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.023g(5％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),8.34(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.18(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),8.08(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.84(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),6.49(s,1H,OH),5.15(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.97(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.52(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):456.25[M-H]-；(ESI,正):458.10[M+H]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑2-基)丙酰胺(C18H13F4N5O2)(303)
Figure BDA0002845983820001321
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.001459mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.18g，0.004522mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.51g，0.001459mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(3:1至2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.115g(19.4％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.32(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.2Hz,,1H,ArH),7.95-7.91(m,1H,ArH),.7.67(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.33-6-7.31(m,1H,ArH),6.53(s,1H,OH),5.14(d,J＝13.6Hz,1H,CH),4.90(d,J＝13.6Hz,1H,CH),1.53(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):430.09[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙酰胺(C18H13F4N5O2)(304)
Figure BDA0002845983820001322
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.001459mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.18g，0.004522mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.51g，0.001459mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(3:1至2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.075g(12.6％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.40(s,1H,ArH),8.19(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.07-8.04(m,1H,ArH),7.70(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.28-6-7.23(m,1H,ArH),6.45(s,1H,OH),5.05(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.87(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.50(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):430.09[M+Na]+。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(6-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙酰胺(C18H13F4N5O2)(305)
Figure BDA0002845983820001331
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(0.20g，0.001459mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.18g，0.004522mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.51g，0.001459mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(3:1至2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.052g(8.8％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.38(s,1H,ArH),8.20(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,,1H,ArH),7.92-7.89(m,1H,ArH),.7.84(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.46-7.42(m,1H,ArH),6.46(s,1H,OH),5.08(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.90(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.49(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):430.09[M+Na]+。
Figure BDA0002845983820001341
(S)-3-(5-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(306)
Figure BDA0002845983820001342
在氩气氛围下向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将60％于矿物油中的分散液的NaH(260mg，6.5mmol)添加到30mL于冰水浴中的烧瓶中的无水THF溶剂中，并且在冰水浴中搅拌6-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(514mg，2.6mmol)30分钟。在氩气氛围下在冰水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加含(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(8)(911mg，2.6mmol)的5mL无水THF，并且在室温下搅拌隔夜。在添加1mL H2O之后，减压浓缩反应混合物，并且随后分散于50mL EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为溶离剂，EtOAc/己烷＝1/2，产生呈淡黄色固体状的所设计化合物(对于306，产率＝65％:42％，并且对于307，产率为23％)。
(S)-3-(5-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(306)
MS(ESI)m/z 467.81[M-H]-；492.00[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(bs,1H,NH),8.04(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(s,1H,OH),5.26(d,J＝13.6Hz,1H),4.94(d,J＝13.6Hz,1H),1.54(s,3H)；
19F NMR(CDCl3,去耦)δ-62.19。
(S)-3-(5-溴-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(307)
Figure BDA0002845983820001351
MS(ESI)m/z 467.84[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(bs,1H,NH),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.75(m,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(d,J＝14.2Hz,1H),4.79(s,1H,OH),4.78(d,J＝14.2Hz,1H),1.65(s,3H)；
19F NMR(CDCl3,去耦)δ-62.26。
Figure BDA0002845983820001352
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(4-氟苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(308)
Figure BDA0002845983820001353
将306(150mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(13mg，12mmol)和三甲氧基硼酸(50mg，0.35mmol)于THF/MeOH(1/1mL)中的混合物与含碳酸钠(82mg，7.69mmol)的乙醇/水(5mL/1mL)加热至回流隔夜。将混合物冷却至减压浓缩并且倒入EtOAc中，用水洗涤并且经MgSO4干燥，浓缩，藉由硅胶色谱(EtOAc/正己烷＝2:3)纯化，得到呈黄色固体状的308。
产率＝90％；
MS(ESI)m/z 482.25[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(bs,1H,NH),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H,OH),5.28(d,J＝14.0Hz,1H),4.97(d,J＝14.0Hz,1H),1.55(s,3H)；19F NMR(CDCl3,去耦)δ-62.20,-114.49。
实例6
吡唑SARD化合物的合成
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H12BrF3N4O2)(1050)
Figure BDA0002845983820001361
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-溴-1H-吡唑(0.20g，0.0013608mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.16g，0.0040827mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.478g，0.001608mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(19:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.47g(79.6％)呈白色发泡体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H,NH),8.00(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.87(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.49(s,1H,Pyrazole-H),7.47(s,1H,Pyrazole-H),5.92(s,1H,OH),4.64(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.24(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.47(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):371.68[M-H]-；(ESI,负):440.94[M+Na]+。
(R)-3-溴-N-(4-氰基-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C12H9BrF3IN2O2)(1051)
Figure BDA0002845983820001371
使3-溴-2-甲基-2-羟基丙酸(4)(0.50g，0.00273224mol)与亚硫酰氯(0.39g，0.0032787mol)、三甲胺(0.36g，0.0035519mol)和4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.81g，0.0025956mol)反应，得到标题化合物。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(9:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.80g(64.6％)呈淡褐色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H,NH),8.92(s,1H,ArH),8.24(s,1H,ArH),7.26(s,1H,OH),4.04(d,J＝10.4Hz,1H,CH),3.62(d,J＝10.4Hz,1H,CH),1.67(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):479.25[M+H]+。
(S)-N-(4-氰基-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H11F4IN4O2)(1052)
Figure BDA0002845983820001372
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-氟-1H-吡唑(0.09g，0.001048mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.15g，0.003669mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.50g，0.001048mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱用己烷和乙酸乙酯(2:1至1:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.32g(64％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.69(s,1H,ArH),7.76(d,J＝4.8Hz,1H,吡唑-H),7.36(d,J＝4.4Hz,1H,吡唑-H),6.85(s,1H,OH),4.39(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.20(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.41(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):481.00[M-H]-；
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(4-氟苯基)-1H-四唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C19H14F4N6O2)(1053)
Figure BDA0002845983820001381
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的5-(4-氟苯基)-1H-四唑(0.20g，0.001219mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.17g，0.004265mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-丙酰胺(8)(0.43g，0.001219mol)添加至以上溶液中，并且在室温下在氩气下搅拌所得反应混合物2天。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(9:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.053g(10％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H,NH),8.44(s,1H,ArH),8.26(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.2Hz,,1H,ArH),7.93-7.89(m,2H,ArH),7.30(t,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.64(s,1H,OH),5.09(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.92(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.55(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):433.17[M-H]-。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(C16H15F3N4O3)(1054)
Figure BDA0002845983820001391
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-甲氧基-1H-吡唑(0.12g，0.001233mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.17g，0.004281mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.43g，0.001233mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(9:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.30g(60％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.46(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.24(dd,J＝8.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝0.8Hz,1H,吡唑-H),7.15(d,J＝0.8Hz,1H,吡唑-H),6.25(s,1H,OH),4.35(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.18(d,J＝14.0Hz,1H,CH),3.61(s,3H,CH3),1.36(s,3H,CH3)。
HRMS[C16H16F3N4O3 +]:计算值369.1175,实验值369.1182[M+H]+。纯度：99.28％(HPLC)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(C16H15F3N4O2)(1055)
Figure BDA0002845983820001401
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-甲基-1H-吡唑(0.10g，0.001218mol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.17g，0.004263mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.428g，0.001218mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(19:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.28g(66％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.46(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.41(s,1H,吡唑-H),7.17(s,1H,吡唑-H),6.24(s,1H,OH),4.40(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.22(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.97(s,3H,CH3),1.36(s,3H,CH3)。
HRMS[C16H16F3N4O2 +]:计算值353.1225,实验值353.1232[M+H]+。纯度：99.75％(HPLC)。
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(C12H9F3N2O2)(1056)
Figure BDA0002845983820001402
使2-甲基环氧乙烷-2-羧酸(1.00g，0.009892mol)与亚硫酰氯(1.41g，0.011871mol)、三甲胺(1.30g，0.01286mol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.84g，0.009892mol)反应，得到标题化合物。
通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(19:1)作为溶离剂纯化产物，得到1.52g(57％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H,NH),8.55(d,J＝1.6-2.0Hz,1H,ArH),8.32(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.39(s,1H,OH),3.94(d,J＝11.2Hz,1H,CH),3.70(d,J＝11.2Hz,1H,CH),1.44(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):[M-H]-；(ESI,正):[M+Na]+。
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H12F4N4O2)(1057)(1002的外消旋体)
Figure BDA0002845983820001411
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-氟-吡唑(0.10g，0.001162mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.14g，0.003486mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(1056)(0.31g，0.001162mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。
通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(2:1至1:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.37g(90％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.47(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.24(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝4.4Hz,1H,吡唑-H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),6.31(s,1H,OH),4.39(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.21(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.34(s,3H,CH3)。
质量(ESI,负):[M-H]-；(ESI,正):[M+Na]+。
(S)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C12H9F3N2O2)
Figure BDA0002845983820001421
使(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(1.00g，0.0054645mol)与亚硫酰氯(0.78g，0.0065574mol)、三甲胺(0.72g，0.0071038mol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.02g，0.0054645mol)反应，得到标题化合物。
通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(19:1)作为溶离剂纯化产物，得到1.75g(90％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
质量(ESI,正):351.08[M+Na]+。
(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H12F4N4O2)(1002的R-异构体)
Figure BDA0002845983820001422
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-氟-吡唑(0.10g，0.001162mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.16g，0.0040665mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(S)-3-溴-N-(4--氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.41g，0.001162mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。
通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(2:1至1:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.27g(64％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.47(d,J＝1.6-2.0Hz,1H,ArH),8.24(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝4.4Hz,1H,吡唑-H),7.41(d,J＝4.4Hz,1H,吡唑-H),6.31(s,1H,OH),4.39(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.21(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.34(s,3H,CH3)。
质量(ESI,正):357.11[M+Na]+。
(S)-3-(4-溴-3-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H11BrF4N4O2)(1058)
Figure BDA0002845983820001431
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的4-溴-3-氟-1H-吡唑(0.30g，0.001819mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.26g，0.006365mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.64g，0.001819mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用乙酸乙酯和己烷(2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.34g(34％)呈粉红色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.45(d,J＝2.0-1.6Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝8.2Hz,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝2.0Hz,1H,吡唑-H),6.35(s,1H,OH),4.35(d,J＝14.0Hz,1H,CH),4.04(d,J＝14.0Hz,1H,CH),1.37(s,3H,CH3)。
HRMS[C15H12BrF4N4O2 +]:计算值435.0080,实验值435.0080[M+H]+。纯度：96.98％(HPLC)。
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C21H15F5N4O2)(1059)
Figure BDA0002845983820001441
将(S)-3-(4-溴-3-氟-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1058，0.20g，0.4596mmol)、4-氟硼酸(77mg，0.5515mmol)、Pd(II)(OAc)2(2-3mg，0.009192mmol)、PPh3(7-8mg，0.02758mmol)和K2CO3(0.13g，0.965mmol)于CAN(4-5mL)和H2O(2-3mL)的混合物中的混合物脱气并且用氩气再填充三次。将所得反应混合物在氩气下加热回流3小时。通过硅胶管柱使用己烷和乙酸乙酯(2:1至1:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.51mg(25％)呈淡黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,cCDCl3)δ9.12(s,1H,NH),8.06(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.85(dd,J＝8.2Hz,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.77(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.51(d,J＝3.0Hz,1H,吡唑-H),7.43-7.40(m,2H,ArH),7.08-7.04(m,2H,ArH),4.57(d,J＝10.5Hz,1H,CH),4.7(d,J＝10.5Hz,1H,CH),1.26(s,3H,CH3)。
HRMS[C21H16F5N4O2 +]:计算值451.1193,实验值451.1196[M+H]+。纯度：％(HPLC)。
(S)-3-(3-溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C16H11BrF3N5O2)(1060)
Figure BDA0002845983820001442
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的3-溴-4-氰基-1H-吡唑(0.20g，0.0011629mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.163g，0.00407mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.41g，0.0011629mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用乙酸乙酯和己烷(2:1)作为溶离剂纯化产物，得到0.10g(20％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H,NH),8.40(s 1H,吡唑-H),8.41(s,1H,ArH),8.20(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.47(s,1H,OH),4.52(d,J＝13.6Hz,1H,CH),4.33(d,J＝13.6Hz,1H,CH),1.41(s,3H,CH3)。
HRMS[C16H12BrF3N5O2 +]:计算值442.0126,实验值442.0109[M+H]+。纯度：98.84％(HPLC)。
(S)-3-(3-氯-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C16H14ClF3N4O2)(1061)
Figure BDA0002845983820001451
向在氩气氛围下在冰水浴中冷却的3-氯-4-甲基-1H-吡唑(0.15g，0.001287mol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(于油中的60％分散液，0.18g，0.0045045mol)。添加后，将所得混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(8)(0.45g，0.001287mol)添加到上述溶液中，并且在氩气下在室温下使所得反应混合物搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。通过硅胶管柱使用DCM和乙酸乙酯(98:2到95:5)作为溶离剂纯化产物，得到0.27g(54％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),8.42(d,J＝0.8Hz,1H,ArH),8.21(dd,J＝8.4Hz,J＝0.8Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.50(s 1H,吡唑-H),6.29(s,1H,OH),4.36(d,J＝14.4Hz,1H,CH),4.18(d,J＝14.4Hz,1H,CH),1.91(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3)。
HRMS[C16H15ClF3N4O2 +]:计算值387.0836,实验值387.0839[M+H]+。纯度：97.07％(HPLC)。
(S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(1062)
Figure BDA0002845983820001461
在氩气氛围下向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将60％于矿物油中的分散液的NaH(674mg，16.9mmol)添加到60mL于冰水浴中的烧瓶中的无水THF溶剂中，并且在冰水浴中搅拌4-氟-1H-吡唑(691mg，8.03mmol)30分钟。在氩气氛围下在冰水浴中通过滴液漏斗向烧瓶中添加含(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(2.98g，8.03mmol)的10mL无水THF，并且在室温下搅拌隔夜。在添加1mL H2O之后，减压浓缩反应混合物，并且随后分散于50mL EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。将混合物用快速柱色谱纯化作为溶离剂，EtOAc/己烷＝1/2，产生呈淡黄色固体状的所设计化合物(2.01g，67％)。
MS(ESI)m/z 375.08[M-H]-；377.22[M+H]+；399.04[M+Na]+；
19F NMR(CDCl3,去耦)δ-60.13,-176.47；由NOE和COSY指定；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(bs,1H,NH),8.01(s,1H),7.97-7.91(m,2H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.35(d,J＝4.4Hz,1H),5.95(s,1H,OH),4.56(d,J＝14.0Hz,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),1.48(s,3H)。
(S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酸(1062a)
Figure BDA0002845983820001471
向1062(1.886g，5.29mmol)于EtOH(40ml)和水(20ml)中的溶液中添加NaOH(424mg，10.59mmol)，并且将反应混合物加热至回流持续2小时，蒸发(以移除EtOH)，并且随后用EtOAc萃取。将水相酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到呈棕色油状的标题化合物(845mg，85％)。S(ESI)m/z 187.06[M-H]-；188.91[M+H]+；
19F NMR(丙酮-d6，去耦)δ-0.24；由NOE和COSY指定。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.45(d,J＝14.0Hz,1H),4.27(d,J＝14.0Hz,1H),1.38(s,3H)。13C NMR(100MHz,丙酮-d6)δ175.70,150.36(d,J＝24.12Hz),126.53(d,J＝13.6Hz),118.21(d,J＝28.0Hz),74.86,60.59,23.77。
制备(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1063)
(S)-3-叠氮基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1064)
Figure BDA0002845983820001481
在Ar下在80℃下用NaN3(325mg，5mmol)处理(R)-3-溴-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(352mg，1mmol)于10mL DMF中的溶液24小时。随后冷却反应混合物并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×20mL)和盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到粗物质油，其通过硅胶色谱(EtOAc/正己烷＝1:2，v/v)纯化，得到产物。产率＝87％；
MS(ESI)m/z 313.03[M-H]-；19F NMR(CDCl3,去耦)δ-62.11；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(bs,1H,NH),8.89(s,1H),8.77(s,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.52(d,J＝12.0Hz,1H),3.20(bs,1H,OH),1.55(s,3H)。
Figure BDA0002845983820001482
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1063)
在室温下向碘化铜(I)(11mg，0.055mmol)于乙腈(7mL)/水(3mL)混合物中的悬浮液中添加1064(57mg，0.182mmol)，并且随后添加1-乙炔基-4-氟苯(0.015mL，0.182mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物3天。在减压下蒸发混合物，倒入水：盐水(1:1)中并且随后用乙酸乙酯萃取。随后合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。通过色谱(二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的产物(51.3mg，65％)。
MS(ESI)m/z 433.09[M-H]-435.06[M+H]+；
19F NMR(丙酮-d6,去耦)δ114.58,61.66；由NOE和COSY指定；
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.16(bs,1H,NH),9.28(s,1H),8.88(s,1H),8.31(s,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),5.73(bs,1H,OH),4.94(d,J＝14.2Hz,1H),4.73(d,J＝14.2Hz,1H),1.62(s,3H)。
实例7
测定SARD活性的体外分析
LNCaP或AD1雄激素受体降解(全长AR)：测试了本发明化合物对全长AR蛋白表达的作用。方法：在生长培养基(RPMI+10％FBS)中将表达全长AR的LNCaP或AD1细胞以750,000-1,000,000个细胞/孔接种于6孔板中。接种后二十四小时，将培养基更换为无酚红的RPMI+1％csFBS，并在这个培养基中保持2天。再次将培养基更换为无酚红的RPMI+1％csFBS，并用SARD(1nM到10M)以及0.1nM R1881处理细胞。处理24小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收集。使用含盐的裂解缓冲液以三个冻融循环提取蛋白质。估计蛋白质浓度，并且将五微克总蛋白质装载到SDS-PAGE上，分馏，并且转移到PVDF膜上。用AR N-20抗体(圣克鲁兹生物技术有限公司(SantaCruz Biotechnology，Inc.)，达拉斯(Dallas)，德克萨斯州(Texas)75220)和肌动蛋白抗体(西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich)，密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO))或GAPDH抗体(西格玛-阿尔德里奇，密苏里州圣路易斯)探测膜。
结果：LNCaP或AD1细胞中的降解在表1中在标记为‘在1、10μM下的全长抑制％’的列中报告。此分析的结果在图3中展示为蛋白质印迹膜(化学发光暴露的膜)的图像。每一通道下的数字表示媒剂的改变％。使用ImageJ软件定量条带。对于每个通道，将AR条带除以GAPDH条带，并在每个通道下计算与表示与媒剂的差异％。所示数字为0(无降解)或表示为针对GAPDH含量标准化的AR含量下降(一些值表示为正，但仍表明降解)。根据此实验，显而易见，1048、1058和1017为呈3μM剂量的高效AR降解剂。本文中的其它地方的1048被证明具有不可忍受的毒性。
实例8
SARD化合物的体内拮抗作用
Hershberger方法：将雄性小鼠(20-25克体重；n＝5到7只/组)保持完整或去势(阳性对照)，如图中所指示持续13天。完整的大鼠每天口服指定剂量的经指示化合物处理13天。在处理的第14天处死小鼠并且去除前列腺和精囊器官并称重。器官重量按原样表示或相对于体重标准化表示。总体来说，在大鼠中存在20mg/kg固定剂量筛选Hershberger，其针对化合物11(吲哚)、1002、1002(Tart)、1017、1022、1045、1048(有毒的，因此无数据)、1049、1058、1065和1066进行(以2批次进行)；并且随后在大鼠中用1048和1065进行剂量反应(1、5、10和20mg/kg)Hershberger实验。实验的目的是寻找具有相当于或大于1002的体内抗雄激素功效的化合物。如表2和表4所示，测定了两个实验的血清浓度。
测定Hershberger大鼠中SARD化合物的血清浓度(例如1065和1048)。最后一次给药后24-30小时收集血清。将100μL血清与200μL乙腈/内标物混合。通过用100μL大鼠血清以nM为单位的连续稀释标准液制备标准曲线，以nM为单位的浓度为1000、500、250、125、62.5、31.2、15.6、7.8、3.9、1.9、0.97和0。用200μL乙腈/内标物萃取标样。这个实验的内标是(S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-(氯)-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
LCMS/MS分析：使用由Shimadzu Nexera X2 HPLC与AB/Sciex Triple Quad4500Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS系统进行1065的分析。使用通过C18保护柱(具有固持器的PhenomenexTM 4.6mm ID筒)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成，并且在70％A和30％B下以0.4mL/分钟的流动速率等度递送。1065的总运行时间是2.50分钟，并且注射体积是10μL。使用在10下的气帘气、在介质处的碰撞气体、在60.0下的雾化气体和在60.0下的辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用4200(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子态离子。针对质量对363.1/185.6优化去簇电位(DP)、入口电位(EF)、碰撞能(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)，使得所述值分别是-75、-10、-30和-13。以1、5、10和20mg/kg给药个别大鼠的1065的血清浓度给出如下：
Figure BDA0002845983820001511
1048的血清浓度测定.最后一次给药后24-30小时收集血清。将100μL血清与200μL乙腈/内标物混合。通过用100μL大鼠血清以nM为单位的连续稀释标准液制备标准曲线，浓度为1000、500、250、125、62.5、31.2、15.6、7.8、3.9、1.9、0.97和0。用200μL乙腈/内标物萃取标样。这个实验的内标是(S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-(氯)-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
LCMS/MS分析：使用由Shimadzu Nexera X2 HPLC与AB/Sciex Triple Quad 4500Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS系统进行1048的分析。使用通过C18保护柱(具有固持器的PhenomenexTM4.6mm ID筒)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成，并且在70％A和30％B下以0.4mL/分钟的流动速率等度递送。1048的总运行时间是2.50分钟，并且注射体积是10μL。使用在10下的气帘气、在介质处的碰撞气体、在60.0下的雾化气体和在60.0下的辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用4200(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子态离子。针对质量对362.29/184.6.优化去簇电位(DP)、入口电位(EF)、碰撞能(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)，使得所述值分别是-100、-10、-34和-9。
Figure BDA0002845983820001521
图4显示了每天以20mg/kg口服测试13天的第一组化合物。可以看出，这些化合物中的大部分未显著降低体重，表明在这一剂量下这些化合物不存在明显毒性。
表2(下文)和图5A-5B展示1002、11、1045、1002(Tart)、1017、1022和1058的体内AR拮抗作用，如在减少的对精囊器官重量的支持中所揭露，但这些化合物都未达到化学去势。应注意，即使吲哚11是体外最有效的SARD(在表1中为约82nM)，对于这一组化合物，11是体内最弱的AR拮抗剂，表明经媒剂处理大鼠的变化小于20％(表2中的精囊重量的13％抑制)。在此分析中，三唑1045、吡唑1017和1002(Tart)的表现与吡唑1002相当，而1022和1058在此剂量下展现更大的功效。相应地，1022和1058的血清浓度更高，比1002(9.3nM)大7-(64nM)和43(404nM)倍，这表明这些SARD的改良的生物利用度转化为体内抗雄激素作用增强。1058(3-氟-4-溴吡唑)相对于1002(4-氟吡唑)的改良的生物利用度鉴于微小结构差异而言是出人意料的。有趣的是，与1002相比，1045的生物利用度(1209nM)高出130倍，但体内功效却模棱两可。
表2：大鼠精囊重量的减少
Figure BDA0002845983820001531
在这个实验中，雄激素组织重量减少的模式与前列腺重量相似。关于前列腺重量，1058、1022、1017和1045表现优于1002。相对于媒剂处理的大鼠，前列腺重量的所有的减少(除11之外)都是显著的(表3)。
表3：大鼠前列腺重量的减少
Figure BDA0002845983820001541
图7A-7D呈现在1002定义为0％变化并且媒剂定义为100％变化的情况下，器官重量与1002的差异％(与1002的差异％)。当将两个研究中的所有化合物的精囊(图7A和7B)重量减少一起报导时，几个化合物(11和1066)低于1002，与1002相比，几个化合物产生模棱两可的(1045、1002(Tart)和1017)到或多或少地改良(1022、1058、恩杂鲁胺(30mg/kg)和1049)的功效，然而1065展现显著改良的功效。关于前列腺的重量减轻(图7C和7D)，大多数化合物显示出约10-25％的改良功效，然而1065大约改良了45％。
实例9
结构活性关系
表4报告了对于20mg/Kg Hershberger实验中的所有化合物，体外功效(反式活化/降解)和代谢(大鼠肝微粒体(RLM)和人LM(HLM)半衰期)数据、体内功效(S.V.和大鼠中前列腺差异％)和大鼠血清浓度。值得注意的是，三唑1045还表现出出色的药代动力学特性，但AR拮抗作用相对较弱。类似地，与1002相比，1049改良生物利用度达4倍，但在20mg/kg下体内拮抗作用并未极大地提高。与结构类似物1022(64nM)、1002(33nM)、1049(125nM)和1017(0nM)相比，吡唑1058(404nM)展现出人意料的改良的生物利用度。概括地说，1058和1065具有使这些分子独特的极佳活体外特性、活体内功效和药物动力学特性的组合。
表4：体外和体内拮抗作用(大鼠)和血清浓度(大鼠)
Figure BDA0002845983820001551
实例10
不降低血清睾酮的化学去势
对于用20mg/kg处理的大鼠，在处死和血清分离时抽取血液。血清通过LC-MS/MS检测睾酮含量。如在图8中可以看出，即使含量远高于1065产生化学去势的含量，血清睾酮含量也没有明显减少。1002和1058获得了相似的结果。这表明SARD对睾酮的合成没有任何作用，但是由于对AR的直接作用，它们是有效的体内AR拮抗剂。此外，这突显了SARD是有效的拮抗剂，其能够克服完整动物中存在的内源性雄激素。
实例11
AR和GR共拮抗剂
1058是一种有效的体外AR拮抗剂(83.7nM)，能够使SV和FL AR降解(分别为70％和80％)。使用地塞米松作为阳性对照的转录活化分析(图9A)证实，在此分析系统中地塞米松的GR促效作用展现有效并且完全的功效促效作用。此外，在拮抗剂模式中的这个转录活化分析中的1058的剂量反应产生GR拮抗作用(1984nM的IC50)，其在体外不太有效但完全类似于体外RU486(图9B)。在这个分析中在高达10μM的浓度下，1002(图9B)和这个模板的其它SARD(未图示)不产生拮抗作用。鉴于1002与1058之间的略微结构差异，1058的GR拮抗作用是出人意料的。此外，鉴于相对于本文报告的1002和其它吡唑(参见实例10)的1058的出人意料的生物利用度表明，1058可能能够克服或预防由GR介导的抗雄激素抗性的出现，如以下中所论述：《激素与癌症(Horm Cancer.)》(2014)5(2),72-89或数字对象标识符：10.1007/s12672-014-0173-2和《细胞(Cell)》(2013)155,1309-1322或数字对象标识符：10.1016/j.cell.2013.11.012。1058和本文公开的大多数SARD(显示为1002)也是一种有效的体外PR拮抗剂(图10B)，表明也有可能治疗乳腺癌。内源性孕激素，孕酮被用作阳性对照，并在这个系统中产生有效的和全效的激动剂活性。(图10A)。
实例12
与化合物1058的AR-V7依赖性活性的出人意料的拮抗作用
LNCaP-ARV7降解分析
方法：如文献(PMID：26378018和25008967)所述将表达全长AR并诱导表达AR-V7的LNCaP-ARV7细胞以750,000-1,000,000个细胞/孔接种于生长培养基的6孔板中(RPMI+10％FBS)。接种后二十四小时，更换培养基并按指示用10ng/mL强力霉素和SARD处理。处理24小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收集。使用含盐的裂解缓冲液以三个冻融循环提取蛋白质。估计蛋白质浓度，并且将五微克总蛋白质装载到SDS-PAGE上，分馏，并且转移到PVDF膜上。膜使用来自圣克鲁兹的ARN-20抗体和GAPDH抗体(西格玛-阿尔德里奇，密苏里州圣路易斯)探测。
22RV1基因表达分析
方法：在RPMI+1％csFBS中以10,000个细胞/孔接种于96孔板中的22RV1细胞(内源性表达AR-V7)中进行基因表达研究。将细胞保持在这个培养基中3天，并且接着处理24小时，并且RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，并且通过使用塔克曼(taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。将基因表达结果相对于GAPDH标准化。
全血清分析中的LNCaP-ARV7的增殖
LNCaP-ARV7细胞生长分析：将细胞以10,000个细胞/孔接种于96孔板的RPMI+10％FBS中。在强力霉素存在下，在指定的培养基中用SARD的剂量反应处理细胞。在三天结束时，更换培养基并且重新处理细胞。在6天结束时，通过Cell-Titer-Glo(Promega)分析测量活细胞。
LNCaP-ARV7基因表达分析
方法：在无酚红的RPMI+1％csFBS中以96孔板的每个孔15,000个细胞接种LNCaP-ARV7细胞。接种后四十八小时，在R1881存在下，在10ng/mL强力霉素存在下，用SARD的剂量反应处理细胞。在处理之后二十四小时，RNA使用cells-to-ct试剂分离，合成cDNA，并且通过使用塔克曼(Taqman)引物和探针的实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。将基因表达结果相对于GAPDH标准化。
结果
雄激素受体支持前列腺癌细胞的生长，并且响应于用LBD定向拮抗剂，如所有FDA批准的抗雄激素和CYP 17抑制剂疗法治疗，前列腺癌细胞表达缺乏LBD的各种雄激素受体剪接变体(AR-SV)，并且考虑到如文献中所论述的AR轴的组成型和配体非依赖型活化(PMID：26378018、25008967和许多其它)。尽管雄激素去势水平被称为去势抗性前列腺癌(CRPC)，但是包含雄激素受体(AR)剪接变体7(AR-V7)在内的AR-SV的组成活性仍允许肿瘤生长。AR-V7，或可替代地简称为ARV7，为介导对LBD-定向拮抗剂，如恩杂鲁胺和阿比特龙的抗性的体格此类AR-SV。为了努力证明本发明的SARD可以拮抗和降解AR-V7并克服AR-V7依赖性CRPC，就诱导AR-V7降解(上文所描述的LNCaP-ARV7降解分析)和拮抗AR-V7依赖性基因表达(22RV1基因表达和LNCaP-ARV7基因表达分析)以及细胞增殖(在全血清分析中的LNCaP-ARV7增殖)的能力研究了表达AR-V7的前列腺癌模型。出乎意料的是，在所有四个分析中，与1002相比，1058表现出更好的结果。1002是结构类似物和一个先前的前导SARD。
Figure BDA0002845983820001581
LNCaP-ARV7前列腺癌细胞内源性和组成性表达全长AR(AR)，并具有稳定结合的四环素诱导的AR-V7表达构建体。多西环素的添加诱导这些细胞中AR-V7的表达，并作为AR-V7依赖性前列腺癌的模型。图12展示在表达AR-V7的LNCaP-ARV7细胞中，虽然先前的前导分子1002(4-氟吡唑)能够在3和10μM下降低AR含量而不降低ARV7含量，但1058(3-氟-4-溴吡唑)在10μM下几乎完全消除AR和AR-V7两者。(也在这个实验中测试了1065。)图13显示了在LNCaP-ARV7细胞中R1881诱导的FKBP5，一种经典的已知的AR依赖性基因表达的拮抗作用中，1058的效力出乎意料地提高了10倍。类似地，图14展示1058更有效地抑制了LNCaP-ARV7细胞的AR-V7依赖性增殖，其中拮抗作用可见为1058的0.3μM相对于1002的1μM。1058相对于1002增强的效能和功效降解和抑制前列腺癌细胞中AR-V7的活性是出乎意料的，并表明改良的治疗包含目前不可治疗的CRPC的AR-SV依赖性前列腺癌的能力。
上文的CRPC模型具有可诱导的AR-V7，而22RV1前列腺癌细胞内源性和组成性地表达全长AR(AR)和AR-V7。22RV1细胞中的基线AR-轴活性的大部分(即在不存在额外的雄激素的情况下)被认为是由于AR-V7活性，如由LBD引导的抗雄激素，如22RV1中的恩杂鲁胺引起的增殖和AR依赖性基因的不良AR拮抗作用所反映(未图示)。图15显示1058而非1002能够抑制22RV1细胞中AR依赖性基因FKBP5的AR-V7依赖性基线表达(即，在不存在向活性AR-FL添加雄激素的情况下)。考虑到1058和1002的结构相似性，出乎意料的是1058比1002强>3倍。此外，1002在所测试的剂量范围内未显示任何功效，其中1058的抑制作用在10μM时超过50％.
累积地，这些结果表明，与1002和其它先前的SARD相比，1058将能够在表达AR-SV的CRPC中实现出人意料的功效。
实例13
化合物1068的合成
Figure BDA0002845983820001591
(S)-叔丁基(1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(C11H18FN3O2)
Figure BDA0002845983820001592
在氩气氛围下使(S)-叔丁基(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸酯(3.05g，0.0174277mol)、4-氟-1H-吡唑(1.00g，0.01161845mol)、PPh3(4.57g，0.0174277mol)、DIAD(4.01g，0.0174277mol)和10mL乙酸乙酯的混合物在20℃下搅拌过夜。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。在处理之后，粗产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应中。
质量(ESI,负):242.21[M-H]-；
(S)-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丙-2-胺(C6H10FN3)
Figure BDA0002845983820001601
将(S)-叔丁基(1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(2.78g，0.0174277mol)溶解于含80mL 10％HCl的乙醇中，并且使所得反应混合物在氩气氛围下搅拌过夜。在处理之后，将呈黄色油状的粗产物(0.38g，在两个步骤中23.3产率)用于下一步骤反应中而无需进一步纯化。
质量(ESI,正):144.02[M+H]+。
4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(C9H4F3NO2)
Figure BDA0002845983820001602
将4-碘-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g，0.0063287mol)、Cu(I)CN(1.70g，0.018986mol)、PPh3(2.49g，0.009493mol)和40mL无水DMF的混合物在100±5℃下加热14小时。在通过TLC确定反应结束之后，将反应混合物分配于乙酸乙酯和水中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。产物通过使用己烷和乙酸乙酯(4:1到3:1并且接着2:1)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化，得到1.10g(85％)呈浅棕色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.02(br s,1H,OH),8.39-8.32(m,2H,ArH),7.41-7.31(m,1H,ArH)。
质量(ESI,负):213.91[M-H]-；
(S)-4-氰基-N-(1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(C15H12F4N4O)(化合物1068)
Figure BDA0002845983820001611
在氩气氛围下将(S)-1-(4-氟-1H-吡唑-1-基)丙-2-胺(0.37g，0.0025845mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.67g，0.0031014mol)、EDCI(0.60g，0.0038768mol)、HOBt(0.12g，0.000773mol)、DIPEA(0.67g，0.005196mol)和30mL无水DMF搅拌3天。用水淬灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。产物通过使用乙酸乙酯和己烷(2:1到1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化，得到0.15g(17％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝8.0Hz,1H,NH),8.33-8.29(m,2H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝4.8Hz,1H,吡唑-H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H,吡唑-H),4.43-4.36(m,1H,CH),4.21-4.11(m,2H,2xCH),1.55(d,J＝6.8Hz,3H,CH3)。
质量(ESI,负):339.22[M-H]-；(ESI,正):341.17[M+H]+。
虽然本文已经说明和描述了本发明的某些特征，但是对于本领域普通技术人员而言将出现许多修改、替换、改变和等效方案。因此，应当理解的是，随附权利要求书旨在涵盖落入本发明的真实精神内的所有此类修改和变化。

Claims (45)

1.一种选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其由以下化合物中的任一个表示：
Figure FDA0002845983810000011
Figure FDA0002845983810000021
Figure FDA0002845983810000031
或其光学异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、水合物或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表现出以下中的至少一种：AR-剪接变体(AR-SV)降解活性、全长(AR-FL)降解活性、AR-SV抑制活性或AR-FL抑制活性。
3.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的SARD化合物或其异构体、光学异构体或其混合物，所述混合物包含外消旋混合物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物或其任何组合、和药学上可接受的载剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于局部使用。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物呈以下形式：溶液、洗剂、油膏、乳膏、软膏、脂质体、喷雾、凝胶、泡沫、辊棒、清洁皂或皂条、乳液、摩丝(mousse)、气溶胶或洗发剂。
6.一种治疗前列腺癌(PCa)或增加患有前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述前列腺癌是以下中的至少一种：晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC。
8.根据权利要求6所述的方法，其进一步包括施用雄激素剥夺疗法(ADT)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述前列腺癌对用一种或多种雄激素受体拮抗剂治疗具有抗性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种：达洛鲁胺(darolutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、ODM-201(达洛鲁胺)、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、盖乐特酮(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮、酮康唑或螺内酯。
11.一种治疗个体的恩杂鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
12.一种治疗个体的阿帕鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
13.一种治疗阿比特龙抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
14.一种治疗个体的三阴性乳腺癌的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
15.一种降低个体的AR-剪接变体水平的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法进一步降低所述个体中的AR全长(AR-FL)水平。
17.一种治疗个体的肯尼迪病(Kennedy's disease)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
18.一种治疗个体的痤疮的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述痤疮是寻常痤疮。
20.一种减少个体皮脂产生的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中减少皮脂产生治疗皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮中的至少一种。
22.一种治疗个体的多毛症或秃头症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述秃头症是以下中的至少一种：雄激素性秃头症、斑秃、继发于化学疗法的秃头症、继发于放射疗法的秃头症、由疤痕引起的秃头症或由压力引起的秃头症。
24.一种治疗女性的激素病状的方法，其包括向所述女性施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述激素病状是以下中的至少一种：性早熟、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫肌瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合症、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前综合症或阴道干燥。
26.一种治疗个体的性变态、性欲亢进或性欲倒错的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
27.一种治疗个体的雄激素精神病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
28.一种治疗个体的男性化的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
29.一种治疗个体的雄激素不敏感综合症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
30.一种增加或调节动物的排卵的方法，其包括向所述动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
31.一种治疗个体的表达AR的癌症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是以下中的至少一种：乳腺癌、睾丸癌、例如性腺肿瘤和精原细胞瘤的与部分雄激素不敏感综合症(PAIS)相关的癌症、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖系统癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
34.一种降低个体的多聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物的水平的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述polyQ-AR是短的polyQ多晶型物或长的polyQ多晶型物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述polyQ-AR是短的polyQ多晶型物，并且所述方法进一步治疗皮肤病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述皮肤病是以下中的至少一种：秃头症、皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述polyQ-AR是长的polyQ多晶型物，并且所述方法进一步治疗肯尼迪病。
39.一种治疗个体的肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
40.一种治疗个体的子宫肌瘤的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
41.一种治疗个体的腹主动脉瘤(AAA)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
42.一种在有需要的男性中治疗、抑制、降低发病率、降低严重程度或抑制激素病状发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述病状是性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男性乳房发育症、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁、脱发、雄激素过多性皮肤病、前列腺癌前病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素相关癌症。
44.一种治疗或抑制难治性前列腺癌(PCa)的发展或增加罹患难治性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
45.一种治疗或增加患有去势抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、或其任何组合。
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