DE2213737A1 - Lh-releasing hormon mit protrahierter wirkung - Google Patents

Lh-releasing hormon mit protrahierter wirkung

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DE2213737A1
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releasing hormone
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Rolf Dipl Chem Dr Geiger
Wolfgang Dipl Chem Dr Heptner
Richard Dr Leeb
Juergen Dr Sandon
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Hoechst AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

FARBWERK.']: HOECHST AG
vormals Meister Lucius & Brüning . oitiiOT
Νινί
Aktenzeichen: HOE 72/F O87
Datum: 21. März 1972 Dr.HG/ka
LH-Releasing Hormon mit protrahierter Wirkung
Gegenstand der Erfindung ist ein LRH-Präparat mit protrahierter Wirkung und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Mit LRH wird das Releasing-Hormon des luteinisierenden Hormons bezeichnet. Es ist ein Dekapeptid der Formel
Pyr-Hi s-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHp,
worin Pyr für den Pyroglutamylrest steht. Das Hormon wird im Hypothalamus gebildet und gelangt von dort in den Hypophysen-Vorderlappen, wo es die Ausschüttung des luteinisierenden Hormons bewirkt. Das parenteral applizierte Hormon wird jedoch rasch abgebaut, so daß die Wirkungsdauer für eine therapeutische Anwendung zu kurz ist. Man war deshalb gezwungen, nach Präparaten mit verlängerter Wirkungsdauer zu suchen.
Man erhält nun ein protrahiert wirkendes LRH-Derivat dadurch, daß man
a) eine wäßrige Lösung von LRH
b) die wäßrige Lösung eines mit Hexamethylen-diisocyanat vernetzten Gelatine-Derivats, hergestellt nach den deutschen Patentschriften 1 118 792 oder 1 I55 134 (im folgenden "Gelatine-Derivat" genannt) und
c) die wäßrige Lösung von Polyphloretinphosphat
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— Si —
miteinander vereinigt und die erhaltene Lösung ggf. lyophilisiert.
Das LRH kann aus natürlichen Quellen stammen oder synthetisch hergestellt sein. Das erfindungsgemäß verwendete Gelatine-Derivat ist eine teilweise abgebaute Gelatine, die durch Hexamethylen-diisocyanat vernetzt ist. Es wird nach der deutschen Patentschrift 1 118 792 oder 1 155 13^· (Beispiel 1) bzw. der entsprechenden US-Patentschrift 3 057 782 hergestellt.
Die Herstellung von Polyphloretinphosphat ist in der deutschen Patentschrift 929 66h in den Beispielen 1, 4 und 5 beschrieben.
Zur Herstellung der Depotpräparate löst man beispielsweise die einzelnen Komponenten getrennt in Wasser, wobei die saure Lösung von Polyphloretinphosphat mit einer anorganischen Base wie KOH, NaOH oder NH„, oder einer organischen Base z. B. einem tert. Amin wie Triäthylamin oder N-Äthyl-piperidin, neutralisiert wird. Man vereinigt zuerst die Lösungen von LRH und Gelatine-Derivat und gibt dann die Lösung von Polyphloretinphosphat zu. Man stellt mit NaCl oder einer physiologisch verträglichen organischen Verbindung, z. B. einer Aminosäure wie Natriumglutamat, auf Isotonie ein und korrigiert das pH der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 5.5 und 7.5» bevorzugt 6.5-7.O. Die Lösung wird steril filtriert, steril abgefüllt und gegebenenfalls lyophilisiert.
Die Einzeldosis von LRH beträgt etwa 0,025 bis 2 mg.
Vorteilhaft werden Polyphloretinphosphat und Gelatine-Derivat in größerem Überschuß eingesetzt, mindestens in jeweils 20-facher, höchstens in etwa 500-facher Gewichtsmenge. Bei den Verfahrensprodukten handelt es sich nicht um eine einfache Mischung der Komponenten, was schon
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daraus hervorgeht, daß LRH mit Polyphloretinphosphat schwerlösliche, salzartige Komplexe bildet, die aber in Gegenwart des Gelatinederivats leichtlöslich sind. Ferner wird die spezifische Extinktion des LRH bei 27O-285 *Φ- bei Zusatz des Gelatinederivats auf etwa die Hälfte vermindert, was das sicherste Indiz für das Vorliegen einer Komplexverbindung unter Veränderung der räumlichen Struktur ist. Die Wirkungsdauer des Komplexes ist gegenüber der des freien Hormons auf das Vielfache verlängert.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sind Arzneimittel, welche die Ausschüttung des luteinisierenden und des follikelstimulxerenden Hormons aus dem Hypophysen-Vorderlappen bewirken. Sie werden deshalb zur Behandlung von Amenorrhöe, sowie zur Behebung weiblicher und männlicher Sterilität verwendet, soweit diese hypothalamisch-hypophysären Ursprungs ist. Als Diagnostica dienen sie der Hypophysen-Funktionsprüfung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiele Beispiel 1
1 g Polyphloretinphosphat" wird unter Einstellen des pH auf 6.8 mittels 2n NaOH in 50 ml Wasser gelöst. Gleichzeitig löst man 2.5 mg LRH-acetat, 200 mg NaCl und 1 g Gelatinederivat, hergestellt nach dem Deutschen Patent 1 118 792, Beispiel 1 und anschließend lyophilisiert) in 40 ml Wasser, vereinigt die Lösungen und füllt mit Wasser auf 100 ml auf. Nach Sterilfiltration wird in Ampullen zu 1 oder 2 ml abgefüllt und ggf. lyophilisiert.
Beispiel 2
Man stellt analog Beispiel 1 eine Lösung her, die in 100 ml 2.0 g Polyphloretinphosphat, 2.0 g Gelatinederivat und 100 mg LRH-acetat enthält.
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Claims (2)

Patentansprüche
1) LRH-Präparat mit protrahierter Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
•a) LRH-Dekapeptid(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GIy-NH2)
b) einer wäßrigen Lösung eines, mit Diisocyanat vernetzten Gelatinederivates, hergestellt nach den deutschen Patentschriften 1 118 792 oder 115 513 k und
c) Polyphloretinphosphat
LH W ν
2) Verfahren zur Herstellung eines . präparates
mit protrahierter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine wäßrige Lösung von LRH
b) eine wäßrige Lösung eines Diisocyanat vernetzten Gelatine derivates, hergestellt nach den deutschen Patentschriften 1 118 792 oder 115 513 2^ und
c) eine wäßrige Lösung von Polyphloretinphosphat
miteinander vereinigt und die erhaltene Lösung lyophilisiert.
geändert gemäß ,Eingabe eingegangen am
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ORJGWAL INSPECTED
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AU53498/73A AU5349873A (en) 1972-03-22 1973-03-20 Lh-releasing hormone having a prolonged activity
IL41833A IL41833A0 (en) 1972-03-22 1973-03-20 Lh-releasing hormone having a prolonged activity
FR7309899A FR2182882A1 (en) 1972-03-22 1973-03-20 Luteinising hormone releasing hormone prepns with depot - effect - contg diisocyanate-crosslinked gelatin and polyphloretin pho
ZA731985A ZA731985B (en) 1972-03-22 1973-03-21 Lh-releasing hormone having a prolonged activity
BE129120A BE797166A (fr) 1972-03-22 1973-03-22 Composition a base de lrh a effet prolonge et medicaments qui en contiennent

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NL (1) NL7303709A (de)
ZA (1) ZA731985B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0779072A1 (de) 1995-12-15 1997-06-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung von Microspheren
EP0781548A2 (de) 1995-12-15 1997-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung einer langsam freisetzenden Zubereitung zur Injektion

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0779072A1 (de) 1995-12-15 1997-06-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung von Microspheren
EP0781548A2 (de) 1995-12-15 1997-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung einer langsam freisetzenden Zubereitung zur Injektion

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IL41833A0 (en) 1973-05-31
ZA731985B (en) 1973-12-19
BE797166A (fr) 1973-09-24
AU5349873A (en) 1974-09-26
DD109305A5 (de) 1974-11-05
NL7303709A (de) 1973-09-25
FR2182882A1 (en) 1973-12-14

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