DE2413802A1 - Gemischte salze von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Gemischte salze von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Köln, den 22.März 1974 AvK/IM
CRINOS Industria Farmacobiologica S.p.A., Villa Guardia/Italien
Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe neuer gemischter Salze aus Polyschwefelsäureestern natürlich vorkommender Glykopeptide mit Metallbasen und organischen Basen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im U.S. Patent 3 518 243 ist ein Verfahren zum Sulfonieren von Glykopeptiden tierischen Ursprungs beschrieben, wodurch Sulfoglykopeptide (in der Folge als SGLP bezeichnet) erhalten werden. In diesem Patent ist auch beschrieben, daß die Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze von SGLP als Medikamente nützlich sind, beispielsweise in der Behandlung von Entzündungen und insbesondere in der Behandlung von Arthrosen und Magengeschwüren. Diese Salze, insbesondere die Erdalkalimetallsalze, sind jedoch etwas figtig, weshalb besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um ihre Toxizität herabzusetzen, wenn diese Salze für therapeutische Zwecke verwendet werden.
Weiterhin ist es bekannt, daß das Sulfoglykopeptidnatriumsalz, obwohl es für die Hemmung sowohl von experimentell hervorgerufenen Geschwüren, als auch der Aktivität
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von Gastroproteasen und der azidischen Sekretion von Magensafc v/irksam ist, die intesuinale Kontraktilität nicht ändert und sich auf das periphere Nervensystem nicht auswirkt (vgl. Prino et al., Eur. J. Pharmacol _1_5, 199-126, 1971; Prino et: al., Arzneira. -Forsch. , "_21_, 918-921, 1971; Prino et al., Eur. J. Pharmacol, T7, 279-282, 1972; Prino et al., Am.J.Dig.Dis.·, 17, 863-867, 1972).
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus den oben erwähnten Sulfoglykopeptiden auch Salze mit Amino- oder Ammoniumbasen natürlichen oder synthetischen Ursprungs zu erhalten, die spasmolytische und anticholinergische Aktivität aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Salze synergistisch die antisekretorische , antipeptische und schützende Wirkung der Sulfoglykopeptide mit der spasmolytischen und antisekretorischen Aktivität der Basen bis zu einem solchen Ausmaß vereinen, daß die Menge sowohl an SGLP als auch an Basenbestandteilen, die im gemischten Salz vorhanden ist,weit geringer als die Menge derselben Bestandteile ist, wenn diese getrennt verwendet werden, wenn man die gleichen therapeutischen Ergebnisse erzielen will. Einem solchen synergistischen Effekt ist beträchtliche Bedeutung beizumessen, wenn man bedenkt, daß Medikamente dieser Art oft in Langzeitbehandlungen verwendet werden und daß anticholinergische Wirkstoffe bei den normalerweise angewendeten Dosierungen merkliche, im allgemeinen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäss-hergestellten gemischten Salze wesentlich weniger giftig sind als die entsprechende Menge der im selben Salz enthaltenen Base. Es war daher nicht möglich, eine Auswertung für LD,. zu erhalten, denn bei der maximalen Dosis, welche oral an Ratten verabreichbar war, wurde eine vom jeweiligen Salz abhängende Sterblichkeit von 1o bis 16 % erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind gemischte wasserlösliche Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der anionische Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
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a) ein Metallkation der Alkali- oder Erdalkalimetallkationen und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergischen Wirkungen
ist. j
Wie bereits erv/ähnt zeigte sich im Verlauf experimenteller Untersuchungen bezüglich der Wirkung gegen Sekretion und Geschwüre eine höhere'synergistische Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Salze im Vergleich mit dem einzelnen SGLP und den Basenbestandteilen. Insbesondere bei jenen Salzen, welche von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% des Basenbestandteiles enthalten, zeigte es sich, daß sie experimentell hervorgerufene · Geschwüre und die Sekretion azidischen Magensaftes stärker hemmen als die Summe der Aktivitäten der Base und des Sulfoglykopeptids, wenn diese getrennt verabreicht werden. Im Verlauf weiterer Tests' zeigte es sich, daß sich die spezifischen - ; Aktivitäten der Bestandteile des Salzes, wie z.B. die anti-.peptische Aktivität des Sulfoglykopeptids und die anticholinergische Aktivität, sowie die spasmolytische Aktivität · der Basen, nicht änderten.
Bevorzugte, jedoch nicht einschränkende Beispiele für die organischen Basen sind: Atropin, Hyoscin, Anisotropin und Papaverin. Von den Metallkationen wird Natrium besonders bevorzugt.
r Um die erfindungsgemäss hergestellten Salze zu erhalten, wird aus einem Teil von nur den azidischen Funktionen, die in den Sulfoglykopeptid-Makromolekülen vorhanden sind, mit den organischen Kationen aus den vorher erwähnten Basen ein Salz gebildet, während die verbleibenden Funktionen mittels ionischer Bindungen an Metallionen, vorzugsweise Natrium, gebunden gehalten werden. ■
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der gemischten Salze wird durchgeführt, indem man zuerst alle azidischen Funktionen einer vorherbestimmten Menge des Sulfoglykopeptids freisetzt, die so erhaltene freie Säure mit einer wässerigen Lösung mischt, welche eine solche Menge des Metall-(z.B. Natrium-) salzes des Sulfoglykopeptids enthält, so daß ein Prozentsatz der freien Säurefunktionen erhalten wird, welche; der gewünschten Konzentration entspricht. Die so erhaltene Lösung wird sodann mit jener Menge an Base gemischt, weiche notwendig ist, um die freien Säurefunktionen zu neutralisieren. Bei Verdampfen der Lösung werden die erfindungsgemäß hergestellten Salze erhalten.
Um das Sulfoglykopeptid in seiner freien Säureform aus seinem Metal\L- (z.B. Natrium") salz herzustellen, sowie um die organischen Basen mit syiapathikolytisch-artiger Aktivität aus ihren Salzen freizusetzen, ist es besonders vorteilhaft kationische und anionische lonenaustauschharze
zu verwenden, wie z.B. das unter dem Handelsnamen bekannte "Amberlite IR 12o" (kationisches Harz) und das "Amberlite IRA 41o" (anionisches Harz). Die Verwendung solcher Harze kann jedoch auf die Behandlung des Sulfoglykopeptidsalzes beschränkt werden, denn die vorhin erwähnten Basen können jederzeit auch mittels konventioneller Verfahren erhalten werden, wie z.B. durch Behandlung der wässerigen Lösungen der Salze davon mit Alkali von ausreichender Stärke (Natriumkarbonat, .Ammoniak/ Natriumhydroxyd, etc.). Die Basen sind auch als freie Basen •im Handel erhältlich.
Falls die freien Basen, welche man zu verwenden beabsichtigt, nicht wasserlöslich sind, wird ihre Herstellung und die Salzbildungsumsetzung mit der Lösung des teilweise entsalzten Sulfoglykopeptids geeigneterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die geeignetsten Lösungsmittel sind die mit Wasser mischbaren niedrigen Alkohole und Ketone. Besonders bevorzugt werden Äthanol, Methanol und die Lösungen von 20 bis 80 % Aceton in Wasser.
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Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben, wobei diese Beispiele die Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1: Atropinnatriumsalz von SuIfoglykopeptid 3,754 g des SuIfoglykopeptidnatriumsalzes, welches durch das in US Patent Nr. 3 518 243 beschriebene Verfahren erhalten wurde und die folgenden Charakteristika aufwies:
S 14,65
N 3,05
Na 10,63
Hexosamine 18
Hexosen - ' 14
Proteine 8,8
Acety!gruppen 4,7
wurden in 187 em"" destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AMBERLITE^IR 120 H+) perkoliert.
Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 41,5SO g des gleicher., vorhin verwendeten SuIfoglykopeptidnatriumsalzes, aufgelöst in 208 cm destillierten Wassers, gesarrjuelt. Das Harzbet-c wurde mit 100 cm destillierten Wassers gewaschen ur.d die Waschwasser wurden mit der vorhergehenden Lösung ko~/\ iniert, wodurch man eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 480 cn" und einem pH von etwa 2 erhielt. Eine Lösung aus 5g Atropinbase, aufgelöst in 5Ö cm 95%-igem Äthanol wurden der Lösung ' zugegeben. Nach dem Hinzufügen wurde ein im wesentlichen neutraler pH erhalten. Die Lösung wurde schließlich unter reduziertem Druck verdampft, die Ausbeute betrug 48 g des Ätropinnatriumsalzes des Sulfoglykopeptids mit den folgenden Charakteristiken?
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Feuchtigkeit 5,20 %
S 12,64 %
N 2,83 %
Hexosen 1O7O %
Hexosamine 16,6 %
Aminosäuren 8,1 %
Na 8,28 %
Atropinbase 10,3 %
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war wasserlöslich, sogar bei Zimmertemperatur, und war löslich in 50%-igem Äthar.ol
Beispiel 2: N-Butyl-hyoscinamnonium-natrium-Salz des
Sulfoglykopeptids:
1,0g des Natriumsalzes des Sulfoglykopeptids gemäß Beispiel 1 wurde in 50 cm destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AM3ERLITE^IR 120 H+), perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 7,464 g desselben Suifoglykopeptidnatriumsalzes in 37 cm destillierten Wassers gesanme' Das Harzbett wurde mit 100 cm destillierten Wassers gewaschen, und die Waschv/asser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch eine Lösung mit einem Gesair.wVoiumen von 190 cm und einem pH von etwa 2,5 erhalten" wurde.
3 Eine Lösung aus 2 g Hyoscinbutylbromid in 50 cm
destillierten Wassers wurde abtrennt mit einem starken ' anionischen Harz (AMBZRLITS^IRA 410 OH ) behandelt und das Perkolat wurde nach Zugabe zu den Waschwassern des Harzes unter heftigem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung gemischt, wodurch nach Beendigung der Zugabe 320 cir.° einer Lösung mit einem pH von 6 erhalten wurden.
Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 9 g N-Butyl-Hyoscinammonium-natrium-Salz des Sulfoglykopeptids , erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:
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Feuchtigkeit 3,20 %
S 12,78 %
N . 3,40 %
Gesamte Kexosen 10,1 %
Gesamte Hexosamine 16,8 %
Aminosäuren 8,2 %
Na 8,18 %
Butylhyoscinbase 16,35 %
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur wasserlöslich und in 80%-igem Äthanol im wesentlicher unlöslich.
Beispiel 3: 8-Methyltropinium-3-(2'-propyl)pentanoat-
-natrium- Salz des Sulfoglykopeptids (kurz SGLP/Na/Anisotropin genannt)
3,027 g des gleichen Sulfoglykopeptidnatriumsalzes gemäß Beispiel 1 wurden in 151 cm3 destillierten Wassers aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AMBSRLI1PE ^ 120 H+) perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung aus 43,380 g desselben SGLP-Natriumsalzes in 216 cm destillierten
3 Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch man eine Lösung mit einem
Gesamtvolumen von 520 cm und einem pH von 2,8 erhielt.
Eine Lösung aus 5 g Anisotropinitiethylbromid, d.h. 8-Methyltropiniumbromid-3-(2·-propyl)pentanoat in 100 cm3 destillierten Wassers wurde durch ein starkes anionisches Harz ■ (AXBERLITE 1^ IRA 410 oh") perkoliert. Das Harz würde sodann mit 150 cm destillierten Wassers gewaschen. Das Perkolat wurde den Waschwassern des Harzes zugegeben, wodurch sich eine Lösung mit einem pH von 11 und einem Gesamtvolumen von 250 cm3 ergab. Diese Lösung wurde unter starkem Rühren mit der vorhin erwähnten azidischen Lösung gemischt, wodurch, nach Beendigung der Zugabe, eine klare Lösung mit einem pH von 5,5 und einem Volumen von 780 cm erhalten wurde.
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Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wurden 48 g des 8-Kethyltropinium 3-(2'-propyl)pentanoat-natrium-Salzes von SGLP erhalten, welches die folgenden Charakteristika aufwies:
Feuchtigkeit 6,70 %
S 12,82 %
N- 3,07 %
Hexosen 10,2 %
Hexosamine 16,8 %
Aminosäuren 8,2 %
8-Methyltropiniumhydroxyd 3- -(2'-propyl)pentanoat (kurz -Anisotropin-Base genannt) 7,8 %
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur vollkommen wasserlöslich und war in 50 %-igem Äthanol löslich.
Beispiel 4: Papaverin-natrium- Salz des Sulfoglykopeptids 1,457 g desselben SGLP-natrium-Salzes gemäß Beispiel 1 wurden in 73 cm3-destillierten Wassers aufgelöst und die Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken kationischen Harzes (AMBERLITE^IR 120 H+) perkoliert. Das Perkolat wurde in einer Lösung desselben SGLP-natrium-Salzes (21,432 gj, aufgelöst in 107 cm destillierten Wassers, gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm3 destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, wodurch eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 350 cm und einem pH von 2,8 erhalten wurde. Diese Lösung wurde mit einer hydro-alkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten wurde, indem man 2,5 g Papaverinhydrochlorid, aufgelöst
in 50 cm 50%-igem Äthanol, durch ein Bett eines starken anioni-
ST)
ST) — sehen Harzes (AMBERLITE <s IRA 410 OH ) perkolierte und danach das Harz mit 150 cm 50%-igen Äthanols wusch.
Durch Kombinieren der zwei Lösungen wurde eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von etwa 500 cm und einem pH etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung vmrde nachfolgend unter redu-
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i ziertem. Druck verdampft; die Ausbeute betrug 24 g Papaverin- -natrium-Salz des Sulfoglykopeptids und wies die folgenden Charakteristika auf:
Feuchtigkeit 2,5 %
S 13,00 %
N · 2,92 %
Na 8,7 %
Gesamte Hexosen 10,4 %
Gesamte Hexosamine 17,0 % Aminosäuren 8,3%
Papaverin Base 9,0 &
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zinnertemperatur wasserlöslich.
Beispiel 5: 4-Amino-5-chlor- £2(diäthylamin)äthyl J-2-methcxybenzamid und Natrium-sulfoglykopeptid-gemischtes Salz
7,310 g SGLP-natrium-Salz gemäß Beispiel 1 wurden in 365 cm destillierten Wassers aufgelöst und die so erhaltene Lösung wurde durch eine Säule, enthaltend ein Bett eines starken
kationischen Harzes (AMBERLITE ^IR 120 H+), perkoliert. Das Perkolät wurde in einer Lösung aus 37,500 g desselben SGLP-natrium-Salzes in 174 cm destillierten Wassers gesammelt. Das Harzbett wurde mit 150 cm destillierten Wassers gewaschen und die Waschwasser wurden mit der vorhin erhaltenen Lösung kombiniert, ι
1,5 ergaben.
kombiniert, wodurch sich 700 cm einer Lösung mit einem pH von
Diese Lösung wurde mit einer hydroalkoholischen Lösung gemischt, welche erhalten wurde, indem man 10 g ·.' ~Amino-5-chlorig-(diäthylamin) äthylj-2-methoxy-benzamid monohydrochlorid, aufgelöst in 100 cm 96%-igem Äthanol, durch ein Bett eines starken ! anionischen Harzes (AMBERLITE ^ ISA 410 0H~) perkolierte und das Harz daraufhin mit mäßig v/armem (40°C) 80%-igem Äthanol wusch.
Durch Kombinieren der beiden Lösungen wurde eine Lösung mit einem Volumen von etwa 1300 era und einem pH von etwa 5,2 erhalten. Diese Lösung wurde sodann unter reduziertem Druck ver-
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dampf-t; die Ausbeute betrug 49 g 4-Amino-5-chlor-[J2- (diäthylamin-)äthyl]-2-methoxy-benzamid und Natrium-sulfcglykopeptidgemischtes Salz, welches die folgenden Charakteristika aufwies:
Feuchtigkeit 4,2 %
S 13 %
N 4,43 %
N-Acetylneuraminsäure 1,7 %
Gesamte Hexosen 9,5 %
Gesamte Hexosamine 15/5 %
Aminosäuren 7,6 %
4-Amino-5-chlor-[[2- (diäthyl amin )äthyl]-2-methoxvT benzamid-Base 17/6 %
Na 7/98 %
Das auf diese Weise erhaltene gemischte Salz war bei Zimmertemperatur in Wasser vollkommen löslich und war löslich in 50%-igem Äthanol.
Pharmakologische Untersuchungen
Um die pharmakologische Aktivität des erfindungsgemä3 hergestellten SGLP-geir.isch.tan Salzes zu zeigen, werden hier als nicht einschränkende Beispiele einige Resultate, die mit Anisotropin-natrium-Salz des Sulfoglykopeptids (SGLP/Na/ anisotropin) erzielt wurden, welches in einer Anzahl von pharmakologischen Untersuchungen an Ratten getestet wurde, ir. Vergleich mit jenen Resultaten angeführt, welche sich mit Anisotropin methylbromid (N-methyl-tropiniumbromid 3-2'-propyl} pentanoat dem Natriumsalz des.Sulfoglykopeptids (SGLP/Na) zeigten.
Es wurde gefunden, daß das Anisotropinsalz des Sulfoglykopeptids für Ratten nach oraler Verabreichung sehr schwach toxisch ist; wenn als Anisotropin-Gehalt ausgedrückt, wird ein merklicher Rückgang in der Toxizität dieses Medikamentes beobachtet {Tabelle I) .
Eine Reihe von pharmakologischen Untersuchungen hat einen Anstieg der Aktivität des gemischten Salzes gegenüber den einzelnen Bestandteilen des Salzes gezeigt: dieses '
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Phänomen ist besonders deutlich in der Behandlung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren (Tabelle II) / von gezwungenen Geschwüren (restraint ulcer) (Tabelle III) und von azidischer Sekretion des Magensaftes (Tabellen IV und V).
Eine Anzahl verschiedener Versuche hat gezeigt/
daß einige pharmako.log is ehe Aktivitäten von SGLP und Anisotropin im gemischten Salz aufrechterhalten werden: beispielsweise werden die Anisotropin-Aktivität auf die intestinale Hypermotilität/ hervorgerufen durch ein cholinergisches Stimulans (Tabelle VI), oder auf den durch Acetylcholin hervorgerufenen Krampf im isolierten Heus eines Meerschweins im gemischten Salz quantitativ aufrechterhalten; auch die antipeptische Aktivität von SGLP wird durch die Anwesenheit von Anisotropin im gemischten Salz nicht geändert (Tabelle VII) .
Tabelle I: .
Akute Toxizität nach oraler Verabreichung von
SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin nethyl-bromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15/6 %
Anisotropin-Base) an Ratten (welche 10 Tage lang beobachtet wurden).
Substanz LDcq und Vertrauensgrenzen
SGLP/Na
Anisotropin methyl-
bromid
SGLP/Na/Anisotropin		 nicht toxisch bei 4g/kg
794 (684-921) mg/kg
nicht toxisch bei 4g/kg
Tabelle II:
Hemmung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufener. Geschwüren nach oraler Verabreichung von SGLP-Natriurr.-Salz, N-Methyl octatropinium brornid und Anisotropin-r.atrium-gomischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15/6 % Anisotropin-3ase) an Ratten.
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale
Dosis·		 Geschwur-
Bewertung
+ ^P		 Hemmung ?
Mittelwert
30 Salzlösung 10 ml/kg 3; 17+0,39 -
30 SGLP/Na 25 mg/kg 2,40+0,39 24,3 NS
30 Anisotropin
methylbromid		 5 mg/kg 2,05+0,38 35,3 0,05
30 SGLP/Na/An-
isotropin		 30 mg/kg 1 ,25+0,28 60,6 0,001
Unter "Bewertung" versteht nan den Durchschnittswert von willkürlichen Bewertungen beobachteter Geschwüre. SE (Standard Error) = Standardabweichung P (Probability) = statistische Signifikanz NS (not statistically significant) = statistisch nicht signifikant.
Tabelle III:
* Hemmung von durch Zwang hervorgerufenen
(restraint-induced) Geschwüren bei Ratten nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin methylbroiriid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8 % Anisotropin-Base).
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale'
Dosis		 Geschwur-
Bewertung
+ SE
Mittelwert		 Hemmung P
30 Salzlösung 10 mg/kg 3,30+0,23 - —
30 SGLP/Na 180 mg/kg 2,96+0,35 10,4 NS
30 · Anisotropin
methylbromid		 20 mg/kg 1,96+0,30 40,6 <0,005
30 SGLP/Na/
Anisotropin		 200 ir.g/kg 1,26+0,28 61,8 £G,C01
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Tabelle IV:
Wirkung auf die basische gastrische Sektretion von Ratten, welchen man SGLP Natriuir.-Salz, Anisotropin raethylbroinid und Anisotropin-Natrium gemischtes Salz von Sulfoglykcpeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-Base) oral verabreicht. hatte.
A) Azxditätshexnmung von durch Ligatur hervorgerufener gastrische: Sektretion:
Anzahl von
Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 H+IIiEq/1h Hemmung
%		 —
24 Salzlösung 2 ml/kg 1,31+0,16 - NS
24 SGLP/Na 40 mg/kg 1 ,21+0,16 7,6 NS
•
24 Anisotropin
methylbromxd		 10 mg/kg 0,85+0,2 35,1 --0,COI
24 SGLP/Na/
Anisotropin		 50 mg/kg 0,33+0,04 74,8
B) Hemmung der Menge an gastrischer Sekretion nach Ligatu:
Anzahl von
Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 Volumen
ml/1h		 Hemmung
%		 —
24 Salzlösung 2 ml/kg 1,59+0,1 — NS
24 SGLP/Na 40 mg/kg i,65+0,1 + 3,8 . NS
24 Anisotropin
methylbromxd		 10 mg/kg 1,28+0,2 19,5 <tO,CO1'
24 SGLP/Na
Anisotropin		 50 mg/kg 0,89+0,07 44,02
Tabelle V:
Hemmung azidischer gastrischer Sektretion hervorgerufe: durch Pentagastrin (80 jug /kg i.V.) bei Ratten, v/elchen man SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtes Salz von Suifoglykopeptia (enthaltend 7,8 % Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte«
409843/1106
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 K+HEq/1h
Mittelwert
+SE		 Hemiung
%		 P
1
20 Salzlösung 2 ml/kg O,72+p,1O -
I
20
20 ·
20
20		 Physiologische
Lösung
SGLP/Na
Anisotropin
methylbromid
SGLP/Na/
Anisotropin		 2 ml/kg
90 mg/kg
10 mg/kg
1oo mg/kg		 1,64+0,22
0,80+0,14
1,34+0,16
0,37+0,07		 51,2
18,5
77,4 '		 0,01
*o,ooi ;
j
Tabelle VI:
Aktivität von SGLP-Natriun-Salz, Anisotropin rr.srhyl-· broiaid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfcglykopeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-3ase) auf durch Methachoi: hervorgerufene gastrointestinale Motilität bei Ratten (2 ^g subkutan)
Anzahl
von Ratten
*		 Behandlung Orale
Dosis .		 Lauf der
Kohlesuspen
sion (cm)
Durchschnitt
+ SE		 Hemmung j ρ j
•
20 Salzlösung 5 ml/kg 54,97+1,2
20
20
20
20		 Physiologis ehe
Lösung
SGLP/Na
Anisotropin
methylbromid
SGLP/Na/
Anisotropin		 5 ml/kg
40 mg/kg
10 mg/kg
50 mg/kg		 87,41+1,9
83,48+2,4
52,1+2,7
51,3 +2,4		 4,5
40,5
41,3		 j
!
ns :
< ο,οο:
KO, CO'.1
409843/1 1 Ö S
P 24 13 -15-
Tabelle VII:
Antipeptische Aktivität von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8 % Atropinbase).
Die Ligator des Pylorus wurde 5 Stunden lang aufrechterhalten und die Behandlung wurde unmittelbar nach der Ligatur begonnen.
Anzahl Behandlung Orale Peptische Hemmung P von Ratten Dosis Aktivität
(uMol Tyrosin)
2o Salzlösung 2 ml/kg 62,5+5,4
2o SGLP/Na 8o mg/kg 37,7+ 5,6 39,7 fo,o1
2o Anisotropin
methylbromid 8,8mg/kg 52,3+7,2 16,3 NS
2o SGLP/Na/
Anisotropin 88,8mg/kg 32,3+ 4,6 48,3 νο,οοΐ
Modifizierungen und/oder Änderungen im erfindungsgemässen Verfahren und an den gemischten Salzen können vom Fachmann durchgeführt werden, ohne daß er vom Bereich und dem Geist der Erfindung abweicht.
409843/1105
ORIGINAL

Claims (20)

Patentansprüche
1. Gemischte Salze, dadurch gekennzeichnet, daß der anionische Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
a) ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergischen Wirkungen
2. Gemischte Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der organischen Base von etwa 5 bis etwa 2o Gew.-% des gemischten Salzes beträgt .
3. Gemischte Salze nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallkation Natrium ist.
4. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Atropin ist.
5. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Hyoscin ist.
6. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Anisotropin ist.
7. Gemischte Salze nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Papaverin ist.
409843/110b
NACHGEPvEiOHT] ρ :>4 13 8θ2. 1
8. Verfahren zur Herstellung eines neuen gemischten Salzes, wobei der anionischc Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
a) ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergischen Wirkungen
ist/ dadurch gekennzeichnet, daß
1) eine Lösung eines Sulfoglykopeptids in seiner Säureform mit einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes eines Sulfoglykopeptids gemischt wird;
2) daß die so erhaltene Lösung mit einer Lösung einer Stickstoff enthaltenden organischen Base mit spasmolytischer und anticholiner.gi scher Wirkung gemischt wird, um. aus dem sauren Sulfoglykopeptid ein Salz zu bilden, wodurch eine Lösung des gemischten Salzes erhalten wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des gemischten Salzes unter Druck verdampft wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Base, die notwendig ist, um aus dem sauren Sulfoglykopeptid ein Salz zu bilden, von etwa 5 bis etwa 2o Gew.-% des gemischten Salzes beträgt.
11. Verfahren nach Anspruch 8 - 1o, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Atropin ist.
12. Verfahren nach Anspruch 8 - 1o, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Hyoscin ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8 - 1of dadurch gekennzeichnet, daß die Base Anisotropin ist.
14. Verfahren nach Anspruch 8 - 1o, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Papaverin ist.
•A09843/110b
15. Verfahren nach Anspruch 8 — 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Base Wasser ist.
16. Verfahren nach Anspruch 8-14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Base ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel ist.
17.Verfahren nach Anspruch 8-14 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein niedriger aliphatischer Alkohol ist.
18. Verfahren nach Anspruch 8 - 14, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Methanol oder Äthanol ist.
19. Verfahren nach Anspruch 8-14 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein niedriges aliphatisches Keton ist.
20. Verfahren nach Anspruch 8 - 14, 16 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Keton Aceton ist.
409843/1105
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8128 New person/name/address of the agent

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8126 Change of the secondary classification

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8181 Inventor (new situation)

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D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
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