DE2830007A1

DE2830007A1 - Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel

Info

Publication number: DE2830007A1
Application number: DE19782830007
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Prof Suami
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-07
Publication date: 1979-01-18
Also published as: IT7850273A0; GB2001630A; CA1099287A; US4148921A; JPS5735908B2; DE2830007C3; GB2001630B; FR2397399A1; DE2830007B2; JPS5419944A; IT1105735B; FR2397399B1

Description

Neue Inosadiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumor-

mittel

Die Erfindung betrifft neue als Antitumormittel verwendbare Inosadiaminderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Krebs ist in den Vereinigten Staaten von Amerika zu der an zweiter Stelle stehenden Haupttodesursache geworden. Vermutlich wird die Menge der auf Krebs zurückzuführenden Sterbefälle in den nächsten Jahren weltweit noch ansteigen, was auf Faktoren, wie eine verlängerte durchschnittliche Lebensdauer, die große Zahl 20- bis 30-jähriger aktiver Raucher, Umweltkarzinogene und die stärker verbreitete Verwendung der verschiedensten Konservierungsstoffe in Nahrungsmitteln und sonstiger zum Verzehr bestimmter Substanzen, zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu der bisherigen Praxis, die Chemotherapie nur als letztes Mittel bei inoperablen Fällen einzusetzen, wird nun bei der Krebstherapie die Chemotherapie alleine oder in Verbindung mit einer Bestrahlung und/oder chirurgischen Maßnahmen frühzeitiger und universeller eingesetzt.

In der Literatur werden die verschiedensten Nitrosoharnstoffverbindungen als aktive Therapeutika zur Behandlung experimenteller und klinischer Neoplasmen beschrieben.

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Drei klinisch untersuchte Verbindungen dieser Klasse sind BCNÜ [Ί ,3-Bis(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoffJ , CCNU [1-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-i-nitrosoharnstof f J und Methyl-CCNü (J-(2-chloräthyl)-2-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosoharnstoffJ.Diese Verbindungen entfalten ihre Aktivität entweder alleine oder in Kombination mit sonstigen Mitteln gegen primäre Gehirntumore, maligne Melanome, Lymphome und einige wenige bestimmte feste Tumore.

Montgomery und Mitarbeiter beschreiben in "J. Med. ehem.", Band 18 (1), Seite 104 (1975) die Herstellung eines Streptozotocin-Analogen der Formel:

NHCONCH_CH„C1

I ^{2 2}

bei welchem die Methylgruppe der N-Nitrosoharnstoffeinheit von Streptozotocin durch eine 2-Chloräthylgruppe ersetzt ist. Dieses neue Analoge namens Chlorozotocin soll gegenüber Streptozotocin eine bessere Wirksamkeit gegen Leukämie L1210 entfalten.

Von dem Inosadxaminderivat der Formel:

NO

' NO

H₃CNCOHN OH ,

NHCONCH₃

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wird durch Suami und Mitarbeitern in "Bull. Chem. Soc. Japan" Band 43 (9), Seite 2953 (1970) berichtet, daß
es gegen Ehrlich-Aszites-Tumor und Heia-Karzinom wirksam ist.

Suami und Mitarbeiter berichten ferner in "Bull. Chem. Soc. Japan", Band 48 (12), Seite 3763 (1975) über die
Herstellung einer Verbindung der Formel:

OH

Diese Verbindung soll gegen Leukämie L 1210 bei Mäusen wirksam sein. Weitere Inosainin-nitrosoharnstoffe sind
in der BE-PS 832 227 und in der JA-Patentanmeldung
52160/51 (Derwent Nr. 47028X/25) beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind neue Inosadiaminderxvate der Formel:

NO - NHCONCI

(D

worin R eine Gruppe der Formeln:

NiICONCII-, CIUCl

ι ^{λ λ}

NO

OH

fall /
HON__Y

OH

NO

₀Ch₀ 2. 2.

oder

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darstellt.

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate der Formel (I) inhibieren das Wachstum von Säugetier- und Humantumorsystemen, z.B. von lymphatischer Leukämie L1210.

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate erhält man dadurch, daß man

1) Mio-inosadiamin-1,4, Myo-inosadiamin-1,3 und/oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20° bis +100⁰C mit 2-Chloräthylisocyanat zu einem Carbamoyl-Zwischenprodukt der Formel:

H
R¹ - NHCONCH₂Ch₂CI

worin R¹ eine Gruppe der Formeln:

OH

(ID

oder

OH
) V

HO

³V-Y

CICH₂Ch₂NCOHN OH H

darstellt, kondensiert und

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2) das erhaltene Carbamoyl-Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -20° bis +50⁰C unter Bildung einer Verbindung der Formel:

NO

R - NHCONCh₂CII₂CI
worin R eine Gruppe der Formeln:

NnCONCH₀CH₀Cl

I ^{2 2}

NO

OH

oder

Oil

HO

ClCH„CH_oNC0HN
2 2,

NO

rr

o^—/

OH

darstellt, einer Nitrosierung unterwirft.

Die Ausgangsverbindungen Inosadiamin-1,4 und Inosadiamin-1,3 sind in der Literatur beschrieben- So ist beispielsweise die Herstellung von Myo-inosadiamin-1,4 und seiner Hexaacetylderivate aus "Bull. Chem. Soc. Japan" Band 48 (10), Seite 2895 (1975) bekannt. Die freie Base erhält man aus dem Hexaacetylderivat ohne Schwierigkeiten durch Deacetylierung z.B. mit Chlorwasserstoffsäure und Nachbehandeln mit einem basischen Ionenaustauscherharz, z.B.

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283Q0Q7

Amberlite IRA-400 (OH ). Myo-inosadiamin-1,3 in Form seines Dihydrochlorids ist aus "J. Org. Chem." Band 33, Seite 2831 (1968) bekannt. Das Dihydrochlorid läßt sich durch Behandlung mit einem basischen lonenaustauscherharz, z.B. Amberlite IRA-400 (OH ) in das Ausgangsmaterial in Form der freien Base überführen. Die Herstellung von Neo-inosadiamin-1,4 ist aus "J. Amer. Chem. Soc", Band 83, Seite 2005 (1961) bekannt.

Die Kondensationsstufe, d.h. die Stufe (1) des Verfahrens gemäß der Erfindung, wird in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, kurzkettige Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, wässrige kurzkettige Alkanole, z.B. wässriges Methanol oder Äthanol, und inerte organische Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise Wasser. Die Kondensationsreaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, beispielsweise zwischen etwa -20° und +100⁰C, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0⁰C durchgeführt.

Die Nitrosierung, d.h. die Stufe (2) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in üblicher bekannter Weise durchgeführt. So kann beispielsweise das Carbamoyl-Zwischenprodukt der Formel (II) in einem inerten wässrigen oder organischen Lösungsmittelsystem der bei der Kondensation beschriebenen Art mit salpetriger Säure oder einer Quelle hierfür, beispielsweise durch in-situ-Erzeugung eines Nitrits, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Amylnitrit, oder , Distickstofftrioxid und einer wässrigen organischen Säure oder Mineralsäure, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion- oder Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt werden. Die Temperatur der Nitrosierungsreaktion kann von etwa -20°

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bis +5O⁰C reichen. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 0⁰C.

Bevorzugte Inosadiaminderivate gemäß der Erfindung sind Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-1,4 der Formel:

CLCH₉Ch₉NCOHN OH

NO

Di-N,N-(N-Z-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,4 der Formel:

NO I NHCONCH₂Ch₂CI

NIICONCH₂Ch₂CI

NO

und Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1,3 der Formel:

NO

ClCH₂Cn₂NCOHN OH NO

NHCONCH₂Ch₂CI

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Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate werden bei dem transplantierbaren Mäusetumor lymphatische Leukämie L1210 getestet. Die Testergebnisse finden sich in den folgenden Tabellen I-III. Die eingehaltene Testmethode folgt in der Regel den Protokollen des Nationalen Krebsinstituts (vgl. beispielsweise "Cancer Chemotherapy Rep.", Band 50, Seite 79 (1966) und "Cancer Chemotherapy Rep." Teil 3, Band 3, Seiten 1 - 103 (1972)). Die wesentlichsten Versuchsdetails sind bei den verschiedenen Tabellen als Fußnoten angegeben:

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	MÜD in Tagen	MÜD- Wirkung % T/C	durch schnitt liche Ge wichts- änderung	durch	die er-	0/6
Tabelle I			(g)			5/6
	6,5	93	-2,9		Anzahl der Überlebenden nach 5 nach 34 Tagen	2/6
Beeinflussung von lymphatischer Leukämie L1210	>34,0	>486	-1,2		0/6
findungsgemäßen Inosadiaminderivate	16,0	229	-0,2	6/6	0/6
Verbindung Dosis (mg/kg)	15,5	214	+0,6	6/6	0/6
	12,0	171	+0,4	6/6	0/6
TE-8 64	8,0	114	+0,9	6/6	0/6
32	7,0	100	+2,8	6/6	2/6
16	7,0	100	+2,8	6/6	3/6
8	16,0	229	-3,7	6/6	0/6
4	>34,0	;>446	-1,7	6/6	0/6
2	12,5	179	+0,8	6/6	0/6
1	10,0	143	+0,5	5/6	0/6
0,5	8,5	121	+0,3	6/6	0/6
BCNU 64	8,0	114	+0,9	6/6	0/6
32	7,0	100	+2,5	6/6	0/10
16	7,0	100	+3,2	6/6
8	Blindprobe physio- 7,0 logische Kochsalz lösung		+2,6	6/6
4			6/6
2	10/10
1
0,5

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	Dosis (mg/kg)	MÜD in Tagen	MÜD- Wirkung % T/C	2830007	Anzahl der überlebenden nach 5 nach 30 Tagen	5/6
	32	>21,5	>307	die erfindungsge-	6/6	2/6
Tabelle ^XI	16	20,0	286		6/6	1/6
Beeinfluffiing von Leukämie L1210 durch	8	16,0	229	durch- schnitt- liche Ge wichts- änderung (g)	6/6	1/6
mäßen Inosadiaminderivate	4	11,5	164	-0,5	6/6	0/6
Verbindung	2	7,0	100	+ 0,3	4/6	0/6
TE-8	1	7,5	107	-1,4	6/6	0/6
	128	6,0	86	+ 1,1	6/6	1/6
	64	17,5	250	+ 1,4	6/6	0/6
	32	15,0	214	+ 1,9	6/6	0/6
	16	12,5	179	-4,6	6/6	0/6
	8	12,0	171	-2,6	6/6	0/6
TE-9	4	8,0	114	+ 0,3	6/6	0/6
	2	8,5	121	-0,2	6/6	0/6
	1	7,0	100	+ 1,5	6/6	2/6
	32	20,0	286	+ 1,7	6/6	0/6
	16	15,0	214	+ 1,1	6/6	0/6
	8	13,5	193	+0,3	6/6	0/6
	4	8,5	121	-0,9	6/6	0/6
	2	7,0	100	-0,1	6/6	0/6
BCNU	1	7,0	100	-0,2	6/6	0/10
	physio logische Kochsalz lösung	7,0		-0,3	10/10
			0
	+ 0,2


Blindprobe

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	Tabelle	MÜD in Tagen	III	durch schnitt liche Ge wichts- änderung (g)	Anzahl der Überlebenden nach 5 nach 33 Tagen	0/6
Beeinflussung von	Leukämie	9,5		-1,1	6/6	5/6
mäßen Inosadiaminderivate	>33,0		-1,2	6/6	0/6
Verbindung Dosis (mg/kg)	15,0		-0,8	6/6	0/6
TE-8 32	12,0	L1210 durch die erfindungsge-	-0,8	6/6	0/6
16	10,5		-1,1	6/6	0/6
CX)	20,5	MÜD- Wirkung % T/C	-1,3	6/6	2/6
4	20,5	136	-1,6	6/6	3/6
2	>33,0	>471	-1,2	6/6	0/6
TE-17 128	17,0	214	-0,7	6/6	0/6
64	12,0	171	-0,8	6/6	0/6
32	9,5	150	-1,3	6/6	0/6
16	9,0	293	-0,3	6/6	0/6
8	8,0	286	+0,9	6/6	5/6
4	>33,0	>471	-1,2	6/6	2/6
2	19,0	243	-0,9	6/6	1/6
1	13,5	171	-0,1	6/6	0/6
BCNU 32	10,0	136	+0,1	6/6	0/6
16	8,0	129	+ 1,2	6/6	0/10
8	Blindprobe physio- 7,0 logische Kochsalz lösung	114	+ 2,0	10/10
4	>471
2	271
193
143
114

Tumor inoculum: 10 intraperitoneal implantierte L1210 asziti-

sche Zellen

Wirt: BDF₁ Mäuse (männlich)

Behandlung: Einzelne intraperitoneale Injektion am Tag 1 Bewertung: MÜD = Mittlere Überlebensdauer in Tagen

Wirkung: % T/C = Mittlere Überlebensdauer der behandelten Versuchstiere / mittlere Überlebensdauer der Vergleichsversuchstiere χ 100

Kriterien: % T/C =125 wird als merkliche Tumorinhibierung än-

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gesehen (Verlängerung des Überlebens des Wirtstiers)

Überlebende: Tag 5: Toxizitäts-Bewertung; es wird die Gewichtsänderung aufgezeichnet

Tag 30: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als "geheilt" angesehen, andere sterben an dem Tumor

Tag 33: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als "geheilt" angesehen, andere sterben an dem Tumor

Tag 34: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als "geheilt" angesehen, andere sterben an dem Tumor

TE-8 : Verbindung des Beispiels 1
TE-9 : Verbindung des Beispiels 2
TE-17: Verbindung des Beispiels 3
BCNU = 1,3-Bis(2-chloräthyl)-1-nitrosoharnstoff

Zusammenfassung der Ergebnisse:

Tabelle I: Bei einem direkten Vergleichest mit BCNU gegen Leukämie L1210 besitzt die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 mindestens ebenso gute Eigenschaften, ausgedrückt als optimale Dosis (32 mg/kg/Tag), wirksame Mindestdosis (4 mg/kg/ Tag) und Überlebende am Tag 34 wie BCNU. Die Toxizität ist vergleichbar.

Tabelle ^I ^I; Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen TE-8 und TE-9 gegen BCNU getestet. Die erfindungsgemäße Verbindung TE-9 ist weniger toxisch als TE-8 (höhere optimale Dosis) und weniger aktiv, ermittelt durch die Wirkung % T/C und die Überlebenden am Tag 30.

Tabelle III:Die erfindungsgemäße Verbindung TE-17 wird gegen die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 und BCNU getestet. Offensichtlich ist ihre Aktivität und Toxizität sehr nahe an den entsprechenden Parametern letzterer beiden Verbindungen. Sie dürfte allerdings einen etwas breiteren therapeutischen Index (TR) aufweisen (Langzeitüberlebende bei 64 mg/kg/Tag, einer wirksamen Mindestdois von 2 mg/kg/Tag, ergeben einen therapeutischen Index von 32).

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Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate sind, wie die geschilderten Leukämie L1210-Tests bei Mäusen zeigen, gegen maligne Säugetier- und Humantumorsysteme wirksam. Sie können alleine oder in Kombination mit anderen Antitumormitteln verabreicht werden. In der Regel werden sie in Form pharmazeutischer Zubereitungen, d.h. in Mischung einer tumorinhibierenden Menge der Verbindung (I) mit einem geeigneten inerten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel, parenteral verabreicht.

Die im Einzelfall vorzugsweise verabreichte Dosis an der Verbindung (I) hängt selbstverständlich von der jeweils verwendeten Verbindung, der jeweiligen Zubereitung, der Applikationsform und der zu behandelnden Stelle, dem zu behandelnden Wirt und der zu behandelnden Krankheit ab. Ferner lassen sich sämtliche die Wirkung des Wirkstoffs modifizierenden Faktoren, z.B. das Alter, Körpergewicht, Geschlecht, die Diät, Dauer der Verabreichung, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Zustand des Patienten, mögliche Wirkstoffkombinationen, mögliche Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der Erkrankung, ins Kalkül ziehen. Für jeden Einzelfall, d.h. für das Zusammentreffen bestimmter Bedingungen, lassen sich nach üblichen Versuchen zur Ermittlung der Wirkstoffdosierung und unter Berücksichtigung der in den Tabellen ^ ~ mfür Tierversuche angegebenen Mengen optimale Dosen ermitteln.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate näher erläutern. Bei dem verwendeten Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120 handelt es sich um ein stark saures Katxonenaustauscherharz einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix. Amberlite IRA-400 ist ein stark basischer Ionenaustauscher einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix .

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Beispiel 1 Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-

inosadiamin-1,4

(TE-8)

1,75 g des gemäß T. Suami, K. Tadano und S. Horiuchi in "Bull. Chem. Soc. Japan", Band 48, Seiten 2895 - 2897 (1975) hergestellten Hexaacetyl- myo-inosadiamin-1,4 werden 3 h lang in 6n-Salzsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in kaltem Wasser gelöst, worauf die Lösung zur Entfernung von Chloridionen mit dem Ionenaustauscher Amberlite IRA-400 (OH ) behandelt wird. Danach wird die Lösung erneut im Vakuum eingedampft, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,4 erhält.

0,84 g Rohbase wird in 150 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen tropfenweise mit 1,7 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wird das erhaltene Rohprodukt abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 0,74 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoyl)-myoinosadiamin-1 ,4 erhalten wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als zweite Charge nochmals 0,19 g Reaktionsprodukt erhalten wird. Der Fp beträgt 202° - 215°C (unter Zersetzung). Die Gesamtausbeute beträgt, bezogen auf die freie Base, 51 %.

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1,62 g des erhaltenen Carbamoylderivats werden unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 1,73 g Natriumnitrit in 54 ml 80%iger Ameisensäure reagieren gelassen. Nach 2-stündiger Umsetzung werden die ausgefallenen fahlgelben feinen Kristalle abfiltriert, danach mit Äther gewaschen und in einem Exikator getrocknet. Hierbei werden in 56%iger Ausbeute 1,04 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,4 eines Fp von 170⁰C (unter zersetzung) erhalten.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁ «!!„„N--C1-OQ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 32,23 %, H 4,51 %, N 18,79 %, Cl 15,85 % gefunden: C 32,02 %, H 4,38 %, N 18,74 %, Cl 15,68 %

Beispiel 2

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1 ,3

(TE-9)

Gemäß T. Suami, S. Ogawa, S. Naito und H. Sano in "J. Org. Chem.", Band 33, Seiten 2831 - 2834 (1968) hergestelltes Myo-inosadiamin-1,3-dihydrochlorid wird mit Amberlite IRA-400 (OH ) in Wasser behandelt, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,3 in Form roher Kristalle erhält.

138 mg freie Base werden in 5 ml kaltem Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 0,26 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Nach 2-stündiger Umsetzung fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert, ^obei 326 mg einer ersten Charge des Reaktionsprodukts erhalten werden. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man eine weitere

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Charge des Reaktionsprodukts (101 mg). Die vereinigten Reaktionsprodukte werden aus einem Gemisch aus Ameisensäure (1 ml) und Äthanol (1 ml) umkristallisiert, wobei man in 75%iger Ausbeute 218 mg Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoyl)-myo-inosadiamin-1,3 eines Fp von 230°- 235°C Unter Zersetzung) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁^H-PpN-Cl-O,-ergibt folgende Werte:

berechnet: C 37,03 %, H 5,70 %, N 14,39 %, Cl 18,21 % gefunden: C 37,00 %, H 5,54 %, N 14,05 %, Cl 17,92 %

287 mg des erhaltenen Carbamoylderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst,, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 305 mg Natriumnitrit versetzt wird. Nach 1,5 h wird die Lösung mit dem Ionenaustauscher Amberlite IR-120 (H ) versetzt, worauf das Gemisch 30 min lang gerührt wird. Danach wird das Gemisch filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man einen gelben kristallinen Rückstand, der nach dem Waschen mit Äther 343 mg fahlgelber Kristalle von Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,3 als Rohprodukt eines Fp von 115°C (unter Zersetzung) liefert.

Ein Teil des erhaltenen Rohprodukts wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert, wobei man das Tetra-O-acetylderivat als analysenreire Probe eines Fp von 148°- 150⁰C (unter Zersetzung) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₂QNgCl-O₁~ ergibt folgende Werte:

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berechnet: C 39,04 %, H 4,59 %, N 13,66 %, Cl 11,52 % gefunden: C 39,09 %, H 4,53 %, N 13,78 %, Cl 11,69 %

Beispiel 3 Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-

inosadiamin-1,4

(TE-17)

0,3 g gemäß F.W. Lichtenthaler und H.O. L. Fischer in "J. Amer. Chem. Soc." Band 83, Seiten 2005 - 2012 (1961) hergestelltes Neo-inosadiamin-1,4 wird in 40 ml warmen Wassers gelöst, worauf die Lösung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bewegen mit 0,5 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am nächsten Morgen wird der hierbei gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert. Nach dem Waschen mit Äthylacetat erhält man in 84%iger Ausbeute 0,55 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carbamoyl)-neo-inosadiamin-1,4 eines Fp von 237°- 238°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₂ ^H22^N4^<"'''~2⁰6 ergibt folgende Werte:

berechnet: C 37,00 %, H 5,70 %, N 14,39 %, Cl 18,21 % gefunden: C 37,04 %, H 5,55 %, N 14,43 %, Cl 18,42 %

100 mg des erhaltenen CarbamoyIderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Bewegen bei Raumtemperatur mit 100 mg Natriumnitrit versetzt wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5⁰C in einem Kühlschrank wird der hierbei gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man in 77%iger Ausbeute 89 mg Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neoinosadiamin-1 ,4 eines Fp von 185° - 186⁰C (unter Zersetzung) erhält.

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Die Elementaranalyse der Verbindung C.2^H20^N6^C^2°8

ergibt folgende Werte:

berechnet: C 32,23 %, H 4,51 %, N 18,79 %, Cl 15,85 %

gefunden: C 31,97 %, H 4,4 3 %, N 18,56 %, Cl 15,72 %

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Claims

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte Tetsuo Suami, Tokio, Japan Möhlstraße 37 D-8000 München 80 Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid 7. Juli 1978 Dr.F/H Patentansprüche

1. /Tnosadiairiinderivate der Formel:

NO R - NHCONCH₂Ch₂CI

worin R eine Gruppe der Formeln;

(D

NHCONCH₀CH,Cl

I ^{2 2}

NO

HCONCH₂CH₂Cl

OH

oder

CICh₀CH₀NCOHN 2 2,

NO

darstellt.

809883/1018 INSPECTED

2. Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1 ,4

3. Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1,3

4. Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neoinosadiamin-1,4

5. Verfahren zur Herstellung von Inosadiaminderivaten nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche/ dadurch gekennzeichnet, daß man

1) Myo-inosadiamin-1,4, Myo-inosadiamin-1,3 und/oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 20° bis + 100⁰C mit 2-Chloräthylisocyanat zu einem Carbamoyl-Zwischenprodukt der Formel:

H R¹ - NHCONCH₂Ch₂CI

worin R¹ eine Gruppe der Formeln:

(ID

NHCONCh₂CII₂CI II

NHCONCH CH Cl

OH

oder

CICH₀CH₀NCOIIn Oll 2 2,

darstellt, kondensiert und

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NO
R - NHCONCH₂Ch₂CI

worin R eine Gruppe der Formeln:

OH NO
VJJHCONCh₂CH₂CI

_kOH

NHCONCH-jCIUCl

I ^{2 2}

NO

oder

CICH₂CH₂NCOHn OH

NO
darstellt, einer Nitrosierung unterwirft.

6. Verwendung von Inosadiaminderivaten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4 zur Inhibierung maligner Tumore bei Säugetieren und Menschen.

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