DE1958226A1 - Pyridoxin-alpha-ketoglutarat - Google Patents

Pyridoxin-alpha-ketoglutarat

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    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

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Description

Dr. Ing. E. BERKENFELD · Di ρ I.-1 ng. H. B ERKEN FE LD, Patentanwälte, Köln Anlage . Aktenzeichen
zur Eingabe vom i8. November 1969 Sch/Name d·Anm· Laboratories Made, S.A.
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat
Die Erfindung betrifft Pyridoxin-alpha-ketoglutarat, dessen Derivate und ein Verfahren zum Herstellen des Glutarates und seiner Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
CH0OH
CH2OH
- 0OC-CO-CH2-Ch2-COOX
in der X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, oder eine organische Base bedeuten.
Nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Weise, daß man Lösungen von Pyridoxin und eine Verbindung der Formel
HOOC-CO-CH2-CH2-COOx
in der X die angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten organischen oder anorganischen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder T.H.Ft oder vorzugsweise Äthanol mischt.
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Wünschenswert ist, daß die Lösungen unmittelbar vor dem nfscnen hergestellt werden. Es ist ferner wünschenswert,äquimolare Mengen des Pyridoxins und der alpha-Ketoglutarsäure bzw. deren Derivate zu verwenden.
Das Verfahrensprodukt kann durch Kühlen oder Konzentrieren der Lösung oder dadurch gefällt werden, daß man ein Lösungsmittel, in welchem das Verfahrensprodukt nicht löslich ist, der anfallenden Mischung zusetzt.
Wenn das Verfahrensprodukt Pyridoxin-alpha-ketoglutarat ist, kann es mit einer organischen oder anorganischen Base neutralisiert werden, um eine Verbindung zu erhalten, in der X kein Wasserstoff atom ist. Vor der Neutralisation wird das Pyridoxin-alphaketoglutarat vorzugsweise in Wasser gelöst. Das gewünschte Endprodukt kann ebenfalls durch Kühlen oder Konzentrieren der erhaltenen Mischung oder dadurch gewonnen werden, daß man der Mischung ein geeignetes Lösungsmittel zusetzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Präparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung sowie einen inerten, nicht giftigen Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Überzugsmittel aufweist.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel
Es wurden 146,10 g (1 Mol) alpha-Ketoglutarsäure in 3OO ml heißem Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer ebenfalls heißen Lösung von 169,14 g (1 Mol) Pyridoxin in 500 ml Äthanol gemischt. Die anfallende Mischung wurde auf den Siedepunkt erhitzt und erforderlichenfalls bei dieser Temperatur filtriert, um die Mischung von möglicherweise in Suspension vorliegenden festen Substanzen zu befreien. Die erhaltene Lösung wird über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt und dann filtriert. Die Ausbeute an Pyridoxin-alpha-ketoglutarat lag zwischen 75 und 90#j die Ausbeute kann durch Zusatz von Äther erhöht werden.
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inrgooo Das Produkt wurde aus Äthanol umkristalliäert und untersucht.
Eine Analyse des Pyridoxin-alpha-ketoglutarats ergab
C = 49,57; H = 5,68; N = 4,62
erfor-' ι 11 ο
dert theoretisch: C = 49,52; H = 5,39; N = 4,44
Das Infrarotspektrum ergab folgendes: die charakteristischsten Bänder liegen bei 3280 (alkoholisches - OH), 2940 (OH der Carb,-oxylgruppe), 1720 und 1420 (Säure-C0), 1635 (Carboxylatanbn) und 500 cm (Pyridinring).
Das magnetische Kernresonanz-Spektrum (DpO) ergab figendes: Bänder lagen vor bei 7,6 (3 Wasserstoffe entsprechend der Methylgruppe des Pyridoxins); 7,4 (4 Wasserstoffe entsprechend den 2 Methylengruppen des alpha-Ketoglutarats); 5,0 (4 Wasserstoffe entsprechend den 2 Alkoholmethylengruppen); und 1,9 (1 Wasserstoff entsprechend der alpha-Pyridingruppe) ppm.
Das Verfahrensprodukt ist ein aus weißen Kristallen bestehender fester Stoff; Schmelzpunkt = 120,5 - 121,5°C (nicht korrigiert). Das Produkt ist in Wasser und heißem Äthanol/uni wenig löslich in Tetrahydrofuran; es ist unlöslich in Benzpl, Äther, Ligroin, Aceton und Chloroform.
Das Verfahrensprodukt ergibt mit Eisen(III)-Chlorid eine blutrote Farbe und mit Kupfer(II)-sulphat eine smaragdtgrüne Farbe.
Lösungen des Pyridoxin-alpha-ketoglutarats in Wasser haben ein pH = 3,2, das sich auch innerhalb eines breiten Konzentrationsbereiches, z.B. von 1 - 50%, nicht ändert.
ist
Dies/auf die Pufferwirkung des Salzes* Pyridoxin-alpha-ketoglutarat^ mit der Base* Pyridoxin^ zurückzuführen. Wenn man die Änderungen des pH-Wertes von Lösungen der alpha-Ketoglutarsäure und des Pyridoxinhydrochlorids bei verschiedenen Konzentrationen vergleicht, ergibt sich, daß, je &ärker die Konzentration um so stärker die pH Azidität ist mit einer durch die Löslichkeit der
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Substanzen bestimmten Grenze. Eine äquimolare Mischung von alpha-Ketoglutarsäure und Pyridoxinhydrochlorid erreicht pH-Werte mit einer höheren Azidität als die vorstehend angegebene, mit Einschluß einer Differenz von fast 3 pH Einheiten im Vergleich mit Pyridoxinketoglutarat.
Es können infolgedessen einige Eigenschaften der Lösungen von Pyridoxin-alpha-ketoglutarat aus den pH-Werten abgeleitet werden. Verschiedene Konzentrationen können in Pufferlösungen angewendet werden und die Löslichkeit der Base Pyridoxin ist größer in Form des Ketoglutarates als ift- irgendeinem anderen anorganischen Salzes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich der pharmalogischen Eigenschaften geprüft worden und aus den Versuchen ergaben sich die folgenden Schlußfolgerungen hinsichtlich des Pyridoxin-alpah-ketoglutarats.
Die akute Giftigkeit des Pyridoxin-alpha-ketoglutarates ist wesentlich, nämlich etwa 1,7 "»1 niedriger als die einer äquimolaren Mischung von Pyridoxinhydrochlorid und alpha-Ketoglutarsäure; seine Pharmakologie weist indessen keine beachtenswerte Heterogenität oder Proportionalität auf. Das DLc0 des neuen Produktes ist 21 mg/Maus; die nach der Methode Litchfield-Wilcoxon aufgenommene Rückbildungs-Schrägkurve weist das Verhältnis Dosis/ Wirkung von 1,2J auf.
Eine Prüfung der Giftigkeit des Pyridoxin-alpha-ketoglutarats ergab, daß das Produkt bei Tierversuchen (junge Mäuse) während einer Beobachtung von 90 Tagen sehr verträglich ist. Mäuse, die täglich eine Dosis von 0,5 mg/Maus erhielten, nahmen an Gewicht vom 40zigsten Tage im Vergleich mit Kontrolltieren zu und zwar bis zum Ende des Versuches.
Das Produkt wurde auch hinsichtlich möglicher Mißbildungen bei Kaninchen und Mäusen geprüft, aber es konnten keine Veränderungen festgestellt werden. Auch junge behandelte weibliche Mäuse wiesen eine bessere Gewichtszunahme auf als Kontrolltiere.
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Alle geprüften Tiere, sei es zum Zwecke der Ermittlung der chronisohen Toxizität oder von Mißbildungen, zeigten einen erhöhten
Appetit für an Protein reiche Nahrung.
Bei Versuchen mit Mäusen wurde eine krampfhemmende Wirkung gegenüber Thiosemicarbazid festgestellt. Diese Wirkung ist statistisch beachtlich und der von Pyridoxinhydrochlorid überlegen.
Mit Pyrbdoxin-alpha-ketoglutarat behandelte Tiere wurden 100#ig geschützt, während 16,6$ der Tiere, die äquivalente Mengen des Hydrochlorides erhielten, Krampfanfälle zeigten und etwa hO% der Tiere, die nur Thiosemicarbazid erhielten, wurden von Krämpfen gepackt.
In gleicher Weise wird auch ein Schutz gegenüber durch Thiosemicarbazid verursachten Todesfällen erreicht.
Die krampfhemmende Wirkung wurde auch gegenüber beta-Äthyl-betamethyl-Qlutarimid (Bermegride) geprüft und ebenfalls eine Schutzwirkung festgestellt, zwar weniger bedeutsam aber immerhin statistisch beachtlich und der Schutzwirkung durch Pyridoxinhydrochlorid überlegen. Die behandelten Teire waren besser geschützt und die bei einigen Tieren auftretenden krampfartigen Anfälle waren weniger siark und von kürzerer Dauer.
Eine durch Barbiturate (Pentobarbital) bewirkte Hypnose-Anästhesie wird durch Pyridoxln-alpha-ketoglutarat beachtlich abgekürzt. Der durchschnittlich wirksame Zeitraum war 2,7 mal kürzer als bei Kon-« trolltieren. Die Rückbildungskurven beim Versuchs-und Kontrolltier laufen in sehr beachtlicher Weise parallel, wobei die durchschnittlich wirksame Zeit sich bei den Kontrolltieren auf 92 Minuten und bei den Versuchstieren auf 250 Minuten belief und die Neigungen in den zeitabhängigen graphischen Darstellungen gemäß der Methode von J.T. Litchfield betrugen 2,4-3 bzw. 1,96.
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat besitzt auch eine kurze und leichte Wirksamkeit in Richtung einer Vaso-Blutdruckerhöhung, wenn es in sehr hohen Dosen verabreicht wird.
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Unterschiede hinsichtlich der Intensität sind trotz verschiedener Dosen nicht bedeutend; in jedem Fall sind sie geringer als die, welche bei Katzen mit 2 mcg/kg Adrenalin erreicht werden. Es wurde in bekannter Weise der Halsschlagaderdruck bei mit Pentabarbital anästhesierten Katzen gemessen.
Aus den vorstehend angegebenen Eigenschaften des Pyrldoxin-alphaketoglutarats muß seine krampfhemmende Wirkung gegen Thiosemicarbazid oder Bemegride und in entsprechender Weise auch seine Wirkung gegen einen Barbitursäure-Antagonismus hervorgehoben werden. In dieser Beziehung muß hervorgehoben werden, daß, wenn
τ, _, jj /b-£i ,einer Barhituratvergiftung . . , , , Bemigride/als Gegenmittel wegen seiher peripheren und zentralen neurο-stimulierenden Wirkung verwendet wird, es bei der Verabreichung hoher Dosen zu Schlaganfällen führen kann. Pyridoxinalpha-Ketoglutarat überragt Bemigrid, da es die Reaktionszeit verkürzt und außerdem eine krampfhemmende Wirkung hat.
In klinischer Beziehung hat sich Pyridoxin-alpha-ketoglutarat als ein brauchbares therapatlsches Hellmittel erwiesen, da es in einem einzigen Molekül sowohl Pyridoxin wie auch ein Ketoglutarat vereinigt mit dem Ergibnis, daß ihre nützlichen Wirkungen potentiert werden und in gewissen Beziehungen ihre Giftigkeit verringert wird. Pyridoxin-alpha-ketoglutarat weis; interessante pharmakologische Eigenschaften auf, von denen unter verschiedenen Bedingungen,die nachstehend kurz betrachtet sind, mit Erfolg Gebrauch gemacht werden kann.
1. Wirkung auf das Nervensystem
Eine seiner hauptsächlichen Indikationen ist eine Verwendung bei verschiedenen neurologischen Zuständen, da es bei zerebralem Metabolismus als ein Zwischenglied folgende vier bedeutsame Rollen spielt:
a) als ein Atmungssubstratum,
b) als ein Transaminationsmittel der gamma-Aminobuttersäure,
c) als eine prostetische Gruppe einer bestimmten Decarboxylase, die Glutaminsäure in gamma-Aminobuttersäure überführt,
d) als ein Akzeptor von NH-, in Entgiftungsvorgängen.
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Wegen dieser mehrfachen metabolischen Wirkungen ist die pharmakologische Wirkung des Pyridoxin-alpha-ketoglutarats zur Behandlung folgender Vorgänge nützlich.
A. Mangelerscheinungen beim Neurometabolismus
Wegen seiner weitreichenden Teilnahme am Metabolismus fördert Pyrodoxin-alpha-ketoglutarat die Atmungs- und Ernährungsvorgänge
zerebraler Zellen, indem es eine wirksame metabofcische Reguliere rung ausübt und günstige Wirkungen bei Verhaltensstörungen, Sprachstörungen bei Kindern, geistigen Störungen, Reizbarkeit, phyohischer Belastung und neurotischen Störungen verschiedener
ho.t
Atiologie e.
B. Tremor
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat hat sich als wertvoll zur Behandlung von Tremor verschiedener Ursachen erwiesen und zwar über den Bereich von senilem Tremor, idiopathischem Tremor oder sogar Tremor, der auf eine Parkinsonsche Krankheit zurückzuführen ist. Zur Behandlung dieser Kranheiten sollte die Dosierung hoch und die Behandlungszyklen verlängert sein.
C. Kleinkind-Krämpfe
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat hat ausgezeichnete Ergebnisse gebracht, wenn es bei Kleinkind-Zuckungen in den ersten Tagen oder sogar in den ersten Lebensstunden angewendet wird und diese Krämpfe als Krisen mit einer Reizbarkeit oder Übererregbarkeit in den Neuronen auftreten. Solche Krisen sind schwierig zu behandeln, da sie durch die üblichen krampfhemmenden Mittel nicht gesteuert werden können.
D. Nervöse Störungen bei der Verabreichung von Isoniazid
Die Anwendung von Pyridoxin-alpha-ketoglutarat verbessert beachtlich solche Störungen, da sie durch eine auf die strukturelle Analogie zwischen Isoniazid und Vitamin Bg zurückzuführende konkurierende Wirkung hervorgerufen werden; diese Veränderungen sind verhältnismäßig häufig bei einer in die Länge gezogenen Behandlung von Tuberkulose mit Isoniazid.
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E. Störungen bei neuromuskulären Vorgängen
Wenn man Pyridoxin-alpha-ketoglutarat bei Zuständen wie Syndromen neuromuskulärer Punktionsstörungen, Myopathien, toxischer Neuritis und Poly-Neuritis,· progressiver muskulärer Dystrophie, amyotrojiischer lateralsklerose und dergleichen Erkrankungen anwendet, wird eine beachtenswerte Besserung erzielt; jedoch ist noch weitere Forschung in dieser Richtung hin erforderlich.
F. Akuter Alkoholismus
Wenn Pyridoxin-alpha-ketoglutarat in großen Dosen verabreicht wird, erzielt man dank seiner Anregung des Metabolismus von Alkohol eine anti-äthylische Wirkung.
2. Anabole Wirkung
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat hat einen beachtenswerten Einfluß auf die Proteinsynthese, da es eine bedeutsame Rolle bei dem intermediären Metabolismus von Aminosäuren aufgrund folgender Vorgänge spielt:
a. es spielt eine Rolle bei Transaminationsvorgängen, die zur Bildung von Aminosäuren aus freien Ketosäuren führen;
b. es fördert wirksam den Transport von Aminosäuren als intrazelluläre Komponenten und greift in den Einbau von Aminosäuren in Proteinmoleküle ein,
c. es greift positiv in die Absorption von Aminosäuren von Darmwänden ein.
Solche Eigenschaften machen das Pyridoxin-alpha-ketoglutarat zu einem nicht hormonalen anabolischen Mittel, das zur Behandlung von Zuständen wertvoll ist, die mit Appetitlosigkeit bzw. Gewichtsverlust, Genesung, Asthenie und dergleichen zu tun haben.
J5. Wirkung auf den Fettsäurenmetabolismus
Es besteht eine noch nicht eindeutig bestimmbare Beziehung zwischen Pyridoxin-alpha-ketoglutarat und Arteriosklerose. Es scheint, daß der Vitaminbestandteil des Pyridoxin-alpha-ketoglutaratmolekUls den entscheidenden Fettsäuremetabolismus in Richtung von Hypocholesterin bewirkt; der Vitaminbestandteil spielt L 77/1 0 0 9 8 2 2/1912 -8-
auch eine Rolle .als Koferment bei der Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure. Aus diesem Grunde ist die Anwendung von Pyridpxin-alpha-ketoglutarat angezeigt bei Arteriosklerose und degenerativen Erscheinungen von durch überschüssiges Cholesterol verursachter kardiovaskulärer Erkrankung.
4. Wirkungen auf die Blutbildung
Dank der Rolle, die Pyridoxin-alpha-ketoglutarat bei den Frühstufen der Synthese von Hämaglobin spielt, verdienen die antianämischen Eigenschaften dieser Substanz zur Behandlung von einigen Arten der hypochromen oder mikrozytischen Anämie besondere Bedeutung.
5· Wirkungen auf Koma und Vorkoma
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat hat dank seiner Fähigkeit, Ammoniak zu binden, eine entgiftende Wirkung auf Ammoniak im Blut. Dies kann von großem Nutaen in Fällen von Zirrhose und Versagen der Leber mit ernster Prognose sein. Unter diesen Umständen ist das Entgiftungsvermögen der Leber sehr niedrig und infolgedessen ist im Blut eine große Menge NH, vorhanden.
6. Andere Indikationen
Es liegen Indikationen vor, die besagen, daß Pyridoxin-alphaketoglutarat auch für weitere Fälle angewendet werden kann, nämlich bei Magenbluten, besonderes bei "Hämatemesis gravidorum", zur Behandlung von einigen Hautkrankheiten: Ekzem, seborisoischer Dermatitis "angulus infectiosus"; bei Mangelerkrankungen wie Beriberi und Pellagra; sowie bei Herzschäden, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen.
Pyridoxin-alpha-ketoglutarat hat bei seinen Anwendungen den Vorteil einer guten Verträglichkeit, hoher, pharmakol ogis chen Wirksamkeit und guter Löslichkeit in Wasser.
Patent ans prüche
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Claims (1)

  1. Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Patentanwälte, Köln
    Anlage Aktenzeichen
    zur Eingabe vom i8. November 1969 Sch/ NamedAnm· Laboratories Made, S.A.
    Patentansprüche 1· / Eine Verbindung der Formel
    CH2OH
    HO >A^ .. CH2OH
    -0OC-CO-CH2-CH2-COOx
    in der X ein Wasserstoff atom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine organische Base ist«
    2· Pyridoxin-alpha-ketoglutarat.
    3. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungen von vorzugsweise äquimolekularen Mengen von Pyridoxin und alpha-Ketoglutarsäure bzw. deren Derivate in ^^em^ ganischen oder anorganischen Lösungsmittel mischt und/in bekannter Weise fällt und aus dem Lösungsmittelgemisch aufnimmt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösungen unmittelbar vor dem Mischen herstellt.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äthanol verwendet·
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