DE3137125A1

DE3137125A1 - Verwendung von pyridoxin-(alpha)-ketoglutarat fuer die prophylaxe der hyperlactacidaemie

Info

Publication number: DE3137125A1
Application number: DE19813137125
Authority: DE
Inventors: Francesco Milano Fici
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1980-09-22
Filing date: 1981-09-18
Publication date: 1982-04-01
Also published as: SE459899B; US4361570A; JPS5782316A; CH655009A5; IT1141070B; IT8024827A0; ZA816242B; NL8104357A; DE3137125C2; FR2490493B1; SE8105561L; CA1177408A; FR2490493A1; BE890454A; GB2084018A

Description

T 52 902 ^

Anmelder: ISTITUTO LUSO FARMACO D¹ITALIA S.ρ.Α., Via Carnia 26, Mailand/Italien

Verwendung von Pyridoxin-cc-ketoglutarat für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridoxin-a-ketoglutarat für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie, sie betrifft insbesondere dafür geeignete pharmazeutische Mittel und feste oder flüssige TierfutterZubereitungen;

Pyridoxin-cc-ketoglutarat (nachstehend abgekürzt als "PAK" bezeichnet) und seine Verwendung als Detoxikationsmittel gegenüber Isoniazid bei der Behandlung der durch Ammoniumchlorid hervorgerufenen Hyperamraoniakämie als die Leber gegenüber Tetrachlorkohlenstoff schützende Substanz sind aus dem französischen Patent 6 353 M bereits bekannt; In diesem Patent wird auch auf eine in vitro-Stoffwechselaktivität hingewiesen,- gemäß der der Sauerstoffverbrauch, gemessen unter Verwendung einer Warbürg-Apparatur, bei homogenisierter Leber und homogenisiertem Gehirn deutlich höher ist als derjenige,- der durch α-Ke to glutarsäure oder durch Pyridoxin allein hervorgerufen wird; Schließlich wird in dieser Patentschrift auch auf eine Leberwiederherstellungsäktivität sowie eine eutrophische Aktivität des PAK hingewiesen* Gemäß dieser Patentschrift betreffen die Stoffwechseleigenschaften des PAK die Leber und das Gehirn;

Das PAK und seine Derivate^ die der folgenden Formel entsprechen:

CH₂OH

.CH₂OH

-0OC-CO-CH₉-Ch₉-COOX

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall oder eine organische Base bedeuten kann,¹ sind Gegenstand der deutschenOffenlegungsschrift 19 58 226· Nach den Angaben darin sind PAK und seine Derivate gemäß der obigen Formel therapeutisch wertvolle Arzneimittel,- da sie innerhalb eines einzigen Moleküls sowohl das Pyridoxin als auch das oc-Ketoglutarat miteinander vereinigen,- was zu einer Erhöhung der vorteilhaften Aktivitäten dieser beiden Verbindungen und in bestimmten Fällen zu einer Verminderung der Toxizität derselben führti Nach den Angaben in der deutschen Offenlegungsschrift 19 58 226 weisen PAK und seine Derivate eine Aktivität (Wirksamkeit) auf das Nervensystem auf und sie werden daher bei verschiedenen neurologischen Zuständen verwendet aufgrund der Tatsache, daß sie auf den Gehirnstoffwechsel einwirken als Vermittler in den folgenden vier wichtigen Bereichen:
(ä) als Substrat bei der Atmung;

(b) als Transaminierungsmittel für γ-Aminobuttersäure (GABA) j

(c) als prosthetische Gruppe einer speziellen Decarboxylase/ die Glutaminsäure in γ-Aminobuttersäure umwan-

«7

delt, und
(d) als NEU-Akzeptor in Detoxikationsprozessen;

Nach den Angaben in der obengenannten deutschen Offenlegungsschrift ist auf der Basis dieser Mehrfach-Stoffwechselaktivitäten die phannakologische Aktivität von PAK wert· voll für die Behandlung der folgenden Syndrome:

- Nervenstoffwechsel-MangelSymptomen;

- Tremor verschiedenen Ursprungs (Alterstremor, idiopathi-

scher Tremor, Parkinsontremor)j

- Krämpfen bei Neugeborenen;

- nervösen Störungen, die mit Isoniazid behandelt werden;

- Störungen in neuromuskulären Prozessen (in diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen,' daß auf diesem Gebiet weitere Forschungen erforderlich sind); und

- akuter Alkolismusi

PAK weist ferner auf:

« eine anabolische Aktivität (bemerkenswerter Einfluß auf die Proteinsynthese,¹ da es eine wichtige Rolle bei dem Zwischenprodukt-Aminosäurestoffwechsel spielt; als Folge dieser Aktivität wird vorgeschlagen, daß PAK ein nicht-hormonales anabolisches Arzneimittel darstellt, das für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar ist, die im Zusammenhang stehen mit Anorexie oder einem möglichen Gewichtsverlust,¹ Konvaleszenzen ,As thenie und

- eine Aktivität auf den Fettsäurestoffwechsel (nach der DE-OS 19 58 226 besteht eine noch nicht völlig geklärte Beziehung zwischen PAK und Arteriosclerose);

- eine Aktivität auf die Blutbildung (als Folge seiner antianämischen Eigenschaften);

- eine Aktivität auf das Kleber-Koma und -Präkoma (da PAK Ammoniak binden kann);

Andere Indikationen sind folgende:

Nach der DE-OS 19 58 226 gibt es andere Indikationen,- aufgrund deren man annehmen konnte,- daß PAK auch in anderen Fällen verwendet werden kann, beispielsweise bei der Gastrohämäaemesis (insbesondere bei Haematoamesis gravidorum); für die Behandlung von einigen Hauterkrankungen (Ekzemen,sebörrhoischer Dermatitis, Angulus infectiosus)j bei Mangelerkrarikungen,- wie Zi'Bi* Beri-Beri und Pellagra; bei HerzerkimkiHigen, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen;

Es sei jedoch darauf hingewiesen,· daß alle diese Vermutungen bezüglich der therapeutischen Aktivität nur durch sehr wenige oder keine klinischen Daten gestützt werden, se ,daß die Angaben bezüglich dieser Mehrfach-therapeutischen Aktivität mindestens noch verifiziert werden müssen;

Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von PAK besonders wirksam ist gegen das Auftreten der Hyperlactacidämie;

Es ist bekannt, daß die Hyperlactacidämie zu einer Veränderung des Säure-Basen-Gleichgewichtes mit einer daraus resultierenden mehr oder minder schweren Acidosisy die eventuell zum Koma führen kann, führt·

j ] 3 / I zb

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, PAK für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie in all den physiologischen und pathologischen Situationen zu verwenden, von denen bekannt ist,^T daß ein hyperlactacidämischer Zustand auftreten kann,¹ oder die durch diesen Zustand aufrechterhalten werden,¹ und in allen jenen pathologschen Fällen,¹ für deren Therapie Arzneimittel verabreicht werden, die zu einer Erhöhung des Blutmilchsäurespiegels führen, sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin,

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mittel bzw; Zubereitungen zu finden,· die als Wirkstoff für die Prophylaxe der obengenannten pathologischen Zustände PAK zusammen mit geeigneten nicht-toxischen,- pharmazeutisch inerten Trägern oder Hilfsstoffen enthalten; Ziel der Erfindung ist es außerdem,¹ ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Mittel bzw; Zubereitungen anzugeben;

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mittel bzw; Zubereitungen in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Dosierungseinheitsform,¹ beispielsweise in Form von Phiolen für die parenterale Verwendung, in Form von Ampullen für die orale Verwendung und in Form von Tabletten anzugeben,- bei denen der Gehalt an dem Wirkstoff (PAK) einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Einzeldosis entspricht; Die Dosiseinheiten können beispielsweise 1, 2, 3 oder mehr bis zu 20 Einzeldosen oder 1/2 ^ 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten;

Wie aus den obigen Angaben hervorgeht,¹ ist PAK bereits bekannt; Es war bisher jedoch nicht bekannt,ν daß PAK brauchbar ist für die Prophylaxe aller jener physiologischer Zustände, von denen bekannt ist,- daß ein hyperlactacidäinischer Zustand auftreten kann oder'die durch diesen Zustand aufrechterhalten werden, sowici aller jener pathologischer Fälle,- zu deren Therapie Arzneimittel verabreicht werden,-die eine Erhöhung des Blutmilchsäurespiegels herbeiführen,^ so· wohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin;

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nicht-toxische,- inerte, pharmazeutisch verträgliche Träger oder Hilfsstoffe" sind feste oder flüssige Verdünnungs- oder Einkapselungs-Füllstoffe zu verstehen; Einige Beispiele für solche Materialien, auf die die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, sind Zucker, wie Lactose,- Glucose und Saccharose; Stärken,^ wie Mais- und Kartoffelstärke,· Cellulose und seine Derivate,^ wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose,¹ Celluloseacetat; Pulverförmiger Traganthgummi; Malz,- Gelatine; Talk5- Magnesiumstearatj Calciumsulfat; Polyole, wie Propylenglykol,¹ Glycerin,¹ Sorbit,-, Mannit und Polyäthylenglykol; Agar-Agar; Alginsäuren; apyrogenes Wasser; isotonische Salzlösungen und Pufferlösungen mit neutralem oder schwach saurem pH-Wert sowie andere nichttoxische und verträgliche Materialien,- die üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln bzw· Zubereitungen verwendet werden; Außerdem können Netzmittel und Schmiermittel, wie z. B; Natriumlaurylsulfat,' und Färbemittel,- Aromatisierungsmittel und möglicherweise Konservierungsmittel,- vorhanden sein;

313712S

Bei der Herstellung der vorgenannten pharmazeutischen Mittel bzwi Zubereitungen muß immer berücksichtigt werden,-daß der pH-Wert der PAK/Träger-Mischung niemals 7 übersteigen darf i

Die pharmazeutischen Präparate für die Verabreichung von PAK gemäß der vorliegenden Erfindung liegen vorzugsweise in Form von Phiolen für die parenterale Verwendung (entweder iinü oder iiVi)*¹ in Form von Ampullen für die orale Verwendung,- in Form von Sirupen oder Tabletten vor*

Erfindungsgemäß kann die tägliche Dosis für einen Erwachsenen von etwa 600 bis etwa 9200 mg,vorzugsweise von 900 bis 4600 mg,- variieren; Wenn PAK in Tablettenform verabreicht wird, werden vorzugsweise 1 bis 2 Tabletten zweibis dreimal am Tage verabreicht; wenn es in Form eines Sirups verabreicht wird, wird vorzugsweise ein Teelöffel PAK zwei- bis dreimal am Tage verabreicht; wenn die Verabreichung von Ampullen für die orale Verwendung erforderlich ist,- werden vorzugsweise 1 bis 3 kleine Flaschen (Ampullen) pro Tag verabreicht·

Erfindungsgemäß sind bei der parenteralen Verabreichung 1 bis 3 PhüLen am Tage bevorzugti Schließlich werden im Falle der intravenösen Infusion 5 bis 20 Phiolen täglich in 250 bis 500 ml einer Kochsalzlösung oder einer anderen Lösung,· die für diesen Zweck geeignet ist, verabreicht. Es wird darauf hingewiesen,- daß die Phiolen von PAK niemals mit Bicarbonatlösungen oder einem anderen Material

40 ' '

mit einem pH-Wert von mehr als 7 verdünnt werden sollte· Akute Toxizitätsdaten (UO₅₀ - mg/kg)

(a)	Ratte	- PiOi	4800
	- piOi	- iimi	2329
	- iimi'	- iipi	17Q4
	- iipi	-XiVi	588
	• - iiVi'	Kaninchen
(b)	Maus		5600
	2472
	1590
	496
	-
(c)

1050

Chronische Toxizitätsdaten

Die Verabreichung von 400 mg/kg/piOi an Ratten für einen Zeitraum von 6 Monaten führte zu keinem Neben- oder toxischen Effekt in den verschiedenen Organen}¹

Systemische Verträglichkeit

Die Verabreichung von 46 mg/kg/iiVi und 460 mg/kg/iiim an Ratten und von 920 mg/kg/iinu an Hunde wird gut vertragend

44 '

Einfluß auf die Trächtigkeit

Bei trächtigen Kaninchen und Ratten führt die orale Verabreichung von 1300 mg/kg und 46 mg/kg/iinu zu keinen schädlichen Effekten bei dem trächtigen weiblichen Tier,- bei der Gestation . und bei der Entwicklung des Fötus;

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu seinwDiese Beispiele erläutern das derzeit bevorzugte Herstellungsverfahren,^ es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß die Erfindung darauf nicht beschränkt ist,- sondern daß es viele andere,- gleichermaßen wirksame Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzwi Zubereitungen gibti

Beispiel 1 Phiolen für die parenterale Verwendung Zusammensetzung

Pyridoxin-oc-ketoglutarat 460 mg

Wasser für ein injizierbares

Präparat . ad 5 ml

Herstellung

Die Arbeitsgänge wurden in einer sterilen Abteilung durchgeführt ; In einer mit einem sterilisierenden Milliporen-FiIter ausgestatteten Auflösungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl wurde PAK in Wasser gelöst zur Herstellung von injizierbaren Präparaten; Die filtrierte Lösung wurde unter Verwendung einer automatischen Ampullenabfüllvorrichtung

Al

und durch Einstellung der Dosierung auf 5 ml in Phiolen verteilt;'

Beispiel 2 Ampullen für die orale Verwendung Zusammensetzung für eine 10 ml-Ampulle

PAK	0,-5	S
Sorbitlösung	2,00	g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,008	g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,Ό04	g
Na tr iumed e ta t ^	0,0025	g
Süße Orangenessenz	0,001	g
Citronenessenz	0,0001	g
Saccharose	4,0	g
gereinigtes Wasser	ad 10 ml

Herstellung

Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl eingeführt,- es wurde auf 75°G erhitzt und unter Rühren wurden Sacharose,- Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat zugegeben; dann wurde die Mischung auf 105 C erhitzt und 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten; Das Ganze wurde auf 30 C abgekühlt und das Natriumedetat, das Pyridoxin-a-ketoglutarat (PAK) _s- die süße Orangenessenz und die Gitronenessenz wurden zugegeben; Der filtrierte Sirup wurde unter Verwendung einer automatischen Abfüllvorrichtung in kleine Flaschen dosiert;

⁺'Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure

■i-.-- --- - . -ο IJ/ lzb

1h

5	g	g	g	g	g
20,00	g	ad 100 ml
0,Ό8	g
0,04	g
0,025
0,Ol
Ο,ΌΟΙ
40,00

Beispiel 3

Sirup ;

Zusammensetzung für 100 ml

PAK

Sorbitlösung Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumedetat Süße Orangenessenz Citronenessenz Saccharose

Gereinigtes Wasser

Herstellung

Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl eingeführt,- dann wurde auf 75 C erhitzt und unter Rühren wurden die Saccharose, das Methyl-p-hydroxybenzoat und das Propyl-p-hydroxybenzoat zugegeben; dann wurde die Mischung auf 105 C erhitzt und 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten; Es wurde auf 30 C abgekühlt und das Natriumedetat,' das Pyridoxin-a-ketoglutarat,-die süße Orangenessenz und die Citronenessenz wurden zugegeben. Der filtrierte Sirup wurde unter Verwendung einer automatischen Dosiervorrichtung in kleine Flaschen abgefüllt;

Beispiel 4

Tabletten

Zusammensetzung für .jede Tablette

PAK 300 mg

	- * ζ " : ι ι	3137125

Polyvinylpyrrοlidon	15 mg
Stearinsäure	14 mg
Talk	25 mg
Hydroxypropylcellulo se	4 mg
Titandioxid	2 mg
Herstellung

Das PAK wurde mit einer Wasserpolyvinylpyrrolidonlösung granuliert; Nach dem Trocknen des Granulats wurden die Stearinsäure und der Talk zugegeben und es wurde gemischt; Die dabei erhaltene Mischung vnirde in einer Rotationsvorrichtung mit Stanzen mit einem Durchmesser von 9 mm gepreßt zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von 351 mg pro Tablette; Dann wurden die Tabletten mit einem Film überzogen durch Aufsprühen einer Methylenchlorid/Äthanol-Suspension vor Hydroxypropylcellulose,- Talk und Titandioxid in einer Glatt WSG 60 Wuster-Apparatur;

Prophylactische Wirkung von PAK gegenüber der Entstehung von Hyperlactacidämie

(A) Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Metformin bei der Ratte zu einer Lactäcidose führt. Die Verabreichung von PAK (25 mg/Std. durch Infusion in die Vene) an männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 220 g, die Stunden lang gefastet haben,führt zu einer merklichen Abnahme der Lactacidämie sowohl dann, wenn PAK gleichzeitig mit Metformin (300 mg/i;d;) verabreicht wird (Modalität '¹A") als auch dann, wenn es drei Stunden später verabreicht wird (Modalität "B¹¹); Die dabei erhaltenen Lactadspiegel betragen bei der Modalität ¹¹A" 2,9 + 0,8 mM/1 bzw; 1,37 +

if .

0,-01 mM/1 bei der Modalität "B" i

Die Vergleichstiere weisen einen Lactacidämie-Wert von 5,1 + 0,59 mM/1 auf. '

Das Arnzeimittel verhindert daher die durch Biguanide hervorgerufene Hyperlactacidämie;

(B) PAK wird an 14 Insulin-abhängige Patienten verabreicht, um festzustellen, ob das Arzneimittel in der lage ist, den Anstieg der Milchsäure in dem Plasma nach einer Muskelbeanspruchung zu kontrollieren;

Alle Patienten werden mit Insulin behandelt und liegen in einer metabolischen Kompensation vor;

Die Versuche werden unter Doppeltblindbedingungen durchgeführt . Jeder Patient wird einem isometrischen Beanspruchung· test bei 50 % seiner maximalen Leistungsfähigkeit eine Minute lang unterworfen Der Test wird nach einer Veneninfusion von 250 ml einer physiologischen Lösung oder einer Lösung von Pyridoxin-a-ketoglutarat (2300 mg Wirksubstanz in 250 ml einer physiologischen Lösung) bei dem gleichen Patienten durchgeführti

Die Proben zur Bestimmung der Lactacidämie werden aus dem gleichen Arm entnommen, mit dem die Muskelbeanspruchung durchgeführt wird*

Zwischen den Verabreichungen der beiden Präparate, dih; der

physiologischen Lösung oder der PAK-Losung, liegt eine freie Zeitspanne von 1/2 Stünde,- während der die physiologische Lösung verabreicht wird.

Die Durchschnittswerte für die Lactacidämie sind folgende:

(a) Reihenfolge der Behandlung; Physiologische Lösung/PAK Ii Physiologische Lösung

- Basal 0,88 + 0,19

- sofort nach der Beanspruchung 3,12 £ 0,46

- nach 10 Minuten 1,73 + 0,35

- nach 15 Minuten 1,54 + 0,30

2; PAK

- Basal 0,95 + 0,20

- sofort nach der Beanspruchung 2,62 + 0,38

- nach 10 Minuten 1,-60 +0,30

- nach 15 Minuten 1,18 + 0,30

(b) Reihenfolge der Behandlung; PAK/Physiologische Lösung Ii PAK ■ .

- Basal 0,88 + 0,16

- sofort nach der Beanspruchung 2,03 +_ 0,47

- nach 10 Minuten 1,30 + 0,33

- nach 15 Minuten 1,¹Il + 0,29

2i Physiologische Lösung

- Basal . 0,93 + 0,19

- sofort nach der Beanspruchung 2,08 +_ 0,49

- nach 10 Minuten 1,43 +_ 0,44

- nach 15 Minuten 1,25 + 0,40

Die Analyse der Varianz zeigt folgendes:

(a) Die Beanspruchung führt zu einer statistisch bedeutungsvollen Zunahme (p<0,01) der Lactacidämie j .

(b) durch Verabreichung von PAK ist die Zunahme (p<^0,0l) geringer, bezogen auf die physiologische Lösung;

(c) die Abnahme der Lactacidämie erfolgt schneller mit PAKj

(d) der Effekt von PAK ist zeitlich verzögert (in die Länge gezogen)

Das PAK wirkt somit der Entwicklung einer Hyperlactacidämie als Folge von Beanspruchungen entgegen.

(C) Sieben diabetische, nicht von Insulin abhängige Patienten werden 7 Tage lang mil; Sulfanylharnstof fen bei einer therapeutischen Dosierung und weitere 7 Tage lang mit Sulfanylharnstof fen kombiniert mit PAK bei einer Dosierung von 1,-8 g/Tag/oiSi getestete

Die dabei resultierende Milchsäurekonzentration in dem Blut ist bei 5 der 7 Patienten nach Verabreichung der Kombination deutlich niedriger; Die durchschnittlichen Werte der Lactacidämie dieser Patienten sind folgende:

(a) Nach der Verabreichung von SuIfany!harnstoffen: 2,-46 inM/i,

(b) nach der Verabreichung von Sulfanylharnstof fen und PAK: 1,16 mM/1

Die Differenz ist statistisch signifikant (ρ 4. O,01) und die Abnahme der Milchsäurekonzentration beträgt 52,8 %;

(D) Durch Verabreichung von 30 mg/kg Körpergewicht PAK

an trainierte, nicht-athletische Personen steigt die maximale Luftausnutzungskapazität (V_n max) um 6 % (p< 0,005),

^U2
Die kinetischen Werte der V_n -Anfangs- und End-Ansprech-

^U2
empfindlichkeiten bei Beginn und Ende einer rechteckigen Arbeitsbelastung werden durch das Arzneimittel nicht beeinflußt; Die Spitzenlactamkonzentration im Blut [La, ] nach zwei supratnaximalen Laufbelastungen,' die 60 Sekunden bzwi 132 + 4 Sekunden dauern,- ist signifikant (p<0,05 und p< 0,01) niedriger nach der PAK-Behandlung C^La, = -1,1 bzwi -2,7 idM i l" ) als diejenige der Kontrollgruppe; Die Halbwertszeit (t 1/2) des La-VerSchwindens aus dem Blut während der Erholung wird durch PAK nicht beeinflußt (19,7 Minuten gegenüber 19,5 Minuten) ; Daraus ist zu schließen,-daß PAK den aeroben Stoffwechsel fördert wahrschein--~.. lieh durch -Aktivierung der Malatoxalatacetat-Umwandlung (shuttle) und durch Erzeugung von Hochenergie-Phosphaten in dem Substrat; ·

(E) Die Verabreichung von Pyridoxin-cc-ketoglutarat in die Vene (2300 mg in 250 ml einer physio log. sehen Lösung) von 25 kyrrhotischen Patienten mit einer Hyperlactacidämie verhindert die weitere Zunahme und führt zu einer statistisch signifikanten (p-COjOl) Abnahme dieser Hyperlactacidämie,-bezogen auf die Basiswerte und bezogen auf die Kontrollen; Die Lactacidämie ändert sich bei der mit PAK behandelten

Gruppe tatsächlich von 22,71 + 1,-07 mg% zu 15,99 + 0,73 mg% (ρ ^0,01), während bei der mit der physiologischen Lösung behandelten Gruppe sie sich von 21,50 + 0,85 mg% zu 24,72 + 0,89 mg% (p<0,05) ändert. Die Differenz zwischen dem aktiven Arzneimittel und der physiologischen Lösung ist signifikant (p<0,01)i Die Tests wurden unter Doppeltblindbedingungen durchgeführt.

(F) Zur Verwendung in der Veterinärmedizin wird PAK Futteroder Futtervormischzubereitungen in wirksamen, jedoch nicht* toxischen Mengen einverleibt· Diese Zubereitungen werden dann an Tiere,- insbesondere an Pferde, wie nachstehend angegeben verfüttert.

Die erfindungsgemäß am häufigsten verwendete Futterunterlage ist Kleie, Hafer, Trockenfutter,- Rauhfutter, wie z.Bi Silage oder verschiedene handelsübliche Getreidemischungen,- wie sie .üblicherweise für Tiere verwendet werden. Die zur Ergänzung dieser Futterunterlage verwendete PAK-Menge ist eine Menge,* die ausreicht, um der durch Beanspruchung bei den hier hervorgerufenen Hyperlactacidämie entgegenzuwirken,- die jedoch keinen toxischen oder anderweitig schädlichen Einfluß hat·

Bei der PAK-Verabreichung in einer Dosis von 2 g/100 kg Gewicht/Tag für einen Zeitraum von 15 Tagen an 5 Traber,¹ die einer Muskelbeanspruchung (Trab) ausgesetzt sind, wird eine signifikante Abnahme der Bildung von Blutmilchsäure beobachtet*

Die Lactacidämie vor der Behandlung unter den Grundbedingungen beträgt nämlich 6,04 mg/100 ml und sofort nach der Beanspruchung steigt sie auf 29,-41 mg/100 mli Nach der Behandlung beträgt die Grund-Lactacidämie 3,30 mg/100 ml und sofort nach der Beanspruchung beträgt sie 15,94 mg/100

Claims

T 52 902 ' '

Anmelder; ISTITUTO LUSO FARIlACO D¹ITALIA S.p.Α., Via Carnia 26, Mailand/Italien

Patentansprüche

Ii Verwendung von Pyridoxin-cc-ketoglutarat für die Prophylaxe aller jener physiologischer und pathologischer Zustände, von denen bekannt ist, daß ein hyperlacta cidämischer Zustand auftreten kam, sowie aller jener pathologischer Fälle, für deren Therapie Arzneimittel verabreicht werden,- die eine Erhöhung des Blutmilchsäurespiegels hervorrufen, sowohl in der Human- als auch in der Veterinär« medizin»

2; Pharmazeutisches Mittel, für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakologisch wirksame Menge l'yridoxin-a-ketoglutarat zusammen mit üblichen nicht-toxischen,¹ inerten, pharmazeutisch verträglichen Trägern ode:: Hilfsstoffen enthält;

3; Pharmazeutisches MitteL nach Anspruch 2,- dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 300 bis etwa 500 mg Pyridoxin-cc-ketoglutarat enthält;

4i' Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 2 oder 3,·» dadurch gekennzeichnet,: daß man Pyridoxin-cc-ketoglutarat mit nicht-toxischen,- inerten, pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Hilfsstoffen mischt.

5; Feste oder flüssige Tierfutterzubereitung für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie,* dadurch gekennzeichnet, daß er eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge Pyridoxin-a-ketoglutarat in der Futterunterlage gleichmäßig dispergiert oder gelöst enthält«

6i Verfahren zur Herstellung der festen oder .flüssigen Tierfutter zubereitung nach Anspruch 5,· dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge Pyridoxin-a-ketoglutarat mit üblicherweise für Tierfutter verwendeten Trägern und/oder Zusätzen mischt;