DE2530862C2 - Verwendung von Uridin-5'-diphosphat zur Verhütung und Behandlung von Alkoholismus - Google Patents

Description

Beispiel I Hemmung der Anreicherung neutraler Lipide In der Leber. Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm

"5 mit einem Gewicht von 180 + 30. , die mit einem Im Handel erhältlichen Rattenfutter (CLEA CE-2) gefüttert werden, werden 16 Stunden vor dem Beginn des Experiments nicht mehr gefüttert. Sie werden In Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt. Jeder Ratte wird oral Dlnalrlumurldln-S'-dlphosphat (nachstehend als UDP-2Na bezeichnet)

In einer Malsolsuspension In einer Dosis von 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. 30 Minuten nach der

Eingabe wird jeder Ratte SOftlges wäßriges Äthanol In einer Dosis von 6 g pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Nach 24 Stunden werden die Tiere getötet, die Leber wird herausgenommen und ihr Gehalt an neutralen Llplden nach der Methode von Van Handel und Zllver-Smlt bestimmt. In einem Kontrollversuch wird eine waBnge Glucoselosung mit dem gleichen Kaloriengehalt wie das wtßrige Äthanol anstelle von Äthanol eingesetzt. Die Ergebnisse sind In Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle 1

Venbfolgung von

Neutrale Lipide In der Leber (mg/g)

Hemmung, %

10

Maisöl und Glucose
Maisöl und Äthanol
UDP-2Na und Äthanol

11,47 ± 4,99 40,27 ± 9,25 12,69 ± 7,85

Beispiel 2

95,7

Mannliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von 260 ± 30 g, die mit einem im Handel erhältlichen Futter (CLEA CE-2) gefoltert werden, werden 12 Stunden vor dem Beginn des Experiments nicht mehr gefüttert. Sie werden In Gruppen von je 10 bis 13 Ratten eingeteilt. Jeder Ratte wird Dlnatriumuridln-5'-dlphosphat (UDP-2Na) In Form einer Maisölsuspension In einer Dosis von 100 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht. 30 Minuten danach wird 50%lges wäßriges Äthanol In einer Dosis von 6 g pro kg Körpergewicht gegeben und das Verhalten der Ratten Ober 24 Stunden beobachtet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Tabelle 2

Verabfolgung von	Zelt nach der	Verhalten der Tiere	flaches	normales	Aufrlchtereflex	+	5
	Verabfolgung von	tiefer	Degen	Laufen	-		5
	Alkohol, Stunden	Schlaf	3	3		8
Maisöl und	3	4	4	2	5	10
Äthanol	6	4	5	3	5	10
	9	2	I	9	2	12
	12	0	0	10	0	12
	18	0	5	7	0	13
UNP-2Na und	3	1	8	4	I	13
Äthanol	6	1	7	6	1	13
	9	0	0	13	0
	12	0	0	13	0
	18	0	Beispiel 3		0

Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von 160 ±30g, die mit einem Im Handel erhältlichen Futter (CLEA CE-2) gefüttert werden, werden 12 Stunden vor Beginn des Experiments nicht mehr gefüttert. Jeder Ratte wird 50%lges wäßriges Äthanol In einer Dosis von 6 g pro kg Körpergewicht gegeben. Nach 30 Minuten wird den Ratten oral eine Suspension von Dlnatriumurldln-S'-diphosphat (UDP-2Na) in Maisöl In einer Dosis von 100 mg UDP-2Na pro kg Körpergewicht gegeben. Das Verhalten der Ratten wird nach der letzten Gabe 24 Stunden lang beobachtet.

Die Ergebnisse sind In Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle 3

Verabfolgung von	Zelt nach der	Verhalten	der Tiere	normales	Aufrlchtereflex	+	5
	Verabfolgung von	tiefer	flaches	Laufen	-		3
	Alkohol, Stunden	Schlaf	Liegen	0		6
Äthanol und	3	3	5	0	3	8
Maisöl	6	5	3	2	5	8
	9	3	3	6	2	10
	13	0	2	8	0	9
	18	0	0	4	0	10
!; Äthanol und	3	1	6	3	1	Il
-. UNP-2Na	6	1	7	4	2	11
I	9	I	6	10	1
■'.'	12	0	1	11	0
;	18	0	0	0

20 25 30 35 40 45 50

55

60

65

Beispiel 4
Messung des Blutalkoholspiegels

Weibliche Ratten vom Spraeue-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von 150 ± 20 g werden in Gruppen von je 9 bis 12 Ratten eingeteilt.

Nach !6stQndigem Hungern wird jeder Ratte Dlnatrlumuridin-5'-dlphosphat (UDP-2Na) in physiologischer Kochsalzlösung In einer Dosis von 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht oral verabfolgt. Nach 30 Minuten wird jeder Ratte Äthanol In einer Dosis von 6 g pro Körpergewicht gegeben. 4'/i Stunden nach der Äthanolgabe werden die Ratten mit Äther betäubt und aus Ihrem Herz Blut entnommen, um den Blutalkoholspiegel nach der Afkoholdehydrogenasemethode ?u bestimmen. Im Kontrollversuch wird anstatt der UDP-2Na-Lösung physiologische Kochsalzlösung benutzt.

Aus den In Tabelle IV zusammengefaßten Ergebnissen ist ersichtlich, daß der Blutalkoholspiegel von Ratten, denen UDP-2Na gegeben wurde. Im Vergleich zum Kontrollversuch signifikant erniedrigt wird. Welter wurde festgestellt, daO die Höhe des Blutalkoholspiegels praktisch völlig den Veränderungen der Verhaltenssymptomen entspricht.

Tabelle IV

Versuch	Testnummer der	Blutalkoholsptegel,	Verhalten
	Versuchst lere	mg/ml
Kontroll	1	1,05	normales Laufen
versuch	2	2,94	tiefer Schlag
	3	3,09	Liegen auf der Seite
	4	3,87	Liegen auf der Seite
	5	3,48	Liegen auf der Seite
	6	2,79	Liegen auf der Seite
	7	2.79	Liegen auf der Seite
	8	3,24	Llegen auf der Seite
	9	4,18	Liegen auf der Seite
	Mittelwert	3,05 ± 0,84	Llegen auf der Seite
UDP-2N8-	1	2.11	normales Laufen
Versuch	2	1,77	normales Laufen
	3	0.57	normales Laufen
	4	0,24	normales Laufen
	5	0,75	normales Laufen
	6	2,10	normales Laufen
	7	1,08	normales Laufen
	8	1,35	normales Laufen
	9	1,72	normales Laufen
	10	1.50	normales Laufen
	U	2,16	flaches Liegen
	12	2.74	tiefer Schlaf
	Mittelwert	1.51 ± 1,09")
*) Vertrauensgrcnzcn: 9$%
	Beispiel 5

Herstellung von Arzneimitteln a) Kapseln

300 g pulverisiertes Dlnatrlumurldln-S'-dlphosphat werden mit 98 g Lactose und 2 g Magneslumstearat gründlich vermischt. Je 400 mg des Gemlschs werden In Harlgelatlnekapseln (Nr. 1) abgefüllt.

b) Pulver

250 g pulverisiertes Dlnatrlumurldln-S'-dlphosphat werden mit 149 g Lactose und Ig Magneslumstearat gründlich vermischt.

c) Tabletten

(I) 100 g pulverisiertes Dlnatrlumurldln-S'-dlphosphat werden mit 36 g Lactose, 27 g kristalliner Cellulose, 5 g Malsstärke und 2 g Magneslumstearat gründlich vermischt. Aus dem Gemisch werden mit einer Tablettiermaschine Tabletten mit 8 mm Durchmesser und einem Gewicht von 180 mg geformt.

(II) 200 g pulverisiertes Dlnatrlumurldln-5'-dlphosphat werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite

von 0,287 mm passiert und mit 173 g Lactose und 20 g Calclumcarboxymethylcellulose vermischt. Dieses
Gemisch wird mit einer wäßrigen Paste von 4 g Malsstärke versetzt und zu einem Teig geknetet. Aus dem Teig
wird mit einem Extruder ein Granulat hergestellt. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,168 mm passiert und mit 3 g Magneslumstearat vermischt. Aus dem Gemisch werden
mit einer Tablettiermaschine Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von 8 mm s geformt.

d) Injektionspräparat

3.6 g Kallumdlhydrogenphosphat, 14,4 g Dlnatrlumhydrogenphosphat (Na₂HPOt - 12H]O) und 60 g Dinatrlum- >o uridln-S'-dlphosphat werden In 1 Liter destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird In farblose Ampullen mit
einem Volumen von 2 ml abgefüllt. Die Ampullen werden abgeschmolzen und 30 Minuten bei 100° C sterilisiert. Das Injektionspräparat, das ungefähr SO mg Dlnatrlumurldln-5'-diphosphai pro ml enthalt und einen pH-Wert von 7 hat, verursacht keine Schmerzen bei der Injektion.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Urldln-5'-dlphosphat In freier Form oder dessen Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz zur Verhütung und Behandlung von Alkohoilsmus.

   Die Erfindung betrifft die Verwendung von Urldln-S'-dlphosphat zur Verhütung und Behandlung von Alkoholismus.

   Äthanol, das im allgemeinen in Form alkoholischer Getränke eingenommen wird, verursacht oft akuten und chronischen Alkoholismus. Die Einnahme großer Mengen alkoholischer Getränke in kurzer Zelt verursacht eine starke Dämpfung des zentralen Nervensystems, Bewußtlosigkeit und tödlichen Ausgang. Die regelmäßige Einnahme großer Mengen alkoholischer Getränke, d. h. chronischer Alkoholabusus, bewirkt somalische, physisehe und soziale Schaden. In diesen Fallen wurde eine ungewöhnlich hohe Anreicherung neutraler Lipide in der Leber beobachtet, was Leberstörungen hervorruft.

   Aufgabe der Erfindung Ist es, ein Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung von Alkoholismus zur Verfügung zu stellen. Die Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

   Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

   Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann das Urldln-S'-dlphosphat oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Einnahme werden Tabletten. Granulate, Pulver, Suspensionen und Limonaden bevorzugt, wobei die Pulver und Granulate In Kapseln abgepackt werden können. Tabletten, Granulate oder Pulver werden in üblicher Welse durch Vermischen von Urldlndlphosphat mit einem üblichen Trager, wie Lactose, Starke, Dextrin. Sucrose, kristalliner Cellulose, Kaolin, Calclumcarbonut oder Talk, hergestellt. Suspensionen werden durch Suspendieren des Urldlndlphosphats In einem öl, wie Maisöl oder Olivenöl, hergestellt. Limonaden werden durch Auflösen des Urldlndlphosphats In einer wäßrigen Citronensäure· oder Weinsäurelösung erhalten. Injcktlonspraparate zur parentcralen Vcrabfolgung werden durch Auflösen von Urldlndiphosphat in wäßriger isotonischer Kochsalz- oder Kallumchlorldlösung, Abfüllen In eine Ampulle und Verschließen der Ampulle hergestellt. Die Lösung kann auch In ein FIBschchen abgefüllt und lyophlllslert werden. Ausreichende Mengen -W an Urldlnphosphat Im Arzneimittel sollten für die Verhütung und Behandlung von Alkoholismus vorhanden sein. Im allgemeinen enthalten Präparate für die orale Einnahme, wie Tabletten. Granulate, Pulver, Kapseln, Suspensionen oder Limonaden, den Wirkstoff In einer Menge von IO bis SOOO mg, vorzugsweise SO bis SOO mg pro Dosis. Injcktlonspräparalc enthalten den Wirkstoff In einer Menge von 10 bis 1000 mg, vorzugsweise SO bis SOO mg pro Dosis.

   -15 Gemäß der Erfindung wird Urldln-S'-dlphosphat In freier Form o'ler als Metallsalz verwendet. Als Metallsalze werden die Natrium-, Kalium- oder Llthlumsalzc verwendet.

   Die Verwendung von Urldin-S'-dlphosphut gemllß der Erfindung kann nicht nur bei akutem, sondern auch bei chronischem Alkoholismus erfolgen. Ferner kann es zur Verhütung und Behandlung von Alkoholismus verwendet werden.

   Akuter Alkoholismus kann durch orale Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung In Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen oder Limonaden, oder Intravenös oder Intramuskuläre Injektionen der Zusammensetzung vor oder bei der Einnahme alkoholischer Getränke verhindert werden. Zur Behandlung von akutem Aikohollsmus, wie Trunkenheit, Alkoholvergiftung oder Koma, wird die Zusammensetzung oral. Intravenös oder Intramuskulär gegeben. In diesem Fall kann die erflndungsgcmaße Zusammensetzung mehrmals Innerhalb einiger Stunden gegeben werden, um einen hohen Urlüln-5'-dlphosphatsplegel im Blut zu erzielen.

   Da Urldin-S'-dlphosphat gegenüber Menschen praktisch unglfllg Ist, kann eine beträchtliche Menge des Wirkstoffs zur Behandlung von akutem Alkohoilsmus verabreicht werden. Vorzugsweise wird der Wirkstoff oral In einer Menge von 300 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag parenteral 5» verabreicht.

   Die Verwendung von Urldln-S'-diphosphat gemllß der Erfindung eignet sich nicht nur zur Verhütung und Behandlung von akutem Aikohollsmus, sondern auch zur Verhinderung von chronischem Alkohoilsmus. Da es für chronische Alkoholiker sehr schwer Ist, sich alkoholischer Getränke zu enthalten, verhindert die Einnahme der erflndungsgemaßcn Zusammensetzung die Verschlimmerung der Symptome von chronischem Aikohollsmus. Bei Verwendung von Urldln-S'-dlphosphat gemtlß der Erfindung zum Zweck der Verhinderung von Alkoholismus, wird die Anreicherung neutraler Lipide In der Leber gehemmt, die wahrend des Alkohoilsmus zu beobachten Ist. Gleichzeitig steigt der Blutalkoholsplcgcl nicht so rasch an. Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung vor der Behandlung eingenommen wird, wird der Blutalkoholsplegel unter Linderung der Trunkenheit. Alkoholvergiftung oder des Komas erniedrigt.
   *° Die Beispiele erläutern die Erfindung.