DE69835609T2 - L-valine für lebererkrankungen - Google Patents

Description

• TECHNISCHES GEBIET
• Diese Erfindung betrifft die Verwendung von L-Valin zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von akuter Hepatopathie, wobei die Zusammensetzung keine anderen Aminosäuren enthält. Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verwendung von L-Valin für Arzneimittel oder Nahrungsmittelzusammensetzungen, welche Valin als einen aktiven Bestandteil enthalten, der fähig ist, Lebererkrankungen wie akute Hepatitis und Leberinsuffizienz zu behandeln oder zu bessern.
• STAND DER TECHNIK
• Verschiedene Präparate von Aminosäuren werden üblicherweise gegen Lebererkrankungen wie Leberinsuffizienz und Leberzirrhose eingesetzt. Zum Beispiel werden Aminosäurepräparate wie Aminoleban (registrierte Handelsmarke), Morihepamin (registrierte Handelsmarke), Aminoleban (registrierte Handelsmarke) EN, Hepan (registrierte Handelsmarke) ED und Livact (registrierte Handelsmarke)-Granulat für Zwecke wie die Besserung einer hepatischen Enzephalopathie und Hypoalbuminämie, welche Lebererkrankungen wie Zirrhose und Leberinsuffizienz begleiten, verwendet. Tatsächlich werden diese Aminosäurepräparate jedoch nicht zur direkten Behandlung oder Besserung der erwähnten Lebererkrankungen, sondern eher in Erwartung einer Verbesserung einer beeinträchtigten Nährstoffversorgung aufgrund von Lebererkrankungen, nämlich zu Zwecken der Verbesserung des Stickstoff-Metabolismus durch Korrektur des Ungleichgewichts der Aminosäuren im Plasma und durch Absenkung des Blut-Ammoniakspiegels, verwendet. Zusätzlich sind diese Präparate Gemische von Aminosäuren und von einzelnen Aminosäuren ist kaum bekannt, dass sie fähig sind, die erwähnten Lebererkrankungen zu bessern. Bezugnehmend auf das offizielle Amtsblatt der geprüften Japanischen Patent-Veröffentlichung Nr. 29446/1982 wird gelehrt, dass eine Injektion von L-Valin, wenn sie alleine verabreicht wird, zur Behandlung einer hepatischen Enzephalopathie nützlich ist; die hepatische Enzephalopathie ist jedoch eine von den Komplikationen einer verschlechterten Lebererkrankung und giftige Stoffe wie Ammoniak, welche sich im Blut anhäufen, beeinträchtigen das zentrale Nervensystem, um verschiedene neurotische Symptome zu bedingen; somit ist die hepatische Enzephalopathie verschieden von „ Lebererkrankung" im Sinne des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriffes. Mehr noch macht die offizielle Gazette, vorstehend, keine Vorschläge, dass L-Valin zur direkten Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen an sich fähig ist. Tatsächlich wird die hepatische Enzephalopathie zur Zeit mit dem Blut-Ammoniak herabsetzenden Wirkstoffen wie Lactulose behandelt und es wurden keine Fälle der Verwendung von therapeutischen Stoffen für Lebererkrankungen bei der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie berichtet wobei diese Tatsache zeigt, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise einfach aus der offiziellen Gazette, vorstehend, abgeleitet werden kann.
• Die hier genannten Erfinder fanden früher heraus, dass Valin eine Fähigkeit zur Regenerierung von Leberzellen in der Leber hat, welche nach einer Hepatektomie bei Patienten mit Lebererkrankungen wie Hepatopathie und Zirrhose verblieben, und reichten später eine Patentanmeldung ein (siehe das offizielle Amtsblatt der ungeprüften Japanischen Patent-Veröffentlichung Nr. 67628/1996). Das offizielle Amtsblatt, vorstehend, hat eine Offenbarung über die Wirkung, dass Valin bei der Regenerierung von Leberzellen wirksam ist, aber sie lehrt weder noch schlägt sie vor, dass Valin gegen Lebererkrankungen an sich wie Hepatitis und Zirrhose wirksam ist.
• Einige Arzneistoffe sind als Therapeutika für Lebererkrankungen wie chronische Hepatitis und Zirrhose bekannt, aber keiner von diesen ist hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit vollständig zufriedenstellend. Man nehme zum Beispiel Glycyrrhizin-Päparate wie Minophagen C, welche zur Zeit gegen die erwähnten Lebererkrankungen eingesetzt werden; da diese Präparate jedoch im Darm inaktiviert werden, werden sie im Wesentlichen als Injektionen verwendet und sind in Bezug auf ihre Wirkung nicht sehr vielversprechend, wenn sie peroral verabreicht werden. Nebenwirkungen der Glycyrrhizin-Präparate aufgrund ihrer Aldosteronähnlichen Wirkung wurden auch berichtet und sie schließen erhöhten Blutdruck, Hypokaliämie und die Tendenz zur Wasserretention aufgrund einer Natriumretention ein; diese Nebenwirkungen sind in schweren Fällen der Hepatopathie, welche Aszites und Ähnliches einbeziehen, oder wenn eine langfristige Verabreichungen durchgeführt wird, besonders problematisch.
• Entsprechend dem offiziellen Amtsblatt der geprüften japanischen Patent-Veröffentlichung Nr. 29446/1982, ist L-Valin eine Aminosäure, welche, wenn sie alleine verabreicht wird, nützlich bei der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie ist. Diese Nützlichkeit basiert jedoch auf der Absenkung der Ammoniak-Konzentration aufgrund des Abbaus von Valin zu Succinyl-Coenzym A, welches ein teilnehmendes Mitglieds des Citronensäurezyklus ist, und sie ist nur bei einer hepatischen Enzephalopathie anwendbar, welche durch eine deutliche Zunahme der Ammoniak-Konzentration des Gewebes charakterisiert ist. Wie bereits erwähnt, ist die hepatische Enzephalopathie nicht eine Erkrankung in der Leber selbst, sondern ist eine der Komplikationen der sich verschlechternden Lebererkrankung; somit lehrt das offizielle Amtsblatt, vorstehend, nicht die direkte Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen an sich.
• OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
• Unter diesen Umständen führten die hier genannten Erfinder intensive Untersuchungen im Hinblick auf das Auffinden eines Therapeutikums für Lebererkrankungen durch, welches in hohem Maße wirksam ist, welches keine Sicherheitsprobleme hat und welches nicht nur bei Injektion, sondern auch bei oraler Verabreichung wirksam ist. Es wurde kürzlich herausgefunden, dass, wenn Valin, eine Art von Aminosäure, in der vollständigen oder im Wesentlichen in der Abwesenheit anderer Aminosäuren als aktive Bestandteile peroral oder parenteral verabreicht wird, eine befriedigende bessernde Wirkung auf Lebererkrankungen wie Leberinsuffizienz und akute Hepatitis ohne jegliche Probleme hinsichtlich Sicherheit aufgezeigt wird. Diese Erkenntnis führte zur Vollendung der vorliegenden Erfindung.
• Wie durch die nachstehend in dieser Beschreibung gegebenen Arbeitsbeispiele demonstriert wird, kann die Wirksamkeit von Valin gegen Lebererkrankungen in Tiermodellen der Lebererkrankung oder menschlichen Patienten mit Lebererkrankung überprüft werden. Für akute Hepatitis und Leberinsuffizienz wurde eine Beurteilung mit Modellen von Arzneistoff induzierter (zum Beispiel Galactoxamin und Kohlenstofftetrachlorid) akuter Hepatopathie und zu 90% hepatektomierten Modellen der Leberinsuffizienz durchgeführt. In diesen Modellen wurde Valin als wirksam befunden. Es wurde auch gezeigt, dass Valin, wenn es Patienten mit einer chronischen Hepatitis peroral verabreicht wird, die Leberfunktion verbesserte (zum Beispiel GOT, GPT und Thrombozytenzahl). Diese Tatsachen zeigten, dass Valin gegen Lebererkrankungen im Menschen und in anderen Tieren nützlich ist.
• BESTE ART DES AUSFÜHRENS DER ERFINDUNG
• Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Valin kann ein kommerzielles Produkt sein oder es kann durch das eine oder andere Verfahren synthetisiert sein. Valin kann in jeder der D-, L- und DL-Formen verwendet werden, wobei die L-Form besonders bevorzugt ist.
• In der vorliegenden Erfindung wird von Valin erwartet, dass es fähig ist, verschiedene Lebererkrankungen einschließlich akuter Hepatitis und Leberinsuffizienz zu behandeln oder zu bessern, und eine besonders gute therapeutische Wirksamkeit wird bei akuter Hepatitis und Leberinsuffizienz gezeigt. Die Arten der Hepatitis, für welche eine therapeutische Wirksamkeit von Valin erwartet wird, schließen akute Fälle von Hepatitis ein, welche durch Hepatitis A-, B-, C-, D-, E- und andere Viren verursacht werden. Fälle von Leberinsuffizienz schließen die akute Leberinsuffizienz ein. Das erfindungsgemäße Valin ist auch wirksam bei der Besserung, Linderung oder dem Erreichen der Gesundung von verschiedenen Symptomen und Abnormalitäten, welche mit den vorstehend erwähnten Erkrankungen einschließlich Hepatitis und Leberinsuffizienz oder Komplikationen, welche nicht durch die Ammoniakkonzentration beeinflusst werden, zum Beispiel Fieber, Mattigkeit, Appetitverlust, Erbrechen, Magenschmerzen, Aszites und Pleuraerguss, assoziiert sind. Die hier betrachteten Komplikationen schließen die hepatische Enzephalopathie, welche durch die Ammoniakkonzentration beeinflusst wird, nicht ein.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen kann entweder peroral oder parenteral auf Wegen wie intrarektalen, subkutanen, intrathekalen, intramuskulären, intravenösen, intraarteriellen und transkutanen Wegen verabreicht werden. Die perorale oder intravenöse Verabreichungen ist bevorzugt.
• Für die in vivo-Verabreichung ist Valin entsprechend der vorliegenden Erfindung bevorzugt in einer geeigneten Dosierungsform formuliert und beispielhafte Präparate, welche verwendet werden können, schließen Tabletten, Pulver, Granulate, verfeinerte Granulate, Pillen, Kapseln, Dragees, kaubare Präparate, flüssige Präparate, Emulsionen, Suspensionen, Zäpfchen, Sirupe, Lotionen, Salben und Kataplasmen ein. Pharmazeutische Formulierungsverfahren, welche diese Dosierungsformen ergeben, können unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger, Vehikel und anderer geeigneter Zusätze durchgeführt werden.
• Ein flüssiges Präparat ist eine Dosierungsform, welche für die intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen bevorzugt wird. Um flüssige Präparate herzustellen, können Lösemittel verwendet werden, wie sie durch gereinigtes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole (zum Beispiel Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Polyethylenglykol) und Triacetin veranschaulicht werden. Die vorstehend erwähnten Präparate können mit Hilfsstoffen wie Antiseptika, Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, Dispergiermitteln und Stabilisatoren ergänzt werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als eine Suspension verabreicht werden.
• Feste Präparate wie Tabletten, Pillen, Puder, Granulate, verfeinerte Granulate, Dragees und kaubare Präparate können durch übliche Verfahren unter Verwendung von Trägern wie Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Stärke, Saccharose, Manit und Carboxymethylcellulose und anderen Zusätzen wie Calciumstearat, Magnesiumstearat und Glycerin hergestellt werden. Magensaftresistente Präparate können auch hergestellt werden, indem eine magensaftresistente Beschichtung durch das Aufsprühen von Lösungen von magensaftresistenten Substanzen wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxyprolinmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer in entweder organischen Lösemitteln oder Wasser aufgebracht wird. Pharmazeutisch verträgliche Träger schließen typischerweise optionale Hilfsstoffe, Duftstoffe, Stabilisatoren oder Antiseptika ein. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen kann in Kombination mit Infusionspräparaten wie vollständiger parenteraler Ernährung verwendet werden; alternativ kann Valin anderen Infusionspräparaten hinzugefügt werden.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen kann auch als Nahrungsmittel zur Besserung der Leberfunktion verabreicht werden. Wenn dies der Fall ist, kann Valin direkt zu bestehenden Nahrungsmitteln, Getränken oder ähnlichem hinzugefügt werden; alternativ kann Valin direkt zu Süßwaren, einschließlich Gummibonbon, Bonbons, Gelee, Weingummi („Gummi"), Keksen, Plätzchen und Schokolade, nicht-alkoholischen Getränken wie Saft, Milchprodukten wie Käse, Butter und Joghurt, verarbeiteten landwirtschaftlichen Produkten wie Eiscreme und Schinken, verarbeiteten Meeresprodukten wie Chikuwa und Hampen (beides japanisch), Nudeln wie Soba und Udon (beides japanisch), verarbeiteten Produkten aus Weizenmehl wie Brot und Kuchen, Nahrungsmitteln in Dosen und Gewürzen wie Salz, Pfeffer, Zucker und künstlichen Süßstoffen hinzugefügt werden, andererseits kann Valin mit in Verarbeitung befindlichen Nahrungsmitteln gemischt werden, wobei das Gemisch weiterverarbeitet wird. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung findet auch einen Nutzen als sogenanntes "gekennzeichnetes gesundheitsförderndes Arzneimittel" zur Verbesserung der Leberfunktion. Wenn Valin Nahrungsmitteln hinzugefügt oder mit ihnen gemischt werden soll, kann es in einer festen Form wie Puder, Granulat oder verfeinertes Granulat verwendet werden, alternativ kann es in einer flüssigen Form vorliegen. Wenn Valin zu einem Nahrungsmittel verarbeitet werden soll, kann das Verfahren auf jeglichen üblichen Verarbeitungsverfahren für Nahrungsmittel basieren.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen enthält Valin als einen aktiven Bestandteil und unähnlich anderen bisher wohlbekannten Aminosäure-Mischpräparaten enthält es entweder überhaupt keine anderen Aminosäuren oder im Wesentlichen keine anderen Aminosäuren als einen aktiven Bestandteil (das heißt, eine, welche in dem Therapeutikum für Lebererkrankungen enthalten sein soll). Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch herausragend, dass sie die bisher empfundene Bedenken bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit zerstreut.
• Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung von Lebererkrankungen als Arzneimittel verwendet werden soll, wird sie in Patienten verwendet, welche an Lebererkrankungen wie akuter Hepatitis und Leberinsuffizienz leiden. Abhängig von Faktoren wie dem Geschlecht des Patienten, seinem oder ihrem Körperbau, Konstitution, Alter, Symptomen und der zu verabreichenden Dosierungsform kann die Dosis der Zusammensetzung angemessenerweise aus dem Bereich von 0,1 – 300 g, bevorzugt 1 – 100 g in Bezug auf die Menge von Valin als aktivem Bestandteil ausgewählt werden. Abhängig von Faktoren wie den Symptomen des Patienten und der zu verabreichenden Dosierungsform ist die Häufigkeit der Verabreichungen geeigneterweise ein bis mehrere Zeitpunkte pro Tag.
• Beispiele
• Die nachfolgenden Beispiele werden zum Zwecke der weiteren Darstellung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
• Beispiel 1: Wirkung auf akute Hepatopathie
• 1) Versuch
• 8–9 Wochen alte und etwa 250 g wiegende männliche Crj:Donryu-Ratten wurden verwendet. Während des Experiments wurde den Ratten ein spezielles Futter MF (Produkt von Oriental Yeast) und Wasser nach Belieben gegeben. D-Galactosamin-HCl (Produkt von Sigma) wurde in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, mit 1 N NaOH auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und als 100 mg D-Galactosamin (hiernach einfach als "Galactosamin" bezeichnet) pro Milliliter enthaltende Lösung verwendet. Kohlenstofftetrachlorid (Produkt von Wako Pure Chemical Industries) wurde als eine 50%ige (Vol./Vol.) Lösung in Olivenöl (Produkt von Wako Pure Chemical Industries) verwendet. Nach einem Fasten über 12 Stunden wurde den Ratten intraperitoneal Galactosamin in einem Volumen von 10 ml/kg oder subkutan mit der Kohlenstofftetrachlorid-Lösung in einem Volumen von 4 ml/kg verabreicht, um eine Hepatopathie auszulösen. Unmittelbar nach der Verabreichung wurden die Ratten mit Ether betäubt und es wurde ein Katheter in die rechte Halsvene jedes Tieres eingeführt und in der zentralen Vene gesichert. Der Katheter in der zentralen Vene wurde unter der Haut durchgeführt, um die Schulterblätter zu verbinden, mit einem Gurt ausgestattet, durch eine Schutzspirale hindurchgeführt und mit einem Drehteil verbunden (Bio-Cannula von Biomedica). Die Ratten wurden in einen metabolischen Käfig umgesetzt und dem Experiment in einem nicht-betäubten und unbeeinträchtigten Zustand unterzogen. Die Versuchsflüssigkeiten wurden konstant mit einer Pumpgeschwindigkeit gesetzt auf 100 ml/kg/Tag verabreicht. Die Versuchsflüssigkeiten wurden über 1–4 Tage verabreicht. Es gab zwei Behandlungsgruppen, eine, welche eine Kontrollgruppe war, der eine Injektion einer Lactat-Ringer-Lösung verabreicht wurde (Lactec (registrierte Handelsmarke) von Otuka Seiyaku), und die andere, welche eine L-Val-Gruppe war, welcher Valin verabreicht wurde (L-Valin zu einer Konzentration von 16,88 g/l einer Injektion einer Lactat-Ringer-Lösung hinzugefügt). Eine nicht-behandelte Gruppe (NT) wurde auch aufgestellt. Nach dem Ende der Verabreichung der Versuchsflüssigkeiten wurden die Ratten mit Ether betäubt und Blut wurde aus der abdominellen Aorta entnommen; danach wurde eine Autopsie durchgeführt, um Leberproben zu gewinnen.
• 2) Ergebnisse
• a) Rattenmodell der durch Galactosamin ausgelösten akuten Hepatopathie
• Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
• Die Verabreichung von Galactosamin erzeugte eine Hepatopathie in Ratten, aber sie konnte durch die Verabreichung von L-Valin gebessert werden. Das Fischer-Verhältnis [BCAA (Val, Leu, Ile)/AAA (Phe, Thy, Trp)] verbesserte sich ebenfalls.
• Tabelle 1 Wirksamkeit der durch Galactosamin ausgelösten akuten Hepatopathie (mit über einen Tag verabreichten Versuchsflüssigkeiten) im Rattenmodell

  
• Die Werte sind Mittelwerte ±SA („SD"; standard deviation; Standardabweichung); * und ** stellen im Vergleich mit der NT-Gruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; # und ## stellen im Vergleich mit der Kontrollgruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; die Daten wurden durch den Student-t-Test erhalten.
• b) Rattenmodell der durch Kohlenstofftetrachlorid induzierten akuten Hepatopathie
• Die Verabreichung von Kohlenstofftetrachlorid erzeugte eine Hepatopathie in Ratten, aber sie konnte durch die Verabreichung von L-Valin gebessert werden. Das Fischer-Verhältnis [BCAA (Val, Leu, Ile)/AAA (Phe, Thy, Try)] verbesserte sich ebenfalls.
• Tabelle 2 Wirksamkeit der durch CCl₄ ausgelösten akuten Hepatopathie (mit über zwei Tage verabreichten Versuchsflüssigkeiten) im Rattenmodell

  
• Die Werte sind Mittelwerte ±SA; * und ** stellen im Vergleich mit der NT-Gruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; # und ## stellen im Vergleich mit der Kontrollgruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; die Daten wurden durch den Student-t-Test erhalten.
• Beispiel 2: Wirkung auf Leberinsuffizienz
• 8–9 Wochen alte und etwa 250 g wiegende männliche Crj:Donryu-Ratten wurden verwendet. Während des Experiments wurde den Ratten ein spezielles Futter MF (Produkt von Oriental Yeast) und Wasser nach Belieben gegeben. Nach einem Fasten über 12 Stunden wurden die Ratten mit Ether betäubt und es wurde ein Katheter in die rechte Halsvene jedes Tieres eingeführt und in der zentralen Vene gesichert. Anschließend wurden die Ratten einer 90%igen Hepatektomie entsprechend dem Verfahren von Gaub et al. (J. Gaub et al., Hepatology, 4 (1984), 902–904) unterzogen. Der Katheter in der zentralen Vene wurde unter der Haut durchgeführt, um die Schulterblätter zu verbinden, mit einem Gurt ausgestattet, durch eine Schutzspirale hindurchgeführt und mit einem Drehteil verbunden (Bio-Cannula von Biomedica). Die Ratten wurden in einen metabolischen Käfig umgesetzt und dem Experiment in einem nicht-betäubten und unbeeinträchtigten Zustand unterzogen. Die Versuchsflüssigkeiten wurden konstant mit einer Pumpgeschwindigkeit gesetzt auf 100 ml/kg/Tag verabreicht. Unmittelbar nach der Hepatektomie wurden den Ratten 3 ml einer 20%igen Glucoselösung subkutan verabreicht; über drei Tage nach der Hepatektomie wurde es den Ratten erlaubt, 10%ige Glucoselösung und danach Leitungswasser zu trinken. Die Versuchsflüssigkeiten wurden über 4 oder 6 Tage verabreicht. Es gab zwei Behandlungsgruppen, eine, welche eine Kontrollgruppe war, der eine Injektion einer Lactat-Ringer-Lösung verabreicht wurde (Lactec (registrierte Handelsmarke) von Otuka Seiyaku), und die andere, welche eine L-Val-Gruppe war, welcher Valin verabreicht wurde (L-Valin zu einer Konzentration von 16,88 g/l einer Injektion einer Lactat-Ringer-Lösung hinzugefügt). Eine nicht-behandelte Gruppe (NT) wurde auch aufgestellt. Nach dem Ende der Verabreichung der Versuchsflüssigkeiten wurden die Ratten mit Ether betäubt und Blut wurde aus der abdominellen Aorta entnommen; danach wurde eine Autopsie durchgeführt, um Leberproben zu gewinnen.
• 2) Ergebnisse
• a) Wirksamkeit bezüglich der Lebensfähigkeit eines Rattenmodells der Leberinsuffizienz aufgrund einer 90%igen Hepatektomie
• Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
• Die Hepatektomie über 90 Prozent löste einen Zustand der Leberinsuffizienz in den Ratten aus und etwa die Hälfte von ihnen starb während der Beobachtung über sechs Tage. Die Lebensfähigkeit der Ratten wurde jedoch wesentlich durch eine Verabreichung von L-Valin über sechs Tage verbessert.
• Tabelle 3 Wirksamkeit bezüglich der Lebensfähigkeit eines Rattenmodells der Leberinsuffizienz aufgrund einer 90%igen Hepatektomie (mit über sechs Tage verabreichten Versuchsflüssigkeiten)

  
• b) Wirksamkeit in einem Rattenmodell einer Leberinsuffizienz aufgrund einer 90%igen Hepatektomie
• Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
• Die Hepatektomie über 90 Prozent löste einen Zustand der Leberinsuffizienz in Ratten aus, er konnte jedoch durch eine Verabreichung von L-Valin gebessert werden. Das Fischer-Verhältnis [BCAA (Val, Leu, Ile)/AAA (Phe, Tyr, Trp)] verbesserte sich ebenfalls.
• Tabelle 4 Wirksamkeit in einem Rattenmodell der Leberinsuffizienz aufgrund einer 90%igen Hepatektomie (mit einer Verabreichung der Versuchsflüssigkeiten über vier Tage)

  
• Die Werte sind Mittelwerte ±SA; * und ** stellen im Vergleich mit der NT-Gruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; # und ## stellen im Vergleich mit der Kontrollgruppe eine statistische Signifikanz auf den Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 dar; die Daten wurden durch den Student-t-Test erhalten.
• Referenzbeispiel 3: Wirkung auf chronische Hepatopathie
• 1) Versuch
• 8–9 Wochen alte männliche Crj:Donryu-Ratten wurden verwendet. Während des Experiments wurde den Ratten ein spezielles Futter MF (Produkt von Oriental Yeast) und Wasser nach Belieben gegeben. Kohlenstofftetrachlorid (Produkt von Wako Pure Chemical Industries) wurde in Olivenöl aufgelöst (Produkt von Wako Pure Chemical Industries), um eine 50%ige (Vol./Vol.) Lösung herzustellen, welche den Ratten über 14 Wochen auf einer zweimal wöchentlichen Basis subkutan verabreicht wurde (um 28 Injektionen zu geben), jedes Mal mit einer Dosis von 2 ml/kg, wodurch Modelle der chronischen Hepatopathie erzeugt wurden. Während des Experiments über 14 Wochen wurde den Ratten ein experimentelles Futter gegeben, welches ein spezielles Futter MF war; dieses wurde der Kontrollgruppe als solches gegeben und als Mischung mit 3 Gew.-% L-Valin an die L-Val-Gruppe. Eine nicht behandelte (NT) Gruppe wurde auch aufgestellt. Nach dem Ende des Experiments über 14 Wochen wurden die Ratten mit Ether betäubt und Blut wurde aus der abdominellen Aorta entnommen; danach wurde eine Autopsie durchgeführt, um Leberproben zu gewinnen.
• 2) Ergebnisse
• Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
• In Ratten wurde eine chronische Hepatopathie ausgelöst.
• Die Verabreichung von Kohlenstofftetrachlorid über 14 Wochen löste in den Ratten eine chronische Hepatopathie aus und einige von ihnen starben. Der hepatopathische Zustand wurde jedoch durch Verabreichungen des das Valin enthaltende Futters über 14 Wochen verbessert. Tabelle 5 Wirksamkeit der durch CCl₄ induzierten chronischen Hepatopathie in einem Rattenmodell

  
• $, $$: statistisch signifikant auf Niveaus von p < 0,05 bzw. p < 0,01 (in Fischers direkter Wahrscheinlichkeitsrechnung)
• a) Werte sind Mittelwerte ±SA; **stellt im Vergleich zu der NT-Gruppe eine statistische Signifikanz auf dem Niveau von p < 0,01 dar; ## stellt im Vergleich zur Kontrollgruppe eine statistische Signifikanz auf dem Niveau von p < 0,01 dar; die Daten wurden durch den Student-t-Test erhalten.
• Referenzbeispiel 4: Wirksamkeit von Patienten mit chronischer Hepatitis C peroral verabreichtem L-Valin
• Einer Patientin (weiblich) mit chronischer Hepatitis C wurde eine orale Verabreichung von L-Valin auf einer dreimal täglichen Basis mit jedes Mal einem Gramm gegeben. Die durchschnittlichen GOT- und GPT-Spiegel der Patientin über einen Zeitraum von 4 Monaten vor der Verabreichung von L-Valin waren, ausgedrückt als Mittelwert ±SA, erhalten durch vier Untersuchungen auf einer monatlichen Basis, 89,0 ± 21,9 IU/I bzw. 91,5 ±23,1 IU/I. Die durchschnittlichen GOT- und GPT-Spiegel über einen Zeitraum von vier Monaten nach dem Beginn der Valin-Verabreichung waren ausgedrückt als Mittelwert ±SD, erhalten durch vier Untersuchungen auf einer monatlichen Basis, 68,3 ± 20,4 IU/I bzw. 73,0 ± 24,3 IU/I; somit wurden signifikante (p < 0,05 im t-Test) Abnahmen beobachtet. Eine bessernde Wirkung wurde ebenfalls in den Thrombocytenzahlen beobachtet; die durchschnittliche Thrombocytenzahl über einen Zeitraum von sechs Monaten vor der Verabreichung von L-Valin war, ausgedrückt als Mittelwert ±SD, erhalten durch vier Untersuchungen auf einer monatlichen oder zweimonatlichen Basis, 15,7 ± 1,7 (× 10⁴), wohingegen die durchschnittliche Thrombocytenzahl über einen Zeitraum von vier Monaten nach dem Beginn der Verabreichung von Valin ausgedrückt als Mittelwert ±SD, erhalten durch vier Untersuchungen auf einer monatlichen Basis, 20,4 ± 0,9 (× 10⁴) war; somit wurde eine signifikante (p < 0,01 im t-Test) Zunahme beobachtet. Es war deshalb klar, dass L-Valin auch bei Patienten mit chronischer Hepatitis wirksam ist.
• Industrielle Anwendbarkeit
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist dadurch eine zufriedenstellende Zusammensetzung zur Behandlung von Lebererkrankungen oder zur Besserung der Leberfunktion, dass sie weniger Nebenwirkungen erzeugt als bei üblichen Behandlungsschemata der Pharmakotherapie und dass sie trotzdem Lebererkrankungen wie akute Hepatitis und Leberinsuffizienz behandeln kann, genauso wie Symptome und Abnormalitäten, welche durch Lebererkrankungen verursacht werden, zum Beispiel Fieber, Mattigkeit, Appetitverlust, Erbrechen, Magenschmerzen, Aszites und Pleuraerguss, oder Komplikationen von Lebererkrankungen (hepatische Enzephalopathie nicht eingeschlossen) bessern oder lindern oder die Gesundung davon erreichen kann.

Claims (5)

1. Verwendung von L-Valin für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von akuter Hepatopathie, wobei die Zusammensetzung keine anderen Aminosäuren enthält.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine Nahrungsmittelzusammensetzung ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Nahrungsmittelzusammensetzung eine Funktionsnahrung ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ein Injektions- oder Infusionspräparat ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ein orales Präparat ist.