DE3037479A1

DE3037479A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur parenteralen ernaehrung aus l-carnitin oder acyl-l-carnitinen

Info

Publication number: DE3037479A1
Application number: DE19803037479
Authority: DE
Inventors: Claudio Roma Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1981-05-21
Also published as: IL61190A0; IT7950467A0; US4320145A; AT395111B; CH641675A5; LU82818A1; GB2059262B; IT1120033B; JPS5661310A; NL8005450A; CA1154678A; ATA495580A; FR2468371B1; BE885527A; IL61190A; FR2468371A1; JPS643847B2; DE3037479C2; GB2059262A

Description

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Ernährung.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine Glukoselösung zur Ernährung durch Tropfinfusion von solchen Patienten, die über mehr oder weniger lange Zeiträume parenteral ernährt werden müssen. Eine solche Lösung ist deshalb für die Ernährung von Patienten geeignet, die nur für ein paar Tage parenteral ernährt werden müssen, z.B. bei

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solchen Patienten mit kleineren Bauchoperation, wie Appehdektomie oder Cholezystektomie, und auch von Patienten, die während mehrerer Wochen die Nahrung nicht enteral aufnehmen können, wie bei Patienten, denen grössere Darmabschnitte entfernt wurden oder bei Patienten mit einem Speiseröhrendurchbruch und dergleichen.

Während der postoperativen Periode tritt unter anderem das Problem ein, dem Patienten Energie in einer verwertbaren Form zuzuführen. Der Patient ist für längere oder kürzere Zeit, je nach der Schwere und dem Ausmass der Operation, nicht in der Lage, Saccharide-, Protein-und Fettsubstrate, die die Quellen einer verwertbaren Energie darstellen, aufzunehmen.

Deshalb muss der Patient parenteral, im allgemeinen intravenös, ernährt werden.

Die Zufuhr von Sacchariden ist als Energiequelle und für eine optimale Proteinsynthese nicht zu ersetzen, wobei bekannt ist, dass täglich annähernd 200 g notwendig sind, um das Auftreten einer Glukoneogenese aus Aminosäuren zu vermeiden.

Während einer langen Zeit hat man Glukose den vorerwähnten Patienten durch Tropfinfusion von Glukoselösungen zugeführt: 5 %-ige isotonische Glukoselösungen und hypertonische Lösungen mit bis zu 30 % Glukose.

Sowohl isotonische als auch hypertonische Lösungen weisen beachtliche und bekannte Nachteile auf.

■·. "7 —

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Die isotonischen Lösungen sind absolut unzureichend, um die Kalorienerfordernisse eines Individuums zu erfüllen und die Verwertung von endogenen Proteinen zu vermeiden. 500 cm einer 5 %-igen Glukoselösung enthalten 25 g Glukose, die 100 Kalorien erzeugen. Man müsste wenigstens 5 1 einer solchen Glukoselösung zuführen, um 1000 Kalorien, die kaum die Hälfte der metabolischen Erfordernisse einer in Ruhe befindlichen Person ausmachen, zu liefern.

Die Infusion von Lösungen mit hohem Glukosegehalt ist noch wesentlich problematischer. Es besteht nämlich das Risiko, eine Glykosurie auszulösen. Wenn diese besonders ausgeprägt ist, dann tritt unvermeidbar ein osmotischer Effekt ein, der eine sekundäre Polyurie bewirkt.

Eine weitere Gefahr besteht durch Hyperglykamie. Es ist bekannt, dass je höher die Glykämie ist, desto mehr ß-Zellen der Langerhans'sehen Inseln zur Insulxnsekretion angeregt werden (Lutjens A., Verleur H. und Plooij M.: "Glucose and Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates", Clin. Chim. Acta, 62 (1975), 239; Roger N.W., Squires B.P., und Du E.L.: "Changes in Plasma Insulin related to the type of Dietary Carbohydrates in Overweight Hyperlipidemic Male Patients", Canad. Med. Assoc. J., 105 (1971) 923.

Weiterhin ist es bekannt, dass durch diese Anregung ein erhebliches Risiko besteht, eine Diabetes auszulösen, insbesondere bei Personen, die eine Neigung dazu haben. Man nimmt an, dass eine durch Hyperglykamie ausgelöste, langer einwirkende Belastung der Zellen, Insulin abzusondern, eine irreversible Depletion bewirkt.

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INSPECTED

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Weitere Schwierigkeiten treten durch eine Irritation der Vene, in welche die Infusion vorgenommen wird, auch bei langsamen Infusionen ein und zwar selbst bei Venen mit grossem Durchmesser und durch die Gefahr einer Septikämie.

Um die bei Verwendung von Glukose auftretenden Gefahren und Unbequemlichkeiten zu vermeiden, ist auch schon die ίVerabreichung von Fructose-, Sorbit- und Xylitlösungen

'vorgeschlagen worden.

Experimentelle Studien und klinische Beobachtungen, die über mehr als zwei Dekaden durchgeführt wurden, ermöglichen den sicheren Schluss, dass die, manchmal sogar sehr erheblichen, Risiken und Unbequemlichkeiten, die bei der parenteralen Verabreichung solcher Substanzen eintreten, trotz der vorerwähnten Nachteile immer noch Glukose als bevorzugtes Saccharid der Wahl erscheinen lassen.

Zum Beispiel haben G. Van De Berghe und H. G. Hers in "Dangers of Intravenous Fructose and Sorbitol", Acta Paediatr. BeIg. J31_, 115-123 (1978) festgestellt, dass "die schnelle Metabolisierung von Fructose im Vergleich zu Glukose nicht ein Vorteil, sondern eine potentielle Gefahr bei parenteraler Ernährung darstellt. In Übereinstimmung mit anderen nehmen wir an, dass die Verwendung von Fructose, Invertzucker und Sorbit für diesen Zweck ganz erheblich zu misbilligen ist". Tatsächlich ist bekannt, dass ein Teil der durch die Leber metabolisierten Fructose in Glukose umgewandelt wird und sich dadurch eine Hyperglykämie ergibt.

Bei der Verabreichung von erheblichen Mengen, insbesondere

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an unterernährte Patienten (oder Neugeborene) findet eine Umwandlung in Lactat statt mit einer dadurch bedingten Milchsäureacidose,einen sehr schwerwiegenden Befund, obwohl er relativ häufig vorkommt. Bei Patienten, denen Fructose infundiert wird, tritt auch ein Elektrolyt-Ungleichgewicht (insbesondere Verlust von Na und K) in stärkerem Masse auf, als bei solchen, denen Glukoselösungen verabreicht wurden.

Xylit, ein Zucker mit 5 Kohlenstoffatomen, wird durch den Pentosezyklus metabolisiert und ist eine Quelle für toxische Wirkungen und ist Glukose hinsichtlich der Kalorien nicht überlegen.

Es wurde auch schon die Zugabe von Insulin zu Glukoselösungen in Betracht gezogen, um die Verwertung von Glukose zu erleichtern und eine Proteolyse zu verhindern.

Aber die Zugabe von Insulin ergibt eine Reihe von Problemen. Insbesondere wird durch' die Infusion von Glukose-Insulin die Glukosekonzentration in den Zellen erhöht, mit einer dadurch bedingten Hyperhydration der Zellen selbst. Bei nicht regelmässigen Glukoseinfusionen kann auch ein hypoglykämischer Rebound aufgrund der hohen im Umlauf befindlichen Insulinkonzentration als Reaktion auf die verabreichten Kalorien eintreten.

Aus dem Vorerwähnten geht hervor, dass bis zur Gegenwart keine der für eine parenterale Ernährungstherapie bisher vorgeschlagenen Saccharidlösungen ausreichend geeignet ist, um den Glukosebedarf eines Patienten, der während längerer Zeit nicht enteral ernährt werden kann, zu befriedigen.

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Zur Abrunduncf des relevanten Standes der Technik bis zur vorliegenden Erfindung ist noch festzuhalten, dass man auch schon die Zugabe von Carnitin zu einer Glukoselösung, und zwar mit einem lipidartigen Substrat, in Betracht gezogen hat. So wird von M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet. B. Danoy und H. Laborit in "Effets compares de perfusion de glucose seule et de glucose associe au 4-hydroxybutyrate de sodium avec on sans carnitine sur [ la survie du lapin soumis an jeune", Revue Agressologic, 2(5), 711-719 (1962) eine Studie über das Überleben von fasten gelassenen (Wasser stand zur Verfügung) Kaninchen berichtet, die parenteral entweder mit einer Glukoselösung allein oder mit einer Glukoselösung, der Natrium-4-hydroxybutyrat als Lipidsubstrat zugegeben worden war, oder mit Lipidsubstrat plus einer Glukoselösung, der Carnitin zugegeben worden war, ern?,hrt wurden.

Die Autoren berichten, dass die Kaninchen, die mit Glukose plus Lipidsubstrat plus Carnitinlösung ernährt worden waren, langer überlebten als solche, die mit Glukose plus Lipidsubstratlösung ernährt worden waren, und auch langer als solche, die nur mit der Glukoselösung allein ernährt worden waren.

Es ist wesentlich, festzuhalten, dass R. Reynier et al die positive Wirkung von Carnitin in Kombination mit Glukose und 4-Hydroxybutyrat auf den Stickstoffmetabolismus betonen und die Möglichkeit, eine Glukoselösung unter alleiniger Zugabe von Carnitin, d.h. ohne dass Lipidsubstrat, ignorieren; es wurde somit von diesen Forschern versäumt, die Wirkung von Carnitin auf die durch die Glukoseverabreichung verursachte Insulinsekretion zu untersuchen.

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T30021/072S"

Ausserdem verwendeten die Forscher Carnitin bei ihren Untersuchungen als Racemat· und Hessen die Möglichkeit ausser Betracht, dass man unterschiedliche Wirkungen erzielen könnte, wenn man die Racematform oder die beiden einzelnen optischen Isomere verwendet. Bekanntlich hat Carnitin ein asymmetrisches Zentrum und tritt deshalb in den beiden D- und L-stereoisomeren Formen auf.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, und dies stellt das Wesen der Erfindung dar, dass durch die Gegenwart von entweder L-Carnitin oder einem Acyl-L-carnitin, in welchem der Acylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Ester oder Amid davon, in einer Glukoselösung eine Reihe therapeutisch vorteilhafter Wirkungen ergibt, die in keiner Weise aus dem Stand der Technik oder insbesondere aus den erwähnten Aufsatz von M. Reynier et al herleitbar sind, nachfolgend wird in der Beschreibung nur L-Carnitin aus Gründen der Einfachheit erwähnt, wobei jedoch alle die vorerwähnten Verbindungen eingeschlossen sein sollen.

Es ist wesentlich, festzuhalten, dass die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen sich aus der Tatsache ergeben, dass Carnitin als L-Carnitin eingesetzt wird, und nicht als D-Carnitin oder als Racemat (D,L), wie es die obigen Autoren eingesetzt hatten.

Dabei ist zu betonen, dass gefunden wurde, dass die D-Form nicht nur einfach inaktiv im Vergleich zur L-Form ist, dass sie nicht nur als ein einfaches "Verdünnungsmittel" der aktiven L-Form wirkt, sondern dass sie den therapeutisch vorteilhaften Wirkungen von L-Carnitin

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130021/0725 ORIGINAL INSPECTED

entgegensteht oder diese wenigstens zum Teil aufhebt.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch die Gegenwart von L-Carnitin in einer Glukoselösung folgende Effekte bewirkt werden:

(a) Erhöhte Gewebeverwertung von Glukose und dadurch eine verminderte Glykämie und eine Abnahme des Glukoseniveaus im peripheren Blut.

(b) Wegfall einer überstarken Insulinsekretion, die bei der Verabreichung einer äquivalen- ■ . ten Menge Glukose in Abwesenheit von L-Carnitin eintreten würde.

(c) Erhöhte Proteinsynthese und Glykogensynthese und daher schnelle Ergänzung der Energiereserven des Körpers.

Aus den vorerwähnten Wirkungen (a) und (b) geht hervor, dass es in Gegenwart von L-Carnitin möglich ist, Lösungen mit hohem Glukosegehalt (10 %, 20 %, 30 %) ohne jedes Risiko für den Patienten zu verwenden, während aus der Wirkung (c) hervorgeht, dass nicht nur hinsichtlich der dem Patienten zugeführten Menge eine Verbesserung unter kalorischem Gesichtspunkt vorliegt, sondern dass auch die Qualität der Verabreichung verbessert wird.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird deshalb durch eine parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung für die Ernährung von Patienten, die enteral nicht ernährt werden können, gelöst. Diese Zusammensetzung

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130021/07 28

303747S

enthält: eine ernährungswirksame Menge an Glukose, eine Menge an entweder L-Carnitin oder Acyl-L-carnitin mit 2 bis 6 Koglenstoffatomen in der Acylgruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester oder Amid davon, die ausreicht zur Erhöhung der Glukoseverwertung und die gleichzeitig eine zu grosse Insulinsekretion bei dem Patienten vermeidet, sowi.e einen pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger.

Eine bevorzugte Ausfuhrungsform der erfindungsgemässen Zusammensetzung enthält:

Glukose 50 - 300 g/l

L-Carnitin, Acyl-L-carnitin, worin der Acylrest 2 bis'6 Kohlenstoffatome hat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz,

Ester oder Amid davon 1-10 g/l

destilliertes Wasser, bis zu 11

Bevorzugte Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Pyruvyl, Butyryl, Hydroxybutyryl und Hexanoyl. Acetyl und Pyruvyl werden besonders bevorzugt.

Wie schon erwähnt, besteht der Carnitingehalt ausschliesslich aus L-Carnitin.

Der Ausdruck "ausschliesslich L-Carnitin" bedeutet bei der vorliegenden Erfindung, dass die Carnitin darstellende Komponente in der erfindungsgemässen Zusammensetzung im wesentlichen reines L-Carnitin ist und mögliche Verunreinigungen oder Spuren von D-Carnitin zu vernachlässigen

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sind, und auch,dass das Carnitin in überwiegenden Mengen L-Carnitin ist und die Menge an D-Carnitin eindeutig
übersteigt, wie dies z.B. bei einem L:D-Verhältnis von
95:5 der Fall ist.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemässen Zusammensetzung enthält diese einen Aminosäurekomplex. Die Menge des Aminosäurekomplexes ■ beträgt im allgemeinen 25 g/l bis 70 g/l.

Aminosäurezusammensetzungen und Proteinhydrolysate als Quellen für Aminosäuren, die zur parenteralen Ernährung geeignet sind, sind der Fachwelt bekannt. Im Handel erhältliche, aminosäurehaltige Zusammensetzungen für intravenöse Ernährung werden z.B. in "Total parenteral nutrition", von Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam und Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Bd. 10, Dezember 1976, 684-696 beschrieben, wobei die Beschreibung dieses Aufsatzes hier eingeschlossen wird.

Beispiele für erfindungsgemässe, aminosäurehaltige Zusammensetzungen sind folgende:

Zusammensetzung A

Glukose 50 - 300 g/l

L-Carnitin 1-10 g/l

Leucin 8-10 g/l

Valin 6-8 g/l

Lysin 6-8 g/l

Isoleucin 5-6 g/l

Phenylalanin 4-5 g/l

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Threonin 3-4,5 g/l

Methionin 2,5 - 3,5 g/l

Histidin 2,5 - 3,5 g/l

Tryptophan 0,5 - 1,0 g/l

destilliertes Wasser, bis auf 1 1

Zusammensetzung B

Glukose L-Carnitin L-Leucin L-Valin L-Lysin L-Isoleucin L-Phenylalanin L-Threonin L-Methionin L-Arginin L-Histidin L-Tryptophan L-Tyrosin L-Glutaminsäure L-Asparaginsäure L-Cystein GIyζin

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzung zur Ernährung von Patienten, die parenteral ernährt werden müssen. Dabei wird dem Patienten parenteral, insbesondere intravenös, eine ernährungsausreichende Menge an Glukose und in Kombination mit

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50 - 300	g/i
1 - 10	g/i
6,5 - 8	g/i
1,5 - 2	g/i
4-5	g/i
2,5 - 3	g/i
1-1,5	g/i
2,5-3	g/i
1 - 1,5	g/i
2,5 - 3,5	g/i
1 - 1,5	g/i
0,5 - 1,0	g/i
1 - 1,5	g/i
0,3 - 0,5	g/i
0,3 - 0,5	g/i
0,3 - 0,5	g/i
2 - 2,5	g/i

Glukose eine Menge an L-Carnitin, Acyl-L-carnitin, in welchem der Acylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome' hat, oder ein pharmazeutisch annehmabres Salz, Ester oder Amin davon, verabreicht.

Die Wirksamkeit von L-Carnitin bei parenteraler Ernährung mit glukosehaltigen Lösungen ist durch eine Reihe experimenteller Untersuchungen und an klinischen Fällen, von denen einige nachfolgend geschildert werden, bestätigt worden.

Experimentelle Untersuchungen

Die Wirkung von L-Carnitin bei der Aufnahme von Glukose in Zubereitungen von Rattendiaphragmen wurde untersucht (siehe Tabellen 1 und 2).

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Tabelle 1

WIRKUNG VON L-CARNITIN AUF DIE GLUKOSEAUFNAHME IN ZUBEREITUNGEN VON RATTENDIAPHRAGMEN

Tiere: Wistar-Ratten Q , mit einem Gewicht von 180 bis 200 g, die ad libitum ernährt wurden.

Methode: Diaphragmen-Zubereitung gemäss P.J. Rändle und G.H. Smith (Biochem. J., 70, 490 (1958)) Die Hämidiaphragmen wurden 60 Minuten bei 37°C in 3 ml Krebs-Ringer-Bikarbonatmedium, pH 7,4, in Gegenwart von 8,3 mmol Glukose inkubiert

Berechnung: Glukoseaufnahme = Anfangsglukosekonzentration in dem Medium - Endglukosekonzentration in dem Medium

Zugabe zu dem In kubation smedium	Glukoseaufnah me mg/g,Feucht gewicht/h	^l(12) (12)	Differenz	Signifikanz der Diffe renz	,001
Puffer Insulin(0,1 U/ml)	3,15+Ο,2Ο^ε 5,26+0,25	(9) (9)	2,11+0,18	p<0
Puffer D,L-Carnitin (1O-3m)	3,45+0,25 3,64+0,29	00 00	0,19+0,29	n. s.	,01
Puffer L-Carnitin(10"³M)	3,13+0,21 4,04+0,19	(9) (9)	0,91+0,28	p<0	,01
Puffer D-Carnitin(10"³M)	3,12+0,13 3,65+0,14	0,53+0,12	p<0

a = Mittlerer Wert + Standardirrtum In Klammern Anzahl der Hämidiaphragmen

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Tabelle 2

Zugabe zu dem In kubationsmedium	Glukoseaufnah me mg/g,Feucht gewicht/h	Differenz	Signifikanz der Diffe renz
Insulin(0,1 U/ml)	5,72+O,34^a (6)
Insulin(0,1 U/ml) D,L-Carnitin (1O~3m)	5,19+0,50 (6)	-O,53+O,48^;	¹ n.s.
Insulin(0,1 U/ml)	5,78+0,32 (8)
Insulin(0,1 U/ml) L-Carnitin(1O~3m)	6,33+0,30 (8)	+0,55+0,15	p<0,01
Insulin(0,1 U/ml)	5,76+0,26 (6)
Insulin(0,1 U/ml) D-Carnitin(10~3m)	5,19+0,14 (6)	-0,57+0,27	n.s.

a = Mittlerer Wert + Standardirrtum In Klammern Anzahl der Hämidiaphragmen

Klinische Untersuchungen

Die Untersuchung wurde an einer Gruppe von 10 männlichen und weiblichen Patienten zwischen 39 und 74 Jahren, die zuvor operiert worden waren, vorgenommen.

Diese Patienten zeigten in dem postoperativen Zeitraum

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keine Anzeichen von Begleitkrankheiten.

Die Patienten wurden zunächst an einen 120 Minuten-Tropf einer 5 %-igen Glukoselösung und dann an einen 120 Minuten-Tropf einer 5 %-igen Glukoselösung enthaltend L-Carnitin (40 mg/kg Körpergewicht) gehängt. Zwischen der ersten und der zweiten Infusion lagen 18 Stunden.

} Unmittelbar vor der Einleitung einer jeden Infusion und am Ende der Infusion sowie nach +30 Minuten, +60 Minuten und +120 Minuten wurden Blutproben entnommen für die Bestimmung von Blutglukose, Insulinämie und C-Peptid. C-Peptid wurde nach der Heding-Methode bestimmt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3, 4 und in den Figuren 1 und 2 zusammengefasst.

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130021/0728 Original inspected

Tabelle

co O O NJ

"N O

cn

GLYKÄMIE- UND INSULINWERTE NACH VERABREICHUNG EINER 5 %-igen GLUKOSELÖSUNG UND EINER GLUKOSELÖSUNG PLUS L-CARNITIN 40 mg/kg Infusionszeit: 2 h

Grundwerte nach Beendigung der Infusion, nach 30, 60 und 120 Minuten

	Insulin	Glukoselösung + L-Carnitin.	5 % 40mg/kg	0	ENDE DER	Insulin	INFUSION	Insulin	O
GRUNDWER¹:	7,8		Glykämie Insulin	8,7	Glukoselösung 5 %	52,8		26,2	Si
Glukoselösung 5 %	9	99 1	5	Glykämie	.50-, 8	Glukoselösung 5 % + L-Carnitin 40mg/kg	61 ,7
Glykämie	6,4	103	3,5	162	17,3	Glykämie	24,4
91	6,6	94 ',	4	184	21	193	17,8
95	2,5	79	4,5	144	28,5	242	23
86	6	87	2	166	10,5	190	29
88	2,5	.84	6,1	152	10,6	162	29/
82	6,5	89.	8,7	177	27,2	194	17,4
102	8,8	93	5,8 .	135	39,2	165	8,2
103	15,6	90	6,8	142	106,2	228	88,6
78	X 7,17	88 1	4	177	X36,4	144	X3.2,5
93	+ 3,7	90,6 X	.4,9 . . .	127	+ 28,7	205	+ 22,7
87	+12,3	+ 7,4 +		156,6	+744,1	234	+464,1
M 90,5		+50 ·· +1	+ 19,5		195,7
S.D. + 8,0	. , +343,6		+ 32,5
VAR. +10,2		+953,4

NJ
O

*5-* t

rr. !

LiJ

CQ

Fortsetzung Tabelle 3

	+ 30 MINUT]	Insulin	SN	Glukoselösung 5 % +L-Carnitin 40 mg/kg	Insulin	+ 60	Insulin	MINUTEN	Insulin	I	7	1	» I 1
	Glukoselösung 5 %	28,3		Glykämie	21,5	Glukoselösung 5 %	24		11,4	to		ι	* ■ ι
	Glykämie	22,7	115	39	Glykämie	13,2		20,4	I	0
	94	6	192	10,4	96	5		6,5		31
	127	9,7	85	8,4	98	6,7		3,5		0
	88	20,5	99	17,4	82	17,5		13,5		H
	106	42	143	11	79	20,6		2
ca	117	34,2	97	14,6	97	18', 6		5
ο	111	25,1	115	16,6	89	12,2		3,4
PO	80	26,2	108	14,5	59	10,3		6,2
	97	88,2	108	25,3	78	32		12,5
~4	105	X 30,2	87	X 17,8	77	X16		/8,4
PO σι	85	+ 22,9	114,9	+ 9	75	+ 8,2		+ 5,8
	101	+472	+ 31,7	+ 73,1	83	+ 61/2		+ 30,5
	+ 14,9	+907,4		+ 12,2
	+200,4	+134,4

Glukoselösung 5 % +L-Carnitin 40 mg/kg
Glyäkamie
82
136
74
84
108
93
87
77
78
72
89,1
+ 19,5
+344,2

Fortsetzung Tabelle

	Insulin	Glukoselösung 5 % +L-Carnitin 40 mg/kg	Insulin
	13	Glykämie	2,4
	9,8	85 .	10,6
	5	99	3
	3	66	2
	10,2	78	7,4
	8,2	81	2,5
	8,4	85	3
	8,6	77	2
	8,4	64	4,2
	1.5	50	6
	8,96	76	4,3
	+ 3,4	76,1	+ 2,8
	±10,7	+ 13,5	+ 7,3
		' +164


+ 12Ο MINUTEN
Glukoselösung 5 %
Glykämie
95
84
89
84
86
70
68
■ 77
69
88
81
+ 9,4
+80,5

10 Fälle

Insulin 30 min Student's t: 1 ,679<0,20

60 min Student's t: 2,509<0,025

120 min Student's t: 3,473 <0,005

CO

CD

Tabelle 4

C-PEPTID NACH VERABREICHUNG EINER 5 %-igen GLUKOSELÖSUNG

	Grundwert	nach Ende der Infusion	30 Minuten	60 Minuten	120 Minuten
M. S.D. VAR.	1,55 0,51 0,238	2,77 2,0 3,63	4,12 2,3. . 4,76	3,42 2,36 5,02	2,3 1 ,46 1,92

C-PEPTID NACH VERABREICHUNG EINER 5 %-igen GLUKOSELÖSUNG PLUS L-CARNITIN (40 mg/kg)

	1,4	2,15	2,86	2,16	1,47
M.	0,41	1,46	1 ,76	1,74	0,79
S.D.	0,158	1 ,93	2,81	2,74	0,568
VAR.

Minuten Student's t = 1,448 0,2 ßk - 30,5

Minuten Student's t = 1,4302 0,2 - 36,8

Minuten Student's t = 1,6639 0,2 - 36,08

■Iff·

Leerseite

Claims

HOFFMANN · EITLE ar PARTNER PATENTANWÄLTE DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · DIPL.-ING. W.EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN DIPL.-ING. K. FOCHSLE - DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE A (STERNHAUS) . D-8000 MÖNCHEN 81 · TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATHE) 34 022 o/wa SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A., ROM / ITALIEN Pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Ernährung aus L-Carnitin oder Acyl-L-carnitinen PATENTANSPRÜCHE

1. Parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung zur Ernährung von Patienten, die nicht enteral ernährt werden können, aus

einer ernährungswirksamen Menge Glukose,

einer Menge an L-Carnitin oder Acyl-L-carnitin, worin der Acylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome ausmacht, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Ester oder Amid davon, wobei die Menge ausreicht, um die

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Glukoseverwertung zu erhöhen, während eine überfaässige insulinsekretion beim Patienten vermieden wird, und

einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, die durch Tropfinfusion verabreichbar ist, aus:

Glukose 50 - 300 g/l

L-Carnitin oder Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoff atome hat, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Ester oder Amid davon 1-10 g/l

destilliertes Wasser, Rest bis auf 1 1

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass der Acylrest im Acyl-L-carnitin eine Acetyl-, Pyruvyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hydroxybutyryl- oder Hexanoylgruppe ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass sie eine ernährungswirksame Menge eines Aminosäurekomplexes enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Aminosäurekomplex in einer Menge von 25 g/l bis 75 g/l enthalten ist.

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6. Pharmazeutische Zusaitimensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass sie

Glukose 50 - 300 g/l g/i L-Carnitin 1 - 10 g/i Leucin 8 - 10 g/i Valin 6 - 8 g/i Lysin 6 - 8 g/i Isoleucin 5 - 6 g/i Phenylalanin 4 - 5 5 g/l Threonin 3 - 4, 5 g/i Methionin 2,5 - 3, 5 g/l Histidin 2,5 - 3, 0 g/l Tryptophan 0,5 - 1, 1 destilliertes Wasser, Rest bis auf 1 enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass sie

Glukose L-Carnitin L-Leucin L-Valin L-Lysin L-Isoleucin L-Phenylalanin L-Threonin L-Methionin L-Arginin L-Histidin

50 - 300 g/i 1 - 10 g/l 6,5 - 8 g/i 1,5 - 2 g/i 4 g/i 2,5 - 3 g/i 1 - 1,5 g/i 2,5 - 3 g/i 1 - 1,5 g/i 2,5 - 3,5 g/i 1 -1,5 g/i

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- 1, 3037479 g/i - 1, g/i 0,5 - ο, 0 g/i 1 - ο, 5 g/i 0,3 - ο, 5 g/i 0,3 - 2, 5 g/i 0,3 · 5 2 5

L-Tryptophan

L-Tyrosin

L-Glutaminsäure

L-Asparaginsäure

L-Cystein

GIyζin

enthält.

8. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus ' Glukose und L-Carnitin oder Acyl-L-cam it in, worin die Acylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Amids davon, zur parenteralen Ernährung von Patienten.

9. Verwendung einer Zusammensetzung aus

Glukose 50 - 300 g/l

L-Carnitin oder Acyl-L-Carnitin, worin die Acylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Amids davon 1 - 10 g/l

destilliertes Wasser bis auf 1 1

zur Tropfinfusion.

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