NL8005450A - Farmaceutisch preparaat voor de parenterale voeding, dat l-carnitine of acyl l-carnitine bevat. - Google Patents

Description

ï £> U.O. 29.4-86

Farmaceutisch preparaat voor de parenterale voeding, dat L-carnitine of acvl L-caraitinea bevat,_

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een vloeibaar farmaceutisch preparaat voor parenterale voeding.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een glucose-oplossing voor voeding door druppel flebo-5 clysis van elk type patiënt, die gedurende een min of meer lange periode behoefte heeft aan voeding via de parenterale weg. Een dergelijke oplossing is derhalve geschikt voor de voeding van patiënten, die voeding behoeven via de parenterale weg gedurende slechts enkele dagen, zoals in het 10 geval van patiënten, die kleine buikoperaties hebben ondergaan, zoals appendectomje of cholecystectomie, en voor patiënten, die geen voeding kunnen ontvangen via de enterale weg gédurende enkele weken, zoals in het geval van patiënten, die uitgebreide resecties van het ingewandskanaal, 15 esofage perforaties, enz. hebben ondergaan.

Tijdens de postoperatieve periode ontstaat naast andere problemen het probleem de patiënt te voorzien van een toevoer van energie in een geschikte vorm. De patiënt is gedurende min of meer lange perioden, afhankelijk van de 20 ernst en de uitgebreidheid van de chirurgische operatie, niet in staat via de enterale weg de saccharide, proteïne en lipide substraten, die bronnen verschaffen van bruikbare energie, te absorberen.

De patiënt dient derhalve via de parenterale weg in 25 het algemeen door intraveneuze toediening gevoed te worden.

De toevoer van sacchariden is onontbeerlijk als een energiebron en voor de optimale proteïne-synthese, en het is bekend dat ongeveer 200 g per dag noodzakelijk zijn teneinde het voorkomen van gluconeogenesis uit aminozuren 30 te vermijden.

Gedurende een lange tijd is een glucose-toevoer aan de hiervoor beschreven patiënten toegediend door druppel fleboclysis van glucose-oplossingen: 5 % glucose isotone oplossingen en hypertone oplossingen met ten hoogste 30 % 35 glucose.

Zowel de isotone als de hypertone oplossingen geven 80 05 45 0 2 ernstige bekende nadelen.

De isotone oplossingen zijn absoluut onvoldoende om te voldoen aan de calorieënbehoefte van een individu en voor het voorkomen van het gebruik van endogene proteïnen. In x 5 feite bevatten 500 cur van 5 procents glucose-oplossingen 25 g glucose, die 100 calorieën voortbrengen. Tenminste 5 liter van een dergelijke glucose-oplossing zou moeten worden toegediend teneinde de 1000 calorieën te verkrijgen die overeenkomen met nauwelijks de helft van de metaboli-10 sche behoeften van een persoon in rust.

De infusie van een oplossing met een hoog glucosegehalte geeft aanleiding tot zelfs meer ernstige nadelen.

Er bestaat in feite het risico van het teweeg brengen van glycosurie. Wanneer dit bijzonder uitgesproken is zal on-15 vermijdelijk een osmotisch effect plaats hebben met secundaire polyurie.

Een ander risico wordt voorgesteld door hyperglycemie. Het is bekend, dat hoe hoger de glycemie is, hoe meer een beroep wordt gedaan op de β-cellen van de eilandjes van 20 Langerhans om insuline af te scheiden. Lutjens A.,

Verleur H. en Plooij M.: "Glucose and Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates". Clin.Chim.Acta, 62, (1975), 259.

Rodger ÏT.W., Squires B.P, en Du E.L.: "Changes in Plasma 25 Insulin related to the type of Dietary Carbohydrates in

Overweight Hyperlipidemic Male Patients. Canad.Med.Assoc.J., 105. (1971) 925.

Het is eveneens bekend, dat deze stimulans een aanmerkelijk risico van diabetes voorstelt, in het bijzonder bij 30 individuen, die vatbaar zijn voor deze ziekte. In feite wordt geacht, dat een voortgezette spanningswerking - door middel van hyperglycemie - op de cellen voor het afscheiden • van insuline, de onomkeerbare uitputting zal bepalen.

Andere nadelen zijn irritatie van de ader, waarin de 35 infusie wordt uitgevoerd, ook door langzame infusies, zelfs wanneer de ader een grote diameter heeft en het gevaar van septicemie.

De parenterale toediening van oplossingen van fructose, sorbitol en xylitol werd voorgesteld bij een poging 40 de nadelen teweeg gebracht door het gebruik van glucose te 80 05 45 0 3 1 ‘ • overwinnen.

Meer dan twee decaden experimentele onderzoekingen en klinische waarnemingen hebben het mogelijk gemaakt definitief te concluderen, dat niettegenstaande de nadelen en 5 risico's, soms zelfs ernstig, samenhangend met de parente-rale toediening van dergelijke produkten niettegenstaande de hiervoor beschreven nadelen, de voorkeur gegeven wordt aan glucose als het keuze saccharide.

Bijvoorbeeld beweren G. Van De Berghe en ÏÏ.G. Hers in 10 "Dangers of Intravenous Fructose and Sorbitol", Acta

Paediatr. Belg. ^1, (1978) 115-123 dat het snelle metabolisme van fructose in vergelijking met glucose, in plaats van een voordeel te zijn, een potentieel gevaar vormt bij de parenterale voeding. Evenals anderen denken wij dat het 15 gebruik van fructose, invert suiker en sorbitol voor dit doel daarom sterk moet worden afgekeurd. In feite is het bekend, dat een deel van de fructose gemetaboliseerd door de lever wordt omgezet tot glucose met daaruit volgende hyperglycemie.

20 Bij toediening in aanzienlijke hoeveelheden, in het bijzonder aan ernstig ondervoede patiënten (of pasgeborenen) , zal omzetting tot lactaat plaats hebben met daaruit volgende melkacidose, een tamelijk ernstig verschijnsel, zelfs indien relatief frequent . Ook zijn enige gebre-25 ken aan elektrolyt!sch evenwicht (in het bijzonder verlies van natrium en kalium) meer uitgesproken bij individuen, die behandeld zijn door infusie van fructose ten opzichte van individuen, die vergelijkbare glucose-oplossingen ontvangen hebben.

30 Xylitol, een suiker met 5 koolstofatomen, gemetaboli seerd door de pentose-cyclus en een bron van toxische effecten, is niet beter dan glucose met betrekking tot het aantal calorieën.

Eveneens is voorgesteld insuline toe te voegen aan 35 glucose-oplossingen teneinde het nuttige gebruik van glucose te vergemakkelijken en proteolyse te voorkomen.

Echter brengt de toevoeging van insuline enkele problemen teweeg. Bovenal vergroten infusies van glucose-insuline de glucose-concentratie binnen de cellen met daar-40 uit volgende hyperhydratering van de cellen zelf. In de 80 05 45 0 4 tweede plaats kan, wanneer de glucose-infusie niet regelmatig is, er een hypoglycemische reactie zijn, die verbonden is met de hoge concentratie van insuline in circulatie als een reactie op de toegediende calorieën.

5 Uit hetgeen vooraf is vermeld, zal het duidelijk zijn, dat geen van de voorgestelde saccharide-oplossingen van de introductie in de therapie van parenterale voeding tot op vandaag geschikt zijn voor het voldoen aan de glucose-vraag van een patiënt, die niet gevoed kan worden via de enterale 10 weg gedurende vrij lange tijdsperioden.

Teneinde het beeld van de stand der techniek, die relevant is voor de onderhavige uitvinding, te completeren, dient vermeld te worden, dat eveneens is voorgesteld carnitine toe te voegen aan een glucose-oplossing in combinatie 15 echter met een substraat van het lipide-type. In feite beschrijven M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet, B. Danoy en H. Laborit, in "Effects compares de perfusion de glucose seule et de glucose associé au 4-hydroxybutyrate de sodium avec ou sans carnitine sur la survie du lapin soumis an 20 jeune", Revue Agressologic, (5)» (1962) 711-719 een studie over de overleving van konijnen, die onderworpen zijn aan een vastingsbehandeling met water, parenteraal gevoed met alleen glucose-oplossingen of een glucose-oplossing, waaraan natrium 4-hydroxybutyraat is toegevoegd als het 25 lipide-substraat, of met lipide-substraat + glucose-oplossing, waaraan carnitine is toegevoegd.

De auteurs vermelden, dat de konijnen gevoederd met de glucose + lipide-substraat + carnitine-oplossing langer overleven dan die gevoed met glucose + lipide-substraat-30 oplossing en zelfs langer dan die gevoed met alleen de glucose-oplossing.

Het is van belang op te merken, dat M. Reynier c.s. het positieve effect van camitine indien gecombineerd met glucose en 4-hydroxybutyraat op het stikstof-metabolisme 35 benadrukken, terwijl de mogelijkheid van gebruik van de glucose-oplossing met de uitsluitende toevoeging van carnitine, dat wil zeggen zonder het lipi-de-substraat genegeerd is; zij verzuimden het effect van camitine op de insuline-af-scheiding teweeg gebracht door glucose-toediening te onder-40 zoeken. Bovendien gebruikten zij de racemische vorm van 80 05 45 0 f .·* 5 carnitine bij bun onderzoek en overwogen niet de mogelijkheid in staat te zijn verschillende effecten te bereiken afhankelijk van het feit of de racemische vorm of de twee gescheiden optische isomeren worden gebruikt. Het is in 5 feite bekend, dat carnitine een asymmetrisch centrum heeft en derhalve in de twee D en L stereoisomere vormen voorkomt.

Verrassenderwijze werd nu gevonden, en dit vormt de basis van de onderhavige uitvinding, dat de aanwezigheid in een glucose-oplossing voor parenterale voeding van hetzij 10 L-carnitine hetzij een acyl-L-carnitine, waarin de acylrest 2 tot 6 koolstofatomen bevat, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten, esters en amiden ervan, een reeks therapeutisch doelmatige effecten bepaalt, die op geen enkele wijze zijn af te leiden uit de stand der techniek of in het bij-15 zonder uit het vermelde artikel van M. Reynier c.s.. In het verloop van de onderhavige uitvinding zal eenvoudigheids-halve alleen verwezen worden naar L-camitine, hetgeen echter betekent alle hiervoor vermelde verbindingen ervan.

Het is essentieel op te merken, dat dergelijke thera-20 peutisch doelmatige effecten worden bepaald door het feit, dat carnitine L-carnitine is en niet D-carnitine of de racemische vorm (D,L) gebruikt door de hiervoor genoemde auteurs.

Duidelijk moet worden begrepen, dat gevonden werd, dat 25 de D-vorm niet alleen maar inactief is in vergelijking met de L-vorm, dat het niet fungeert als een eenvoudig "verdun-ningsmiddel" van de actieve L-vorm, maar eerder de therapeutisch doelmatige effecten van L-carnitine antagoneert, ten minste ten dele deze opheft.

JO Meer in het bijzonder werd verrassenderwijze gevonden, dat de aanwezigheid van L-camitine in een glucose-oplossing de volgende effecten bepaalt: a) Vergroot nuttig weefsel gebruik van glucose en daarom verminderde glycemie en verlaagd glucosegehalte in het 35 periferale bloed.

.b) Verdwijning van overmatige insuline-afscheiding, die zou plaats hebben bij afwezigheid van L-carnitine, wanneer een gelijke hoeveelheid glucose zou worden toegediend.

40 c) Toegenomen proteïne-synthese en glycogeen-synthese en 80 05 45 0 6 daarom snelle aanvulling van de lichaamsenergie- reserves.

Het is uit de voorgaande effecten (a) en (b) duidelijk, dat het mogelijk is bij aanwezigheid van L-carnitine 5 oplossingen te gebruiken met een hoog glucose-gehalte (10 %, 20 %, 30 %) zonder enig risico voor de patiënt, terwijl uit effect (c) resulteert, dat niet alleen de hoeveelheid wordt verbeterd vanuit calorisch gezichtspunt van hetgeen aan de patiënt wordt toegediend, maar eveneens de kwaliteit 10 van de toediening.

Derhalve wordt het onderwerp van de onderhavige uitvinding gevormd door een parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat voor de voeding van patiënten, die niet via de enterale weg kunnen worden gevoed, bestaande uit: een 15 uit voedingsoogpunt doelmatige hoeveelheid glucose; een hoeveelheid L-carnitine of acyl-L-carnitine, waarin de acylgroep 2 tot 6 koolstofatomen bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester of amide ervan, voldoende om het nuttige gebruik van glucose te vergroten en tegelijkertijd 20 een overmatige insuline-afscheiding bij dergelijke patiënten te vermijden, en een farmaceutisch aanvaardbaar vloeibaar versnijdingsmiddel.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van het preparaat volgens de uitvinding bevat: 25 glucose 50-300 g/1 L-carnitine, acyl-L-carnitine waarin de acylrest 2 tot 6 koolstofatimen bevat of het farmaceutisch aanvaardbare zout, ester of amide ervan 1-10 g/1 30 gedestilleerd water aanvulling tot 1 liter.

Onder de acylgroepen verdienen acetyl, propionyl, pyruvyl, butyryl, hydroxybutyryl en hexanoyl de voorkeur. Acetyl en pyruvyl verdienen in het bijzonder de voorkeur.

Zoals reeds vermeld is het camitine-gehalte alleen 35 L-carnitine.

De uitdrukking "alleen L-carnitine" betekent voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding niet alleen dat de component van het preparaat gevormd door carnitine in hoofdzaak zuiver L-carnitine is, dat wil zeggen het negeren van 4-0 mogelijke verontreinigingen of sporen van D-camitine, maar 80 05 45 0 •Ν * ^ 7 ook, dat carnitine overheersend L-carnitine kan zijn, dat wil zeggen duidelijk de hoeveelheid D-carnitine overschrijdend, bijvoorbeeld met een L:D verhouding van 95·*5·

Volgens een andere uitvoeringsvorm van het preparaat 5 van de uitvinding mal het preparaat een aminozuur-complex ' bevatten. De hoeveelheid van het aminozuur-complex zal in het algemeen tussen 25 g/1 en 70 g/l liggen.

Aminozuur-preparaten en proteine-hydrolysaten als bron van aminozuren, geschikt voor parenterale voeding, zijn 10 voor de deskundige bekend. In de handel verkrijgbare aminozuur bevattende preparaten voor intraveneuze hypervoeding zijn bijvoorbeeld beschreven in "Total parenteral nutrition" door Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam en Joseph F.

Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, vol.

15 10 Dec.76, 684-696.

Niet-beperkende voorbeelden van geschikte aminozuur-bevattende preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn de volgende:

Preparaat A

20 glucose 50-300 g/l L-carnitine 1-10 g/l leucine 8-10 g/l valine 6-8 g/l lysine 6-8 g/l 25 isoleucine 5-6 g/l fenylalanine 4-5 g/l treonine 3-4,5 g/l methionine 2,5-3,5 g/l histidine 2,5-3,5 g/l 30 tryptofan 0,5-1,0 g/l gedestilleerd water aanvulling tot 1 liter.

Preparaat B

glucose 5Ο-3ΟΟ g/l L-carnitine 1-10 g/l 35 L-leucine 6,5-8 g/l L-valine 1,5-2 g/l L?-lysine 4-5 g/l L-isoleucine 2,5-3 g/l L-fenylalanine 1-1,5 g/l 40 L-treonine 2,5-3 g/l 80 05 45 0 8 L-methionine 1-1,5 g/1 L-arginine 2,5-3,5 g/1 L-histidine 1-1,5 g/l L-tryptofan 0,5-1,0 g/l 5 L-tyrosine 1-1,5 g/1 L-glutaminezuur 0,3-0,5 g/l L-asparaginezuur 0,3-0,5 g/l L-cysteine 0,3-0,5 g/1 glycine 2-2,5 g/1 10 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het voeden van patiënten, die een voeding behoeven langs de parenterale weg. Een dergelijke methode omvat de parenterale toediening, in het bijzonder intraveneus, van een voor de voeding doelmatige hoeveel-15 heid glucose, en in combinatie met glucose een hoeveelheid L-carnitine,. acyl-L-carnitine, waarbij de acylgroep 2 tot 6 koolstofatomen bevat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester of amide ervan.

De doelmatigheid van L-carnitine bij de parenterale 20 voeding met glucose bevattende oplossingen is bewezen door verschillende experimentele onderzoekingen en klinische gevallen, waarvan enkele hierna zijn toegelicht. Experimentele proeven

Het effect van L-camitine op de glucose-opname bij 25 ratten diafragma-preparaten werden onderzocht (zie tabellen A en B) 80 05 45 0 9 d © © d -p cd ra > P·^ • i ·

h ra ra dP

a ra ra cd ·

O O K*CQ

K\ o ü ^ v ί d ra o v v

d r-i (—I ·Η i—1 O O O

P -H bD bD d-H · * * o ra p o o o •h o s p po *v\/

ö o a d ra ra v ra v V

^ tN -H -Pd o rcsKsra rara ft d ft ft ra »* P9 >

-P 'Γ3 co I

d ^ '·° 3 3 ra 40 cd ra

-p -H d !> -H

cd S ra h

d P co -p P -H

o, S . d‘raS co on co c\J

©PP ·Η P P H V CU CM V

d ra · g κι ra -H - - - -

ft O Ο Ή ί P O O O O

1 > ON O +1 +1 +1 +1 cdrad ld ra d ra a a ra £·η d '^v-CT'LTs bo rad ra ** «* · **

td a ra p cd ra > CMOOO

d d h d cd -H

4h -p ra -P

cd -H d d π cd d •h p cd d ·η d ra p ·Η Pd d P -P Ή h ra d h d · bD «* cl) ·Η

©PP d- o S

-p cd · P - d 40 ft d O- O P Md cd *» ra o ra \ d d ba ra ra Μ I Λ bod p p ft ra s <d d o d rad dojcu ^-v'-n •ho ra o d o -H ©rapt- CAO' coco <τό^ h ojd'drara aft ra ra i ra o :-h -H d ra cd pao ω o ra η η ·Η d-p cd cd CO H 4" Μ Ή MP ftp Cd Λ

Cj rj r- O S Cd O O O IA AO^ V (Τ' tA d" ft > «>d rad i ·η cmcu ojojcup ντο p /-srapHP ra £ --- - - - - - - ra lp bD co P cd :© d rara oooooooo ra o d ia d cd ·Η ra obO+l-H+l + l-H+l-H-H cd cq-h ·η cr> o d p o o a o Ad- Ad- cm a 6 O |S bD v £ O -H d dPv-OJ^-LOv-Or-CD bp ü ra ·η ' p d o ftcd - - - - - - - - cc d bD P rad -HO O d AA a a Ad- AA d H d - - cd -P 'h bD-cdO cdoii p cd o + cd CH a ·η o ·η

ra > bD P ra ft P

p d d - cd i a *d ra ra · d d cd p « ft 40 > b <h ra d ^ ®

OP ctibDft Ή 5 P

cd cd · ·η d o a cd radaaP-H >COQ 'S ^ d bD ra ·Η P ra PSSS h ®

•H d cd p a I ra 1A(AIA cti-P

p cd d o ra ra o -P a l l I -P « •H40CHOPPO ra -ooo rara dra ra -H rad p o v v t- cö R ·Η ·Η W ra d H +1

Cd 3 fl V fi μ cü d d m " 0 ra ra ra rara 1 .· ra -H d p ra j d r-H ·Η H *rp

^ ra-H p ra ra ra P

d bDboa -Hdd P 5 ra d dra d-n-npra > .. ·Η ·Η Ή ra d P P -Hp „ra d bDP d cd ·η *h a 40 d p ra rara d-ndodddd rad orao P op ra η ra 1 © d ra d bD© odP ® k» d <h d ‘hPI Ή ei ‘h cd ra ft o 40 d rao cnraft «hopo 11 ra p-h© ra od ddd-didi _^d

WPS PQ &H-H PHPPWPWP tóEH

80 0 5 45 0

> IU

-Ρ φ 0« tö · >01 cq χ- •Η Η Ο d-H * Φί ο ϋ · ·

φ CQ CQ V CQ

-Ρ Ρ · · Φ Φ d ft d pq > d φ -Ρ φ Ρ Cd

cd CO LTS loft 4· v OJ

(15 i—| «* »* »»

Ρ -H O O O

ft ft +1 +1 +1 | O A IA C'-

cd CQ LA LA A

S P ** ** ·*

bD Φ O O O

cd > I + I

P ft cd •H ft d φ -p

-P bOP

cd \ d p bD 3

PQ g r~s /"S /-N /'"N

d P LD cD CO 00 cD LD

|—1 ·Η φφν^^ν—' ' 'w' <u a ft ,α φ cd

cd | · d-P

B cd ftft cd d o o 4· O oj O vd Ρι I ·Η A A A ACM v

0 φ |3 ·» «· «· «· »> r· CQ

1 cq Φ o O O oo o Φ O bO +1 +1+1 +1 +1 +1 Cd

cq ü OJ (Τ' 00 A vD (Τ' S

O d-P IN r IN ΙΛ IN r bO

U (—( CÖ ·»«»·» *· «» - Cö

d eb d A A A (D A lA P

H -P ft 50 P cd O Ή Φ ft ft

ft *H

ft a Q, s "\ s-\ /—\ p φ O rHr-ltHrH rl rl Cd rd a a a a a a cd

Φ \ \ \ \ ^ nb H

d ft ftS ft ft S ft ft S dcd •H A A A cd P> +5 ίγ I f I v r~ I +^d •H -P » *“0 **«*0 «· «* O CQ cd d <u O O v O O v O O v cd p ,cj 'w' +1 cd d *

0 d (U Φ Φ CQ

1 cd -H d ft <u ft cd Η ·Η Η το •H P> Φ Φ Φ ft d bo a *h d d ft cd cd d ω d -π -π ft oj j> *H ·Η ΦΦΡ ΦΦ+3 Φ Φ +> ·Η ft bo+3 ddcd dd-H dd-H a -Ρ Φ Cd -H -H Ü -H -H d -Η ή d Φ d Ο o ft Η rl I rHiHprHrHP bD Φ φ > ρ d did d d cd d d cd cq

ft ΦΟ CQ CQ CQ CQ O CQ CQ Ο II CQ

ft od dd**ddiddi _ d

cq E-l-H HHftHHftHHO Cd EH

80 05 45 0 11

Klinische onderzoekingen

Een groep van 10 mannelijke en vrouwelijke patiënten met een leeftijd tussen 39 en 74· jaar, die vooraf chirurgische operaties hadden ondergaan, werd . bij de proefne-5 ming opgenomen.

Deze patiënten vertoonden geen tekenen van begeleidende ziekten tijdens de post-chirurgische perioden.

De patiënten werden eerst aangesloten op een druppel-proef van 5-procents glucose-oplossing gedurende 120 minu-10 ten en vervolgens aan een 120 minuten durende druppelbehan-deling van een 5-procents glucose-oplossing, die L-carni-tine bevat (40 mg/kg lichaamsgewicht). Tussen de eerste en tweede infusie verliep een interval van 18 uren.

Onmiddellijk voorafgaande aan de initiëring van elke 15 infusie, aan het einde van de infusie en J>0 minuten, 60 minuten en 120 minuten daarna werden bloedmonsters onttrokken voor het bepalen van bloedglucose, insulinemie en C peptide. C peptide werd bepaald volgens de methode van Heding. De proefresultaten zijn samengevat in de tabellen C en D en 20 in de fig. 1 en 2.

80 05 45 0 O 3 ® τ ITS CM m co co 'a. c c -5 w* o* cm s w* w v vo Ο ·Η **H i-J T- +1 +1 I5R-P U)

Φ »H JC A

win c v I r- ir\ o l. oi © * ·.

O U* « 6 U lC\ ON VO CD t- in N t Q \p Vp

3 C Ü >i#CDONVONC&(DSVOinS N- t* VO

ι-H pH 1 O pH pH + I ,T" c σ> © -j -<j- σ> e +i « 3

Cl

• Ή © I VQ

c E O 3« CD C\J C\J t VO ’C ON Hf N- a H o} c a · · · · « ft · « t. o a. c*Hcn<r\if\crioooooooootr\ a> cp a 3 CVI O «Ί >-H r- T- T- + I ,·<7 r I » +1 CM 0 + a if\ I « Τ' ·· ο φ * « l ο σι ο ιλ rr ^ vo o co f"-.on eg t- on o 3 3 c >> © σν co coco co t^.vo h- vo co co . , ,co

3 fH ·ψ4 i-h ·*η + I + I

•o 03 a me Φ •rt a

tf. to I

C O 3 « Μ M ITl 1Λ lf\ M-CMITNkrCOITN

1-1 'a C C i r Ο* VC (ί (i N 1Λ m «* N Ο* O

• Ο Ή ι(Η r N T- r- + I P

σι I SR -μ cn +1 m >h Ji v © ir\ c \ I r in w

Ul O L» 03 © *»·· e o u> © e o w'Ê^ïffic^NE'-cocvi on on 3; 3co >»ecoaSr*-ooo<JNCDS-r-r*- co r t

o pH pH I O rH pH T~ r~ +1 .CO

σι » -j ^ cn e +i © § C 44»

*H 3 I

•p c CO t

•rl It O 3 Φ C\| fs. in VO VO CM CO CM CM

C Ef—t 0) E * — — — — — — t a : hh rr cn ιλ vo I— o ao cm o cm vo oq t- e oo Ή H CM v T- CM I" T- T* OP r + i vo u vc I ΐβ +i I 0

_i + a irv I cm 'T

+ οσι o vofflwovNOvovtONfv Ρ λ 5

3 C >>« OV a\ CO Γ— ON <Ώ 1ΓΝ N S· I— CD T- CP

σι r-l ·Η d ·Η + I T~ c cn « σι e +i

*|H

03 03 0 1

,-1 OJ I

ct o 3 φ m tt vo vo m cn το i—4 03 CQC* <ft«« » * « · > 1 a. c c-Ητ- on o co r- r- vo ^ in ffl ,ον φ o ·* 4 h W on T“ ^-i-t“T“T“CM Γ**— +1

« T ^ 4» O) T“ + I

O · « <H JÈ ^ ^ .

C CO ID in C *S I OV h- T

3 C O S_ £S O e,··.

r-t u OO3C0E o inwin(nc>Nin®cph· ^HEr 0 © 3CÜ >,®f-Cr\CO<^4r<7VT-OOCO r- cp ο ιΛ CO ι-H pH I Ο »-H ·|Η T- r~ T“ T-T-T- T-+I CTS tf> Vf\ C-C c CT>B_j*r cn e + · 8 g 8 ® φ .3 o' o' c ® i .5 § i J cn s f-. liV CM T- CM CM CM ffv ^ VV^ ° c 'e E 'a. c 5 i n vo ον o n J eft vo jo Q j>T £r " o

r-l -w OQ ·** ei CM CM N VC P N Cll 8 P N vf Jv P P

a me r I x +1 + * N o t _Q C0 CM 0 . . VO ΙΛ Λ Or- + 0) lf\ I p vf - - * μ_ ,_H ο © * * ^ CM CT\

q_ c Ο Ο) O TJ- N m VO h- T- O Γ-— Lf\ l£\ Q

Ο © 3 C >»®ONCM®OT-T-COOSOCO C t- o ·* ·* *:

T rH ·Η rH hH T- T- T~ T-+ICM -P -P

φ C D3 «0 03 E +* § .3 -ë ΐ t

¢3 3 l- C C

3 C 1 Φ Φ Φ

.¾ μ I r -DUO

eng o 3 « CM r·*- 4T eo ^ ^ *^1 5-2 5 0) o ^O. C C M? riscriflvOVNCDjS S’ OJ ^ ββίβ

-p M3 c *H *H ι-H CM VO C\J T* CM CM CM T" © CO CM

c I ·»?. -P σ) +»+*---

m » Φ φ «Η ji C C C

S c ’ «nvc< I f-irnvcr fiJSJS

oeiooLcn® » ·» * *p *p »p l-p 3 υσίΦΕ c; cnwowtin(J)jif)t n w ^ 253 a 3 4- SCO >,OOVtCriVOOVVOWVpn} ON cr\ ^V c c c 1 c CrH.HlOrH**HT-CMT-T-T-T“CMT-CMCM *d*2*e

trv*tH hH e J 'ί σ»Ε +* BEE

p ^ ffl Q Ο O

© o *S cn vo cm ® co I _ r ή I T“ cceo 3 o co co on in in vo w cv cv * m©>r4 ®C*«« %**%·% * · 5 > a CMCMOi^r-cpooi^onvo vd ro 5 Φ Φ 0 »H 1—I ITS IT\ T" CM CM T” t- CM ΟΛ O onfM Γ^» ei 4 *σ t ^ +1 +1 c «9 c © *rH 3 *H xf) tfN I ICN M5^ c V ÜJ Ο σ, o (M^JOiMNPjVIMf- vg P P ®

•ei Ti 3C >10VX) o 4 vo lf\ N P T r~CM P r S C

*0 pH mh rH»HT-T_,f-T-T*T“T"T-T’T- t~ +1 On *H

φ φ cn ® σ> ε +1¾ ο -σ 3 -ρ »

c C

© © ι >-*

C > © I

ο 3© r-“ ten ιτν η- co οο ον C© pH© ©C » · «» ·ν ·» ·* «ft * φ-D Q. C C*rtO co LfNON^- w VO x ITN VO t ^ •ΟΕΟμΗμΗρΗΤ- t* +1 ,17 l. M T ^ -P σι Ή 0 Φ © «Η pc _ « « in c v t mo ^ϊ* ϊ h-> 0 u σ © _ » » _.

© οο3©ε ο ον<η^σ\Ν^σν<ηο® ,Γν- Q

Φ-C 3CO >»© ΟΝΟ σν N 03 00 CD CN fv δ ON +1 vT

C ρΗη4ΙΟ*-Η*ΗΤ“ +* •hc σι « ρ μ· οι ε pH © p-l 3 © © c w © ·

c c « I

*o cd o 3 © 00 vo in tn in co vo r-r-^ON © CL. 1—4 ©C« ·,*· *««· *** > φ© a CHS^vovoNvowvocoin s cn w © ©O pH pH T-+I T-03 Φ Ϊ I +1 — pH © 0 E0<f)tr\l p 0 N v

0¾ Sen 0 v-ip>vd 00 cm cm p to β ,β S

>, m 3c >,0OnonaDODCoooi— p co ση+ι irv © »-H »H pH pH T T tl o CD cn © 03 E ^ 80 0 5 45 0 188 13 /->

bQ

Μ \

bO

S

Ο 4-___' φ α •Η +3 •Η d d CÖ . ο d I οο

•Η CO OJ Hl IN CA CO

a to, <}- CTN CS ιΛ #>#»«*· «4" Ο 0J ν V ν Ο Ο

60 OJ bO

d ν d • ·Η ·Η ui ra ω ra Ο ο I—1 · Η a f| ft Ο ·Η CM CD CM O CO 4 ^

I s 4 ia Ο I Γ- IN CN

¢) φ r· Φ O A CM A ra CM v CM __ o <X) a _ co

o O LA CO O

a d pi I—1 I—I O CD co

H 60 bo ΚΛ A A

φ · ,α ra d w ill aj P -H CM CD +3 cO co v EHdS v a o- d co d- co φ «»·»#« φ «·«· ·* y\ GO 4 w 4 G CM V CM \| 0 A o

fH CM CM CM

ft ft ·*''

1 I Ο Ο O

A A

Ö Φ d CM CA

φ d ·Ή Φ CO O A

φ cö ra Φ -4- A cO

f>dCN A LA CO KC ^-^-CO

d ft ΕΝ O CD d v -4- <A

CÖ φ d * ·· ·* CÖ r- ^ ^ v v v > d-H CM CM IA > c\l r Γ

pj II II II

fcQ -Η Φ bO

d 3-d d p 43 -p •Η ·Η

d d 43 +3 -P

φ φ d d d •η -π φ φ φ

Tj d Ό Ό φ φ d d d OH O 43 43 43

Pd co P co ra ra ra

CÖ A v A V-LA

cö ra A A CM cd -4- -4· v ddd rj 5j r· r· ·> d *·***· ΦΦΦ

pq VOO VOO 43-PP

φ φ d d d id d d d

•Η ·Η ·Η ·Η *H

p p ess ft ft Φ t · φ ·· ooo

ft ft ft ft P ft ACOCM

• · <aj · · <aj V

O S Q i> OSCOi> 80 05 45 0

Claims (8)

1. Parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat, dat geschikt is voor de voeding van patiënten, die langs enterale weg niet gevoed kunnen worden, gekenmerkt 5 door een voor de voeding werkzame hoeveelheid glucose, een hoeveelheid L-carnitine of acyl-L-carnitine, waarin de acylgroep 2 tot 6 koolstofatomen bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester of amide daarvan, voldoende 10 om het glucose-verbruik te verhogen, terwijl een overmatige insuline-afscheiding bij deze patiënten vermeden wordt, en een farmaceutisch aanvaardbaar vloeibaar versnijdingsmiddel daarvoor.

2* Preparaat volgens conclusie 1, dat door druppel 15 fleboclysis kan worden toegediend, gekenmerkt door de aanwezigheid van: glucose 50-300 g/1 L-carnitine of acyl-L-carnitine waarin de acylgroep 2-6 koolstofatomen bevat 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester of amide ervan 1-10 g/1 gedestilleerd water aangevuld tot 1 liter.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de acylgroep acetyl, pyruvyl, propionyl, 25 butyryl, hydroxybutyryl of hexanoyl is.

4. Preparaat volgens conclusies 1 tot 3» met het kenmerk, dat tevens een voor de voeding werkzame hoeveelheid van een aminozuur-complex aanwezig is. Λ

5- Preparaat volgens conclusie 4, met het 30. k e n m e r k, dat de hoeveelheid aminozuur-complex tussen 25 g/1 en 75 g/1 ligt.

6. Preparaat volgens conclusie 4 of 5» gekenmerkt door de aanwezigheid van: glucose 5Ο-3ΟΟ g/1

35 L-carnitine 1-10 g/1 leucine 8-10 g/1 valine 6-8 g/l lysine 6-8 g/l isoleucine 5-6 g/1 80 05 45 0 fenylalanine 4-5 g/l treonine 5-4-,5 g/l methionine 2,5-5,5 g/l histidine 2,5-5»5 g/l 5 tryptofan 0,5-1»0 g/l gedestilleerd water tot 1 liter.

7. Preparaat volgens conclusie 5» gekenmerkt door de aanwezigheid van: glucose 50-500 g/l

10 L-carnitine 1-10 g/l L-leucine 6,5-8 g/l L-valine 1,5-2 g/l L-lysine 4-5 g/l L-isoleucine 2,5-5 g/l

15 L-fenylalanine 1—1,5 g/l L-treonine 2,5-5 g/l L-methionine 1-1,5 g/l 1-arginine 2,5-5,5 g/l L-histidine 1-1,5 g/l

20 L-tryptofan 0,5-1,0 g/l L-tyrosine 1-1,5 g/l L-glutaminezuur 0,5-0,5 g/l L-asparaginezuur 0,3-0,5 g/l L-cysteine 0,3-0,5 g/l 25 glycine 2-2,5 g/l

8. Werkwijze ter bereiding van een parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een voor de voeding werkzame hoeveelheid glucose, een hoeveelheid L-carnitine of acyl-L-carnitine, 30 waarin de acylgroep 2 tot 6 koolstofatomen bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, ester of amide daarvan, voldoende om het verbruik aan glucose te vergroten, terwijl overmatige insuline-afscheiding bij deze patiënten vermeden wordt, en een farmaceutisch aanvaardbaar vloei-35 baar versnijdingsmiddel daarvoor, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 80 0 5 45 0