CH641675A5

CH641675A5 - Composizione farmaceutica per l'alimentazione parenterale comprendente l-carnitina o acil l-carnitina.

Info

Publication number: CH641675A5
Application number: CH722980A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1984-03-15
Also published as: IL61190A; IL61190A0; GB2059262A; GB2059262B; JPS643847B2; BE885527A; ATA495580A; DE3037479A1; CA1154678A; DE3037479C2; US4320145A; FR2468371A1; IT7950467A0; LU82818A1; IT1120033B; FR2468371B1; AT395111B; JPS5661310A; NL8005450A

Description

La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica liquida per l'alimentazione parenterale.

Più particolarmente, l'invenzione riguarda una soluzione glucosata per nutrire mediante fleboclisi qualsiasi tipo di paziente che possa necessitare, per un periodo più o meno lungo, di venir alimentato per via parenterale. Tale soluzione è quindi adatta per nutrire sia pazienti che necessitano di essere alimentati parenteralmente solo per alcuni giorni, come nel caso di pazienti che hanno subito interventi addominali di minore importanza come ad esempio appendicectomie o colecistectomie, sia pazienti la cui alimentazione enterale è impossibile per più settimane, come nel caso di pazienti che hanno subito estese resezioni dell'intestino tenue, perforazioni esofagee, ecc.

Durante il periodo post-operatorio si pone, fra gli altri, il problema di fornire al paziente un apporto energetico sotto forma utilizzabile. Per periodi di tempo più o meno lunghi, a seconda della gravità ed estensione dell'intervento subito, il paziente non è in grado di assorbire per via enterale i substrati glucidico, proteico e lipidico che costituiscono le fonti di energia utilizzabile.

Il paziente deve quindi venir alimentato per via parenterale, generalmente per somministrazione endovenosa.

L'apporto di glucidi è indispensabile come fonte energetica e per una sintesi ottimale delle proteine, ed è noto che circa 200 grammi al giorno sono necessari per prevenire la gluconeogene-si dagli amminoacidi.

L'apporto di glucosio viene da lungo tempo realizzato per i pazienti sopramenzionati mediante fleboclisi di soluzioni gluco-sate: soluzioni isotoniche, al 5% di glucosio, e soluzioni iperto-niche, fino al 30% di glucosio.

Sia le soluzioni isotoniche che ipertoniche presentano seri e ben noti inconvenienti.

Le soluzioni isotoniche sono assolutamente insufficienti sia a coprire il fabbisogno calorico di un individuo sia a impedire l'utilizzazione delle proteine endogene. Infatti, 500 cc di soluzione glucosata al 5% contengono 25 grammi di glucosio, che sviluppano 100 calorie. Sarebbe necessaria la somministrazione di ben 5 litri di tale soluzione glucosata per ottenere 1000 calorie che costituiscono appena la metà delle esigenze metaboliche di una persona a riposo.

L'infusione di soluzioni a più alto tenore di glucosio comporta inconvenienti ancora più gravi. Vi è infatti il rischio della comparsa di glicosuria. Se questa è particolarmente pronunciata, si avrà inevitabilmente un effetto osmotico con poliuria secondaria.

Un altro rischio è costituito dalla iperglicemia. È noto che più elevata è la glicemia più le cellule a delle isole di Langerhans vengono sollecitate a secernere insulina. LUT JENS A., VERLEUR H. and PLOOIJ M.: «Glucose and Insulin Levels in Loading with différent Carbohydrates». Clin. Chim. Acta, 62 (1975) 239.

RODGER N.W., SQUIRES B.P. and Du E.L.: Changes in Plasma Insulin related to the Type of Dietary Carbohydrate in Overweight Hyperlipidemic Male Patients». Canad. Med. As-soc. J., 105 (1971) 923.

È noto anche che questo stimolo costituisce un notevole margine di rischio di diabete specie in soggetti propensi a questa malattia. Si ritiene infatti che la sollecitazione protratta — mediata dalla iperglicemia — sulle cellule a a secernere insulina, sia destinata a determinare un irreversibile esaurimento.

Altri inconvenienti sono l'irritazione della vena in cui si effettua l'infusione, anche per infusioni «lente», e anche quando queste vengano effettuate in vene di grosso calibro, e il pericolo di setticemie.

Nel tentativo di superare gli inconvenienti posti dall'uso del glucosio, è stata proposta la somministrazione parenterale di soluzioni di fruttosio, sorbitolo e xilitolo.

Oltre due decadi di studi sperimentali e osservazioni cliniche hanno consentito di concludere definitivamente che gli inconvenienti e i rischi, talora anche gravi, associati alla somministra-

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

641 675

zione parenterale di tali sostanze fanno ancora preferire, nonostante i difetti sopraindicati, il glucosio quale glucide di scelta.

Ad esempio G. Van Den Berghe e H. G. Hers in «Dangers of intravenous fructose and sorbitol», Acta Paedatr. Belg. 31, 5 115-123 (1978) affermano che «la rapida metabolizzazione del fruttosio in confronto al glucosio, invece di rappresentare un vantaggio, costituisce un pericolo nella alimentazione parenterale. Come altri Autori, noi riteniamo che l'uso del fruttosio e del sorbitolo per questo scopo dovrebbe venir pertanto forte- 10 mente disapprovato». Infatti, è noto che parte del fruttosio, metobolizzato dal fegato, è convertito a glucosio con conseguente iperglicemia.

Se somministrato in quantità cospicua, specie in pazienti molto defedati (0 nei neonati), si avrà invece conversione a lat- 15 tato con conseguente lattico-acidosi, evento questo piuttosto serio anche se relativamente frequente. Anche alcuni squilibri elettrolitici (in particolare perdita di Na e K) sono più rilevanti nei soggetti trattati con infusione di fruttosio rispetto a quelli riceventi comparabili soluzioni glucosate. 20

Non superiore al glucosio sotto il profilo calorico, e fonte di effetti tossici, è lo xilitolo, zucchero a 5 atomi di corbonio, metabolizzato attraverso il ciclo dei pentosi.

È stato anche proposto di aggiungere insulina alle soluzioni glucosate allo scopo di facilitare l'utilizzazione del glucosio e -25 prevenire la proteolisi.

Tuttavia, l'aggiunta di insulina crea non pochi problemi. Innanzitutto, le infusioni di glucosio-insulina aumentano la concentrazione di glucosio all'interno delle cellule, con conseguente iperidratazione delle cellule stesse. Secondariamente, se l'infu- 30 sione della glucosata non è regolare si può osservare rebound ipoglicemico legato all'alto titolo di insulina circolante quale risposta alle calorie somministrate.

Da quanto sopra menzionato si comprende che nessuna delle soluzioni glucidiche che sono state proposte dall'introduzione 35 in terapia dell'alimentazione parenterale ad oggi si presta adeguatamente a soddisfare il fabbisogno glucidico di un paziente che non può venir alimentato enteralmente per un periodo più o meno lungo.

Per completare il quadro della tecnica anteriore che è rile- 40 vante agli effetti della invenzione va menzionato che è stato anche proposto di aggiungere carnitina ad una soluzione glucosata in combinazione tuttavia con un substrato di tipo lipidico. Infatti, M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet, B. Danoy e H. La-borit, in «Effects comparés de perfusion de glucose seule et de 45 glucose associé au 4-hydroxybutyrate de sodium avec ou sans carnitine sur la survie du lapin soumis au jene», Revue Agres-sologic, 3 (5) 711-719 (1962) descrivono uno studio sulla sopravvivenza del coniglio sottoposto a digiuno idrico, alimentato parenteralmente 0 con sola soluzione glucosata, o con glucosata 50 addizionata di 4-idrossibutirrato di sodio quale substrato lipidico, o con glucosata addizionata di substrato lipidico e di carnitina.

Gli Autori riportano che il tempo di sopravvivenza dei conigli alimentati con glucosata + substrato lipidico + carnitina è 55 superiore a quello dei conigli alimentati con glucosata + substrato lipidico, che è a sua volta superiore a quello di conigli alimentati con sola glucosata.

È importante notare che R. Reyner et al sottolineano l'effetto positivo della carnitina quando associata a glucosio e a 60 4-idrossibutirrato sul metabolismo dell'azoto, e non considerano affatto la possibilità di utilizzare la glucosata addizionata di sola carnitina, in assenza cioè di substrato lipidico, nè indagano l'effetto della carnitina sulla secrezione insulinica provocata dalla somministrazione del glucosio. Essi inoltre utilizzano per 65 il loro studio la forma racema della carnitina e non considerano la possibilità di poter ottenere effetti diversi a seconda che si utilizzi la forma racema, oppure i due isomeri ottici separati. È

infatti noto che la carnitina presenta un centro di asimmetria ed esiste pertanto nelle due forme stereoisomere D ed L.

Si è ora sorprendentemente trovato, e costituisce il presupposto della presente invenzione, che la presenza in una soluzione glucosata per l'alimentazione parenterale di L-carnitina, acil-L-carnitina in cui il radicale acilico contiene 2-6 atomi di carbonio, o loro sali, esteri e ammidi farmaceuticamente accettabili, determina una serie di effetti terapeuticamente vantaggiosi, in nessun modo desumibili dalla tecnica anteriore e in particolare dal citato articolo di M. Reynier et al. Nel prosieguo della presente descrizione si farà per semplicità riferimento alla sola L-carnitina, intendendo tuttavia di riferirsi a tutti i composti sopramenzionati.

È essenziale notare che tali effetti terapeuticamente vantaggiosi sono determinati dal fatto che la carnitina è L-carnitina, e non D carnitina oppure la forma racema (D,L) utilizzata dai precitati Autori.

Deve essere ben compreso che si è scoperto che la forma D non è semplicemente inattiva rispetto alla forma L, non agisce cioè da semplice «diluente» della forma attiva L, ma piuttosto si oppone, almeno parzialmente annullandoli, agli effetti terapeuticamente vantaggiosi della L-carnitina.

Si è, più in particolare, sorprendentemente trovato che la presenza della L-carnitina in una soluzione glucosata determina i seguenti effetti:

(a) Aumento della utilizzazione tissutale del glucosio e quindi diminuzione della glicemia e del livello ematico periferico di glucosio.

(b) Scomparsa dell'eccessiva secrezione insulinica che si verificherebbe, a parità di glucosio somministrato, in assenza di L-carnitina.

(c) Aumento della sintesi proteica e della glicogeno-sintesi e quindi rapida restaurazione delle riserve energetiche dell'organismo.

Dagli effetti (a) e (b) sopra menzionati risulta evidente che è possibile, in presenza di L-carnitina, utilizzare senza rischio per il paziente soluzioni ad alto tenore (10%, 20%, 30%) di glucosio, mentre dall'effetto (c) risulta che viene migliorata non solo la quantità sotto l'aspetto calorico di quanto viene somministrato al paziente ma anche la qualità della somministrazione.

Costituisce pertanto l'oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica somministrabile per via parenterale, per nutrire pazienti che non possono venir alimentati per via enterale, comprendente:

una quantità nutritivamente efficace di glucosio;

una quantità di L-carnitina, acil-L-carnitina in cui il gruppo acile ha 2-6 atomi di carbonio, oppure un loro sale, estere o ammide farmaceuticamente accettabile, sufficiente ad aumentare l'utilizzazione del glucosio, e a contemporaneamente evitare una eccessiva secrezione in detti pazienti; e un eccipiente liquido, farmaceuticamente accettabile.

Una realizzazione pratica preferita della composizione secondo l'invenzione comprende:

glucosio 50-300 g/1

L-carnitina, acil L-carnitina ove il radicale acile ha 2-6 atomi di carbonio o loro sale, estere o ammide farmaceuticamente accettabile 1-10 g/1 acqua distillata q.b. a 1 litro

Fra i gruppi acilici, preferiti sono acetile, propionile, piruvi-le, butirrile, idrossibutirrile ed esanoile. Acetile e piruvile sono particolarmente preferiti.

Come già menzionato, la carnitina presente è esclusivamente L-carnitina.

Con il termine «esclusivamente L-carnitina» si intende, ai fini della presente invenzione, non solo che il componente della composizione costituito da carnitina è L-carnitina sostanziai-

641 675

4

mente pura, trascurando cioè le eventuali impurezze o traccie di D-carnitina, ma anche che per la carnitina può essere «prevalentemente» L-carnitina, superare cioè nettamente la quantità di D-carnitina presente, ad esempio con un rapporto L : D di 95 : 5.

Secondo un'altra realizzazione di composizione secondo l'invenzione, la composizione comprenderà un complesso di amminoacidi, la cui quantità sarà generalmente compresa fra 25 g/1 e 75 g/1.

Le composizioni a base di amminoacidi e gli idrolizzati proteici quali fonte di amminoacidi, adatti per l'alimentazione parenterale sono ben noti agli esperti di queste tecniche. Delle composizioni contenenti amminoacidi adatte per la iperalimentazione endovenosa, reperibili in commercio, sono ad esempio descritte in «Total parenteral nutrition» di Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam e Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Voi. 10, dicembre 76, pagine 684-696. Quanto descritto in questo articolo viene incorporato nella presente descrizione per riferimento.

Esempi non limitativi di adatte composizioni contenenti am- : minoacidi in accordo alla presente invenzione sono i seguenti:

Composizione A

glucosio

50-300 g/1

L-carnitina

1-10 g/1

Leucina

8-10 g/1

Valina

6-8 g/1

Lisina

6-8 g/1

Isoleucina

5-6 g/1

Fenilalanina

4-5 g/I

Treonina

3-4,5 g/1

Metionina

2,5-3,5 g/1

Istidina

2,5-3,5 g/1

Triptofano

0,5-1,0 g/1

acqua distillata q.b. a 1 litro

Composizione B

glucosio

50-300 g/1

L-carnitina

1-10 g/1

L-leucina

6,5-8 g/1

L-valina

1,5-2 g/1

L-lisina

4-5 g/1

L-isoleucina

2,5-3 g/1

L-fenilalanina

1-1,5 g/1

L-treonina

2,5-3 g/1

L-metionina

1-1,5 g/1

L-arginina

2,5-3,5 g/1

L-istidina

1-1,5 g/1

L-triptofano

0,5-1,0 g/1

L-tirosina

1-1,5 g/1

acido L-glutammico

0,3-0,5 g/1

acido L-aspartico

0,3-0,5 g/1

L-cisteina

0,3-0,5 g/1

glicina

2-2,5 g/1

L'efficacia della L-carnitina nell'alimentazione parenterale 35 di soluzioni glucosate è stata provata mediante numerosi studi sperimentali e casi clinici, alcuni dei quali vengono riportati di seguito.

PROVE SPERIMENTALI

40

E stato studiato l'«uptake» del glucosio su preparati di diaframma di ratto (si vedano le tabelle 1 e 2).

TABELLA I

Effetto della carnitina sull'«uptake» del glucosio in preparati di diaframma di ratto Animali: Ratti Wistar 9, del peso di 180-200 g, alimentati ad libitum.

Metodi: Preparazione del diaframma mediante tecnica di Rändle P.J. e Smith G.H. (Biochem. J., 70, 490, 1958).

Gli emidiaframmi vengono incubati per 60' a 37°C in 3 mi di medium Krebs-Ringer-Bicarbonato pH 7.4, in presenza di glucosio 8.3 mM.

Calcoli: Uptake del glucosio = concentrazione iniziale del glucosio nel medium — concentrazione finale del glucosio nel medium.

Aggiunta al medium di incubazione

Uptake del glucosio mg/g wet wt./hr

Differenza

Significatività della differenza

Tampone

3.15±0.20a

(12)

Insulina (0.1 U/ml)

5.26+0.25

(12)

2.11 ±0.18

p < 0.001

Tampone

3.45+0.25

(9)

D,L-carnitina (10—3M)

3.64+0.29

(9)

0.19 <0.29

n.s.

Tampone

3.13 ±0.21

(8)

L-carnitina (10—3M)

4.04+0.19

(8)

0.91+0.28

p < 0.01

Tampone

3.12+0.13

(9)

D-carnitina (10—3M)

3.65 ±0.14

(9)

0.53 ±0.12

p < 0.01

a = media ± errore standard In parentesi il numero degli amidiaframmi

5 641675

TABELLA II

Effetto della carnitina sull'«uptake» del glucosio in preparati di diaframma di ratto

Aggiunta al medium di incubazione

Uptake del glucosio mg/g wet wt./hr

Differenza

Significatività della differenza

Insulina

(0.1 U/ml)

5.72±0.34a

(6)

Insulina D, L-carnitina

(0.1 U/ml) (10—3M)

5.19±0.50

(6)

—0.53±0.48a n.s.

Insulina

(0.1 U/ml)

5.78±0.32

(8)

Insulina L-carnitina

(0.1 U/ml) (10-3M)

6.33 ±0.30

(8)

+ 0.55 ±0.15

p < 0.01

Insulina

(0.1 U/ml)

5.76 ±0.26

(6)

Insulina D-carnitina

(0.1 U/ml) (10~3M)

5.19±0.14

(6)

—0.57+0.27

n.s.

A = media ± errore standard In parentesi il numero degli emidiaframmi

STUDI CLINICI

25

Fu sottoposto a studio clinico un gruppo di 10 pazienti maschi e femmine di età compresa tra 39 e 74 anni, che erano stati precedentemente sottoposti a interventi chirurgici.

Questi pazienti non mostrarono segni di malattie concomitanti durante il periodo post-chirurgico. 30

Ai pazienti venne dapprima praticata una fleboclisi della durata di 120 minuti con una soluzione di glucosio al 5% e quindi una seconda fleboclisi, sempre della durata di 120 minuti, con una soluzione al 5% di glucosio contenente L-carnitina (40 mg/kg di peso corporeo). Fra la prima e la seconda fleboclisi 35 intercorreva un intervallo temporale di 18 ore.

Immediatamente prima di iniziare ciascuna fleboclisi, alla fine della fleboclisi e a + 30 minuti, + 60 minuti e +120 minuti dall'inizio della fleboclisi, venivano prelevati dei campioni di sangue per determinare il glucosio ematico, Pinsulinemia e il 40 peptide C. Il peptide C venne determinato mediante il metodo di Heding. I risultati delle prove sono riassunti nelle tabelle 3, 4 e nelle figure 1,2.

On 4^

On

Dì

Valori di glicemia e insulina dopo somministrazione di soluzione glucosata al 5% e soluzione glucosata + L-carnitina 40 mg/kg.

Durata dell'infusione: 2 ore.

Valori basali: alla fine dell'infusione e dopo 30', 60' e 120'.

BASALE FINE INFUSIONE + 30' + 60' + 120'

glucosata 5% glucosata 5% glucosata 5% glucosata 5% glucosata 5%

glucosata 5% + L-carnitina glucosata 5% + L-carnitina glucosata 5% + L-carnitina glucosata 5% + L-carnitina glucosata 5% + L-carnitina

40 mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina glicemia insulina

91

7.8

99

10

162

52.8

193

26.2

94

28.3

115

21.5

96

24

82

11.4

95

13

85

2.4

95

9

103

8.7

184

50.8

242

61.7

127

22.7

192

39

98

13.2

136

20.4

84

9.8

99

10.6

86

6.4

94

5

144

17.3

190

24.4

88

6

85

10.4

82

5

74

6.5

89

5

66

3

88

6.6

79

3.5

166

21

162

17.8

106

9.7

99

8.4

79

6.7

84

3.5

84

3

78

2

82

2.5

87

4

152

28.5

194

23

117

20.5

143

17.4

97

17.5

108

13.5

86

10.2

81

7.4

102

6

84

4.5

177

10.5

165

29

111

42

97

11

89

20.6

93

2

70

8.2

85

2.5

103

2.5

89

2

135

10.6

228

29

80

34.2

115

14.6

59

18.6

87

5

68

8.4

77

3

78

6.5

93

6.1

142

27.2

144

17.4

97

25.1

108

16.6

78

12.2

77

3.4

77

8.6

64

2

93

8.8

90

8.7

177

39.2

205

8.2

105

26.2

108

14.5

77

10.3

78

6.2

69

8.4

50

4.2

87

15.6

88

15.8

127

106.2

234

88.6

85

88.2

87

25.3

75

32

72

12.5

88

15

76

6

M. 90.5

n r-\

7.17

91.6

6.8

156.6

36.4

195.7

34.5

101

30.2

114.9

178

83

16

69.1

8.4

81

8.96

76.1

4.3

S.D. ±8.0

±3.7

±7.4

±4

±>9.5

±28.7

±32.5

±22.7

±14.9

±22.9

±31.7

±9

±12.2

±8.2

±19.5

±5.8

±9.4

±3.4

±13.5

±2.8

Var.

±8.2

±12.3

±50

±14.9

±343.6

±744.1

±953.4

±464.1

±200.4

±472

±907.4

±73.1

±134.4

±61.2

±344.2

±30.5

±80.5

±10.7

±164

±7.3

n. 10 casi Insulina 30' T : 1,679: < 0.20

60' T : 2,509: < 0,025 T = t di Student

120' T : 3,473: < 0,005

641 675

TABELLA 4

PEPTIDE C dopo somministrazione di una soluzione glucosata al 5%

fine del

Basale l'infusione

30 minuti

60 minuti

120 minuti

M. 1,55

2,77

4,12

3,42

2,3

30 minuti t di Student =

1,448 0,2 A%

—30,5

S.D. 0,51

2,0

2,3

2,36

1,46

60 minuti t di Student =

1,4302 0,2

—36,8

VAR. 0,238

3,63

4,76

5,02

1,92

120 minuti t di Student =

1,6639 0,2

—36,08

PEPTIDE C dopo somministrazione di una soluzione glucosata al 5% +

L-carnitina (40 mg/kg)

M. 1,4

2,15

2,86

2,16

1,47

S.D. 0,41

1,46

1,76

1,74

0,79

VAR. 0,158

1,93

2,81

2,74

0,568

-

v

1 foglio disegni

Claims

00 i Lisina 6-8 g/1 Isoleucina 5-6 g/1 Fenilalanina 4-5 g/1 Treonina 3-4,5 g/1 Metionina 2,5-3,5 g/1 Istidina 2,5-3,5 g/1 Triptofano 0,5-1,0 g/1 acqua distillata q.b. a 1 litro 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, comprendente: glucosio 50-300 g/1 L-carnitina 641 675 2 RIVENDICAZIONI

1-1,5 g/1

acido L-glutammico

0,3-0,5 g/1

acido L-aspartico

0,3-0,5 g/1

L-cisteina

0,3-0,5 g/1

glicina

1-1,5 g/1

L-triptofano

0,5-1,0 g/1

L-tirosina

1-1,5 g/1

L-arginina

2,5-3,5 g/1

L-istidina

1-1,5 g/1

L-treonina

2,5-3 g/1

L-metionina

1,5-2 g/1

L-lisina

4-5 g/1

L-isoleucina

2,5-3 g/1

L-fenilalanina

1-10 g/1

L-leucina

6,5-8 g/1

L-valina

1-10 g/1

Leucina

8-10 g/1

Valina

*bì)

1. Composizione farmaceutica somministrabile per via parenterale, per nutrire pazienti che non possono venir alimentati per via enterale, comprendente:

una quantità nutritivamente efficace di glucosio;

una quantità di L-carnitina in cui il radicale acile ha 2-6 atomi di carbonio, oppure un loro sale, estere o ammide farmaceuticamente accettabile, sufficiente ad aumentare l'utilizzazione del glucosio, e a contemporaneamente evitare una eccessiva secrezione insulinica in detti pazienti; e un eccipiente liquido, farmaceuticamente accettabile.

2. Composizione secondo la rivendicazione 1, per la somministrazione mediante fleboclisi, comprendente:

glucosio 50-300 g/1

3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detto radicale è scelto nel gruppo comprendente acetile, propionile, piruvile, butirrile, idrossibutirrile ed esanoile.

4. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre una quantità nutritivamente efficace di un complesso di amminoacidi.

5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detta quantità di un complesso di amminoacidi è compresa fra 25 g/1 e 75 g/1.

6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5

comprendente:

glucosio

50-300 g/1

L-carnitina

2-2,5 g/1